Download pdf - Онкоурология №4 2011

2011

ISSN 1726-9776

4Прогностическое значение молекулярно-генетических маркеров у больных раком почки, получающих таргетную терапию

Повторная трансуретральная резекция мочевого пузыря у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Нейросетевое моделирование при мониторинге пациентов, перенесших радикальную простатэктомию

Издательский дом «АБВ-пресс»

Дорогие читатели!

Коллектив редакции журнала ОНКОУРОЛОГИЯ благодарит вас за неизменный интерес к нашему изданию и поздравляет

c Наступающим Новым Годом!Желаем вам здоровья, благополучия и успехов

в вашем благородном и значимом деле – лечении людей, развитии науки и медицины!

Главный редактор журнала ОНКОУРОЛОГИЯ доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Б.П. Матвеев

БЫСТРОИПРОСТО

Эффективное лечение распро-страненного гормонозависимого рака предстательной железы1,2

Высокий профиль безопасности1,2

Удобство и простота использо-вания:

– хранение при комнатной тем- пературе3

– самая тонкая игла (0,5 мм)4

– единственный агонист с двой- ным путем введения – под- кожно и внутримышечно3

Новая форма – PDS-шприц(предварительно наполненный шприц)

Инструкция по медицинскому применению препарата Люкрин депо®Люкрин депо® (Лейпрорелин)Регистрационный номер: П N015554/01 от 04.05.2010Лиофилизат для приготовления суспензии для инъекций для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия. Для препарата во фла-коне: Флакон содержит лейпрорелина ацетата 3,75 мг. Для препарата в двухкамерном шприце: Камера содержит лейпрорелина ацетата 3,75 мг.Показания к применению: Прогрессирующий рак предстательной железы (паллиативное лечение), в т.ч. когда орхиэктомия или лечение эстрогена-ми не показаны или не применимы у данного пациента. Эндометриоз (на период до 6 месяцев как основная терапия или дополнение к хирургическо-му лечению). Фибромиома матки (на период до 6 месяцев в качестве предоперационной подготовки к удалению миомы или гистероэктомии, а так-же для симптоматического лечения и улучшения состояния у женщин в период менопаузы, которые отказываются от хирургического вмешательства). Рак молочной железы в перименопаузальном периоде в сочетании с гормонотерапией. Дети с преждевременным половым созреванием (ППС) цен-трального генеза. Противопоказания: Повышенная чувствительность к лейпрорелину, аналогичным препаратам белкового происхождения или к лю-бому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственной формы. Хирургическая кастрация. Беременность и период кормле-ния грудью. Вагинальные кровотечения неустановленной этиологии. Гормононезависимый рак предстательной железы. Детский возраст (кроме де-тей с ППС). Женщины старше 65 лет. Способ применения и дозы: Вводят внутримышечно или подкожно один раз в месяц. Место инъекции следует пе-риодически менять. Побочное действие: Отеки, стенокардия, изменения ЭКГ, тромбозы, боли в молочных железах, гинекомастия, увеличение щитовид-ной железы, андрогеноподобные эффекты-вирилизация, акне, себорея, изменение голоса, боли в костях, артралгия, повышение тонуса мышц. Пол-ную информацию о препарате смотрите, пожалуйста, в инструкции по применению. Информация для врачей. Название и адрес производителя: Эбботт Лэбораториз С. А., Испания, произведено Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед, Япония.

Список литературы1. W. Bischoff «3.75 mg and 7.5 mg leuprorelin acetate depot in the treatment of advanced Prostatic Cancer: Preliminary Report». Journal of International Medical Research 1990; 18 (Suppl. 1), p. 103 -113.2. Mazzei T. et al. Drugs Exptl Clin Res 1989; 15(8); 373-387. Исследовались ежемесячные дозы: 3.75 mg, 7.5 mg, 15 mg & 30 mg.3. Действующая инструкция по применению.4. Abbott CMS File for Lucrin depo®. 3.2.P.7. Container Closure System.

ООО «Эбботт Лэбораториз»115114 , г. Москва, Дербеневская набережная, д.11а Тел.: (495) 258-42-70. Факс: (495) 258-42-71www.abbott.com

PR-R

U-A

BB-L

UC-7

2(09

/11)

Дополнительную информацию о препарате можно получить в представительстве компании GlaxoSmithKline: 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп. 3, 5 эт. · Тел: (495) 777-89-00; Факс: (495) 777-89-01

Краткая инструкция по медицинскому применению препарата ВОТРИЕНТ ® (пазопаниб)Форма выпускаВОТРИЕНТ® (пазопаниб) 200 мг и 400 мг таблетки, покрытые оболочкой. Каж-дая таблетка содержит пазопаниба гидрохлорид, что эквивалентно 200 мг и 400 мг пазопаниба, соответственно.Показания: Лечение распространенного почечно-клеточного рака.Способ применения и дозы: Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Применяется натощак (за 1 час до или че-рез 2 часа после еды) 800 мг один раз в день. Не следует дробить таблетки, рекомендовано проглатывать целиком. Модификация дозы осуществляется пошагово по 200 мг в зависимости от индивидуальной переносимости или нежелательных явлений, но не более 800 мг. Нарушение функции почек: требуется осторожность при назначении пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл / мин. Печеночная недостаточность: рекомендуемая доза при умеренной печеноч-ной недостаточности – 200 мг один раз в день; прием противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. Педиатрия (<18 лет): не рекомендуется.Противопоказания:Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, тяжелая печеночная недостаточность.Взаимодействие: Избегайте одновременного применения пазопаниба с мощными ингибито-рами CYP3A4, р-гликопротеина (P-GP), белка BCRP и индукторами CYP3A4. Следует с осторожностью назначать одновременно с субстратом уридин-дифосфат-глюкуронозил1A1 трансферазы (UGT1A1). Не рекомендуется при-нимать во время лечения грейпфрутовый сок. Беременность и лактация: Не достаточно данных о применении у беременных женщин. Рекомендовано

использование надежных методов контрацепции. Нет данных о содержании пазопаниба в грудном молоке, поэтому грудное вскармливание должно быть прекращено.Влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами: Исследования не проводились. Нежелательные явления:Наиболее значимые серьезные нежелательные явления, связанные с пазопанибом в клиниче-ских исследованиях были следующие: тромбозы, ишемический инсульт, ишемия мио-карда; сердечная недостаточность; перфорация кишечника/свищ; удлинение интервала QT; легочное / гастроинтестинальное кровотечения, кровоизлия-ние в мозг. Все события произошли у <1% больных. Нежелательные явления, свя-занные с лечением пазопанибом распространенного ПКР, отмечались со следующей частотой: Очень часто: Снижение аппетита, извращение вкуса, гипертензия, диарея, тошнота, рвота, боли в животе, изменения цвета волос, слабость, повышение уровня АЛТ и АСТ; Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; ги-потиреоз, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение функции печени, гипербилирубинемия, сыпь, алопеция, ладонно-подошвенный син-дром, гипо/депигментация кожи, протеинурия, астения, мукозит, отек, боль в груди, уменьшение веса, повышение креатинина / билирубина / липазы / давления / ТТГ / ГГТППередозировка:Нет специфического антидота. Лечение должно сопровождаться поддержи-вающей терапией

Производитель: MA holder Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 ONN. Legal category POM. PAZ/PRI/09/44675/1. March 2010. Votrient is a trademark of the GlaxoSmithKline group of companies.

Новый высокоселективный ингибитор ангиогенеза для эффективной терапии 1-й и 2-й линии распространенного почечно- клеточного рака, сохраняющий оптимальное качество жизни пациентов

Дата выпуска материала: 2011 г.

ИД «АБВ-пресс» представляет

Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии

Автор: И.В. Нехаев

Монография посвящена проблеме сепсиса в торакоабдоминальной онкологии. В работе дано определение сепсиса, отражены его основные эпидемиологические показатели, разобраны этиологические причины и факторы риска развития сепсиса у оперированных больных с опу-холями торакоабдоминальной зоны. В монографии представлена оригинальная концепция патогенеза сепсиса и выделены основные различия отдельных звеньев и последовательности цепи патологических событий, ведущих к развитию тяжелого сепсиса и септического шока. Автором подробно описана клиническая картина, предложены диагностический алгоритм и принципы лечения сепсиса, а также отмечены основные причины смерти и факторы про-гноза у больных сепсисом, развившимся после хирургического вмешательства.

Как приобрести книгу? Для того, чтобы получить книгу, вам необходимо отправить заполненную анкету на ее доставку, а также квитанцию с от-меткой банка об оплате по факсу +7 (499) 929-96-19 или по e-mail: [email protected]., либо отправить в редакцию по адресу: г. Москва, Каширское шоссе, дом 24, строение 15, НИИ Канцерогенеза, 3-й этаж, Издательский дом «АБВ-пресс». Анкету на доставку книги вы можете распечатать с сайта ИД «АБВ-пресс»: www.abvpress.ru

Формат книги: 170 x 220 мм.Бумага: мелованная матовая.

Объeм: 220 страниц. Переплет: мягкий.

р

И З Д А Н И Е О Б Щ Е Р О С С И Й С К О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И « Р О С С И Й С К О Е О Б Щ Е С Т В О О Н К О У Р О Л О Г О В »Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов,

в которых публикуются основные научные результаты диссертаций

на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ

ЖУРНАЛОНКОУРОЛОГИЯГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

докт. мед. наук, проф.,

засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев

докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин

член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран

докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

докт. мед. наук, проф.

А.С. Переверзев (Украина)

докт. мед. наук, проф.

О.Г. Суконко (Беларусь)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва)

докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва)

докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва)

докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань)

докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва)

докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург)

докт. мед. наук, проф. А.Д. Каприн (Москва)

канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург)

докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону)

канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург)

докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва)

докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург)

докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург)

канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов)

докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва)

докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва)

канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа)

докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

EDITOR-IN-CHIEF

B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof.,

Honored Scientist of the Russian Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF

Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem.

O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem.

I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR

B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine)

O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus)

EDITORIAL BOARD

B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow)

E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan)

S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg)

A.D. Kaprin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg)

M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don)

V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg)

V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg)

S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg)

A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa)

L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

’11Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvpress.rue-mail: [email protected]

Статьи направлять по адресу: 115478Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвеевуe-mail: [email protected]

Заведующая редакцией А.Г. ШегайРедактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

Корректор А.Ф. МатвейчукДизайн Е.В. СтепановаВерстка Е.В. Романова

Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19,[email protected]Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19,[email protected]

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологийи массовых коммуникаций (Роскомнадзор)ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна.

Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 1726-9776Онкоурология. 2011. № 4. 1—100

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169

Отпечатано в типографииЗАО «ГРУППА МОРЕ»Тел.: +7 (495) 917-82-25

Тираж 4000 экз.

4

С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИЯ

Б.Я. Алексеев, К.М. НюшкоИнтермиттирующая гормональная терапия у больных раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ

Рак почки

М.И. Коган, А.А. Гусев, С.В. ЕвсеевОценка почечной функции у больных почечно-клеточным раком до и после радикальной нефрэктомии . . . . . . . . .16

Т.М. Черданцева, И.П. Бобров, В.В. Климачев, В.М. Брюханов, А.Ф. Лазарев, А.М. Авдалян, В.Я. Гервальд, А.Ю. Долгатов, В.А. Попов

Клинические аспекты опухолевого ангиогенеза в перитуморозной зоне у больных раком почки . . . . . . . . . . . . . . . .21

М.В. Петерс, В.Е. Шевченко, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, С.А. Калинин, Д.М. Михайленко, Д.В Залетаев

Прогностическое значение молекулярно-генетических маркеров у больных раком почки, получающих таргетную терапию . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24

Рак мочевого пузыря и верхних мочевых путей

Т.И. Шабунина, С.П. Селиванов, А.А. Кладиев, Е.В. Барышева, Т.А. Ковалик, С.Н. ИсаеваСравнительный анализ терапевтической эффективности препаратов проспидин и цисплатин при неоадъювантной внутрипузырной химиотерапии больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

А.В. Семенов, А.А. КосулинаПовторная трансуретральная резекция мочевого пузыря и результаты лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37

Л.Д. Роман, Л.А. Васильев, А.Ю. Шестаев, В.Х. Хейфец, И.П. Костюк, К.Г. Шостка, А.Н. Павленко, С.С. Крестьянинов, О.Ф. Каган

Выбор метода формирования уретероилеоанастомоза при деривации мочи по Бриккеру у пациентов пожилого и старческого возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42

М.Н. Тилляшайхов, Н.Ш. Юлдашева, Д.К. Абдурахмонов, Д.А. Рябчиков, Е.В. Колесникова

Различные варианты деривации мочи после эвисцерации органов малого таза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47

Рак предстательной железы

З.Н. Шавладзе, Т.П. Березовская, Е.А. Петрова, О.Б. Карякин, Д.В. Неледов, Н.А. Горбань, А.О. КарякинРезультаты дооперационного определения местной распространенности рака предстательной железы с помощью магнитно-резонансной томографии у пациентов, которым была выполнена радикальная простатэктомия . . . . . . . . . 50

С О Д Е Р Ж А Н И Е

А.В. Петровский, Б.В. Бухаркин, В.Н. Шолохов, Д.А. Рощин, В.Б. Матвеев, М.И. НечушкинАнализ осложнений внутритканевой лучевой терапии с использованием постоянных источников у больных раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54

П.Д. Демешко, А.В. Карман, О.Г. Суконко, С.А. КрасныйФакторы прогноза положительных результатов мультифокальной биопсии зоны везикоуретрального анастомоза у больных с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

И.В. Лукьянов, Н.А. ДемченкоПрименение нейросетевого моделирования при мониторинге пациентов, перенесших радикальную простатэктомию . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67

Д.И. Ганов, С.А. ВарламовОпыт применения октреотида у пациентов с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

В.А. Атдуев, Х.М. Мамедов, Д.С. Ледяев, З.В. Амоев, Л.В. Шкалова, О.Ю. Барулина

Хондросаркома лонной кости с прорастанием в мочевой пузырь (случай из практики) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

И.Н. Огнерубова, Л.Л. Гурарий, Я.В. ГридневаВозможности хирургического лечения метастатического почечно-клеточного рака (описание клинического случая) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

ОБЗОР

С.В. Ковалев, В.Е. ШевченкоСовременное состояние протеомных исследований маркеров рака почки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81

В.Б. Матвеев, А.И. Карселадзе, А.П. Казарян, А.В. Хачатурян, Б.Ш. Камолов, О.В. Гигиадзе, С.А. Калинин

Возможности применения метода флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) в диагностике рака мочевого пузыря и его рецидивов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90

МЕРОПРИЯТИЯ РООУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

C O N T E N T S

LECTURE

B.Ya. Alekseyev, K.M. NyushkoIntermittent hormone therapy in patients with prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS

Renal cancer

M.I. Kogan, A.A. Gusev, S.V. EvseyevEvaluation of renal function in patients with renal cell carcinoma before and after radical nephrectomy . . . . . . . . . . . . . .16

T.M. Cherdantseva, I.P. Bobrov, V.V. Klimachev, V.M. Bryukhanov, A.F. Lazarev, A.M. Avdalyan, V.Ya. Gervald, A.Yu. Dolgatov, V.A. Popov

Tumor angiogenesis in the peritumor area in kidney cancer patients: clinical aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

M.V. Peters, V.E. Shevchenko, V.B. Matveev, M.I. Volkova, S.A. Kalinin, D.M. Mikhailenko, D.V. Zaletayev

Prognostic value of molecular genetic markers in kidney cancer patients receiving targeted therapy. . . . . . . . . . . . . . . . .24

Urinary bladder and upper urinary tract cancer

T.I. Shabunina, S.P. Selivanov, A.A. Kladiyev, E.V. Barisheva, T.A. Kovalik, S.N. IsayevaComparative analysis of the therapeutic efficacy of prospidine and cisplatin in neoadjuvant intravesicular chemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32

A.V. Semenov, A.A. KosulinaRepeat transurethral resection of the bladder and the results of treatment in patients with non-muscle invasive bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37

L.D. Roman, L.A. Vasilyev, A.Yu. Shestayev, V.Kh. Kheifets, I.P. Kostyuk, K.G. Shostka, A.N. Pavlenko, S.S. Krestyaninov, O.F. Kagan

Choice of a procedure for formation of ureteroileal anastomosis during Bricker urine derivation in elderly and senile patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42

M.N. Tillyashaikhov, N.Sh. Yuldasheva, D.K. Abdurakhmonov, D.A. Ryabchikov, E.V. Kolesnikova

Different types of urine derivation after small pelvic evisceration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47

Prostate cancer

Z.N. Shavladze, T.P. Berezovskaya, E.A. Petrova, O.B. Karyakin, D.V. Neledov, N.A. Gorban, A.O. KaryakinResults of preoperative detection of locally advanced prostate cancer in patients undergoing radical prostatectomy . . . . .50

C O N T E N T S

A.V. Petrovsky, B.V. Bukharkin, V.N. Sholokhov, D.A. Roshchin, V.B. Matveyev, M.I. Nechushkin

Analysis of complications due to intratissue radiotherapy using constant sources in patients with prostate cancer. . . . . . .54

P.D. Demeshko, A.V. Karman, O.G. Sukonko, S.A. Krasny

Prognostic factors of positive results of multifocal trus-guided vesicourethral anastomosis biopsy in patients

with biochemical recurrence after radical prostatectomy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

I.V. Lukyanov, N.A. Demchenko

Use of neural network simulation to monitor patients undergoing radical prostatectomy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67

D.I. Ganov, S.A. Varlamov

Experience with Octreotide in patients with castration refractory prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71

CLINICAL NOTE

V.A. Atduyev, Kh.M. Mamedov, D.S. Ledyaev,

Z.V. Amoyev, L.V. Shkalova, O.Yu. Barulina

Pubic chondrosarcoma invading the bladder (a clinical note). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

I.N. Ognerubova, L.L. Gurariy, Ya.V. Gridneva

Possibilities of surgical treatment for metastatic renal cell carcinoma (a case report) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

REVIEW

S.V. Kovalev, V.E. Shevchenko

The state-of-the-art of proteomic studies of markers for kidney cancer

(a review of literature). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81

V.B. Matveev, A.I. Karseladze, A.P. Kazaryan,

A.V. Khachaturyan, B.Sh. Kamolov, O.V. Gigiadze, S.A. Kalinin

Possibilities of using the fluorescence in situ hybridization technique in the diagnosis of bladder cancer

and its recurrences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90

MEASURES OF THE RUSSIAN ASSOCIATION OF ONCOLOGICAL UROLOGY . . . . . . 96

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

12

Лекция

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онколо-гии. Показатели заболеваемости и смертности от данной патологии неуклонно растут во всем мире. В США и ряде стран Европы РПЖ занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. В России в 2010 г. зарегистрировано 26 268 новых случаев РПЖ. В 2010 г. в структуре онкологической заболеваемости мужского населения в России РПЖ вышел на 2-е место с показателем заболеваемости 40,2 на 100 тыс. мужчин. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 9,83 %, что соответствует 1-му месту по темпам прироста дан-ного показателя. По данным 2010 г., локализованный РПЖ диагностирован у 44,8 % больных, местно-распро-страненный — у 34,9 % пациентов. Лимфогенно-диссе-минированный и метастатический РПЖ, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 18,5 % больных. Стадия заболевания не была установлена у 1,8 % больных. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ. Так, в 2010 г. в России от данной патологии умер 9971 мужчина, при-рост данного показателя за 10 лет составил 57,56 % [1]. Таким образом, несмотря на улучшение методов диа-

Интермиттирующая гормональная терапия у больных раком предстательной железы

Б.Я. Алексеев, К.М. НюшкоМНИОИ им. П.А. Герцена, Москва

Контакты: Борис Яковлевич Алексеев [email protected]

Рак предстательной железы (РПЖ) представляет актуальную проблему онкоурологии по причине неуклонного роста показате-лей заболеваемости во всем мире. Несмотря на внедрение метода диагностики с помощью простатспецифического антигена, выявляемость данного заболевания на поздних стадиях остается высокой. Гормональная терапия (ГТ) считается основным методом лечения больных метастатическим РПЖ. В то же время постоянная ГТ ассоциирована с риском развития побочных эффектов и может снизить качество жизни больных. Метод интермиттирующей (прерывистой) ГТ позволяет существенно снизить стоимость проводимого лечения, улучшить качество жизни больных без снижения эффективности гормонального воз-действия. В статье представлен обзор клинических исследований, продемонстрировавших эффективность и безопасность интер-миттирующей ГТ у больных РПЖ, в том числе с использованием аналогов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.

