UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ

FACULTAD DE CIENCIAS MATEMÁTICAS, FÍSICAS Y

QUÍMICAS

INGENIERÍA QUÍMICAII NIVEL “E”

INVESTIGACIÓN

Xenobiòticos en los medicamentos o en la industria farmacéutica

TRABAJO GRUPAL

Docente: Ing. Ulbio Alcívar

Asignatura: Ecología

Integrantes:

Sánchez Moreira Freddy Daza López Valentina Montalvo Villaprado Dayanara Loor Moreira Caroline Zambrano Vega Andrea Lucas Mendoza Coralia Vera Bravo Peter

Periodo Mayo - Septiembre

INTRODUCCIÓN

En los últimos años existe una creciente preocupación por los efectos que los medicamentos consumidos y los restos de medicamentos no utilizados producen en el medio ambiente. El motivo es la constatación de la presencia de trazas de sustancias procedentes de los medicamentos en aguas superficiales y subterráneas, incluidos en los seres vivos que los habitan, los suelos, los residuos sólidos y sobre todo las aguas residuales.

Dejando aparte las afectaciones producidas por las propias industrias farmacéuticas y los laboratorios, así como los procedentes de los medicamentos utilizados en veterinaria, los medicamentos y sus efectos procederán de los hospitales, centros de asistencia primaria ambulatoria, residuos socio sanitarios y todas las viviendas.

Lo que no está suficientemente estudiado son los riegos sanitarios para los hombres y el medio ambiente debido a la exposición a los restos de las sustancias medicamentosas.

Cuando se detectó y se empezó a estudiar el problema, un motivo de preocupación es que se ha encontrado en el medio ambiente prácticamente todos los tipos de medicamentos: antibióticos, analgésicos, anticancerosos, ansiolíticos, antiinflamatorios, antisépticos, hormonas, etc. Con los resultados obtenidos de nuevos estudios de campo y de laboratorio se puede afirmar ya que los medicamentos deben ser considerados una de las clases de contaminantes del medio ambiente.

Los diferentes tipos de residuos que se producen con los medicamentos hospitalarios son los siguientes:

Residuos sólidos

Cuando los residuos sólidos son generados en el hospital, centros de asistencia primaria o centros socio sanitarios, se recogen de manera selectiva, según exige la licencia ambiental de cada centro, y son evacuados mediante un contrato con un gestor externo autorizado, normalmente para ser destruido en una planta incineradora.

Otro grupo muy importante es el de los medicamentos no utilizados por los particulares en sus domicilios, por finalización del tratamiento o por caducidad de los productos, que a pesar de poder ser llevados a las farmacias donde existen recipientes apropiados, de recogida (para un posterior programa de reciclaje selectivo o destrucción controlada), en un porcentaje muy elevado de casos, terminan en las bolsas de basura domésticas, que van a parar a los vertederos municipales.

Residuos líquidos

Después de la absorción por el organismo los medicamentos pueden ser excretados sin cambios aparentes o metabolizados por los enzimas a través de las heces fecales o en mayor cantidad a través de la orina. Son especialmente estos últimos los que se

incorporan de manera considerable a los efluentes líquidos de los hospitales, pero también a través de las viviendas a todos los efluentes de las ciudades, contaminando los cursos fluviales y marítimos e incorporándose rápidamente en parte a la cadena alimentaria natural y humana.

La señal de alarma sobre este fenómeno de contaminación del medio líquido se produjo por la creciente presencia de antibióticos en el medio acuático con diferentes procesos de degradación lo que provocó que se comenzasen los test y estudios correspondientes, que han dado la señal de alarma sobre la magnitud del problema.

Residuos gaseosos

Los restos de medicamentos lanzados directamente a la atmósfera es inicialmente mucho más reducido y limitado. Está concentrado en los restos de los productos anestésicos empleados en los hospitales i de algunos medicamentos que son eliminados por vía pulmonar.

Mención aparte son los restos muy controlados por la legislación que exige eficaces sistemas de filtración, procedentes de cabinas de preparación de citostáticos en las farmacias hospitalarias o descargas de las vitrinas de trabajo de los laboratorios de radioinmunoanálisis, preparación de medicamentos de medicina nuclear o las cabinas calientes de preparación de los elementos irradiados de la medicina molecular.

