XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA COMO RECONHECER MICOSES EM IMUNOCOMPROMETIDOS Rodney Frare e Silva Professor Adjunto Pneumologia UFPR

XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIAXI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA

COMO RECONHECER MICOSES EM COMO RECONHECER MICOSES EM IMUNOCOMPROMETIDOSIMUNOCOMPROMETIDOS

Rodney Frare e SilvaRodney Frare e SilvaProfessor Adjunto Pneumologia UFPRProfessor Adjunto Pneumologia UFPR

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido

Prevalência exata édesconhecida Estimada: 12 a 17/100.000 Mortalidade em Candidemia: 36 a 63% Mortalidade em Aspergilose invasiva chega a 70%

DADOS EPIDEMIOLÓGICOSDADOS EPIDEMIOLÓGICOS


Agressiva para identificar etiologia A demora tem como consequência > mortalidade Broncoscopia permite identificação ou exclusão de

infecção TAC permite identificação de lesões não vistas ao Rx

AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICAAVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA


SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOSSINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS

Hemoptise AspergillusTEPHemorragia alveolar

Rinite/sinusite Virose respiratoriaAspergillus

DECH CMV

Mucosite grave Bacteria anaerobia

Atrito pleural AspergillusTEP


Sintomas e Sinais de Via Aérea Inferior com Sintomas e Sinais de Via Aérea Inferior com Alteração RadiológicaAlteração Radiológica

A fas ta r ed em a(d iu ré tic o? )

T ratam ento

Diagnóstico

T ratam ento

Diagnóstico

T ratam ento Em pírico(C on s id e ra r B X C A )

Não Diagnóstico

Repetir LBA + Bx T B

Não diagnóstico

LBA

T ACin te rs t ic ia l / a lveo la r

Difuso

S IMContinuar Tratam ento

N Ã OLBA (2)

BxPAF

Antibiótico de am plo espectro/anfo B

T ACa lveo la r / s in a l d o h a lo

LBA (1)

Focal

Infiltrado Pulm onar


Importância do Tipo de InfiltradoImportância do Tipo de Infiltrado

DIFUSO NODULAR (FOCAL)

Viral Respiratorios Bacteria

Familia Herpes Aspergillus

PCP Micobacteria

Aspergillus Nocardia

S. pneumoniae

Edema pulmonar


Procedimentos Diagnósticos para Procedimentos Diagnósticos para Infecções em Pacientes Infecções em Pacientes ImunocomprometidosImunocomprometidos

Tipo de Infecção Diagnóstico ExameBactéria Sangue

EscarroLBA

Hemocultura - PCRGram-Ziehl Direto+cultura+PCR

Vírus ANFLBA + BxTBSangue

ImunofluorêscenciaCulturas viraisShell vial – PCR

Fungos LBA/BxTBEscarro induzidoPAF - Galactomanana

Direto/CulturaDireto/CulturaDireto/Cultura


N: 101 LBA: 109 amostras ( 80 HIV + e 21 HIV - ) Infecção : 79/122 Dx 64,8% Tbc : 27 Bact : 19 P jirovecii : 18 Histoplasma : 6 Aspergilus : 5 Criptococo : 3

Diagnostic accuracy of bronchoalveolar lavage samples in Diagnostic accuracy of bronchoalveolar lavage samples in immunosuppressed patients with subjected pneumonia: analisis of immunosuppressed patients with subjected pneumonia: analisis of a protocol a protocol Velez L et al Respir Med 2007Velez L et al Respir Med 2007


HEMOCULTURA

IMAGEM Radiografia : inespecífica TCAR : alta suspeição Sinal do halo em fase precoce Mais sensível em neutropênicos

IDENTIFICAÇÃO DA MICOSEIDENTIFICAÇÃO DA MICOSE


Pneumonias Fúngicas

O Rx é inespecíficoTendência para lesão focal e não difusaO sinal do HALO é forte indicativo

Imagem


CANDIDEMIA A presença de Candida no sangue nunca deve ser

encarada como contaminação Candidemia requer tratamento Além de imunodepressão clássica ( ex. Hemopatias malignas e TMO ) tem frequência aumentada em UTI As manifestações clínicas são indistinguíveis de infecção bacteriana grave