Ключевые слова: рак предстательной железы, интермиттирующая гормональная терапия, аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

Intermittent hormone therapy in patients with prostate cancer

B.Ya. Alekseyev, K.M. NyushkoP.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Moscow

Prostate cancer (PC) is a topical problem of oncourology because of the steady rise in morbidity worldwide. Despite the introduction of a dia-gnostic technique using prostate-specific antigen, the detection rate of the disease in its late stages remains high. Hormone therapy (HT) is considered to be a basic treatment in patients with metastatic PC. At the same time continuous HT is associated with the risk of developing side effects and can lower quality of life in the patients. Intermittent HT makes it possible to substantially reduce the cost of the performed therapy and to improve quality of life, without decreasing the efficiency of HT. The paper presents a review of clinical trials demonstrating the efficiency of intermittent HT, including the use of luteinizing hormone-releasing hormone analogues, in patients with PC.

Key words: prostate cancer, intermittent hormone therapy, luteinizing hormone-releasing hormone analogues

гностики РПЖ и внедрение в ряде клиник монито-ринга с помощью оценки уровня простатспецифичес-кого антигена (ПСА), заболеваемость запущенными формами, а также смертность от РПЖ в России оста-ются высокими.

Лечебная тактика у больных РПЖ определяется стадией онкологического процесса. Основными мето-дами лечения больных локализованным РПЖ (стадия Т1−Т2N0M0) остаются радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ), которые обеспечивают сопоставимые результаты выживаемости пациентов. Основная проблема лечения местно-распространен-ного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ (ста-дии T3a−T3bN0−N1M0) заключается в увеличении вероятности локорегионарного рецидива или генера-лизации процесса. Назначение адъювантной гормо-нальной терапии (ГТ) позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечения данного контингента больных [2−4]. У больных метастатическим РПЖ основным методом лечения в настоящее время счита-ется ГТ, которая позволяет хорошо справляться с сим-птоматикой, увеличивает продолжительность жизни пациентов. Впервые зависимость клеток опухоли

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

13

Лекция

предстательной железы (ПЖ) от уровня тестостерона в сыворотке крови показали в своем исследовании C. Huggins и соавт. еще в 1941 г. В своих работах они подтвердили, что рост и развитие как нормальных, так и злокачественных клеток ПЖ зависит от концентра-ции тестостерона сыворотки, а также продемонстри-ровали эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ [5]. Основные методы ГТ включают билатеральную орхиэктомию, монотерапию анало-гами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), монотерапию антиандрогенами, комбинацию аналогов ЛГРГ и антиандрогенов — комбиниро-ванную максимальную андрогеновую блокаду (МАБ) и терапию эстрогенами. Эстрогенотерапия в настоя-щее время практически не применяется в качестве терапии 1-й линии из-за выраженной кардиоваскуляр-ной и печеночной токсичности [6].

Несмотря на неоспоримую эффективность и оправданность проведения ГТ у больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ, данный вид терапии дает целый ряд побочных эффектов на организм мужчины. Это снижение и полная потеря сексуальной функции, снижение полового влечения, приливы. Длительная ГТ, направленная на подавление уровня тестостерона, например двусторонняя орхиэк-томия, ведет к снижению плотности костной ткани (остеопорозу), увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и метабо-лического синдрома [7, 8]. Все вышеперечисленное отрицательно сказывается прежде всего на качестве жизни больных, а также создает дополнительные про-блемы для лечащих врачей, которым помимо основ-ного заболевания приходится бороться и с осложне-ниями лечения.

До недавнего времени ГТ в непрерывном режиме, или постоянная ГТ (ПГТ), к которой относится и упо-мянутый метод хирургической кастрации, была обще-признанным вариантом лечения больных РПЖ. Тем не менее в последние 2 десятилетия появился новый подход к эндокринной терапии РПЖ, активно изучав-шийся в экспериментальных и клинических исследо-ваниях и связанный с проведением прерывистой, ин-термиттирующей ГТ (ИГТ) у больных РПЖ. Интерес к проведению ИГТ возник вследствие стремления клиницистов улучшить качество жизни больных РПЖ, которым показано проведение ГТ, а также благодаря теоретическим и экспериментальным предпосылкам, указывающим на возможности увеличения продолжи-тельности времени до развития кастрационно-ре фрак-терного РПЖ (КРРПЖ).

По причинам, до сих пор остающимся неясными, продолжительная ГТ не приводит к полной элимина-ции опухолевых клеток у больных РПЖ, и по истече-нии определенного периода времени (обычно около 24 мес) опухолевые клетки теряют чувствительность

к проводимой ГТ, что приводит к прогрессированию заболевания и развитию так называемого андрогенне-зависимого РПЖ, или КРРПЖ. Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогенне-зависимого РПЖ может начаться сразу после назна-чения ГТ, совпадая с остановкой андрогениндуциро-ванной дифференциации стволовых клеток [9]. Таким образом, теоретическое обоснование ИГТ основано на возможном продлении андрогенной чувствитель-ности клеток РПЖ посредством чередования фаз назначения ГТ и перерывов между ними, в период которых сохраняющийся пул андрогензависимых опу-холевых клеток предотвращает неудержимую проли-ферацию андрогеннезависимых клеток, что способ-ствует удлинению фазы андрогензависимого РПЖ. Кроме того, ИГТ обладает еще 2 преимуществами — улучшает качество жизни больных в период, когда применение гормональных препаратов прерывается, а также снижает стоимость проводимой терапии.

Первые экспериментальные исследования по из-учению эффекта ИГТ на опухоли ПЖ проведены в University of British Columbia в Ванкувере [10]. Для оценки влияния прерывистой андрогенной де-привации на развитие гормонорефрактерности гормо-нально зависимые опухоли линии LNCaP перевивали последовательно кастрированным и некастрирован-ным мышам. В первой серии экспериментов до раз-вития нечувствительности опухоли к андрогенам уда-лось провести 4 цикла трансплантации опухоли. В последующих работах оказалось возможным про-ведение 5 и 6 циклов ИГТ (осуществляемых путем инъекций тестостерона кастрированным мышам) до регистрации рефрактерности. Средний период до раз-вития гормональной резистентности составил 26 дней при проведении ПГТ и 75 дней при ИГТ. Уровень ПСА увеличился выше предкастрационных значений у всех мышей, которым проводили ПГТ, через 28 дней, а у 75 % животных в группе ИГТ он оставался ниже начального уровня через 60 дней после кастрации. Таким образом, данное исследование показало увели-чение периода до развития андрогеннечувствительной стадии опухолевого процесса при проведении преры-вистой гормональной депривации.

Впервые в клинической практике метод ИГТ апро-бировал L. Klotz, применивший циклическое назначе-ние диэтилстильбэстрола у 19 больных [11]. При этом средняя продолжительность начального курса соста-вила 30 мес, а средняя длительность перерыва в лече-нии — 8 мес. У 90 % больных в течение 3 мес после отмены лечения восстановилась потенция, потеря ко-торой была связана с проводимым лечением. Отмече-но также значительное снижение кардиоваскулярных осложнений. Последующие исследования стимулиро-вали интерес онкоурологической общественности к изучению эффективности и безопасности ИГТ

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

14

Лекция

у больных РПЖ. Так, несколько исследований II фазы продемонстрировало состоятельность концепции ИГТ у больных метастатическим РПЖ и у пациентов с на-личием биохимического рецидива. Эффективность терапии проявлялась уменьшением симптомов забо-левания, так же как и при проведении ГТ в режиме МАБ [12]. Результаты исследований III фазы не опре-делили существенных различий показателей эффек-тивности ГТ в режиме МАБ и ИГТ у больных распро-страненным и рецидивным РПЖ после РПЭ. Тем не менее стоимость терапии была существенно ниже, а качество жизни больных намного выше в группе ИГТ [13−15].

Эффективность и безопасность ИГТ продемон-стрированы несколькими крупными рандомизирован-ными исследованиями. Кроме того, ИГТ обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с ПГТ, например снижением стоимости проводимого лечения, улучшением качества жизни больных в пе-риод отсутствия терапии. Так, в исследование Юго-Западной онкологической группы (SWOG 9346) было включено 1134 пациента с РПЖ стадии D2, которых рандомизированно распределили в группы ПГТ и ИГТ после 6-месячного индукционного курса со снижени-ем уровня ПСА < 4 нг/мл. По данным предваритель-ного анализа, существенных различий в показателях выживаемости между группами не отмечено [13]. По-казатель снижения уровня ПСА < 0,2 нг/мл, < 4 нг/мл и > 4 нг/мл служил важным прогностическим факто-ром при оценке медианы выживаемости больных (13, 44 и 75 мес соответственно). Другое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование включило 68 больных с медианой периода наблюдения 31 мес [14]. В группе больных, получавших ИГТ, ме-диана продолжительности курса терапии составила 9,5 мес, а время без проведения ГТ — 59,5 % всего пе-риода терапии. Медиана частоты прогрессирования заболевания за 3 года была достоверно ниже в группе ИГТ (7,0 ± 4,8 %), чем в группе ПГТ (38,9 ± 11,2 %). Еще 1 крупное исследование включило 75 больных, которым назначали ГТ при достижении уровня ПСА < 4 нг/мл после индукционной фазы на протяже-нии 9 мес или при снижении ПСА от исходного уровня > 90 % [15]. При повышении уровня ПСА > 20 нг/мл в период отмены лечения ГТ вновь возобновляли и проводили на протяжении 9 мес, затем цикл повто-ряли. По результатам исследования 86 % больных живы при медиане периода наблюдения 134 мес. Медиана выживаемости от момента начала терапии составила 95 мес. Пятилетняя выживаемость составила 100 и 70 % для больных местно-распространенным и метастати-ческим РПЖ соответственно. Таким образом, полу-ченные данные свидетельствуют о том, что ИГТ как минимум равноценна ПГТ при оценке времени до раз-вития КРРПЖ.

В 2009 г. были опубликованы обновленные резуль-таты одного из наиболее крупных рандомизированных исследований по сравнению эффективности ИГТ и ПГТ с включением больных местно-распространен-ным и метастатическим РПЖ, которые убедительно продемонстрировали существенные преимущества интермиттирующего режима андрогенной деприва-ции [16]. В исследование SEUG включено 766 боль-ных. Все больные изначально получали индукцион-ный курс ГТ на протяжении 3 мес. Больных (n = 626), у которых через 3 мес после проведения индукцион-ного курса уровень ПСА снизился на 80 % от исходно-го или составил < 4 нг/мл, рандомизировали в группу ИГТ и ПГТ. В обеих группах проводили ГТ ципроте-рона ацетатом в дозе 200 мг/сут в комбинации с еже-месячными инъекциями аналога ЛГРГ трипторелина (Диферелин®). Результаты анализа показали прогрес-сирование заболевания и развитие КРРПЖ у 127 боль-ных в группе ИГТ и у 107 больных в группе ПГТ (от-носительный риск — ОР — 0,81; 95 % доверительный интервал — ДИ — 0,63−1,05; p = 0,11). Побочные эф-фекты терапии были более выражены в группе ПГТ. В группе ИГТ у большинства больных сохранена по-ловая и эректильная функция в период отсутствия терапии. Общее качество жизни было также сущест-венно выше в группе ИГТ, кроме того, в группе ПГТ отмечено большее количество случаев смерти от сердечно-сосудистой патологии. Медиана времени без применения гормональных препаратов в группе ИГТ составила 52 нед. При анализе результатов исследова-ния не отмечено достоверных различий показателей опухолево-специфической выживаемости: в группе ИГТ умерли 170 больных, в группе ПГТ — 169 (ОР 0,99; 95 % ДИ 0,80−1,23; p > 0,05). Таким образом, частота прогрессирования заболевания и общая смертность существенно не различались в группах пациентов.

В ходе финского многоцентрового исследования, включившего 856 больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ, в котором для оценки гормо-нальной чувствительности всем больным был проведен индукционный курс ГТ длительностью 24 мес с по-следующей рандомизацией 564 больных в группу ИГТ или ПГТ, также не выявлено существенных различий эффективности данных видов терапии [17]. В другом крупном нерандомизированном исследовании, вклю-чившем 566 больных (218 пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ или дистанционной ЛТ и 348 — с наличием отдаленных метастазов), оценивали эффек-тивность и побочные эффекты ИГТ. В группе ИГТ лечение прерывали при уровне ПСА < 4 нг/мл, воз-обновляли при уровне ПСА > 20 нг/мл или при появ-лении клинических симптомов. Медиа на уровня ПСА до начала терапии составила 17 нг/мл (0,4−433 нг/мл). За медиану периода наблюдения 81 мес развитие КРРПЖ отмечено у 182 (32 %) больных. Частота раз-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

15

Лекция

вития рефрактерности, а также медиана времени до ее возникновения существенно не различались в 2 груп-пах больных, в то время как качество жизни пациентов было существенно выше в группе ИГТ. Медиана опухолево-специфической выживаемости составила 12 лет. Уровень ПСА на момент начала терапии являл-ся важным фактором, ассоциированным с выживае-мостью больных [18].

Многочисленные исследования по сравнению ИГТ и ПГТ продемонстрировали ряд существенных преи-муществ при проведении прерывистого лечения, таких как лучшее качество жизни [19], лучшая переноси-мость терапии [20], сохранение половой функции [16], снижение вероятности развития остеопороза и мета-болического синдрома [21, 22]. Тем не менее, несмотря на тот факт, что ИГТ хорошо переносится больными и приводит к существенному улучшению качества жизни в период прекращения лечения, до настоящего време-ни не получено убедительных доказательств того, что данный вид терапии способст вует удлинению периода времени до развития КРРПЖ [13, 15, 16, 18].

В рекомендациях Европейского общества онко-урологов [23] ИГТ признана не только возможным, но и рекомендуемым методом ГТ у больных РПЖ. Дан-

ные рекомендации основаны на результатах ряда крупных исследований, показавших, что применение ИГТ не только не ухудшает отдаленные результаты терапии по сравнению с ПГТ, но и ассоциировано с лучшим качеством жизни больных и меньшей стои-мостью проводимого лечения при временном прекра-щении назначения гормональных препаратов.