El grueso de la posible contaminación atmosférica procede de las plantas de incineración de los medicamentos no utilizados y de los residuos medicamentosos hospitalarios. Afortunadamente en los últimos años la legislación ha ido acotando los límites de los niveles de productos químicos emitidos a la atmósfera por las plantas incineradoras lo que ha ocasionado que hayan ido desapareciendo las plantas incineradoras de cada hospital y esta actividad haya quedado concentrada en las grandes plantas incineradoras industriales.

Contaminación

Los suelos son contaminados principalmente por los medicamentos utilizados en veterinaria que con las deyecciones directas de los animales se incorporan rápidamente a través de las plantas y la cadena alimentaria, y que también contaminan las aguas subterráneas del subsuelo y las aguas superficiales.

En el ámbito hospitalario y urbano el grueso de la contaminación se produce a través de las aguas residuales, ya que muchos de los medicamentos están creando problemas a las plantas depuradoras de aguas residuales urbanas, bien porque pasan la planta sin ser depuradas o todavía peor porque influyen en el proceso de oxidación y degradación de la materia orgánica afectando al normal funcionamiento de la planta.

Uno de los problemas es el de la seguridad alimentaria, porque a través de los residuos de medicamentos introducidos en la cadena alimentaria, se puede producir una colonización del tubo digestivo humano por bacterias resistentes a ciertos antibióticos.

Comportamiento de alguno de los grandes grupos de medicamentos

- Los anticancerosos:

Se encuentran normalmente en los efluentes líquidos. Son medicamentos que tardan bastante en ser eliminados por el organismo humano. Las mayores concentraciones se encuentran en los efluentes hospitalarios. Son peligrosos por ser considerados mutágenos y tóxicos para la reproducción. No son bien eliminados en las plantas depuradoras y son muy persistentes en el medio ambiente al ser poco biodegradables.

- Los antibióticos:

El uso y abuso de los antibióticos hace que se encuentren de manera muy elevada en los efluentes líquidos de los hospitales y los centros urbanos. Una parte de los antibióticos son degradados en las plantas depuradoras pero otros no y estos se reincorporan al medio ambiente. Se encuentran con cierta frecuencia en las aguas potables distribuidas. Los antibióticos perturban a la comunidad bacteriana natural y contribuyen a aumentar las bacterias resistentes. El hombre injiere residuos de antibióticos al comer peces y moluscos, alterando la flora intestinal normal.

- Las hormonas:

Son considerados como tóxicos para las algas, los invertebrados ylos peces. Afectan en gran proporción a los peces que las absorben fácilmente y a los que modifican su proceso reproductivo e incluso su comportamiento sexual. La presencia de sustancias tipo estrógenos puede afectar al desarrollo humano, especialmente en el desarrollo de los órganos femeninos y en la lactancia.

- Los antiinflamatorios:

Aunque algunos de estos medicamentos son degradados en las plantas depuradoras, alguno de los productos más comercializados de este grupo afectan gravemente a la fauna acuática.

- Los productos de contraste:

Casi todos son compuestos iodados orgánicos y son de muy difícil degradación en las plantas depuradoras.

- Los radiofármacos:

Los radiofármacos se eliminan principalmente por la orina. Aunque disponen de una legislación muy estricta las medidas generalmente antes del vertido a la red de saneamiento del hospital consiste en una dilución, es decir, no en una eliminación del efluente, y en algunos casos en una contención del efluente hasta alcanzar el período de semidesintegración del contenido en el efluente.

Fármacos

El metabolismo de los fármacos tiene una influencia directa en las pautas de dosificación, intervalo de administración, eficacia e interacciones de los medicamentos. Por eso el estudio del metabolismo de los medicamentos y otros xenobióticos es de gran importancia, no sólo para la farmacología, sino también para la toxicología. Además, las variaciones en la respuesta terapéutica en un mismo y entre diferentes grupos étnicos son, en gran parte, mediadas por las diferencias en la capacidad metabólica de los individuos, capacidad que es determinada por factores genéticos y modulada por elementos ambientales. La Biotransformación de xenobióticos es de importancia toxicológica por la activación de sustancias procancerígenas y su posible contribución a la aparición de tumores de diversos tipos. Los responsables fundamentales del metabolismo de medicamentos y xenobióticos son la superfamilia de monooxigenasas del citocromo P 450, pero también se encuentran otras enzimas como la N-Acetiltransferasa de tipo II. Conociendo el metabolismo de los medicamentos y las enzimas que lo realizan podemos predecir posibles interacciones y, de esta manera, tratar de evitarlas.