SITUAÇÕES ESPECÍFICASSITUAÇÕES ESPECÍFICAS


O Dx é complexo, sendo confirmado pela identificação do fungo em secreções ou biopsias É comum o tratamento empírico Paciente mais sujeito a efeitos colaterais Alto custo

Motiva a busca de testes diagnósticos que visam: Diagnóstico mais precoce Uso racional do antifúngico

IDENTIFICAÇÃO DA MICOSEIDENTIFICAÇÃO DA MICOSE


Galactomanana (GM)

Polissacarídeo da parede celular Liberado quando a hifa do Aspergillus que está crescendo2003, EUA - Platelia ® teste ELISALimite inferior de detecção 0.5 a 1.0 ng/mlDebates no ponto de corte

Diagnóstico Laboratorial de Aspergilose Invasiva

Galactomanana


Type of study Sensitivity Specificity

Retrospective, analysis of serum and urine, leukemic patients with proven or suggested IA. Cut-off >=0.79 100% 92%

Prospective, HSCT recipients, weekly sampling. Cut-off >= 0.5 80% 80%

Prospective, children with hematological malignancies, adults after HSCT. Biweekly. Cut-off >=1.5 90.6% 94%

Prospective, patients at risk for IA, 1–2 samples/week. Cut-off >= 1.0 50% 99.6%

Consecutive patients undergoing lung transplant. Biweekly. Cut-off >= 0.5 30% 93%

Prospective, prolonged neutropenia and/or steroid-treated with hematological disorders. Biweekly. Cut-off >=1.0 92.6% 95.4%

Retrospective, chemotherapy-induced neutropenia. Cut-off >= 1.0 90% 84%

Definite 64.5%

Neutropenic and HSCT. Cut-off >= 1.5 Probable 16.4% 94.8%

Possible 25.5%

Prospective, allogeneic HSCT recipients 94.4% 98.8%

Retrospective, case-control study of IA in liver transplant recipients 55.6% 93.9%

Prospective, liver transplant recipients, cut-off >= 0.5 — 7%

Abbreviations: ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; HSCT, hematopoietic stem cell transplant; IA, invasive aspergillosis.

Summary of Studies Evaluating the Performance of Double-Sandwich ELISA in the Detection of Galactomannan

Antigenemia


Galactomanana (GM) O desempenho do teste depende de vários fatores:

Taxa de crescimento do AspergillusGrau de angioinvasãoPresença ou ausência de anticorpos anti-Aspergillus

Diagnóstico de Aspergilose InvasivaGalactomanana


Galactomanana (GM)

Dosagem de GM duas vezes por semana em um paciente de risco para AI facilita o diagnóstico precoceEm mais de 2/3 a antigenemia precede os achados radiológicos e microbiológicos em pelo menos 1 semanaEspecificidade varia de 80 a 100%


Sulahian A, Value of antigen detection using an enzyme immunoassay in the diagnosis and prediction of invasive aspergillosis in two adult and pediatric hematology units during a 4-year prospective study. Cancer 2001; 9:311–8.Maertens J. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002; 186:1297–306.


Galactomanana (GM)

Falso positivo:8 a 10% em adultos;

Primeiro mês após TMO45% em crianças

Presença de GM no leite, comidas ricas em proteína, cereais Primeiras duas semanas após terapia citoredutiva (translocação fúngica

durante a neutropenia) Uso de Pip/tazo. Amoxi/clavulanato (reação cruzada Ac monoclonal EB-

A2)

Falso negativo:Terapia AntifúngicaDoença Crônica Granulomatosa ( curso sub-agudo)



Galactomanana (GM) – Considerações

Conhecer as limitações do testeUm exame negativo não afasta e um positivo somente não confirmaTítulos aumentando-podem guiar início de terapiaExame persistentemente negativo: procurar outra etiologia


PCR x Galactomanana (Gm) 109 pctes com Aspergilose invasiva PCR= 49 (45%) x Gm= 57 (52%) Costa C. J Clin Microbiol 2002

Diagnóstico de Aspergilose InvasivaDiagnóstico de Aspergilose InvasivaGalactomananaGalactomanana

Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido


Avalia o performance do Galactomannan e 1,3 Beta D glucanno diagnóstico da Infecção fúngica invasiva N : 115 pacientes (diagn baseado nas diretrizes)Ponto de corte: G 0,5 e Beta D Glucan 20 x 10(3) pg/L S: 54,5% e 63,6% E: 77,9% e 69,2%

Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1,3) beta – D Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1,3) beta – D glucan assay in invasive fungal infectionglucan assay in invasive fungal infection Yu J; Li RY Yi Xue Za Zhu 2010Yu J; Li RY Yi Xue Za Zhu 2010


CASO CLÍNICO (VIDA REAL)



48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QThá 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo edor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio. Htx esq. Em uso de cefepime e corticosteróides.Leucócitos:100. Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de Tórax .