Таким образом, ИГТ — эффективный и безопасный метод гормонального воздействия у больных РПЖ, отдаленные онкологические результаты которой со-поставимы с таковыми при ПГТ. Проведение ИГТ возможно только при применении лекарственных пре-паратов класса агонистов ЛГРГ. Несмотря на тот факт, что до сих пор достоверно не доказано увеличение пе-риода времени до развития КРРПЖ при проведении ИГТ, определено, что данный вид лечения существенно улучшает качество жизни больных в период отсутствия терапии и снижает стоимость про водимого лечения. В соответствии с современными рекомендациями дан-ный вид ГТ не считается экспериментальным и может быть рекомендован к использованию в клинической практике, поэтому проведение ИГТ возможно при те-рапии больных РПЖ в различных клинических ситуа-циях, в том числе у пациентов с метастатическим РПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состоя-ние онкологической помощи населению России в 2010 году. М., 2011; с. 106.2. Zincke H., Lau W., Bergstralh E., Blute M.L. Role of early adjuvant hormonal therapy after radical prostatectomy for prostate cancer. 2001 Dec;166(6):2208−15.3. Messing E.M., Manola J., Yao J. et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7(6):472−9.4. Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma−long-term results of phase III RTOG 85−31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(5):1285−90.5. Huggins C., Hoges C. V. Studies on prostate cancer. The effect of castration. Cancer Res 1941, 385−402.6. Bayar D.P. Studies on prostate cancer and its treatment. 1977.7. Efstathiou J.A., Bae K., Shipley W.U. et al. Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: RTOG 85−31. J Clin Oncol 2009;27(1):92−9.8. Mikkola A., Aro J., Rannikko S. et al. Cardiovascular complications in patients with advanced prostatic cancer treated by means of orchiectomy or polyestradiol phosphate. Scand J Urol Nephrol 2005;39(4):294−300.9. Bruchovsky N., Rennie P.S., Coldman A.J. et al. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi

carcinoma. Cancer Res 1990;50(8):2275−82.10. Sato N., Gleave M.E., Bruchovsky N. et al. Intermittent androgen suppression delays progression of androgen-independent regulation of prostate-specific antigen gene in the LNCaP prostate tumor model. J Steroid Biochem Mol Biol 1996; 58 (2): 139−46.11. Klotz I.H., Herr H.W., Morse M.J. et al. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1996;58:2546−50.12. Pether M., Goldenberg S.L. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004; 93(3):258−61.13. Hussain M., Tangen C.M., Higano C. et al. Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol 2006;24(24):3984−90.14. De Leval J., Boca P., Yousef E. et al. Intermittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormone-naive prostate cancer: results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer 2002;1(3):163−71.15. Lane T.M., Ansell W., Farrugia D. et al. Long-term outcomes in patients with prostate cancer managed with intermittent androgen suppression. Urol Int 2004;73(2):117−22.16. Calais da Silva F.E., Bono A.V., Whelan P. et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study

of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009;55(6):1269−77.17. Salonen A.J., Viitanen J., Lundstedt S. et al. Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation. J Urol 2008;180(3):915−9.18. Prapotnich D., Cathelineau X., Rozet F. et al. A 16-year clinical experience with intermittent androgen deprivation for prostate cancer: oncological results. World J Urol 2009; 27(5):627−35.19. Varhagen P.C., Wissenburg L.D., Wildhagen M.F. et al. Quality of life effects of intermittent and continuous hormonal therapy by CPA for metastatic prostate cancer. Eur Urol Suppl 2008;7(3):2006.20. Miller K., Steiner U., Lignau A. et al. Randomized prospective study of intermittent versus continuous androgen suppression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007; Part 1;25(18S).21. Hinago C., Shields A., Wood N. et al. Bone mineral density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology 2004;64(6):1182−6.22. Shaw G.L., Wilson P., Cuzick J. et al. International study into the use of intermittent hormonal therapy in the treatment of carcinoma of the prostate: a meta-analysis of 1446 patients. BJU Int 2007;99(5):1056−65.23. EAU Guidelines, 2011 edition.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

16

4 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Оценка почечной функции у больных почечно-клеточным раком до и после радикальной нефрэктомии

М.И. Коган, А.А. Гусев, С.В. ЕвсеевРостовский ГМУ, Ростов-на-Дону

Контакты: Андрей Анатольевич Гусев [email protected]

Число больных почечно-клеточным раком (ПКР) ежегодно увеличивается. При этом радикальная нефрэктомия (РНЭ) остается стандартом лечения злокачественных опухолей почки и наиболее часто выполняемой операцией в хирургии этой патологии. Значительное число больных раком почки имеют сниженную почечную функцию, которая ухудшается после удаления функцио-нирующей почечной ткани вместе с опухолью. Это способствует сохранению низких показателей общей выживаемости больных ПКР при улучшении канцерспецифической выживаемости.Мы изучили почечную функцию у 48 больных ПКР до операции и в течение 1 года после РНЭ. У всех больных определялась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта—Голта без нагрузки и с белковой нагрузкой. По данным спиральной ком-пьютерной томографии вычисляли объем почечной паренхимы.Больные старше 60 лет имели исходно сниженную почечную функцию по сравнению с пациентами моложе 60 лет (СКФ 77,4 про-тив 103,6 мл/мин/1,73 м2). После операции снижение почечной функции у женщин было более выраженным (СКФ 84,92 против 92,54 мл/мин/1,73 м2). Пациенты с метастатическим ПКР имели исходно более низкую почечную функцию и значительную по-терю ее после оперативного лечения по сравнению с больными с неметастатическими формами опухоли. Выполнение нагрузочной пробы показало значительное снижение функционального почечного резерва у больных ПКР.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, радикальная нефрэктомия, скорость клубочковой фильтрации, почечная функция

Evaluation of renal function in patients with renal cell carcinoma before and after radical nephrectomy

M.I. Kogan, A.A. Gusev, S.V. EvseyevRostov State Medical University, Rostov-on-Don

There is an increase in the number of patients with renal cell carcinoma (RCC) every year. At the same time radical nephrectomy (RN) re-mains the standard treatment of renal malignancies and the most common surgical procedure for this pathology. A considerable number of patients with kidney cancer have diminished renal function that worsens after removal of functioning kidney tissue together with a tumor. This promotes retained low overall survival rates in patients with RCC, by improving cancer-specific survival.Renal function was studied in 48 patients with RCC prior to and 1 year after RN. In all the patients, glomerular filtration rate (GFR) was estimated using the Cockroft-Gault equation with and without protein load. Renal parenchyma volume was calculated by spiral computed tomography.Patients aged over 60 years had decreased baseline renal function as compared to those aged under 60 years (GFR 77.4 versus 103.6 ml/min/1.73 m2). The postoperative reduction in female renal function was more pronounced (GFR, 84.92 versus 92.54 ml/min/1.73 m2). Patients with metastatic RCC had lower baseline renal function and its significant postoperative loss than those with the non-metastatic forms of a tumor. A load test showed a substantially decreased renal reserve in patients with RCC.

Key words: renal cell carcinoma, radical nephrectomy, glomerular filtration rate, renal function

ВведениеПочечно-клеточный рак (ПКР) составляет 90−95 %

всех опухолевых поражений почки [1, 2]. В России в 2008 г. определено 17 тыс. 563 новых случая ПКР [3]. При этом распространенные опухоли встречаются в 45,6 % наблюдений [4], а метастатические формы все еще остаются значимой частью ПКР (28−32 %) [2].

В последнее десятилетие доля локализованных опухолей увеличилась до 55,4 % [4], и это сказалось на онкологических результатах лечения. Так, 5-летняя канцерспецифическая выживаемость при локальных формах ПКР составляет 86−98 %, однако при этом не

наблюдается значительного роста общей выживаемо-сти. Такая ситуация безусловно нуждается в анализе, прежде всего в оценке влияния хирургического лече-ния на выживаемость пациентов.

Радикальная нефрэктомия (РНЭ) по-прежнему остается «золотым стандартом» хирургического лече-ния ПКР, в том числе при терапии малых опухолей, и проводится более чем в 80 % случаев [5].

Оценка влияния хирургии на почечную функцию необходима еще в связи с тем, что у 26 % пациентов с локальными опухолями, здоровой противоположной почкой и нормальным предоперационным уровнем


17

4 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

креатинина скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин [6].

Даже при исходном уровне СКФ 60−90 мл/мин пациенты, подвергнутые РНЭ, имеют 58 % риск ее снижения < 60 мл/мин [7].

У этой группы больных в 2 раза повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений и в 4,5 раза — риск летального исхода [8].

В течение 3 лет после РНЭ у 21,6 % пациентов от-мечается прогрессирование сердечно-сосудистых за-болеваний и 6,0 % больных умирают от осложнений, связанных с ними [9, 10].

Материалы и методыНами последовательно обследованы 48 больных

до и после РНЭ при ПКР.Для оценки почечной функции определяли СКФ

без нагрузки и с белковой нагрузкой по формуле Ко-крофта—Голта: СКФ = 1,228 × (140 – возраст) × вес/сы-вороточный креатинин. Измерение проводили до опе-рации, на 12-й день и через 3, 6, 9, 12 мес после операции. Для исследования СКФ с нагрузкой исполь-зовали однократный пероральный прием белка из рас-чета 1 г белка на 1 кг массы тела в условиях физического и эмоционального покоя. СКФ определяли до белковой нагрузки и через 4 ч после нее.

По данным спиральной компьютерной томогра-фии (КТ) в эти же сроки оценивали объем паренхимы контралатеральной относительно опухолевого пора-жения почки путем вычисления суммы объемов срезов органа (величина площади отдельного среза, умно-женная на величину толщины среза в миллиметрах) при шаге 2−6 мм (рис. 1) [11].

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных про-грамм Statistica 6,0 и электронных таблиц Excel 2007. Критический уровень достоверности нулевой стати-стической гипотезы принимали за равный 0,05. Ста-тистически значимым для всех показателей считали критерий достоверности р < 0,05.

РезультатыХарактеристика больных представлена в табл. 1.У 29 (60,4 %) больных опухоли были размером

> 70 мм, у 14 (29,2 %) — в пределах 40−70 мм и у 5 (10,4 %) — < 40 мм, но располагались интраренально в средней части почки. Средние размеры опухолей в возрастной группе > 60 лет были больше, чем в груп-пе < 60 лет. По данным морфологического исследова-ния, 70,8 % опухолей имели стадию Т3, 25 % — Т1.

У 27 (56,25 %) пациентов опухоли располагались в левой почке, у 18 (37,5 %) — в правой, двустороннее поражение выявлено у 3 (6,25 %) больных. По распо-ложению опухолей в почке значимой разницы пора-жения различных сегментов не отмечено.

У 28 (58,3 %) больных СКФ > 90 мл/мин/1,73 м2, у 16 (33,3 %) — 60−90 мл/мин/1,73 м2 и у 4 (8,4 %) < 60 мл/мин/1,73 м2.

Все больные с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 были старше 60 лет.

Таблица 1. Характеристика больных

Параметр

Значение

< 60 лет 60 лет

Число пациентов, n (%)

30 (62,5) 18 (37,5)

Cредний возраст (пределы)

49,12 (37−57) 68,13 (61−89)

Мужчины, n (%) 16 (53,3) 7 (38,9)

Женщины, n (%) 14 (46,7) 11 (61,1)

Средний размер опухоли, мм

70,19 78,3

Размер опухоли, n (%)

< 4 см4–7 см> 7 см

1 (3,3)11 (36,7)18 (60)

4 (22,2)3 (16,7)

11 (61,1)

Стадия, n (%)

T1aT1bT2T3aT3b

–8 (26,7)1 (3,3)18 (60 )3 (10)

4 (22,2)–

1 (5,5)9 (50)

4 (22,2)

Средняя СКФ до операции, n (%)

> 9060 — 90

< 60

21 (70)9 (30)

–

7 (38,9)7 (38,9)4 (22,2)

Средняя СКФ (пределы), мл/мин/1,73 м2

до операции12-е сутки3 мес6 мес9 мес12 мес

103,59 (72,7–143,4)84,59 (61,84–118,14)92,29 (67,1–126,7)88,31 (56,4–130,0)89,34 (66,4–113,5)95,66 (69,4–111,7)

77,43 (33,85–126,3)68,72 (47,1–104,9)68,27 (47,64–94,3)66,15 (45,9–107,8)67,12 (48,19–107,8)69 (49,19–103,5)

3 мм

а б

Рис. 1. Определение объема почечной паренхимы по данным КТ: а — площадь среза паренхимы (выделено голубым цветом); б — измеряемая площадь паренхимы (выделено голубым)


18


В анализируемой группе мужчины составили 47,9 %, женщины — 52,1 %. В возрастной группе > 60 лет преобладали женщины, а в группе < 60 лет — мужчины.

Изменение среднего уровня СКФ у мужчин и жен-щин представлено в табл. 2.

Исходный средний показатель СКФ у женщин был достоверно выше (96,14 мл/мин против 91,38 мл/мин). Среди женщин СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 отмечена у 12,5 % пациенток, тогда как среди мужчин у 19,5 %. Через 12 мес после операции средний показатель СКФ у мужчин достиг исходного уровня (92,54 мл/мин), тог-да как у женщин оказался значимо снижен по сравне-нию с исходным (84,92 мл/мин).

В возрасте > 60 лет были 37,5 % пациентов. Сред-ний уровень СКФ в группе больных < 60 лет оказался значимо выше, чем в группе пациентов > 60 лет. При этом у последних снижение почечной функции (СКФ 60 мл/мин/1,73 м2) отмечено у 22,2 % больных, чего не наблюдалось среди пациентов < 60 лет. После нефрэктомии (12-е сутки) снижение СКФ было более значимым в группе < 60 лет. Через 12 мес СКФ в воз-растных группах < 60 и 60 лет оказалась пропорцио-нально сниженной (рис. 2).

У 35 % больных отмечен первичный метастатиче-ский ПКР.

Средние показатели СКФ у больных с метастати-ческим ПКР и без метастазов до и после операции представлены в табл. 3.

У пациентов с метастатическим поражением сред-ний показатель СКФ был значимо ниже по сравнению

с больными неметастатическим ПКР (84,92 мл/мин против 98,97 мл/мин). Через 12 мес после операции в группе пациентов с неметастатическим ПКР средняя СКФ достигла исходного уровня (100,74 мл/мин), тог-да как у больных метастатическим ПКР оказалась ни-же исходного (78,09 мл/мин).

В общей группе больных среднее значение СКФ резко снижалось на 12-е сутки после операции с не-которым повышением через 3 мес, снижением через 6 мес и последующим постепенным ростом до 12 мес, но не достигало исходного дооперационного уровня

Таблица 2. Средний уровень СКФ у мужчин и женщин до операции и после нее

Группа

СКФ, мл/мин/1,73 м2

До операцииПосле операции

12-й день 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Мужчины 91,38 74,75 87,18 79,18 88,82 92,54

Женщины 96,14 79,23 81,45 79,85 77,85 84,92

Таблица 3. Средние показатели СКФ в группе пациентов с метастатическим ПКР

Группа пациентов

СКФ, мл/мин/1,73 м2

До операцииПосле операции

12-й день 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

С метастазами 84,92 70,18 78,51 72,94 77,47 78,09

Без метастазов 98,97 80,86 91,84 85,95 92,85 100,74

103,59100

90807060

До операции

СКФ

, мл/

ми

н

12 дней 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

После операции

≥ 60 лет< 50 лет

84,59

77,4368,72 69,0068,27 66,15 67,12

92,29 88,31 89,3495,66

Рис. 2. Динамика СКФ в возрастных группах (< 60 и 60 лет)

90

80

70

60


СКФ

, мл/

ми

н



Средняя СКФ Средняя СКФ с нагрузкой

93,53

76,3472,41 75,86 77,25

71,3779,22

84,57 85,1688,39

77,16 79,45

Рис. 3. СКФ без нагрузки и СКФ с нагрузкой до и после операции


19


(р < 0,001). Однако корреляция показателей доопера-ционного уровня СКФ и СКФ через 3 мес в отличие от СКФ на 12-й день и через 6−9 мес отсутствовала.

Проведение пробы с белковой нагрузкой показало значительное снижение функционального почечного резерва у пациентов с ПКР. Изменения показателей СКФ с нагрузкой предшествовали аналогичным по-следующим изменениям СКФ без нагрузки (рис. 3).

При этом средний объем почечной паренхимы к 3 мес уменьшился на 2,75 % (р > 0,05), а в последую-щем увеличился к 12 мес на 9,36 % от исходного уров-ня (р < 0,05). Аналогично предыдущим данным кор-реляция показателей СКФ и объема почечной паренхимы отсутствовала до 6 мес исследования (рис. 4).

Интересным является тот факт, что в группе боль-ных метастатическим ПКР показатель СКФ с нагруз-кой увеличился на 12-е сутки после удаления опухоли, это, вероятно, связано с удалением из организма боль-шой опухолевой массы, значительно большей в слу-чаях метастатического, чем неметастатического ПКР (рис. 5).

Последующие изменения СКФ были аналогичны в группах метастатического и неметастатического ПКР (рис. 6).

ОбсуждениеВ нашем исследовании исходно сниженная

СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, с которой связан высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации и летальности [10, 12], определена у 11,4 % больных ПКР. Аналогичные цифры (10,6 %) были получены H.G. Jeon и соавт. [9] и авторами когортных исследова-ний взрослого населения США [13], но эти значения значительно меньше, чем полученные в работах M.A. Clark и соавт. (22 %) [14], Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (26 %) [12] и исследовании S.M. Lucas и соавт. (27 %) [15]. По нашим данным, у больных ПКР отмечались более высокие показатели СКФ: > 90 мл/мин/1,73 м2 — 54,3 %, 60−90 мл/мин/1,73 м2 — 34,3 %, если сравнивать с результатами исследования M.A. Clark (19 и 59 % соответственно).

В литературе мы не встретили данных о различиях почечной функции у мужчин и женщин с ПКР. Одна-ко M.A. Clark и соавт. отмечают принадлежность к женскому полу как фактор риска развития почечной недостаточности [14]. По нашим данным, у женщин определялись более высокая исходная СКФ и более выраженное снижение почечной функции после РНЭ.

Возраст пациентов как фактор риска сниженной почечной функции определен во многих исследова-ниях [12, 14, 16], что подтверждается и нашими дан-ными. Однако увеличение возраста не служило фак-тором риска более выраженного снижения почечной функции после РНЭ.

В литературе мы не нашли сообщений по исследо-ваниям почечной функции у больных метастати-ческим ПКР. По нашим данным, у этих пациентов отмечается исходно сниженная почечная функция и более выраженное снижение ее после нефрэктомии по сравнению с больными с неметастатическими фор-мами ПКР. Это, несомненно, должно учитываться при проведении таргетной терапии 1-й линии, имеющей значительный процент таких осложнений, как арте-риальная гипертензия и снижение фракции сердеч-ного выброса.