Los fármacos pueden tener:

Acción específica:

Son consecuencia de la interacción del fármaco con receptores específicos, es decir, los distintos fármacos actúan con unos determinados órganos diana que tiene unos receptores específicos, por ejemplo el receptor gaba con el que actúan ciertos antibióticos, la aspirina baja la fiebre porque actúa inhibiendo la enzima cox.

Por tanto un fármaco es mejor cuanto más específico es, es decir, cuando tenga menos efectos secundarios

Acción inespecífica:

Son consecuencia de las propiedades físico−químicas del fármaco: los antiácidosno se unen a un receptor, por sus características recubre el estómago bajando el pH, los laxantes, lasresinas de intercambio iónico, los antisépticos,..

No es lo mismo fármaco que medicamento, el fármaco es el principio activo, el medicamento es todasustancia medicinal y sus asociaciones y combinaciones al uso en humanos o animales.La amoxicilina sería el fármaco, mientras que la amoxicilina + ácido clabulanico es el medicamento.La especialidad farmacéutica es el medicamento de composición e información definidas preparado para suuso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público

XENOBIÓTICOS EN LOS MEDICAMENTOS: BENEFICIOS Y PERJUICIOS

Actualmente se designa xenobióticos a los compuestos tanto naturales como  sintéticos,

a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula, pudiendo

ser sus efectos muy peligrosos o beneficiosos para la salud. Voy a mostrar tanto la cara

“buena” que nos pueden brindar los xenobióticos en determinados campos como la

parte “oscura” que se esconde dentro de cada uno de ellos. No voy a mostrar una

clasificación completa de ellos, sino que expondré algunos ejemplos sumamente

interesantes.

Los xenobióticos suelen poseer una estructura no polar, lo que posibilita que puedan

meterse dentro de las células con relativa facilidad. Esto nos perjudica porque si el

compuesto es tóxico para la célula va a ser más fácil que entre en ella, entrando con

mayor facilidad y en mayor cantidad que lo haría si fuera polar.

Para poder excretar a estos compuestos deben hacerse más solubles, esto se produce

mediante modificaciones químicas mediadas por enzimas dedicadas a ello(esto se

conoce como detoxificación), pudiendo al final unirse a otra molécula(como un azúcar)

volviéndola mucho más polar y fácilmente excretable.

El lugar principal de acción de las enzimas de detoxificación en el cuerpo humano es el

hígado. Entre los xenobióticos podemos encontrar medicamentos. Un medicamento

puede ser de origen natural o sintético, dependiendo de si la fuente es un organismo

vivo o si es fabricado por el hombre de manera artificial en un laboratorio.

Vamos a hablar más concretamente de los xenobióticos usados contra el cáncer.  Una

célula cancerígena va a replicarse de forma continua, precisando de una gran

maquinaria de síntesis de DNA. Es en esta diana donde muchos medicamentos van a

poder realizar su función de unirse al DNA o a alguna de las enzimas implicadas,

impidiendo la replicación del DNA y, en definitiva, provocando que esa célula muera

sin dejar descendencia. El problema de estos agentes es que muchas veces no son

selectivos y se meten tanto dentro de las células normales como de las cancerígenas,

quedando afectadas las células de crecimiento rápido, como las de las mucosas, las de

los folículos pilosos, provocando que el pelo acabe cayéndose, las mucosas se hagan

más sensibles debido a tener una menor barrera de defensa contra el exterior… Clásicos

síntomas de personas con efectos secundarios por la quimioterapia.

Podemos pensar que una vez al haber sido bombardeadas las células con el xenobiótico

elegido por el oncólogo nos podremos curar y todo irá bien. Pero a veces no ocurre eso,

sino que las células cancerosas proliferan aun bajo condiciones que apenas toleran las

células sanas.

Pero, ¿por qué son tan resistentes las células cancerosas a los tratamientos? Porque van

a sobrevivir aquellas que sean capaces de vivir bajo el estrés de estar sometidas a un

compuesto tóxico para ellas. Es decir, va a haber una selección natural de las células.

Aunque tienen varios mecanismos para explicar esto, voy a explicar el que en mi

opinión es más importante:

El mecanismo de resistencia a múltiples fármacos(MDR): las células de algunos

tejidos, sobre todo los que están expuestos al exterior o son de tránsito obligado y

común para la mayoría de compuestos que entran o salen del cuerpo, como pueden ser

intestino, riñón, la barrera hematoencefálica, o la piel expresan de forma basal una

familia de transportadores. En este caso nos vamos a centrar en la bomba de extrusión

de xenobióticos, llamada también PgP o MDR1. Lo que hace directamente es sacar

fuera de la célula compuestos hidrofóbicos que podrían ser perjudiciales para su

supervivencia ,gastando energía en el proceso (ATP).