Pneumonia Focal


Pneumonias FúngicasPneumonias Fúngicas

Lesões de mucosaCorticosteróidesNeutropeniaCateteresAntibióticos de amplo espectro

Fatores Predisponentes


Pneumonias FúngicasPneumonias Fúngicas

Padrão ouro: identificação histológica ou culturaSinal do HaloSinal de crescente aéreaPCRGalactomannan (ELISA)

Diagnóstico


HOSPEDEIRONeutropenia (<500cels;>10d)

Febre persistente (>96h;atb apropriado)

Temperatura >38oC ou <36oC + 1 dos seguintes:

• Neutropenia prolongada • Uso recente ou corrente de

agentes imunossupressores• IFI prévia • AIDS• DECH

Uso prolongado de CTC (>3s; últimos 60 dias)

MICOLÓGICOCultura positiva para fungo de escarro ou lavado broncoalveolar

Cultura ou microscopia de aspirado de seios da face positiva para hifas

Antigenemia positiva para Aspergillus no lavado broncoalveolar, líquor ou 2 amostras de sangue

Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan

Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de

Transplante de Célula Tronco Hematopoiética


Critério ClínicoTrato Respiratório Inferior MAIOR (“Major”)

Qualquer um dos seguintes na TC : halo, crescente de ar ou cavidade em uma área de consolidação

MENOR (“Minor”)Sintomas de infecção do TRI (tosse, dor torácica, hemoptise, dispnéia)Achado de atrito pleuralQualquer novo infiltrado que não seja “major”Derrame pleural





Critério ClínicoSeios da Face

MAIOR (“Major”)Evidência radiológica sugestiva: erosão óssea ou extensão para estruturas vizinhas, destruição da base do crânio

MENOR (“Minor”)Sintomas: coriza, obstrução nasalUlceração nasal, epistaxeEdema periorbitárioDor no maxilarLesão necrótica ou perfuração do palato

Definitions of Invasive Fungal Infections CID2002:34 1Jan




Critério ClínicoSistema Nervoso Central

MAIOR (“Major”)Evidência radiológica: abscesso ou infarto cerebral

MENOR (“Minor”)Sintomas e sinais focais (incluindo convulsões focais, hemiparesia e paresias de pares cranianos)Alterações mentaisSinais de irritação meníngeaAltereações no líquor (celular e bioquímica)




Infecção Pulmonar no Paciente ImunocomprometidoDefinição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes

com Câncer e Receptores de Transplante de Célula

Tronco Hematopoiética

Infecção ProvadaFungo Filamentoso – Aspergillus, Fusarium, Zigo

• Histopatologia ou citopatologia obtida de aspiração por agulha ou biópsia mostrando hifas + evidências de lesão tissular (por microscopia ou inequivocamente por imagem).

• Cultura positiva obtida de procedimento estéril, de um tecido ou líquido normalmente estéril, que tenha alteração compatível com infecção, avaliada clinica ou radiologicamente, exceto urina e mucosas.



Exame histo ou citopatológico de material obtido por aspiração com agulha ou biópsia, excluindo-se mucosas, mostrando leveduras.

Candida pode mostrar hifas falsas ou até verdadeiras.

Ou cultura positiva obtida através de procedimento estéril de um sítio normalmente estéril e clinicamente ou radiologicamente anormal, consistente com infecção (exceto urina, seios da face e mucosas)


Provada (fungemia)



Infecção ProvadaLeveduras - Candida


Infecção Provável 1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico + 1 critério clínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível com infecção

Infecção Possível1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico ou 1 critério clínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível com infecção





48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo e dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio Htx esq. Em uso de cefepime e corticosteróides.