Зависимость послеоперационного показателя СКФ от исходного значения определена в ряде работ [12, 14, 15]. В нашем исследовании средняя СКФ до опера-ции составила 93,53 мл/мин/1,73 м2 и оказалась выше, чем таковая в исследованиях B.R. Lane и соавт. — 84 мл/мин/1,73 м2 [17], Y. Funahashi и соавт. — 68,5 мл/мин/1,73 м2 [16] и S. Demirjian и соавт. — 50 мл/мин/1,73 м2 [18]. Среднее снижение СКФ через 12 мес после нефрэктомии составило только 5,14 мл/мин/1,73 м2, тогда как в работе G.J. Hwang —

440

430

420

410

400

390

380До операции

Об

ъем

, см

3

3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

397,45

386,52

410,76

430,21434,66

Рис. 4. Изменение объема почечной паренхимы

100

80

60

40

20

0


ПКР без метастазов ПКР с метастазами

12-й день

СК

Ф,

мл/

мин

82,0574,13

63,97 67,23

Рис. 5. СКФ с нагрузкой до и после операции у больных метастатиче-ским и неметастатическим ПКР

105

95

85

75

65


СК

Ф,

мл/

мин



98,9791,84

85,9592,85

100,74

70,1878,51

72,94 77,47 78,09

80,86

84,92

ПКР с метастазамиПКР без метастазов

Рис. 6. СКФ у больных метастатическим и неметастатическим ПКР


20


26,3 мл/мин/1,73 м2 через 18,5 мес после нефрэкто-мии [12]. При этом увеличение объема оставшейся поч-ки в среднем составило 9,36 %, как и в исследовании Y. Funahashi и соавт. (9,3 %) [16], и коррелировало с по-казателями СКФ.

Заключение1. Больные ПКР характеризуются сниженным

функциональным почечным резервом.2. Пациенты с ПКР старше 60 лет составляют груп-

пу риска развития почечной недостаточности, обуслов-

ленной исходно сниженной почечной функцией и зна-чимой потерей ее после РНЭ.

3. Женщины имеют более высокий риск снижения почечной функции после РНЭ.

4. Пациенты с метастатической формой ПКР ха-рактеризуются исходно низкой почечной функцией и значительным снижением ее после РНЭ.

5. Функциональный почечный тест с белковой на-грузкой до операции является прогностическим фак-тором изменения почечной функции при наблюдении в течение 1 года после РНЭ.


1. Gupta K., Miller J.D., Li J.Z. et al. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treat Rev 2008; 34:193–205.2. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009; 59:225–49.3. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообра-зования в России в 2008 году. М., 2010.4. Гусев А.А., Медведев В.Л., Шангичев А.В. и др. Оценка течения инцидентального и симптомного почечно-клеточного рака после радикального лечения. Онкоурология 2006;(4):18−24.5. Dulabon L.M., Lowrance W.T., Russo P. et al. Trends in renal tumor surgery delivery within the United States. Cancer 2010; 116:2316.6. Novick A.C., Campbell S.C., Belldegrun A. et al. Guideline for мanagement of the сlinical stage 1 renal mass. J Urol 2009;182:1271.7. Kim H.L., Shah S.K., Tan W., Shikanov S.A. et al. Estimation and prediction of renal function in patients

with renal tumor. J Urol 2009; 181:2451−61.8. Lopes N.H., Paulitsch F.S., Pereira A. et al. Mild chronic kidney dysfunction and treatment strategies for stable coronary artery disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;137:1443−9.9. Jeon H.G., Jeong I.G., Lee J.W. et al. Prognostic factors for chronic kidney disease after curative surgery in patients with small renal tumors. Urology 2009; 74:1064–9.10. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351: 1296−306.11. Lane B.R., Poggio E.D., Herts B.R. et al. Renal function assessment in the era of chronic kidney disease: renewed emphasis on renal function centered patient care. J Urol 2009;182:435−44.12. Huang W.C., Levey A.S., Serio A.M. et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2006; 7:735−40.13. Levey A.S., Coresh J., Balk E. et al. National Kidney Foundation practice

guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003;139:137−47.14. Clark M.A., Shikanov S.A., Raman J.D. et al. Chronic kidney disease before and after partial nephrectomy. J Urol 2011;185:43−8.15. Lucas S.M., Stern J.M., Adibi M. et al. Renal function outcomes in patients treated for renal masses smaller than 4 centimetres by ablative and extirpative techniques. J Urol 2008;179:75−9.16. Funahashi Y., Hattori R., Yamamoto T. et al. Relationship between renal parenchymal volume and single kidney glomerular filtration rate before and after unilateral nephrectomy. Urology 2011;77:1404–8.17. Lane B.R., Fergany A.F., Weight C.J., Campbell S.C. Renal functional outcomes after partial nephrectomy with extended ischemic intervals are better than after radical nephrectomy. J Urol 2010;184:1286−90.18. Demirjian S., Weight C.J., Larson B.T. et al. Performance of the chronic kidney disease-epidemiology study equations for estimating glomerular filtration rate before and after nephrectomy. J Urol 2010;183:896−902.


21


ВведениеВ последние годы выявлен целый ряд изменений,

происходящих вблизи опухоли при раке различных локализаций [1−7]. Показано, что перитуморозная зо-на (ПЗ) при многих злокачественных новообразова-ниях имеет важное биологическое значение. Изучение изменений тканей, граничащих с опухолью, важно для выявления фоновых процессов, способствующих раз-витию опухоли. Именно к этой зоне относится поня-тие «опухолевое поле» и в ней начинается рост опухо-ли, ПЗ также во многом способствует прогрессии уже возникшей опухоли.

Ангиогенез имеет важное значение для роста и распространения рака почки [8, 9]. Однако при сло-жившемся мнении о прогностически неблагоприят-ном значении активного опухолевого ангиогенеза влияние развития сосудистого русла в ПЗ на прогрес-сию рака почки изучено недостаточно.

Цель исследования — изучение особенностей нео-ангиогенеза в ПЗ рака почки и сопоставление плотно-сти микроциркуляторного русла с клинико-морфоло-гическими параметрами опухолей.

Материалы и методыИзучен операционный материал 32 больных раком

почки. Из них 18 (56,2 %) мужчин и 14 (43,8 %) жен-щин. Средний возраст больных 53,4 ± 1,2 года. По гис-тологическому строению опухоли были представлены светлоклеточным раком. Группировка опухолей по клиническим стадиям (I−IV): I стадия (T1N0M0) — 14 (43,8 %) наблюдений, II стадия (T2N0M0) — 1 (3,1 %) наблюдение, III стадия (T1N1M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) — 7 (21,9 %) и IV стадия (T4N0M0, T4N1M0, TлюбаяN2M1, TлюбаяNлюбаяM1) — 10 (31,2 %) наблюдений. Степень злокачественности клеток опухоли оценивали по S.A. Fuhrman и со-авт. [10]. В изученном материале было 12 (37,5 %) опу-холей степени анаплазии G

1, 11 (34,4%) опухолей сте-

пени анаплазии G2 и 9 (28,1 %) — степени G

3.

В процессе исследования больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли пациенты с дипло-идными, триплоидными (в среднем 3,4 с) опухолями небольшого размера (< 7 см), степенями злокачествен-ности G

1–2, низкими значениями AgNORs и отсутст-

вием метастазов. Во 2-ю группу включены больные

Клинические аспекты опухолевого ангиогенеза в перитуморозной зоне у больных раком почки

Т.М. Черданцева, И.П. Бобров, В.В. Климачев, В.М. Брюханов, А.Ф. Лазарев, А.М. Авдалян, В.Я. Гервальд, А.Ю. Долгатов, В.А. Попов

Алтайский ГМУ; Алтайский филиал ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Барнаул

Контакты: Татьяна Михайловна Черданцева [email protected]

Изучены особенности опухолевого ангиогенеза в тканях, прилежащих к раку почки. Показано, что активность неоангиогенеза в перитуморозной зоне (ПЗ) зависела от биологических свойств опухоли и была наиболее высока в опухолях высокой степени злокачественности. Плотность микроциркуляторного русла в ПЗ коррелировала с важнейшими прогностическими параметрами карциномы почки и поэтому может быть использована в качестве дополнительного фактора прогноза при раке почки.

Ключевые слова: рак почки, перитуморозная зона, ангиогенез

Tumor angiogenesis in the peritumor area in kidney cancer patients: clinical aspects

T.M. Cherdantseva, I.P. Bobrov, V.V. Klimachev, V.M. Bryukhanov, A.F. Lazarev, A.M. Avdalyan, V.Ya. Gervald, A.Yu. Dolgatov, V.A. Popov

Altai State Medical University; Altai Branch, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Barnaul

The specific features of tumor angiogenesis were studied in cancer-adjacent kidney tissues. The activity of neoangionesis in the peritumor area (PA) was shown to depend on the biological properties of a tumor and to be highest in high-grade tumors. The density of the PA micro-circulatory bed correlated with the most important prognostic parameters for renal cell carcinoma and therefore it might be used as an addi-tional prognostic factor in kidney cancer.

Key words: kidney cancer, peritumor area, angiogenesis


22


с полиплоидными и анеуплоидными (в среднем 5,6 с) опухолями большого размера (> 7 cм), степенями зло-качественности G

3–4, с высокими значениями AgNORs

и наличием метастазов.Материал для исследования забирали из центра опу-

холи, ПЗ и неизмененной ткани почки, из максимально отдаленных от опухоли участков. За ПЗ принимали непосредственно прилежащую к псевдокапсуле ткань опухоли, псевдокапсулу и ткань, расположенную за псевдокапсулой до неизмененной ткани почки. Гисто-логические срезы окрашивали гематоксилином и эози-ном, на коллаген — по Ван-Гизону, на эластические волокна — резорцин-фуксином по Вейгерту, на ДНК — по Фельгену, на тучные клетки — альциановым синим и сафранином О и на аргирофильные белки, ассоции-рованные с областью ядрышкового организатора (AgNOR), — по Y. Dascal и соавт. [11] в нашей модифи-кации [12]. В каждом случае на масляной иммерсии при увеличении × 1000 рассчитывали плотность микроцир-куляторного русла (ПМЦР) в 20 произвольно выбран-ных полях зрения.

Морфометрические и микроспектрофотометриче-ские исследования проводили с использованием си-стемы компьютерного анализа изображений, состоя-щей из микроскопа Leica DМЕ, цифровой камеры Leica EС3 (Leica Microsystems AG, Германия), персо-нального компьютера Pentium 4 и программного обес-печения ВидеоТест — Морфология 5,2. Плоидоме-трию ДНК проводили на гистологических срезах, окрашенных по Фельгену. Среднее содержание ДНК в ядрах малых лимфоцитов принимали за диплоидное (2 с) и использовали в качестве стандарта. Для полу-чения стандарта в каждом срезе оценивали 25−30 лимфо цитов. В исследуемых клетках высчитывали ин-декс накопления ДНК (ИНДНК) в единицах плоид-ности (с) и строили гистограммы клонального рас-пределения клеток по количеству генетического материала, выраженного в процентах.

Статистический анализ проводили с помощью па-кета программ Statistica 6,0. Рассчитывали среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего зна-

чения (m), достоверность различия средних, которую рассчитывали с помощью t-критеря Стьюдента, дан-ные считали достоверными при p < 0,05. Корреляци-онные взаимосвязи определяли путем расчета коэф-фициента корреляции Пирсона.

РезультатыПри исследовании ПМЦР в ПЗ установлено во-

влечение сосудов в патологический неоангиогенез. В большинстве случаев сосуды, расположенные ря-дом с опухолью, не имели мышечной оболочки и в них отсутствовала дифференцировка на артерии и вены. Для опухолей степени анаплазии G

1–2 были

более характерны структуры, имеющие лакунарное строение, а для G

3–4 — сосуды капиллярного типа, об-

разованные одним слоем эндотелиоподобных клеток (см. рисунок).

Соединительная ткань вокруг новообразованных сосудов была представлена пучками рыхлых тонких бледноокрашенных коллагеновых волокон. В соеди-нительной ткани, окружающей сосуды, определялось значительное количество тучных клеток, причем в ПЗ опухолей степеней анаплазии G

3–4 преобладали дегра-

нулированные формы тучных клеток. В ПЗ опухолей наряду с новообразованными сосудами также отмеча-ли сосуды, характерные для почки, в них обнаружива-лись явления выраженного эластофиброза, с сужени-ем просвета, разрастанием соединительной ткани и гиперплазией эластических мембран.

Достоверные различия были обнаружены при мор-фометрическом измерении параметров ядра опухолей пациентов 1-й и 2-й групп (табл. 1).

В ПЗ пациентов 1-й группы ПМЦР составила 5,8 ± 0,6, а у пациентов 2-й группы она возрастала до 8,6 ± 0,8. В эндотелии новообразованных сосудов ПЗ число AgNORs составило 2,0 ± 0,09 в 1-й группе, во 2-й группе оно было достоверно выше (3,8 ± 0,1), что указывает на более высокую скорость пролифера-ции эндотелия (табл. 2).

Для исследования взаимосвязей ПМЦР в ПЗ с клинико-морфологическими параметрами рака почки

Патологический неоангиогенез в ПЗ: а — сосуды в виде лакун в ПЗ опухолей больных 1-й группы; б — сосуды капиллярного типа в ПЗ опухолей больных 2-й группы. Окраска гематоксилином и эозином. × 400


23


нами была построена матричная корреляционная таб-лица, в которую были внесены некоторые характеристи-ки больных, а также биологические и морфо логические параметры опухолей. В процессе корре ляционного ана-лиза были обнаружены умеренные положительные кор-релятивные взаимосвязи ПМЦР в ПЗ: со стадией по TNM (r = 0,55); наличием метастазов (r = 0,64); сте-пенью клеточной градации (G) (r = 0,65); инвазией опу-холи в псевдокапсулу (r = 0,54); плоидностью (ИНДНК) (r = 0,52) и активностью AgNORs в опухоли (r = 0,54). Слабая положительная корреляция была найдена между ПМЦР и размером опухоли (Т) (r = 0,20). Не обнару-

жено корреляций ПМЦР с возрастом (r = 0,10) и полом (r = 0,05) больных.

Таким образом, проведенное исследование позво-лило установить вовлечение сосудов ПЗ рака почки в патологический опухолевый неоангиогенез, актив-ность которого зависела прежде всего от свойств опу-холи, которые определяли ее высокозлокачественный потенциал. ПМЦР в ПЗ коррелировала с важнейшими прогностическими параметрами опухолей, и поэтому данный параметр может быть использован в качестве дополнительного фактора прогноза при прогнозиро-вании течения рака почки.

Таблица 1. Параметры ядер клеток опухолей в группах больных

Биологический параметр опухоли

Группа больных

1-я 2-я

Площадь клеточного ядра, мкм2 25,1 ± 0,8* 43,8 ± 1,1*

ИНДНК, с 3,4 ± 0,1* 5,6 ± 0,2*

Количество AgNORs на ядро 5,3 ± 0,2* 14,4 ± 0,5*

Количество ядрышек на ядро 1,4 ± 0,04* 1,9 ± 0,06*

* p < 0,05.

Таблица 2. Параметры неоангиогенеза ПЗ

Параметр неоангиогенеза в ПЗ

Группа больных

1-я 2-я

ПМЦР 5,8 ± 0,6* 8,6 ± 0,8*

Количество AgNORs в эндотелии 2,0 ± 0,09* 3,8 ± 0,1*

Количество ядрышек в эндотелии 1,4 ± 0,04 1,6 ± 0,06

* p < 0,05.


1. Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Прогностическое зна чение исследования сосудов микро циркуляторного русла в опухоли и периту морозной зоне по данным выявления белка CD31 и количества аргирофильных белков области ядрышкового организатора (AgNOR) в эндотелии при лейомиосаркоме тела матки. Фундаментальные исследова-ния 2010;(5):12−20.2. Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Ангио-генез опухоли и перитуморозной зоны: все ли вопросы решены? Вопр онкол 2010;56(2):3−4.3. Сенчукова М.А., Стадников А.А., Шевлюк Н.Н., Боков Д.А. Морфологичес-кая характеристика сосудов подслизистой оболочки желудка на участках, прилежа-щих к опухоли, у больных раком желудка. Вопр онкол 2010;Т.56(2):40−1.

4. Федосенко К.Ф. Некоторые особен-ности биосинтетических и пролифера-тивных процессов в эпителии и строме предста тельной железы при нодоз-ной гипер плазии, раке и в периту-морозной зоне. Вопр онкол 2002; 48(1):47−50.5. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Гистологическое строение перитуморозной зоны при раке почки. Вестн НГУ 2011;(2):141−6.6. Mairinger T., Mikuz G., Gschwendter A. Nuclear chromatin texture analysis of nonmalignant tissues can detect adjacent prostatic adenocarcinoma. Prostate 1999; 41:12−9.7. Montironi R., Hamilton P.W., Scarpelli M. Subtle morphological changes in normal — looking epithelium in prostates with prostatic intraepithelial neoplasia of cancer. Europ Urol 1999; 35(5−6):468−73.

8. Billemont B., Meric J.B., Izzedine H. et al. Angiogenesis and renal cell carcinoma. Bull Cancer 2007;94:232−40.9. Sharma S.G., Aggarwal N., Gupta S.D. et al. Angiogenesis in renal cell carcinoma: correlation of microvessel density and microvessel area with other prognostic factors. Int Urol Nephrol 2011;43:125−9.10. Fuhrman S.A., Lasky L.C., Limas C. Prognostic significance of morfologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6:655−63.11. Dascal Y., Smetana K., Buch H. Evedence from studies on segregated nucleoli that nucleolar silver stained proteins C 23 and B 23 are in fibrillar components. Exp Cell Res 1980;127:285−91.12. Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В. и др. Модификация гистохимического метода выявления ядрыш-ковых организаторов на гисто логических срезах. Арх патол 2010; 72(3):35−7.