Esta bomba tiene en principio muchos usos para evitar que nuestro cuerpo sufra ataques

por parte de diversas sustancias. Pero se ha demostrado que las células de diversos tipos

de cáncer como respuesta a la quimioterapia van a sobre expresar esta bomba como

método de supervivencia.

Debido a que se necesita una determinada concentración intracelular para que el

medicamento pueda realizar su función de manera correcta y esa célula acabe muriendo,

si la célula consigue expulsar a mayor velocidad el quimioterápico antes de que éste

llegue al nivel que puede ser letal, la célula cancerosa va a poder salvarse. Se está

investigando mucho para encontrar inhibidores de esta bomba de extrusión de fármacos,

tanto que compitan de forma directa con el fármaco para intentar aumentar su

concentración intracelular como modificando alguna parte de la bomba para que se

cierre e impida la salida del fármaco. Desde los años 80 se están intentando desarrollar

nuevas terapias, y mediante la aplicación de la química computacional, y el desarrollo

de diversos modelos experimentales, dentro de no mucho saldrá al mercado(si los

ensayos clínicos son adecuados) la tercera generación de inhibidores de la bomba PgP.

¿Podríamos decir entonces que los xenobióticos son buenos, ya que los podemos usar

para curar el cáncer y quizá otras enfermedades?. No corramos tanto…

En el último año se ha estado hablando mucho sobre la guerra establecida en Siria,

aunque ya casi no se diga nada en las noticias. Hubo un suceso el 21 de agosto en 2013

que alertó a la comunidad internacional. Un ataque químico. Empezaron a aparecer

vídeos, e imágenes con cuentagotas. Personas con heridas por el cuerpo, con los

pulmones muy afectados, trastornos nerviosos… Se especuló mucho, pero un tiempo

después un comité mandado por la Organización de Naciones Unidas demostró que

había sido usado gas sarín en el campo de batalla. El uso de este gas está prohibido por

tratados internacionales, los cuales Siria no ha firmado. Vamos a ver por qué este gas

está prohibido.

El sarín es un compuesto organofosforado, parecido a bastantes insecticidas, pero que

no presenta ni color ni olor, y posee una gran toxicidad al poder distribuirse por el

ambiente con mucha facilidad, ya que se evapora rápidamente. Ha sido usado como

arma química debido a su extrema potencia como agente nervioso. Pero, ¿por qué es tan

tóxico?

Porque es un inhibidor de la acetilcolinesterasa humana, una enzima cuya función es la

de catabolizar la acetilcolina , un neurotransmisor, en la hendidura sináptica,

permitiendo que los músculos se relajen. Al ser inhibida por el gas sarín los músculos

no van a poder distenderse provocando una variada sintomatología, dependiendo de la

forma de exposición al sarín(ojos lacrimosos, visión borrosa, opresión en el pecho y

respiración rápida, diarrea y vómitos, así como modificación del ritmo cardíaco y de la

presión sanguínea). La principal causa de muerte por culpa de esta sustancia es que

provoca insuficiencia respiratoria, los músculos de los pulmones dejan de funcionar, y

la persona expuesta muere de asfixia. Una particularidad es que el gas sarín es más

denso que el aire, por lo que tiende a acumularse cerca del suelo.

Ahora bien, ya sabemos lo que hace el gas sarín. Pero, ¿cómo lo hace?

Pues lo hace de una forma análoga a otros insecticidas. Va a atacar directamente al sitio

activo de la enzima, el lugar donde tiene a cabo la reacción química. En condiciones

normales la serina que está en ese centro activo va a unirse a un grupo acetilo de la

acetilcolina y va a provocar la ruptura de la molécula. Pero cuando el gas sarín entra en

el centro activo de esta enzima va a transferir un grupo metilfosfonato (MeP). Este

grupo es bastante estable y va a tardar horas o días en disociarse de la proteína, con el

resultado de que la enzima no va a poder realizar su función.

Vaya, parece que los xenobióticos no son tan buenos como parecían…

La dicotomía está servida. Una vez establecida la relación entre el cáncer y la guerra en

Siria, debemos pararnos a pensar un momento. Los xenobióticos tienen futuro, de eso

no cabe duda. Ya sea como parte de las terapias del futuro, o como portadores del

desastre, los xenobióticos van a formar parte del desarrollo humano. Ahora bien.