Leucócitos:100. Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de

Tórax . Aspiração cirúrgica de seio da faceCultura: Aspergillus sp


HISTOPLASMOSE DISSEMINADAFebre, tosse, perda de peso, hepatoesplenomegalia,IRAMétodo Diagnóstico mais frequente: Bx pulmonarFator de risco para morte: Hb <8g/dl Uréia > 40 mg/dl Cr.> 1,5 mg/dl

134 casos Pontes et al Rev Soc Bras Med Tr 2010



PCR real-time N: 341 S: 95,4% E : 96,0%

38 casos PCR neg com cultura pos Tempo de cultura 31 dias

Detection of Histoplasma capsulatum DNA in human sample by Detection of Histoplasma capsulatum DNA in human sample by real-time polymerase chain reactionreal-time polymerase chain reaction Simons S et al Diagn Micr Infect Dis mar 2010Simons S et al Diagn Micr Infect Dis mar 2010


99% SÃO SINTOMÁTICOS 20% ASSOCIADO AMENINGITE PRINCIPAL MÉTODO DIAGNÓSTICO: HISTOLÓGICO TCAR: NÓDULOS SOLITÁRIOS OU MÚLTIPLOS, COM OU SEM CAVITAÇÃO, GERALMENTE SUB PLEURAIS

Pulmonary cryptococcosis in Non-AIDS patients Wu TT Clin Inv Med 2009

SITUAÇÕES ESPECÍFICASSITUAÇÕES ESPECÍFICASCRIPTOCOCOSECRIPTOCOCOSE


N: 63 10 HIV + Dx: Biopsia / aspiração guiada por Eco Menos frequentem/ C neoformans presente no LCR HIV + 7 /10 forma disseminada HIV - associada a: Diabete(12%) Malignidade(12%) apresentação clínica mais benigna

Pulmonary cryptococcosis manifestations in the era of acquired Pulmonary cryptococcosis manifestations in the era of acquired immunodeficiency sindromeimmunodeficiency sindrome Wu TT et al J Form Med Ass 1999Wu TT et al J Form Med Ass 1999


Carini, A Formas de schizogonia do T. lewisi Com Soc Med São Paulo 16:204, 1910

Stringer, JR A new name (Pneumocystis jirovecii) for Pneumocystis from humans

Em Inf Dis 2002

PneumocistoseP. Carinii x P. jiroveci


Pneumocistose

Pré-profilaxia 75% pneumonia ao longo da dçPós-profilaxia 28% pneumonia ao longo da dç

Incidência


Pneumocistose

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Outros

Dor Torác ica

Vômito

Tosse Produtiva

Astenia

Tosse Seca

Emagrec imento

Dispnéia

Febre

Quadro Clínico Inicial

HC/UFPR - HNSG


Pneumocistose

Diferença (A-a)O2

M = 41mmHg (Kovacs) LDH em 90%

(< especificidade) Escarro induzido:

S= 55-95% Qdo (-) LBA contribui com 50%

do dx LBA 79-98% LBA + Biópsia 94-100%

Diagnóstico


Pneumocistose

Infiltrado intersticial ou alveolarInfiltrados assimétricosCistosPneumotóraxDerrame pleural

Raio X


PneumocistoseTAC


1.Imunodeprimidos em geral , porém neutropênicos e em uso de corticosteróides são mais suscetíveis

2. Padrão ouro diagnóstico é a identificação do fungo

3. O uso da clínica, métodos de imagem (TCAR) e métodos auxiliares auxiliam nos diagnósticos: provável e possível

4. Os recursos acima nos permitem inciar anti-fúngicos com maior segurança, menos efeitos colaterais, e evitar altos custos das medicacões

SUMÁRIO - INFECÇÕES FÚNGICASSUMÁRIO - INFECÇÕES FÚNGICAS


Curitiba 16-20 DE NOV 2010Curitiba 16-20 DE NOV 2010XXXV CONGRESSO BRASILEIRO DEPNEUMOLOGIA E XXXV CONGRESSO BRASILEIRO DEPNEUMOLOGIA E

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XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA COMO RECONHECER MICOSES EM IMUNOCOMPROMETIDOS Rodney Frare e Silva Professor Adjunto Pneumologia UFPR