24


Прогностическое значение молекулярно-генетических маркеров у больных раком почки,

получающих таргетную терапию

М.В. Петерс1, В.Е. Шевченко1, В.Б. Матвеев1, М.И. Волкова1, С.А. Калинин1, Д.М. Михайленко2, Д.В Залетаев2

1 ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва; 2 НИИ молекулярной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Контакты: Мария Витальевна Петерс maria peters [email protected]

Цель исследования — изучение прогностической значимости альтераций гена VHL и плазменных маркеров hVEGF, hVEGFR-2, VEGFR-3 у больных метастатическим раком почки (РП), получающих таргетную терапию.Материалы и методы. Проанализированы парафиновые блоки от 22 пациентов с метастатическим РП, получавших таргетную терапию, на наличие мутации/метилирования гена VHL. Секвенирование продуктов полимеразной цепной реакции (ПЦР) про-водили с использованием BigDye® Terminator v 3.1. Cycle Sequencing Kit и генетического анализатора ABI3100 в соответствии с протоколами Applied Biosystems. Метилирование гена VHL определяли с помощью метилчувствительной ПЦР.Количественное содержание маркеров hVEGF, hVEGFR-2, hVEGFR-3 в плазме крови определяли у 43 пациентов до начала, на фоне и после окончания таргетной терапии. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных ста-тистических методов при использовании блока статистических программ SPSS 13.0 for Windows. Выживаемость оценивали по методу Каплана—Майера. Различия в выживаемости групп пациентов определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох.Результаты. Из 22 пациентов у 10 (45,5 %) были выявлены мутации, у 1 (4,5 %) — метилирование гена VHL. Инактивация гена VHL не влияла на прогноз у пациентов и результаты антиангиогенной терапии. Корреляционный анализ не выявил связи между концентрацией hVEGF и hVEGFR-2 до и на фоне лечения, а также абсолютного прироста концентрации hVEGF и hVEGFR-2 на фоне лечения с частотой прогрессирования на фоне таргетной терапии, выживаемостью без прогрессирования и общей про-должительностью жизни. Также не обнаружено корреляции между концентрацией hVEGFR-3 и ее динамикой с результатами антиангиогенной терапии. Отмечена обратная корреляция уровня hVEGFR-3 в плазме крови до лечения и времени жизни без про-грессирования на фоне антиангиогенной терапии (r = – 0,477, р = 0,039).Вывод. Альтерации гена VHL, уровень плазменного hVEGF и hVEGFR-2 не являлись предикторами ответа на антиангиогенную терапию. Уровень hVEGFR-3 в плазме крови до лечения коррелирует с выживаемостью без прогрессирования у больных РП, по-лучающих таргетную терапию.

Ключевые слова: таргетная терапия, альтерации гена VHL, плазменные маркеры, прогностическая значимость

Prognostic value of molecular genetic markers in kidney cancer patients receiving targeted therapy

M.V. Peters 1, V.E. Shevchenko 1, V.B. Matveev 1, M.I. Volkova 1, S.A. Kalinin 1, D.M. Mikhailenko 2, D.V. Zaletayev 21N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

2Research Institute of Molecular Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Objective: to study the prognostic value of alterations in the VHL gene and the plasma markers hVEGF, hVEGFR2, and hVEGFR3 in patients with metastatic kidney cancer (KC) who receive targeted therapy.Subjects and methods. Paraffin blocks from 22 patients with metastatic KC who received targeted therapy were analyzed for VHL gene mutation/methylation. Polymerase chain reaction (PCR) products were sequenced using a BigDye® Terminator v 3.1, a Cycle Sequencing Kit, and an ABI3100 genetic analyzer in accordance with the Applied Biosystems protocols. VHL gene methylation was determined by methyl-sensitive PCR.The markers hVEGF, hVEGFR2, and hVEGFR3 were measured in the plasma of 43 patients before, during, and after targeted therapy, by applying the commercial DuoSet® ELISA kits (RnDSystems, USA). The results obtained were analyzed by known statistical methods, by using the package of statistical programs SPSS 13.0 for Windows. Survival was estimated by the Kaplan-Meier method. Survival differ-ences were found by the log-rank test in the patient groups. Cox uni- and multi-factorial regression analyses were used to identify factors that were prognostically significant for survival.Results. Out of 22 patients, 10 (45.5 %) and 1 (4.5 %) were found to have VHL gene mutations or methylation, respectively. VHL gene inacti-vation did not affect prognosis in patients and the results of antiangiogenic therapy. Correlation analysis revealed no relationship between the concentrations of hVEGF and hVEGFR2 before and during therapy or absolute increases in hVEGF and hVEGFR2 concentrations during treatment with the frequency of progression during targeted therapy, with progression-free survival, and total life expectancy. No correlation was either found between the hVEGFR3 concentration and its changes and the results of antiangiogenic therapy. There was an inverse correla-tion between the pretreatment plasma hVEGFR3 level and lifetime without progression during antiangiogenic therapy (r = – 0.477, p = 0.039).Conclusion. VHL gene alterations and plasma hVEGF and hVEGFR2 levels are not predictors of a response to antiangiogenic therapy. The pretreatment plasma hVEGFR3 level correlates with progression-free survival in KC patients receiving targeted therapy.

Key words: targeted therapy, VHL gene alterations, plasma markers, prognostic value


25


ВведениеИзучение генетических аспектов наследования

рака почки (РП) привело к открытию гена VHL, ло-кализованого на коротком плече 3-й хромосомы в об-ласти 3р25. VHL является геном опухолевой су прессии. Инактивация этого гена характерна для наследствен-ных форм светлоклеточного РП, но также встречается и при спорадическом варианте СРП в 30−80 % случаев. Открытие сигнального пути, связанного с VHL, а так-же других сигнальных патогенетических цепочек, играющих важную роль в туморогенезе, дало основа-ние для разработки лекарственных препаратов, дей-ствующих на определенные звенья в этих цепочках, блокируя их и тем самым влияя на рост опухоли. Дан-ные лекарственные (таргетные) препараты стали ши-роко применяться в последнее время для лечения па-циентов с диссеминированным РП в связи с большей эффективностью по сравнению с цитокиновой тера-пией, которая приводила к объективному ответу лишь в 15 % случаев у довольно ограниченной популяции пациентов [1]. Ключевые мишени таргетных пре-паратов (VEGF, VEGFR 1, 2 и 3-го типов, PDGFR) гипер экспрессируются в ответ на инактивацию гена VHL [2]. Следовательно, светлоклеточные карциномы, несущие молекулярно-генетические нарушения VHL, теоретически представляют собой наиболее оптималь-ные случаи для таргетной терапии, а уровни сыворо-точных VEGF и VEGFR могут служить в качестве потенциальных маркеров для прогнозирования эф-фективности проводимого лечения.

Материалы и методыДля изучения альтераций гена VHL в работе про-

ведено исследование 24 архивных образцов (парафи-новые блоки) от 22 пациентов с почечно-клеточным раком (ПКР). Получен 21 образец после операций (18 нефрэктомий и 3 резекции почки) у 21 пациента по поводу первичного РП. Один образец (№ 6) полу-чен после операции у пациента по поводу местного рецидива РП. Три образца получены от 1 пациента: № 24 — после первичной нефрэктомии справа в 1998 г., № 2 и 5 — после резекции левой почки по поводу метастазов в 2004 и 2008 гг. соответственно.

Образцы опухолей, заключенные в парафиновые блоки, депарафинизировали с последующим выделе-нием ДНК фенольным методом. Мутации VHL вы-являли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) экзонов 1−3 и последующего секвенирования. При проведении ПЦР отдельных экзонов использо-вали праймеры и условия, разработанные ранее и мо-дифицированные в ходе выполнения настоящей ра-боты. Реакционную смесь после проведения ПЦР проверяли с помощью электрофореза в 8 % поли-акрил амидном геле (ПААГ) на отсутствие неспецифи-ческих продуктов амплификации. Секвенирование

проводили с использованием BigDye® Terminator v 3.1. Cycle Sequencing Kit и генетического анализатора ABI3100 в соответствии с протоколами Applied Biosystems. Метилирование гена VHL определяли с помощью метилчувствительной ПЦР. Разделение ПЦР-продуктов проводили с помощью электофореза в 8 % ПААГ.

Для определения уровня потенциальных плаз-менных маркеров использовалась свежезамороженная плазма крови 43 больных диссеминированным РП, получавших лекарственное лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 2004 по 2010 г. Медиана возраста больных составила 56 (19−81) лет. Все 43 па-циента получали VEGF-таргетную терапию в качестве 1-й (n = 25) или 2-й линии (n = 18) после цитокиновой терапии. VEGF-таргетная терапия включала ингиби-торы тирозинкиназ (n = 29), антитела к VEGF в соче-тании с интерфероном α (n = 7) и комбинацию антител к VEGF и ингибиторов mTOR (n = 7). Для анализа ди-намики потенциальных маркеров (hVEGF, hVEGFR-2, hVEGFR-3) у всех пациентов производили забор крови до, во время и после проведения таргетной терапии с последующим центрифугированием и заморозкой полученной плазы до – 80 °С.

Оценку уровня потенциальных молекулярных маркеров в плазме крови больных РП до, на фоне и после окончания ангиогенной терапии проводили с помощью иммуноферментного анализа — ИФА — (ELISA). Определяли количественное содержание маркеров hVEGF, hVEGFR-2, hVEGFR-3 в плазме крови пациентов с помощью китов: hVEGF (каталож-ный номер # DY293B); hVEGFR-2/KDR (каталожный номер # DY357); hVEGFR-3 (Flt-4) (каталожный но-мер # DY349), DuoSet® ELISA, RnDSystems, США.

Для приготовления реагентов, образцов, стандартов использовали 2-кратные последовательные разведения стандартных концентраций (наивысшая стандартная концентрация для hVEGF — 2000 пкг/мл; для hVEGFR-2 — 12 000 пкг/мл; для hVEGFR-3 — 185 000 пкг/мл) и нулевой стандарт (разбавитель) 0 пкг/мл. Для построения стандартной кривой использовали 7−8 точек стандартного разведения. Проводили изме-рение на микропланшетном ридере Microplate Readers (Model 680Series, Bio-Rad, США) результатов исследо-вания при 450 нм с коррекцией при 540 нм. Вычисление результатов проводилось в авто матическом режиме на программном обеспечении прибора Microplate Manager® Software, version 5.2.1 user guide, США.

Оценка эффекта проводимого лечения осущест-влялась по критериям RECIST. Продолжительность жизни оценивали с первого дня консервативного ле-чения диссеминированного РП до последнего дня на-блюдения или смерти. Для статистической обработки все данные о пациентах и результаты лечения были формализованы с помощью специально разработан-


26


ного кодификатора и внесены в базу данных, создан-ную на основе электронных таблиц EXCEL. Статисти-ческий анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ SPSS 13.0 for Windows. Выживаемость оценивали по методу Каплана—Майера. Различия выживаемости в группах определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выжи-ваемости факторов использовали одно- и многофак-торный регрессионный анализ Сох. Достоверность различий между количественными показателями вы-числяли по критерию t-Стьюдента для нормально рас-пределенных величин или по непараметрическому критерию Манна—Уитни. Для сравнения качествен-ных параметров применялся точный критерий Фише-ра и χ2 с учетом непараметрических данных и нормаль-ного распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p < 0,05. Для выявления связи между признаками, имеющими количественное значение, проводился корреляционный анализ методом квадра-тов Пирсона. Корреляционная связь считалась силь-ной при коэффициенте корреляции r, составляющем от ± 0,7 до ± 1, средней при r от ± 0,3 до ± 0,699, слабой при r от 0 до ± 0,299.

РезультатыВ табл. 1 приведены результаты анализа по нали-

чию или отсутствию определенных альтераций гена VHL в 24 блоках.

Альтерации гена VHL наблюдались в 11 (50 %) слу-чаях, 10 (45,5 %) из которых были представлены мута-циями, а 1 (4,5 %) — метилированием. Из 10 обнару-женных мутаций 3 были представлены делециями со сдвигом рамки считывания, 2 — нонсенс-мутациями, 1 — инсерцией со сдвигом рамки считы-вания, 1 — комплексной мутацией со сдвигом рамки считывания, 1 — комплексной мутацией без сдвига рамки считывания, 1 — миссенс-мутацией, описанной ранее, и 1 — дупликацией.

Все образцы (24 парафиновых блока) были пред-ставлены светлоклеточным ПКР (сПКР). У 4 была примесь другого компонента помимо сПКР. У 1 паци-ента (№ 1) кроме сПКР была примесь хромофобного рака, у пациентов № 4, 8, 11 — примесь саркоматоид-ного компонента.

Одна линия консервативного лечения проводи-лась 11 (50 %) пациентам, 2 линии — 5 (31,8 %), 3 ли-нии получали 6 (18,2 %) пациентов. Все пациенты по-лучали таргетную терапию: 16 (72,7 %) — 1 линию, 6 (27,3%) — 2 линии.

В 1-й линии 7 (31,8 %) пациентов получали имму-нотерапию интерфероном α, 13 (59,1 %) — анти-VEGF-препараты и 2 (9,1 %) пациента — комбинацию анти-VEGF-препаратов и ингибиторов mTOR. Ме-

диана продолжительности 1-й линии терапии соста-вила 7,72 ± 9,841 мес. Стабилизация наблюдалась у 14 (63,6 %) пациентов, прогрессирование — у 6 (27,3 %), частичный эффект — у 1 (4,5 %), полный эф-фект также у 1 (4,5 %) пациента.

Во 2-й линии консервативного лечения все 11 паци-ентов получали анти-VEGF-препараты с медианой про-должительности лечения 6,95 ± 5,584 мес. У 2 (18,2 %) пациентов на фоне 2-й линии терапии наблюдалась стабилизация, у 2 (18,2 %) — частичный ответ, у 6 (54,5 %) отмечено прогрессирование опухолевого про-цесса, 1 (9,1 %) пациент выбыл из наблюдения.

В 3-й линии терапии 2 пациента получали анти-VEGF-препараты, 2 — химиотерапию с медианой про-должительности лечения 5,1 ± 5,455 мес. У всех паци-ентов отмечалась стабилизация опухолевого процесса.

Оценка влияния альтераций гена VHL на беспро-грессивную выживаемость осуществлялась при анали-зе времени от появления метастазов РП до прогресси-рования на фоне таргетной терапии в 1-й линии, т. е. у 7 пациентов, которые получали цитокиновую тера-пию в качестве 1-й линии, а антиангиогенную тера-пию во 2-й, их беспрогрессивная выживаемость рас-считывалась с момента появления отдаленных метастазов до прогрессирования на фоне 1-й линии таргетной терапии.

Не отмечено зависимости результатов антиангио-генной терапии (частота контроля за опухолью, часто-та прогрессирования, выживаемость без прогрессиро-вания и общая выживаемость — ОВ) от инактивации гена VHL (табл. 2).

Оценить концентрацию плазменных маркеров (hVEGF, hVEGFR-2, hVEGFR-3) у всех 43 пациентов во всех точках (до, на фоне и после лечения) не уда-лось из-за гемолиза в некоторых образцах плазмы.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста в плазме крови (hVEGF). Плазменная концентрация hVEGF до начала лечения оценена у 22 больных. Данный показа-тель варьировал в значительных пределах (табл. 3). Толь-ко у 3 (13,6 %) из 22 больных РП уровень hVEGF нахо-дился в рамках концентрации этого маркера в сыворотке крови условно здоровых доноров ( 115 пкг/мл).

На фоне лечения уровень hVEGF оценен у 35 па-циентов. Медиана концентрации hVEGF в группе бы-ла равна 632,3 пкг/мл (см. табл. 3).

Данные о динамике уровня hVEGF получены у 20 пациентов. Повышение концентрации маркера отмечено в 10 (50,0 %), снижение — в 10 (50,0 %) слу-чаях. Медиана разницы значений уровня hVEGF до и на фоне лечения составила 26,3 ± 602,5 (от – 1172 до 1577) пкг/мл, что в процентном отношении было равно 0,4 ± 135,4 % (от – 95 до + 361,0 %). Медиана концентрации hVEGF на фоне лечения у данной груп-пы больных оказалась достоверно выше исходной (р = 0,001).


27


После лечения уровень hVEGF определен у 7 боль-ных (см. табл. 3). Достоверных различий уровня hVEGF после антиангиогенной терапии и концент-раций до (р = 0,962) и на фоне лечения (р = 0,974) не выявлено.

Корреляционный анализ не продемонстрировал связи между концентрацией hVEGF до и на фоне ле-чения, а также абсолютного прироста концентрации hVEGF на фоне лечения с частотой прогрессирования на фоне таргетной терапии, продолжительностью жиз-ни без прогрессирования и общей продолжительно-стью жизни. Поиск корреляции уровня hVEGF после лечения и исхода заболевания не проводился ввиду малой выборки.

Динамика уровня маркера не влияла на прогноз. Частота прогрессирования среди больных со снизив-шимся и повысившимся на фоне анти-VEGF-терапии уровнем hVEGF была одинакова (2/10 и 2/10 больных соответственно, р = 0,709). Однолетняя ОВ в группах составила 51,9 и 55,6 % соответственно (р = 0,537).

Рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста 2-го типа в плазме крови (hVEGFR-2). Концент-рация hVEGFR-2 до лечения антиангиогенными пре-паратами оценена у 19 больных. Данный показатель варьировал в широких пределах (0−23 673 пкг/мл). Из 19 пациентов у 4 уровень hVEGFR-2 соответст-вовал концентрации маркера в сыворотке крови условно здоровых доноров (6635−13 553 пкг/мл), у 2 был выше, а у 13 — ниже нормальных значений (см. табл. 3).

Концентрация hVEGFR-2 на фоне лечения, оце-ненная в 26 случаях, существенно колебалась; ее ме-диана была равна 5899 (2113−51 660) пкг/мл.

Таблица 1. Результаты анализа по наличию или отсутствию определенных альтераций гена VHL в 24 блоках

№ образца Мутации / метилирование VHL

1−7, 11,12, 14,17,18,20 Не выявлено

8 c.168_184del (p.A57GfsX69), делеция со сдвигом рамки считывания, нет в UMD

9 c.253_260del (p.L85MfsX42), делеция со сдвигом рамки считывания, нет в UMD

10 Метилирование

13 c.481C→T (p.R161X), нонсенс-мутация, описана ранее Crossey и соавт.