¿Debemos permitir que se usen sin importar los fines?

Los medicamentos y el hígado

Muchas sustancias—se calcula que cerca de 1.000—pueden dañar el hígado. Entre ellas, se incluyen medicamentos con y sin receta, drogas ilegales y remedios a base de plantas medicinales. En el peor de los casos, la toxicidad medicamentosa puede causar insuficiencia hepática aguda, la cual requiere un trasplante de hígado y en ocasiones resulta mortal. De hecho, la toxicidad medicamentosa es la primera causa de insuficiencia hepática aguda, y la toxicidad hepática (hepatotoxicidad) es la razón más común por la que se retiran ciertos medicamentos del mercado. Aunque los casos de lesiones hepáticas graves como resultado de los fármacos son raros, el riesgo es más elevado en personas con hepatitis B ó C.

Cómo dañan los medicamentos el hígado

Después de ingerir los medicamentos por vía oral, éstos son transportados en el torrente sanguíneo desde los intestinos al hígado, donde se metabolizan o descomponen en sustancias químicas activas y productos derivados (metabolitos). Algunos de estos metabolitos resultan tóxicos para el hígado. Finalmente, los derivados se excretan en la bilis y se eliminan mediante las heces o la orina. Las sustancias químicas modificadas son transportadas por las enzimas hasta el hígado (estas enzimas no deben confundirse con las enzimas hepáticas, como la ALAT y la ASAT, que se determinan en las pruebas de función hepática).

Una familia de enzimas, conocida como sistema del citocromo P450 (CYP450), desempeña un importante papel en el metabolismo de los fármacos; algunas de estas enzimas—CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C9/10—procesan la mayoría de los medicamentos con receta.

Las interacciones pueden aparecer cuando un fármaco (o una planta medicinal, e incluso un alimento como el jugo de pomelo o toronja) acelera o ralentiza el metabolismo de otro. Si una sustancia inhibe las enzimas

CYP450, se ralentiza el procesamiento de los fármacos y los niveles de medicamento en el cuerpo pueden aumentar demasiado, intensificando la

toxicidad y los efectos secundarios. Si la sustancia estimula la producción de las enzimas CYP450, se acelera el metabolismo de los fármacos y éstos se eliminan demasiado deprisa, haciendo que las concentraciones de medicamento caigan hasta niveles ineficaces. Si se metabolizan múltiples fármacos a través de una vía compartida, puede producirse un bloqueo del metabolismo, ya que todos los fármacos compiten por las mismas enzimas CYP450.

Algunos medicamentos, como el paracetamol (Tylenol) son dañinos para el hígado a partir de ciertas dosis.

Casi todos los demás (como la isoniazida, que se toma para tratar la tuberculosis) son más imprevisibles o “idiosincráticos”, y solamente causan daños hepáticos ocasionalmente a algunas personas. Ciertos fármacos destruyen las células hepáticas (necrosis hepatocelular) y ocasionan lesiones hepáticas agudas.

Otros, como la eritromicina y determinados esteroides, pueden obstaculizar el flujo biliar, causando

coléstasis. Algunos producen daño hepático crónico, cirrosis, hipersensibilidad o reacciones alérgicas, acumulación de grasa en el hígado (esteatosis), reacciones inmunitarias o lesiones en los vasos hepáticos.

Determinados medicamentos pueden ocasionar incluso tumores en el hígado.

¿Quién tiene riesgo de sufrir hepatotoxicidad?

Cada persona tiene su propio ritmo para procesar los medicamentos: algunas los metabolizan con rapidez y otras lentamente. Estas diferencias son principalmente genéticas; por ejemplo, algunas personas tienen menos enzimas CYP450 que otras. Es posible que en un plazo muy corto se utilicen ampliamente pruebas farmacogenéticas capaces de determinar cómo metaboliza los fármacos cada persona. Otros factores—como fumar cigarrillos, beber alcohol y comer determinados alimentos—también influyen en el metabolismo.

Las investigaciones sugieren que las mujeres son más propensas a sufrir hepatotoxicidad medicamentosa, quizás porque tienen un peso medio más bajo. Asimismo, los niños y ancianos tienden a metabolizar los fármacos

más despacio. Debido a estas variaciones, una dosis que resulta adecuada para una persona puede ser demasiado alta o baja para otra.