15 c.319_320insGC (p.R108AfsX52), инсерция со сдвигом рамки считывания, нет в UMD

16 c.350G→A (p.W117X), нонсенс-мутация, описана ранее Gnarra и соавт.

19 c.545delG (p.R182SfsX20), делеция со сдвигом рамки считывания, нет в UMD

21 c.330_331delinsT (p.S111Afs48), комплексная мутация со сдвигом рамки считывания, нет в UMD

22 c.353_368delinsC (p.L118_G123delinsP), комплексная мутация без сдвига рамки считывания, нет в UMD

23 c.266T→C (p.L89P), миссенс-мутация, описана ранее Crossey и соавт.

24 с.440dupT(р.А149С fs25X), дупликация, соматическая мутация

Примечание. В таблице рассматриваются изменения на нуклеотидном уровне по базе данных UMD (http://www.umd.be/VHL/).

Таблица 2. Результаты антиангиогенной терапии в зависимости от мутационного статуса гена VHL

ПоказательVHL

не изменен (n = 11)

VHL инактивирован

(n = 11)р

Частота контроля за опухолью, n (%)

5 (45,5) 7 (63,6) 0,682

Частота прогрессирова-ния, n (%)

6 (54,5) 4 (36,4%) 0,682

Беспрогрессивная выживаемость

Медиана, М ± σ, мес 7,1±3,5 11,6±16,5 0,619

1 год, % 57,1 47,6

ОВ

Медиана, М ± σ, мес 16,4±11,3 19,1±8,7 0,317

1 год, % 66,7 36,4


28


Данные о динамике уровня hVEGFR-2 получены у 16 пациентов. Из них повышение концентрации маркера отмечено у 6, снижение — у 10 больных. Ме-диана разницы значений уровня hVEGFR-2 до и на фоне лечения составила – 312,5 ± 5197,9 (от – 16 236 до + 6593) пкг/мл, что в процентном отношении было равно – 5,7 ± 57,6 % (от – 64,5 до + 124,5 %). Медиана концентрации hVEGFR-2 на фоне лечения у данной группы больных достоверно не отличалась от исхо-дной (р = 0,534).

После лечения уровень hVEGFR-2 определен у 7 больных. Достоверных различий уровня hVEGFR-2 после антиангиогенной терапии и концентраций до (р = 0,403) и на фоне лечения (р = 0,139) не выявлено, что может быть связано с малой выборкой (см. таб л. 3).

Корреляционный анализ не выявил связи между показателями hVEGFR-2 (до начала терапии, на фоне лечения, прирост маркера) и результатами таргетной терапии (частота прогрессирования, продолжитель-ность жизни без прогрессирования и общая продол-жительность жизни) (– 0,299 < r < 0,299, p > 0,05).

Не отмечено значимого влияния динамики hVEGFR-2 на результаты антиангиогенной терапии. Прогрессирование зарегистрировано у 3 (30,0 %) из 10 пациентов со снизившимся на фоне терапии уровнем маркера и у 1 (16,7 %) из 6 больных с повышением концентрации hVEGFR-2 после начала лечения (р = 0,511). Медиана ОВ в группах составила 11,5 и 13,2 мес соответственно (р = 0,651).

Рецепторы сосудистого эндотелиального фактора ро-ста 3-го типа в плазме крови (hVEGFR-3). Концентрация hVEGFR-3 до лечения антиангиогенными препаратами

оценена у 20 больных (см. табл. 3). Этот показатель ва-рьировал в широких пределах (32 017−36 4342 пкг/мл). Данные относительно концентрации маркера в сыво-ротке крови условно здоровых доноров отсутствуют.

Концентрация hVEGFR-3 на фоне лечения, оцененная в 27 случаях, существенно колебалась (11 257− 60 4565) пкг/мл.

Данные о динамике уровня hVEGFR-3 получены у 19 пациентов. Повышение концентрации маркера отмечено в 6, снижение — в 13 случаях. Медиана раз-ницы значений уровня hVEGFR-3 до и на фоне лече-ния составила – 28 228 ± 107 526,23 (от – 302 302 до 240 223) пкг/мл, что в процентном отношении было равно – 22,8 ± 41,1 % (от – 84,6 до + 65,9 %). Медиана концентрации hVEGFR-3 на фоне лечения у данной группы больных достоверно не отличалась от исход-ной (р = 0,102).

После лечения уровень hVEGFR-3 определен у 6 больных. Достоверных различий уровня hVEGFR-3 после антиангиогенной терапии и концентраций до (р = 0,167) и на фоне лечения (р = 0,221) не выявлено, что может быть связано с малой выборкой (см. табл. 3).

Частота прогрессирования среди больных со сни-зившимся уровнем hVEGFR-3 на фоне лечения со-ставила 30,8 % (у 4 из 13 пациентов). Среди 6 больных с повысившейся концентрацией маркера прогресси-рования не зарегистрировано (р = 0,184) (табл. 4). Однолетняя ОВ в группах составила 59,8 и 60,0 % со-ответственно (р = 0,256).

Частота прогрессирования заболевания с концен-трацией hVEGFR-3 и ее динамикой не коррелировала. Отмечена обратная корреляция уровня hVEGFR-3

Таблица 3. Уровень hVEGFR-3, hVEGFR-2, hVEGF у больных РП до, на фоне и после лечения анти-VEGF-агентами, пкг/мл

Период

Медиана Σ Разброс

hVEGFR-3 hVEGFR-2 hVEGF hVEGFR-3 hVEGFR-2 hVEGF Маркер min max

До лечения 106268,0 5407 380,5 116825,4 6757,2 632,3

hVEGFR-3 32017 364342

hVEGFR-2 0 32673

hVEGF 69 3183

На фоне лечения

82563,9 5899 632,3 122139,8 9506,9 862,6

hVEGFR-3 11257 604565

hVEGFR-2 2113 51660

hVEGF 53 3412,5

После лечения

78108,0 9694 928 35945,7 5185,7 467,9

hVEGFR-3 40963 141879

hVEGFR-2 2395 17765

hVEGF 283 1531


29


в плазме крови до лечения и времени жизни без про-грессирования на фоне антиангиогенной терапии (r = – 0,477, р = 0,039).

ОбсуждениеАльтерации гена VHL, приводящие к потере его

функции, играют важнейшую роль в опухолевом пато-генезе при РП. В нормальных клетках организма че-ловека в результате метаболических реакций образу-ются факторы, индуцированные гипоксией (HIF), которые разрушаются в протеосомах после образова-ния белкового комплекса в результате присоединения Е3-убиквитин-лигазного комплекса и белка VHL. Такая деградация факторов HIF возможна в условиях нормоксии и при нормальной экспрессии белка VHL. В случае инактивации гена VHL синтезируется де-фектный белок VHL и деградации HIF не происходит. В результате происходит накопление HIF, который проникает в ядро клетки, воздействуя на определен-ные гены-мишени, такие как ген VEGF, гены фактора роста тромбоцитов (PDGF), ген трансформирующего фактора роста α (TGF-α) и ген основного фактора роста фибробластов (FGF), ответственные за ангио-генез, пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток [3−5].

Для ПКР характерны мутации типа loss of function (потеря функции), отсутствие горячих точек мута-генеза и преобладание делеций/инсерций над другими типами мутаций в отличие от ПКР при синдроме Хип-пеля—Линдау, при котором преобладают миссенс-мутации в определенных частях VHL [6]. В нашей се-рии наблюдений из 10 мутаций делеции/инсерции со сдвигом рамки считывания были представлены в 4 (40 %) случаях. Это согласуется с данными, получен-ными рядом других авторов [7].

В серии наблюдений T.K. Choueiri и соавт. при анализе 123 пациентов с метастатическим РП, полу-чавших VEGF-таргетную терапию, мутации гена VHL наблюдалась в 48 % случаев. У пациентов с мутацией гена VHL объективный ответ на проводимое лечение

наблюдался в 46 % случаев по сравнению с 28 % в груп-пе без мутации гена VHL [8]. Схожие результаты были получены B.I. Rini и соавт., зарегистрировавшими объ-ективный ответ на таргетную терапию у 48 % пациен-тов с альтерациями гена VHL, по сравнению с 35 % у больных без мутации или метилирования [9]. Среди больных с альтерациями гена VHL получавших пазо-паниб, суммарный ответ на лечение составил 76 % (частичный + стабилизация) по сравнению с 63 % у пациентов без них [10]. Сходные данные были по-лучены у пациентов с потерей функции мутирован-ного гена VHL, достигших суммарного ответа на тар-гетную терапию 52 % по сравнению с 31 % у больных с неизмененным VHL (p = 0,04). [8] В нашем исследо-вании альтерации гена VHL встречались в 50 % случа-ев, однако нам не удалось выявить зависимости между наличием альтерации исследуемого гена и частотой контроля за опухолью, частотой прогрессирования, временем до прогрессирования и продолжительно-стью жизни от начала таргетной терапии, что может быть связано с недостаточным числом наблюдений. В действительности данные в отношении прогности-ческой значимости альтерации гена VHL противоре-чивы. K.M. Smits и соавт. не выявили влияния наличия альтерации гена VHL на специфическую выживае-мость при сПКР [6]. В 2 других исследованиях сома-тические мутации гена VHL с потерей функции слу-жили предикторами худшей ОВ [11, 12]. Безусловно, необходимо проведение дополнительных исследова-ний для лучшего понимания роли мутаций гена VHL при спорадической форме РП, что особенно актуаль-но в свете появившейся и бурно развивающейся тар-гетной терапии.

Рост опухоли во многом зависит от появления но-вых сосудов. Одним из наиболее хорошо изученных ангиогенных факторов является сосудистый эндо-телиальный фактор роста (VEGF), принадлежащий к семейству гомодимерных гликопротеинов, свя-зывающийся с 3 различными рецепторами (VEGFR) тирозинкиназ. Под VEGF подразумевают семейство гликопротеинов, состоящее из 5 факторов роста, встречающихся у млекопитающих: VAGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста PLGF, а также parapox-вирус-обусловленный фактор VEGF-E. Эти лиганды присоединяются к 3 различным рецепторам (VEGFR-1, 2, 3) тирозинкиназ, частично перекрывая друг друга [13].

В ряде исследований было показано, что VEGF в плазме крови коррелирует с клинической стадией и степенью дифференцировки опухоли [14−16], со-судистой инвазией (p = 0,03), размером опухоли (p = 0,01) [16] и выживаемостью [15−17]. В исследова-нии, включившем 302 больных РП с метастазами, на-чальный уровень сывороточного VEGF являлся фак-тором прогноза выживаемости без прогрессирования

Таблица 4. Корреляция уровня и динамики концентрации hVEGFR-3 c результатами таргетной терапии РП

ПоказательhVEGFR-3 до лечения

hVEGFR-3 на фоне лечения

Частота прогрессированияr = 0,139р = 0,560

r = 0,148р = 0,461

Время жизни без прогресси-рования

r = – 0,477р = 0,039*

r = – 0,408р = 0,053

Общее время жизниr = – 0,303р = 0,207

r = 0,097р = 0,639

Примечание. Корреляционная связь достоверна при р < 0,05.


30


и ОВ после проведенного лечения [17]. Тем не менее уровень сывороточного VEGF оказался недостаточно достоверным для достижения статуса независимого фактора прогноза в других исследованиях [15−19]. После назначения сунитиниба концентрация VEGF повышалась более чем в 3 раза у 44 % пациентов и у больных с объективным ответом изменения в кон-центрации маркера были более выражены, чем у боль-ных со стабилизацией или прогрессированием забо-левания [20]. В серии наблюдений B.I. Rini и соавт. среди пациентов, получавших сунитиниб после про-грессирования на фоне терапии авастином, концен-трация плазменного VEGF-A достоверно увеличива-лась, в то время как VEGF-C и VEGFR-3 снижались. Более низкие исходные уровни VEGFR-3 и VEGF-C достоверно коррелировали с беспрогрессивной и ОВ [21]. В другом исследовании уровень VEGF не влиял на ответ на сорафениб (p = 0,6), но был ассоциирован с лучшей ОВ у этих больных (p = 0,01) [22]. Корреля-ционный анализ в нашем исследовании не продемон-стрировал связи между концентрацией hVEGF до и на фоне лечения, а также абсолютного прироста концен-трации hVEGF на фоне лечения с непосредственными и отдаленными результатами антиангиогенной тера-пии, хотя медиана концентрации hVEGF на фоне ле-чения оказалась достоверно выше исходной (р = 0,001).

Несмотря на важную роль VEGF, его прогности-ческое значение требует дальнейших доказательств. Оценка уровней VEGF как фактора прогноза в на-стоящее время проводится в 2 независимых исследо-ваниях (NCT00538772, NCT00930345).

Существует 3 разновидности рецепторов к сосуди-стому эндотелиальному фактору роста: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1), VEGFR-3 (Fly-4). VEGFR-1 экспрессируется на эндотелиальных клетках крове-носных сосудов, VEGFR-2 — на эндотелиоцитах и клетках кровеносных и лимфатических сосудов, VEGFR-3 — на эндотелиоцитах лимфатических со-судов. Также эти рецепторы экспрессируются на эпи-телиальных и эндотелиальных клетках ПКР.

Изменения уровней сывороточных VEGFR при применении ингибиторов тирозинкиназ возникают за счет блокирования соответствующих рецепторов. Однако механизм появления сывороточных фракций VEGFR до конца неясен: возникают ли они за счет

изменения при синтезе самого рецептора, за счет его так называемого опрокидывания, протеолитического расщепления или вследствие комбинации этих со-бытий. Согласно данным S.E. DePrimo у пациентов с метастатическим ПКР после назначения сунитини-ба уровень сывороточного VEGFR-2 снижался на 30 % и более у 91 % пациентов и на 20 % и более у всех па-циентов во время первого цикла лечения, в то время как уровень сывороточного VEGFR-3 снижался на 30 % и более у 87 % пациентов и на 20 % и более у всех пациентов, кроме 2. После 2-недельного перерыва в лечении уровень этих маркеров возвращался прак-тически к исходному значению до лечения. У пациен-тов с объективным ответом на лечение наблюдались большие изменения в уровнях сывороточных VEGFR, чем у пациентов со стабилизацией или прогрессиро-ванием заболевания [20]. В исследовании B.I. Rini ис-ходно более низкий уровень VEGFR-3 ассоциировал-ся с более длительной беспрогрессивной и ОВ [21].

В нашей работе не было выявлено корреляции между уровнем плазменного hVEGFR-3 до лечения, его приростом на фоне лечения с ОВ и прогрессиро-ванием заболевания, также не отмечено корреляции между беспрогрессивной выживаемостью и приростом маркера на фоне антиангиогенной терапии. Однако показана статистически достоверная обратная корре-ляция уровня hVEGFR-3 в плазме крови до лечения и временем жизни без прогрессирования на фоне ан-тиангиогенной терапии (r = – 0,477, р = 0,039), т. е. чем ниже был исходный уровень VEGFR-3, тем доль-ше была беспрогрессивная выживаемость. Это под-тверждает потенцильно важное прогностическое зна-чение hVEGFR-3 у больных РП, получающих антиангиогенную терапию.

ЗаключениеУровень hVEGFR-3 в плазме крови до лечения

у больных РП, получающих таргетную терапию, явля-ется потенциальным маркером беспрогрессивной выживаемости. Дальнейшее изучение молекулярно-генетических факторов прогноза крайне актуально у пациентов, получающих таргетную терапию, для воз-можности индивидуализации проводимой терапии с целью повышения ее эффективности и уменьшения экономических затрат.


1. Wood C.G. Multimodal Approaches in the Management of Locally Advanced and Metastatic Renal Cell Carcinoma: Combining Surgery and Systemic Therapies to Improve Patient Outcome. Clin Cancer Res 2007; 13(Suppl 2):697−702.

2. Херрингтон С., Макги Дж. Молекуляр-ная клиническая диагностика. Пер. с англ. М.: Мир,1999. 558 с.3. Hansel D.E., Rini B.I. Molecular genetics of hereditary renal cancer: new genes and diagnostic and therapeutic opportunities.

Expert Reviews in Anticancer Therapy 2008; 8:895−905.4. Linehan W.M., Walther M.M., Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 2003;170:2163−72.


31


5. Linehan W.M., Zbar B., Klausner R.D. The genetic basis of human cancer, chapter 27 (Renal carcinoma). 2nd ed. USA.: McGraw-Hill Companies, 2002.6. Smits K.M., Schouten L.J., Dijk B.A. et al. Genetic and epigenetic alterations in the von Hippel-Lindau gene: the influence on renal cancer prognosis. Clin Cancer Res 2008;14:782−7.7. Gallou C., Joly D., Mejean A. et al. Mutations of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: definition of a risk factor for VHL patients to develop an RCC. Hum Mutat 1999; 13: 464–75.8. Choueiri T.K., Vaziri S.A.J., Jaeger E. et al. von Hippel-Lindau gene status and response to vascular endothelial growth factor targeted therapy for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180(3):860−5.9. Rini B.I., Jaeger E., Weinberg V. et al. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: impact of patient characteristics and Von Hippel-Lindau gene status. BJU International. 2006 Oct 1; 98(4):756−62.10. Hutson T., Davis I.D., Macheils J.H. et al. Biomarker analysis and final efficacy and safety results of a phase II renal cell carcinoma trial with pazopanib (GW786034), a multi-kinase angiogenesis inhibitor. J Clin Oncol 2008;26.

11. Kim J.H., Jung C.W., Cho Y.H. et al. Somatic VHL alteration and its impact on prognosis in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncol Rep 2005;13: 859−64.12. Van Houwelingen K.P., van Dijk B.A., Hulsbergen-van de Kaa C.A. et al. Prevalence of von Hippel-Lindau gene mutations in sporadic renal cell carcinoma: results fromTheNetherlands Cohort Study. BMCCancer 2005;5:57.13. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9(6):669−76.14. Rioux-Leclercq N., Fergelot P., Zerrouki S. et al. Plasma level and tissue expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma: a prospective study of 50 cases. Hum Pathol 2007;38(10):1489−95.15. Jacobsen J., Rasmuson T., Grankvist K., Ljungberg B. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma. J Urol 2000;163(1):343−7.16. Klatte T., Böhm M., Nelius T. et al. Evaluation of peri-operative peripheral and renal venous levels of pro- and anti-angiogenic factors and their relevance in patients with renal cell carcinoma. BJU International. 2007;100(1):209−14.17. Negrier S., Perol D., Menetrier-Caux C. et al. Interleukin-6, interleukin-10, and vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: prognostic value of

interleukin-6−from the Groupe Francais d’Immunotherapie. J Clin Oncol 2004 Jun 15; 22(12):2371−8.18. Alamdari F.I., Rasmuson T., Grankvist K., Ljungberg B. Angiogenesis and other markers for prediction of survival in metastatic renal cell carcinoma. Scandinavian journal of urology and nephrology 2007;41(1):5−9.19. Schips L., Dalpiaz O., Lipsky K. et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group. Eur Urol 2007;51(1):168−73.20. Deprimo S.E., Bello C.L., Smeraglia J. et al. Circulating protein biomarkers of pharmacodynamic activity of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: modulation of VEGF and VEGF-related proteins. J Transl Med 2007;5:32.21. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(22):3743−8.22. Escudier B., Eisen T., Stadler WM. et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27(20):3312−8.


32

4 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Сравнительный анализ терапевтической эффективности препаратов проспидин и цисплатин при неоадъювантной

внутрипузырной химиотерапии больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

Т.И. Шабунина1, С.П. Селиванов1, 2, Е.В. Удуд 3, А.А. Кладиев4, Е.В. Барышева1, Т.А. Ковалик1, С.Н. Исаева1

1Лечебно-диагностический центр, Томск; 2ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, Томск; 3ГУ НИИ формакологии ТНЦ СО РАМН, Томск; 4Биотехнологическая компания ТНК, Москва

Контакты: Сергей Петрович Селиванов [email protected]

Цель исследования — сравнительная оценка противоопухолевой эффективности внутрипузырного введения проспидина и циспла-тина при лечении мышечно-неинвазивного (МНИ) рака мочевого пузыря (РМП).Материалы и методы. Выполнялся сравнительный анализ терапевтического эффекта неоадъювантной внутрипузырной химио-терапии (ХТ) у 74 больных переходно-клеточным МНИ РМП. Проспидин вводился 34 пациентам в разовой дозе 200 мг и суммар-ной дозе 4000 мг, 40 пациентам вводился цисплатин в разовой дозе 20 мг, суммарной дозе 500 мг.Результаты. При ХТ проспидином преобладали умеренные дизурические проявления (55 %), при цисплатине — циститы легкой степени (62,5 %). На фоне внутрипузырной ХТ проспидином лейкопения легкой степени наблюдалась у 5 (14,7 %) пациентов и ни у одного при применении цисплатина. В группе ХТ проспидином полная регрессия опухоли была достигнута у 11,7 % больных, ча-стичная регрессия — у 23,5 %. Общий эффект внутрипузырной ХТ проспидином составил 32,4 %, общий эффект внутрипузырной ХТ цисплатином — 50 % (в 22,5 % случаев — полная регрессия, в 27,5 % — частичная).Выводы. Внутрипузырная ХТ проспидином эффективна, хорошо переносится и может быть рекомендована для лечения МНИ РМП.

Ключевые слова: мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, неоадъювантная внутрипузырная химиотерапия, проспидин, ци-сплатин

Comparative analysis of the therapeutic efficacy of prospidine and cisplatin in neoadjuvant intravesical chemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer

T.I. Shabunina1, S.P. Selivanov 1, 2, E.V. Udud 3, A.A. Kladiev 4, E.V. Barysheva 1, T.A. Kovalik 1, S.N. Isaeva 11Therapeutic Diagnostic Center, Tomsk; 2Siberian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Tomsk;

3Research Institute of Pharmacology, Tomsk Research Center, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences; 4Biotechnology Company TNK, Moscow

Objective: to evaluate the antitumor efficiency of the intravesical administration of prospiridine versus cisplatin in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC).Subjects and methods. The therapeutic effect of neoadjuvant intravesical chemotherapy (CT) was comparatively analyzed in 74 patients with transitional cell NMIBC. Thirty-four patients were given prospidine in a single dose of 200 mg to the total dose of 4000 mg; 40 patients re-ceived cisplatin in a single dose of 20 mg to the total dose of 500 mg.Results. There was a preponderance of moderate dysuretic manifestations (55 %) during CH with prospidine and mild cystitis (62.5 %) during that with cisplatin. In the prospidine group, mild leukopenia was observed in 5 (14.7 %) patients receiving intravesical CT with prospidine and in none patients treated with cisplatin. In the same group, 11.7 and 23.5 % achieved complete or partial regression, respectively. The total effect of intra-vesical CT with prospidine was 32.4 % and that with cisplatin was 50 % (complete or partial regression was seen in 22.5 and 27.5 %, respectively).Conclusion. The study has demonstrated that intravesical CT with prospidine is effective and well tolerated and may be recommended for the treatment of NMIBC.

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, neoadjuvant intravesical chemotherapy, prospidine, cisplatin

ВведениеОсновным методом лечения мышечно-неинвазив-

ного (МНИ) рака мочевого пузыря (РМП) является трансуретральная резекция [1]. Однако частота реци-дивов после операции достигает 50 % в первый год и к 5 годам достигает 80 % [2]. У 20 % больных МНИ РМП заболевание прогрессирует, переходя в инвазивную

форму с увеличением степени злокачественности опу-холи [3]. Для профилактики рецидивов и прогрессии опухоли необходима внутрипузырная терапия [4−7].

Цель исследования — сравнительная оценка про-тивоопухолевой эффективности внутрипузырного введения проспидина и цисплатина при лечении МНИ РМП.


33

4 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Материалы и методыОбследованы 74 пациента в возрасте 57−80 лет

(средний возраст 69 лет) с впервые выявленным МНИ РМП. У всех пациентов гистологически подтвержден переходно-клеточный рак. Из них 34 пациентам был проведен 1 курс неоадъювантной внутрипузырной хи-миотерапии (ХТ) проспидином в разовой дозе 200 мг до суммарной дозы 4000 мг. Внутрипузырная ХТ ци-сплатином в разовой дозе 20 мг до суммарной дозы 500 мг была назначена 40 пациентам. Экспозиция рас-творов в мочевом пузыре составила 2 ч. Перед внутри-пузырным введением проспидина и цисплатина вну-тривенная водная нагрузка больным не проводилась.

Исследуемые группы пациентов не имели стати-стически значимых различий по основным признакам: стадии заболевания, размерам опухоли, распростра-ненности процесса, гистологическим формам опухоли (уровень значимости различий был не ниже 0,5666). У 24 пациентов с ХТ проспидином и 29 с ХТ циспла-тином диагностирована стадия Т1. Преимущественная локализация опухоли в обеих группах приходилась на боковые стенки мочевого пузыря. В исследование вошли больные МНИ РМП с размерами опухоли, не превышающими 2,5 см. Высокодифференцированные формы опухолей (G

1) встретились в половине наблю-

дений в каждой группе.При первичном обследовании и на этапах ХТ объ-

ем диагностических процедур наряду с клиническими анализами (общий анализ крови, мочи, биохимиче-ский анализ крови, электрокардиография) включал цистоскопическое, ультразвуковое и магнитно-резо-нан сное (МР) исследования. Эффективность оцени-валась через 4 нед после окончания лечения. При этом изучалась динамика объема опухоли и морфологиче-ских критериев — митотической активности клеток, процента нормальных и патологических митозов, удельного веса «летальных» митозов, индекса жизне-способности опухолевых клеток (ИЖОК). В качестве контроля использовали биопсийный материал этих же пациентов до начала ХТ.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли общепринятыми методами вариацион-ной статистики с использованием программы Microsoft Excel 2003 и Statistica 6.0. Рассчитывали сред-ние значения переменных (М), стандартные отклоне-ния (m). Для оценки значимости различий использо-вали t-критерий Стьюдента. Критический уровень значимости принимался равным 0,05.

РезультатыПри внутрипузырной ХТ у всех пациентов иссле-

дуемых групп наблюдались местные осложнения в ви-де цистита различной степени выраженности (см. таб-лицу). В группе с ХТ проспидином цистит I степени наблюдался у 10 (30,3 %) пациентов при суммарной

дозе проспидина в среднем 3000 мг. Цистит II степени отмечали у 19 (55 %) пациентов при суммарной дозе проспидина в среднем 3500 мг. В группе больных МНИ РМП с ХТ цисплатином цистит легкой сте пени регистрировался у 25 (62,5 %) пациентов, II степени — у 13 (32,5 %). Таким образом, при внутрипузырной ХТ проспидином из местных осложнений преобладали умеренные дизурические проявления, тогда как при цисплатине — цистит легкой степени. Дизурические явления I сте пени самостоятельно исчезали на 4-е сут-ки после окончания внутрипузырного введения про-спидина. Приостановка внутрипузырной ХТ требова-лась при цистите II степени. Спустя 1−2 дня после исчезновения дизурических явлений ХТ была про-должена.

Выраженная степень дизурии и болезненность уретры наблюдались у 5 (14,7 %) пациентов, получав-ших ХТ проспидином, и у 2 (5 %) получавших циспла-тин без статистически значимого различия между группами (p = 0,1498). Развитие этих осложнений по-требовало отмены лечения; суммарная доза проспи-дина на этот момент составила 3000 мг. После прекра-щения терапии проявления цистита в обеих группах исчезали на протяжении 2–3 нед на фоне симптомати-ческого лечения.

На 10-е сутки внутрипузырной ХТ проспидином у 5 (14,7 %) пациентов наблюдалась лейкопения легкой степени. Внутрипузырное введение цисплатина не со-провождалось гематологическими осложнениями.

Из 34 пациентов группы ХТ проспидином полная регрессия опухоли была достигнута у 4 (11,7 %) (рис. 1), частичная регрессия опухоли — у 8 (23,5 %) больных (рис. 2). Общий эффект внутрипузырной ХТ проспидином составил 32,4 %. Стабилизация процес-са была зарегистрирована у 20 (58,8 %), прогрессиро-вание опухолевого роста — у 2 (6 %) пациентов.

В группе ХТ цисплатином из 40 пациентов у 9 (22,5 %) эффект был расценен как полная регрессия,

Местные осложнения внутрипузырной ХТ проспидином и цисплати-ном, абс. число (%)

Группа леченияЦистит

I степени

Цистит II

степени

Цистит III

степениВсего

Внутрипузырная ХТ проспидином, (n = 34)

10 (30,3) 19 (55) 5 (14,7) 34 (100)

Внутрипузырная ХТ цисплатином, (n = 40)

25 (62,5) 13 (32,5) 2 (5) 40 (100)

Уровень значимости отличий, p

0,0076 0,0499 0,1498


34


у 11 (27,5 %) — как частичная регрессия. Общий эф-фект внутрипузырной ХТ цисплатином составил 50 %. Стабилизация процесса была диагностирована у 17 (42,5 %), прогрессирование — у 3 (7,5 %) пациентов.

Качественных изменений опухоли мочевого пузы-ря, специфических для конкретного цитостатическо-го препарата, отмечено не было. После лечения в зоне бывшей локализации опухоли эпителиальный пласт практически не определялся, только в некоторых на-блюдениях можно было дифференцировать 2−3 слоя переходно-клеточного эпителия. В подэпителиальном слое визуализировался очаговый фиброз с отеком и формированием подобия грануляционной ткани. Однако у 5 пациентов с ХТ проспидином и 7 группы ХТ цисплатином после окончания лечения обнаружи-вались мелкие комплексы опухолевых клеток. У боль-ных с ХТ проспидином опухолевые клетки были окру-жены густой лимфоидной инфильтрацией и лежали разрозненно. В зоне опухоли преобладал отек (рис. 3). В группе внутрипузырной ХТ цисплатином в слизи-стой оболочке на месте опухоли регистрировался гру-бый фиброз, напоминающий рубец (рис. 4). В 2 слу-чаях в группе с ХТ проспидином регистрировалась выраженная баллонная дистрофия опухолевых клеток. Но последние сохраняли свою активность, в частно-сти отмечались отдельные фигуры митоза (рис. 5, 6). После лечения цисплатином у 7 больных сохранилось 3–4 слоя опухолевых клеток с выраженными дистро-фическими изменениями (рис. 7).

За период внутрипузырной ХТ во всех исследуе-мых группах произошло снижение пролиферативной активности клеток переходно-клеточного рака по сравнению с контролем. В обеих группах было зареги-стрировано снижение митотического индекса. Наи-меньший уровень делящихся клеток со статистически значимой разницей по отношению к контролю был зарегистрирован в группе пациентов, получавших ХТ цисплатином, — 6,2 ± 2,9 ‰ (p = 0,0522). На фоне

применения проспидина также показана тенденция к снижению — 9,6 ± 1,6 ‰ (p = 0,1705). Аналогичный показатель в контроле составил 19,6 ± 2,6 ‰. Удель-ный вес патологических митозов в исследуемых груп-пах по окончании ХТ был статистически значимо выше контроля. Наибольшее число патологических митозов отмечено в группе пациентов, получивших ХТ проспидином, — 49,6 ± 2,97 % (p = 0,0475). При лечении цисплатином этот показатель оказался не-сколько ниже — 47,7 ± 1,8 % (p = 0,0471). В контроль-ной группе зарегистрировано 27,6 ± 2,03 %. Уровень «летальных» митозов в исследуемых группах статисти-чески значимо вырос по сравнению с контролем. Так, после ХТ проспидином число «летальных» митозов составило 22,3 ± 1,76 % (p = 0,0507), цисплатином — 19,78 ± 2,02 % (p = 0,0532), а в контрольной группе — 7,17 ± 1,74 %.

ИЖОК рассчитывается как отношение числа «ле-тальных» митозов к жизнеспособным, т. е. служит кри-терием, обратным митотическому индексу [8]. ИЖОК в исследуемых группах после внутрипузырной ХТ был статистически значимо выше контроля. Наивысший показатель зарегистрирован в группе с ХТ цисплати-ном — 3,71 ± 0,52 (p = 0,0026). В группе с ХТ проспи-дином данный показатель приближался к указанному выше — 2,97 ± 0,47 (p = 0,0239). В контрольных ин-тактных образцах опухолей величина ИЖОК состави-ла 0,83 ± 0,12. Эти показатели говорят о том, что, не-смотря на деление, определенный процент опухолевых клеток выпадает из митоза.

ОбсуждениеОписываемые в литературе осложнения использо-

вания проспидина относятся к внутривенному спосо-бу введе ния. Как местные, так и сис темные побочные проявления не выражены и не требуют специального лечения [9, 10]. Внутрипузырное введение проспи дина согласно действующей инст рукции не предусматри-

а 1 б2

Рис. 1. МР-исследование: аксиальные срезы, Т2-взвешенное изобра-жение (TE = 83,6 мс, TR = 3540 мс). Больной Б., РМП, Т1N0M0; а — по передней стенке мочевого пузыря экзофитное образование (1) без признаков инвазивного роста; б — после курса внутрипузырной ХТ проспидином опухоль не определяется (2)

а

1 2

б

3

Рис. 2. МР-исследование: сагиттальные срезы, Т2-взвешенное изображе-ние (TE = 90,5 мс, TR = 3540 мс). Больная В., РМП, Т1N0M0; а — слева от шейки мочевого пузыря экзофитное образование (1) без признаков инвазии — низкоинтенсивный сигнал от плотного внутреннего мышеч-ного слоя стенки мочевого пузыря (2) не прерывается; б — после внутри-пузырной ХТ проспидином — уменьшение размеров опухоли до 30 % (3)


35


вается [11]. Наше исследование показало, что внутри-пузырная ХТ проспидином вызывает незначительное угнетение лейкопоэза и тромбоцитопоэза. Миело-супрессия быстро ликвидировалась после окончания ХТ и не нуждалась в коррекции. Невыраженность си-стемных побочных реакций при внутривенном введе-нии проспидина обусловлена циркуляцией препарата в основном в свободном, не связанном с белками виде [12]. Кроме того, проспидин отличается от алкили-рующих препаратов небольшим накоплением в селе-зенке и лимфатических узлах [13], что также снижает угнетающее действие на кроветворение.

Основной механизм действия проспидина — снижение проницаемости цитоплазматических мем-бран опухоли [14, 15] без влияния на мембрану кле-ток макроорганизма [16]. Так же как и цисплатин, проспидин может оказывать непосредственное влия-ние на нуклеиновые кислоты ДНК и РНК [17]. Кро-ме того, в формировании противоопухолевого эф-фекта проспидина не исключается роль подавления неоангиогенеза [18], без которого невозможны не только бурная пролиферация опухолевой ткани, но

и ее инвазивный рост [19, 20]. Развернутый патомор-фологический анализ показал, что степень угнетения пролиферативной активности у проспидина и тако-вая цисплатина не имеют статистически значимого различия. Несмотря на более высокий уровень мито-тической активности клеток переходно-клеточного РМП после внутрипузырной ХТ проспидином, опре-деленный процент опухолевых клеток в дальнейшем выпадает из митоза за счет преобладания «леталь-ных» митозов, т. е. со временем может наступить ги-бель всех клеток опухоли.

Выводы• Внутрипузырное введение проспидина вызыва-

ет умеренные местные осложнения и сопровождается миелосупрессией минимальной степени выраженности.

• Противоопухолевая активность внутрипузыр-ной ХТ проспидином в суммарной дозе 4000 мг срав-нима с внутрипузырной ХТ цисплатином в суммарной дозе 500 мг (p = 0,5309).