Las personas que ya tienen enfermedad hepática—por ejemplo, a consecuencia de la hepatitis B o C o al abuso del alcohol—son más proclives a sufrir hepatotoxicidad medicamentosa. Los pacientes con daño hepático pueden tener niveles inadecuados de enzimas CYP450, y quienes tienen alterado el flujo biliar procesan los medicamentos con menos eficacia. Por este motivo, cuando se padece enfermedad hepática, en ocasiones hay que reducir las dosis de los fármacos.

¿Cuáles son los síntomas de la toxicidad hepática?

La toxicidad hepática grave puede ocasionar insuficiencia hepática aguda y súbita, la cual puede producir encefalopatía (disfunción cerebral), dificultades de coagulación sanguínea e incluso la muerte. Pero la mayoría de los casos de toxicidad hepática son menos graves. El síntoma más común de la hepatotixicidad es la elevación de las enzimas hepáticas, como la ALAT y la ASAT, las cuales pasan a la circulación sanguínea cuando las células del hígado están dañadas. Cuando se toman medicamentos que son procesados por el hígado es normal tener un poco elevadas las enzimas hepáticas, pero un incremento dos o tres veces mayor del margen normal (0-48 iu/l en hombres y 0-42 iu/l en mujeres) debe ser motivo de preocupación. Una elevación que sea cinco veces mayor del límite máximo normal (toxicidad de grado 3) indica toxicidad hepática grave. Sin embargo, la concentración de enzimas hepáticas no es el único indicador definitivo de hepatotoxicidad, ya que algunas personas experimentan daños hepáticos a consecuencia de los fármacos sin tener muy elevados los niveles de ALAT o ASAT.

La hepatotoxicidad leve o moderada a menudo es asintomática, pero algunas personas sufren náuseas, pérdida del apetito, fatiga, picazón (prurito), dolores musculares y articulatorios o molestias abdominales.

La toxicidad medicamentosa que causa coléstasis puede provocar un aumento de la bilirrubina, un pigmento que se libera cuando el hígado

procesa los glóbulos rojos. Esto puede provocar ictericia (con síntomas como color amarillento en la piel y el blanco de los ojos), oscurecimiento de la orina y aclaración de las heces. Con frecuencia es difícil distinguir la toxicidad medicamentosa de otros tipos de daño hepático, ya que los síntomas y los resultados de las pruebas diagnósticas son muy semejantes en ambos casos.

Para poder diagnosticar la hepatotoxicidad medicamentosa, es importante determinar la relación entre el momento en que se elevaron las enzimas o aparecieron otros síntomas y el momento en que se empezó a tomar el fármaco. Los síntomas suelen aparecen en los primeros días que se empieza a tomar un nuevo medicamento y normalmente se estabilizan con el tiempo. Sin embargo, en algunos casos (por ejemplo, con la isoniazida o determinados antibióticos), la toxicidad hepática puede aparecer tras un largo período, incluso meses después de estar tomando una medicación. El modo más seguro de determinar si un medicamento es la causa de los síntomas hepáticos es comprobar si los síntomas desaparecen cuando se deja de tomar el fármaco y empeoran cuando se reanuda la medicación.

¿Qué medicamentos y plantas medicinales causan hepatotoxicidad?

Se sabe que muchos medicamentos pueden ocasionar toxicidad hepática. El paracetamol es uno de los principales causantes de insuficiencia hepática aguda, siendo responsable de más de 50.000 visitas a urgencias médicas y de 100 muertes al año en los EE.UU. La destrucción de los hepatocitos tiene lugar cuando se satura la vía normal de procesamiento de los fármacos y se produce un derivado tóxico llamado NAPQ1. Por lo general, la hepatotoxicidad grave aparece cuando se toma más del doble de la cantidad normal, pero algunas personas sufren daños hepáticos con dosis más bajas, en especial si toman el medicamento con alcohol. La N-acetilcisteína, que restituye una proteína natural denominada glutatión, es el antídoto del envenenamiento por paracetamol.

Muchos fármacos anti-VIH ocasionan toxicidad hepática, lo cual es motivo de preocupación para los pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la

hepatitis B o C. Todas las clases de medicamentos antiVIH han sido vinculados con la toxicidad hepática. La nevirapina, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (marca Viramune) puede producir inflamación del hígado y elevación de las enzimas hepáticas. Un estudio clínico sudafricano halló que las mujeres que toman nevirapina tienen el doble de probabilidades que los hombres a padecer efectos secundarios que afecten al hígado; dos mujeres del estudio murieron de insuficiencia hepática. La clase que más problemas hepáticos produce es la de los inhibidores de la proteasa, en especial ritonavir (Norvir). Un estudio realizado por investigadores de la

Universidad Johns Hopkins reveló que el riesgo de toxicidad hepática es cinco veces mayor en los pacientes que toman este fármaco. Ritonavir desempeña un papel muy importante en las interacciones medicamentosas. Debido a que estimula la producción de determinadas enzimas del CYP450, puede acelerar el metabolismo y reducir la concentración de muchos otros fármacos. Por otra parte, al tener una gran afinidad con la enzima CYP3A4, puede aumentar los niveles de otros medicamentos que también compiten para ser procesados por esta misma enzima. Sin embargo, este efecto no siempre resulta perjudicial: actualmente se añaden pequeñas cantidades de ritonavir a otros inhibidores de la proteasa para elevar la concentración de éstos en la sangre y permitir que se utilicen dosis más bajas de los mismos. Una cuidadosa selección de los medicamentos puede ayudar a prevenir la hepatotoxicidad. Los nuevos inhibidores de la proteasa nelfinavir (Viracept) y atazanavir (Reyataz, aún no aprobado) pueden ser las mejores opciones para las personas coinfectadas. Es importante señalar que la mayor parte de los pacientes—incluso quienes están coinfectados con el VHB o el VHC—no sufren problemas hepáticos graves a consecuencia de los fármacos anti-VIH. Ahora que van apareciendo cada vez más medicamentos antirretrovirales, casi todos los pacientes coinfectados pueden recibir un tratamiento eficaz contra el VIH y la hepatitis viral.

Para el tratamiento de otras muchas enfermedades, existe una gran variedad de fármacos a elegir, y a menudo pueden evitarse los más hepatotóxicos. Por ejemplo, el antidiabético troglizatona (Rezulin) fue retirado del mercado en marzo de 2000 por su toxicidad, ya que causó cerca de 90 casos de insuficiencia hepática y 60 muertes; pero ahora pueden tomarse

dos medicamentos nuevos para la diabetes de tipo 2—rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos)—que resultan más seguros. Otros fármacos retirados del mercado por la FDA debido a su toxicidad fueron el analgésico bromfenac (Duract), el diurético ticrinafeno

(Selacryn), y el antiartrítico benoxaprofeno (Oraflex). El antidepresivo nefazodona (Serzone)—asociado a más de 50 casos de daños hepáticos, de los cuales 11 resultaron mortales—fue retirado del mercado en

Europa, y los defensores del consumidor han pedido a la FDA que lo prohíba también en el mercado estadounidense, afirmando que no resulta más eficaz que otros medicamentos similares. Los defensores del consumidor pidieron a la FDA que retire además el antiartrítico leflunomida (Arava). Sin embargo, algunos fármacos, aun cuando causan toxicidad hepática, permanecen en el mercado porque son eficaces y no existen otros medicamentos con la misma eficacia que sean más seguros. El antibiótico trovafloxacina (Trovan) sigue a la venta—a pesar de haber ocasionado varios casos de daños hepáticos que requirieron trasplantes o resultaron mortales—para pacientes que sufren infecciones bacterianas potencialmente mortales. La isoniazida es uno de los fármacos más asociados a la toxicidad hepática, pero continúa en el mercado para prevenir y tratar la tuberculosis. Muchos otros medicamentos eficaces para otros trastornos—como los ataques epilépticos—pueden ocasionar hepatotoxicidad.

Aparte de los fármacos, algunos complementos nutricionales pueden producir toxicidad hepática, además de muchas plantas medicinales, infusiones y fórmulas tradicionales de la medicina china. Aunque algunas plantas medicinales son beneficiosas para el hígado, otras resultan sumamente tóxicas. Se han constatado numerosos casos de insuficiencia hepática y muerte derivados del uso de determinadas plantas medicinales. Por ejemplo, en marzo de 2002, la FDA divulgó una advertencia sobre el uso de kava kava, y la venta de esta planta está prohibida en Francia, Alemania y Suiza. Antes de tomar ninguna planta medicinal—especialmente si se padece enfermedad hepática—es necesario consultar con un profesional cualificado.

Algunos otros fármacos asociados a la toxicidad hepática:

Algunos complementos nutricionales asociados a la toxicidad hepática:

Algunas plantas medicinales asociadas a la toxicidad hepática (para facilitar su identificación, se indican sus nombres en inglés entre paréntesis):

amiodarona (Cordarone), arritmia cardíaca azatioprina (Imuran), artritis reumatoide carbamazapina (Tegretol), ataques epilépticos clorpromazina (Thorazine), antipsicótico ciclofosfamida (Cytoxan), quimioterapia contra el cáncer diclofenac (Voltarén), artritis diltiazem (Cardizem), angina de pecho e hipertensión arterial felbamato (Felbatol), ataques epilépticos ketoconazola (Nizoral), infecciones por hongos metotrexato (Rheumatrex), artritis, quimioterapia contra el cáncer metildopa (Aldomet), hipertensión arterial nitrofurantoína (Macrodantin), infecciones urinarias pemolina (Cylert), déficit atencional fenitoína (Dilatol), ataques epilépticos tacrina (Cognex), enfermedad de Alzheimer ticlopidina (Ticlid), anticoagulante sanguíneo, previene los infartos

cerebrales tolcapona (Tasmar), enfermedad de Parkinson ácido valproico, ataques epilépticos zafirlukast (Accolate), asma zileuton (Zyflo), asma

Algunos complementos nutricionales asociados a la toxicidad hepática:

hierro niacina en dosis elevadas vitamina A en dosis elevadas

Algunas plantas medicinales asociadas a la toxicidad hepática (para facilitar su identificación, se indican sus nombres en inglés entre paréntesis):

infusión de matorral (bush tea) chaparral tusilago (coltsfoot) consuelda (comfrey) Crotalaria efedra (Ma Huang) Camedrio (germander) infusión de gordolobo hierba cana (groundsel) Heliotropo Jin Bu Huan kava kava hierba mate muérdago (mistletoe) aceite de poleo (pennyroyal oil) alcaloides de pirrolizinida sasafrás (sassafras) Senecio sen (senna) calvaria (skullcap) valeriana

¿Cómo prevenir la toxicidad hepática

Lo ideal sería poder descubrir los problemas hepáticos potenciales cuando los fármacos experimentales se someten a prueba. Sin embargo, dado que los animales y los seres humanos metabolizan los medicamentos de forma diferente, en ocasiones no se observa toxicidad hepática en los estudios con animales. A menudo, la toxicidad se descubre en los primeros estudios con seres humanos, y entonces se retiran los fármacos experimentales. Pero en otros casos, la toxicidad hepática es tan rara que no aparece en los estudios clínicos. Por ejemplo, en los estudios con trovafloxacina no se observó ningún caso de insuficiencia hepática entre 7.000 participantes. En

ocasiones, la toxicidad sólo se hace evidente cuando el medicamento ha sido aprobado y utilizado por muchos pacientes.

Cuando sea posible, las personas con hepatitis B ó C crónica deben evitar los fármacos que causan toxicidad hepática. Con frecuencia pueden utilizarse otros medicamentos en su lugar. En algunos casos, es posible reducir el riesgo de trastornos hepáticos utilizando dosis más bajas. Pero en otros casos se necesita un medicamento aunque se sepa que ocasiona hepatotoxicidad. En tales casos, será necesario comprobar con frecuencia la función hepática (la concentración de ALAT, ASAT y bilirrubina), en especial si ya se padece enfermedad hepática. Esto es especialmente importante cuando se comienza a tomar una nueva medicación. Dado que el alcohol aumenta el riesgo de sufrir daños hepáticos a causa de los medicamentos, debe evitarse o reducirse el consumo de bebidas alcohólicas. Por último, es importante informar al médico y a otros profesionales de la salud sobre los fármacos con y sin receta, las drogas ilegales, plantas medicinales o complementos nutricionales que se estén tomando. Si la hepatotoxicidad se descubre a tiempo, normalmente puede detenerse el daño hepático y el hígado puede recuperarse.

Bibliografía

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http://www.saludyfarmacos.org/lang/es/boletin-farmacos/boletines/ene2002/etica-y-medicamentos/

http://www.hcvadvocate.org/pdf/medicamentos.pdf

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http://proteinsdailyblog.wordpress.com/2014/01/08/las-dos-caras-de-los-xenobioticos/

Derechos de autor: mayo de 2003 – Hepatitis C Support Project. Se permite y alienta la reproducción de este documento siempre que se reconozca la autoría del Hepatitis C Support Project

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