• Неоадъювантная внутрипузырная ХТ проспи-дином уступает внутрипузырной ХТ цисплатином по

ба

Рис. 3. Микропрепарат. Больной П., 52 лет, РМП, T1mN0M0. Выраженный отек фиброзной ткани в зоне ранее выявленной опухоли после внутрипузырной ХТ проспидином (а); формируется молодая грануляционная ткань (б). Окраска гематоксилином и эозином. ×100

Рис. 4. Микропрепарат. Больная А., 48 лет, РМП, T1N0M0. Грубый фиброз слизистой обо-лочки и подслизистого слоя типа рубца в зоне излеченной опухоли мочевого пузыря после вну-трипузырной ХТ цисплатином. Окраска гема-токсилином и эозином. х100

Рис. 5. Микропрепарат. Больная Л., 59 лет, РМП, стадия T in situ. Густая лимфоидная ин-фильтрация, окружающая опухолевые клетки, после курса внутрипузырной ХТ проспидином. Окраска гематоксилином и эозином. ×200

Рис. 6. Микропрепарат. Больной С., 62 лет, РМП, TаN0M0. Баллонная дистрофия опухо-левых клеток после окончания внутрипузырной ХТ проспидином. Окраска гематоксилином и эозином. ×200

Рис. 7. Микропрепарат. Больной С., 48 лет, РМП, T1N0M0. После внутрипузырной ХТ цис-платином определяются дистрофически из-мененные опухолевые клетки, расширение и полнокровие мелких капилляров в зоне остатков опухоли. Окраска гематоксилином и эозином. ×200


36


степени угнетения митотической активности клеток переходно-клеточного рака, но с преобладанием патологических митозов. Отсутствие угнетающего

действия на кроветворение делает целесообразным использование проспидина в клинике для внутри-пузырной ХТ при МНИ РМП.


1. Чернышев И.В. Оптимизация подходов диагностики и лечения рака мочевого пу-зыря: дис. ... д-ра мед. наук. М., 2004. 369 с.2. Серегин И.В., Матвеев В.Б., Фигурин К.М. Однократная инстилляция доксорубицина после трансуретральной резекции при поверхностном раке моче-вого пузыря. Материалы III конгресса РООУ. М., 2008. 115 с.3. Zungri E., Martinez L., Da Silva E.A. et al. T1 GIII bladder cancer. Management with transurethral resection only. Eur Urol 1999;36(5):380−4.4. Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочеполовых органов. СПб., 2000. 320 с.5. Amling C.L. Diagnosis and management of superficial bladder cancer. Curr Probl Cancer 200;25(4):219−78.6. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002;41(1):105−12.7. Селиванов С.П. Диагностика и лечение поверхностного рака мочевого пузыря: Авто-реф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2001. 38 с.8. Ялова М.Ф. Постлучевые морфологиче-ские изменения в опухолевой ткани и их значение в оценке эффективности и про-гноза лечения опухолей быстрыми нейтро-нами: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 1992. 18 с.

9. Shulman С. Infcravesical cisplatin in bladder tumors: Toxicity study. In: C. Shulman, L. Denis, E. Vauters. Bladder tumors and other topics in urological oncology. Eds. M. Pavone-Macaluso, P. Smith, F. Edsmyr. New York: Plenum Press, 1980. P. 355−9.10. Адо В.А., Бородин Ю.П., Горячкина Л.А. Изучение иммунодепрессивных свойств проспидина в эксперименте. В кн.: Проспидин — новое противо-опухолевое средство. Сб. тр. ВНИХФИ. М., 1973. Вып. 3. С. 56−65.11. Немцов Б.Ф., Симинова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Комбини-рованная терапия проспидином и мето-трексатом больных ревматоидным артри-том. Науч-практ ревматол 2003;3:43−6.12. Машковский М.Д. Лекарственные сред-ства. М.: Медицина, 2004. Т. 2. С. 461−3.13. Чернов В.А., Богомолова Н.С., Минакова С.М., Сускова В.С. Фармако-кинетика проспидина у крыс. Сб. науч. тр. ВНИХФИ «Фармакокинетика и метабо-лизм лекарственных препаратов». Вып. 7. Под ред. Т.С. Сафоновой, В.А. Чернова. М., 1978.14. Чернов В.А. Проспидин — новое про-тивоопухолевое средство. М., 1973. С. 92−226.

15. Чернов В.А., Геодакян С.В. О роли плазматической мембраны в механизме противоопухолевого действия проспидина. Хим-фарм журн 1976; 10(12):7−13.16. Манджгаладзе М.В., Попов В.Л., Чернов В.А. Влияние проспидина на ультраструктуру опухолевых клеток в эксперименте. Бюл экспер биол и мед 1982;3:79–81.17. Богомолова Н.С., Горин А.И., Чернов В.А., Цейтлин П.И. Влияние проспидина на образование комплекса ДНК-гистон. В кн.: Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухо-лей. Материалы совещания. Черноголовка, 1982. С. 122–4.18. Чупров А.Д., Плотникова Ю.А., Бененсон Е.В. и др. Подавление ангио-генеза как одно из проявлений иммуноде-прессивного действия проспидина. Науч-практ ревматол 2001;3:133.19. Crew J.P., O'Brien T., Bradburn M. et al. Vascular endothelial growth factor is a predictor of relapse and stage progression in superficial bladder cancer. Cancer Res 1997;57(23):5281−5.20. O'Brien T., Cranston D., Fuggle S. et al. Different angiogenic pathways characterize superficial and invasive bladder cancer. Cancer Res 1995;55(3):510−3.


37


Повторная трансуретральная резекция мочевого пузыря и результаты лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

А.В. Семенов, А.А. КосулинаКафедра онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики

ГОУ ВПО Ивановская ГМА Минздравсоцразвития России

Контакты: Андрей Владимирович Семенов [email protected]

Проведен комплексный анализ целесообразности применения повторной трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря (МП) в рутинной практике лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИ РМП) на основании уточнения влия-ния повторной ТУР МП на время безрецидивной выживаемости и оценки прогностического значения данной методики. В про-спективное исследование были включены 2 группы больных НМИ РМП (Т1N×M0 G

1–3 ), сформированные в зависимости от объема

проведенного им хирургического лечения (однократная и повторная ТУР МП) при медиане наблюдения 26 мес. Терапевтический эффект ТУР МП, проведенной через 4−6 нед после первичной, был отмечен только для пациентов групп низкого и среднего риска рецидивирования. Также были продемонстрированы возможности использования повторной ТУР для прогнозирования риска ран-него рецидива и выбора оптимальной хирургической тактики лучения больных НМИ РМП, позволяющие рекомендовать ее вве-дение в рутинную клиническую практику.

Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, повторная трансуретральная резекция мочевого пузыря, безреци-дивная выживаемость, рестадирование, риск рецидивирования

Repeat transurethral resection of the bladder and the results of treatment in patients with non-muscle invasive bladder cancer

A.V. Semenov, A.A. KosulinaDepartment of Oncology, Radiotherapy, and Radiodiagnosis, Ivanovo State Medical Academy,

Ministry of Health and Social Development of Russia

A comprehensive analysis was made to study whether it was expedient to use repeat transurethral resection (TUR) of the bladder to treat pa-tients with non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) in routine practice, by clarifying the impact of repeat TUR of the bladder on re-lapse-free survival time and estimating the prognostic value of this procedure. A prospective study enrolled 2 groups of patients with NMIBC (Т1NxM0 G1 3) made up according to the scope of surgical treatment (single and repeat TUR of the bladder) with a median follow-up of 26 months. The therapeutic effect of TUR carried out 4-6 weeks after primary TUR was noted only in patients at low and moderate risk for re-currence. The possibilities of using repeat TUR are also shown to predict risk for early recurrence and to choose the optimal surgical policy for patients with NMIBC, which make it possible to recommend its incorporation into routine clinical practice.

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, repeat transurethral resection of the bladder, relapse-free survival, restaging, risk for recurrence

ВведениеНесмотря на низкие показатели онкологической

запущенности, в настоящее время немышечно-инвазивный (НМИ) рак мочевого пузыря (РМП) оста-ется одной из актуальных онкоурологических проблем вследствие ежегодного прироста показателей заболе-ваемости до 2 %.

Для определения тактики ведения пациентов с НМИ РМП признанным стандартом считается про-ведение первичной лечебно-диагностической (диагностико-терапевтической) трансуретральной ре-зекции (ТУР) мочевого пузыря (МП) [1]. Целями вме-шательства являются: верификация диагноза и стади-рование опухоли (определение категории Т, диффе-

ренцировка), определение возможных рисков реци-дивирования и прогрессии на основании полученных морфологических данных (количество опухолевых очагов, их диаметр, наличие сопутствующей карцино-мы in situ), удаление видимых новообразований [1]. Но в силу ряда объективных и субъективных причин при выполнении стандартной ТУР МП достичь выше-перечисленных целей удается не всегда. Частота реци-дивов после ТУР МП чрезвычайно высока (45,0−80,0 %), в том числе в первый год наблюдения выявляется до 61,0 % рецидивов [2]. Примерно в 10 % случаев при ТУР стадии оказываются заниженными, что ведет к неадекватной оценке рисков рецидивиро-вания и прогрессии и неправильной тактике ведения


38


больных [3]. К объективным причинам, снижающим эффективность применения стандартной ТУР МП в белом свете при РМП, следует отнести мультифо-кальность поражения слизистой оболочки МП, харак-терную для этого заболевания, к субъективным — пло-хую визуализацию опухоли в условиях гематурии, не-достаточный радикализм выполнения ТУР [4]. Разра-ботаны некоторые приемы, позволяющие снизить риск рецидивов РМП. Для выявления невидимых в бе-лом свете пораженных участков слизистой оболочки ТУР дополняют фотодинамической цистоскопией в синем свете после предварительного введения фото-сенсибилизатора, что позволяет визуализировать и удалить 14–32 % опухолей, невизуализированных при стандартной ТУР МП [5]. Для устранения субъек-тивных факторов в технике ТУР экспертами Европей-ской ассоциации урологов унифицирована техника проведения ТУР: рекомендуется использовать макси-мальную резекцию единым блоком при диаметре опу-холи < 1 см, более крупные опухоли удаляются фрак-ционно. Только присутствие волокон мышечной стенки МП в удаленном при ТУР материале позволя-ет признать операцию радикальной [6].

В 1996 г. H.W. Herr [7] предложил проведение по-вторной ТУР МП для определения радикальности и дополнительного удаления остаточной опухоли. Стратегия и сроки проведения данной операции до сих пор строго не определены, но большинство авто-ров рекомендуют проводить ее в пределах 2−6 нед, ког-да стенка МП восстановится после первой ТУР.

Потенциальные лечебные, диагностические и про-гностические возможности повторной ТУР МП актив-но изучаются, но недостаточно освещены. Ранее бы-ло продемонстрировано, что проведение повторной ТУР МП может увеличить время безрецидивной (БРВ) и беспрогрессивной выживаемости [6, 8−10], обеспе-чить рост числа рестадирований опухолей в сторону более агрессивных на 4–10 %; оптимизировать про-гноз прогрессии опухоли у пациентов на основе учета повторного гистологического результата [11]. Отече-

ственные публикации по данному вопросу крайне скудны и содержат в основном анализ результатов ис-следований зарубежных авторов.

Цель исследования — комплексный анализ целе-сообразности применения повторной ТУР МП в ру-тинной практике лечения больных РМП на основа-нии уточнения влияния повторной ТУР МП на время БРВ и оценки прогностического значения данной ме-тодики.

Материалы и методыВ исследование включены 72 пациента, проходив-

ших обследование и лечение в урологическом отделе-нии Ивановского ООД в период с января 2005 по ян-варь 2011 г. по поводу НМИ РМП (Т1NxM0 G

1–3).

Из них 27 (37,5 %) женщин и 45 (62,5 %) мужчин, ме-диана возраста 62 и 61 год соответственно, продолжи-тельность наблюдения составила от 3 до 62 мес (ме-диана наблюдения 26 мес). Пациенты были разделе-ны на 2 группы в зависимости от объема хирургиче-ского лечения: однократная ТУР МП и повторная ТУР МП в сроки 4−6 нед. В течение суток после первой ТУР всем больным проводилась однократная внутри-пузырная инстилляция доксорубицина. На основании клинической картины и морфологических данных

Таблица 1. Распределение больных по группам и частоты рецидивирования в зависимости от избранной хирургической тактики

Группа риска РР

Однократная ТУР МП Повторная ТУР МП

Итого

n

Количество рецидивов

n

Количество рецидивов

абсолютное относительное, % абсолютное относительное, %

Низкий риск 10 4 40,0 8 1 12,5 18

Промежуточный риск 10 8 80,0 10 4 40,0 20

Высокий риск 15 8 53,3 17 9 52,9 32

Итого 35 20 57,1 35 14 40,0 70

Таблица 2. Результаты морфологического изучения ткани МП, удаленной при повторной ТУР

Группа риска РР

Количество повторных ТУР

Уротелиальная карцинома верифицирована

n %

Низкий риск 8 − −

Промежуточный риск

10 3 30,0

Высокий риск 17 9 54,7

Итого 35 12 34,3


39


первой ТУР в соответствии с рекомендациями рабо-чей группы EORTC [7] наблюдаемые больные были разделены на 3 группы по риску развития рецидива (РР): низкого (РР 0,15), промежуточного (РР > 0,15, но < 0,61) и высокого (PP 0,61). Количественное распределение пациентов по группам представлено в табл. 1.

При возникновении рецидива пациент исключался из исследования. Ранним признавался рецидив, насту-пивший в течение первого года наблюдения. Сравнива-лось время БРВ больных разных степеней риска в зави-симости от избранного метода лечения (однократная ТУР МП против двукратной ТУР МП) по методу Капла-на—Майера, различия выживаемости в группах опреде-лялись с помощью теста Кокса—Ментеля.

Группа пациентов, подвергнутых повторной ТУР, в зависимости от результата гистологического иссле-дования была разделена на 2 подгруппы: в 1-ю вошли пациенты с отсутствием раковых клеток в гистологи-ческом материале, во 2-ю — пациенты с наличием кле-ток переходно-клеточного рака в образце. Количест-венное распределение больных по данным подгруппам представлено в табл. 2. Анализ результатов повторно-го морфологического исследования удаленных тканей МП поз волил произвести коррекцию распределения пациентов по группам риска РР. При наличии рези-дуальных опухолевых очагов, вероятно, не удаленных при первой резекции, степень риска возникновения рецидива у пациента пересчитывалась и он перево-дился в соответствующую группу риска или исклю-чался из исследования при констатации мышечно-инвазивного (МИ) РМП.

Для уточнения прогностического значения поло-жительного результата повторного гистологического исследования было проведено сравнение частот вер-ного прогноза возникновения рецидива в течение пер-вого года наблюдения у больных представленных групп, основанного на оценке результата гистологи-ческого исследования после двукратной ТУР МП и группы контроля (однократная ТУР МП) с помощью двустороннего теста точного критерия Фишера. Оце-нивались относительный риск верности прогноза воз-никновения рецидива на первом году наблюдения, ди-агностическая чувствительность, специфичность и эффективность методики.

Результаты и обсуждениеНаше исследование не показало достоверных раз-

личий в БРВ между группами однократной и повтор-ной ТУР МП (рис. 1; р = 0,353). Мы связываем данный факт с гетерогенностью включенных пациентов, ниве-лирующей различия и обусловливающей необходи-мость формирования групп больных, однородных по риску РР. При низком риске РР БРВ больных РМП была достоверно выше в группе повторной ТУР МП,

чем у пациентов с однократной ТУР (рис. 2; р = 0,043). При промежуточном риске РР мы не получили досто-верных различий в БРВ больных РМП в зависимос ти

БРВ

– 0,10 10 20 30

Время наблюдение, мес

p = 0,353

40 50 60 70

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0


Рецидив Нет рецидива

Рис. 1. БРВ больных НМИ РМП в зависимости от хирургической так-тики (по методу Каплана—Майера)

БРВ

– 0,210 15 20 25 30 35 40


p = 0,043

45 5550 6560 70

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0



Рис. 2. БРВ больных НМИ РМП группы низкого риска РР в зависимо-сти от хирургической тактики (по методу Каплана—Майера)


40


БРВ

– 0,10 5 10 15 20 25


p = 0,055

30 35 40 45 50

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0



Рис. 3. БРВ больных НМИ РМП группы промежуточного риска РР в зависимости от тактики хирургического лечения в течение всего срока наблюдения (по методу Каплана—Майера)

БРВ

– 0,10 5 10 15 20 25 30 35


p = 0,314

40 45 50 55

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0



Рис. 5. БРВ больных НМИ РМП группы высокого риска РР в зависимос-ти от хирургической тактики в течение всего срока наблюдения (по методу Каплана—Майера)

БРВ

– 0,10 5 10 15 20


p = 0,032

25 30 35

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0



Рис. 4. БРВ (до 30 мес наблюдения) больных НМИ РМП группы про-межуточного риска РР в зависимости от хирургической тактики (по методу Каплана—Майера)

БРВ

– 0,10 5 10 15 20 25 30


p = 0,031

35 40 45

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0



Рис. 6. БРВ (до 30 мес наблюдения) больных НМИ РМП группы высо-кого риска РР в зависимости от хирургической тактики (по методу Каплана—Майера)


41


от тактики применения ТУР за весь период наблюде-ния (см. рис. 3; р = 0,055). Однако при анализе БРВ за 30 мес наблюдения были отмечены достоверные пре-имущества в БРВ у пациентов с повторной ТУР МП (см. рис. 4; р = 0,032). Достоверных различий в БРВ между группами у пациентов с высоким риском РР не получено (см. рис. 5; р = 0,314). Более того, в период наблюдения до 30 мес пациенты с однократной ТУР МП живут до рецидива значимо дольше, чем при вы-полнении повторной ТУР МП (см. рис. 6; р = 0,031).

Сравнительный анализ БРВ больных по группам ри-ска РР показал преимущества применения повторных ТУР МП у пациентов низкого и промежуточного риска РР. Этот факт можно объяснить тем, что повторная ТУР МП повышает радикализм предыдущей и улучшает ка-чество стадирования — в результате избранного дизайна исследования из групп низкого и промежуточного риска РР исключались пациенты с высоким риском РР или МИ РМП, ранее включенные в нее ошибочно. Всего в сторону большей агрессии опухоли было рестадирова-но 4 (11,4 %) пациента: у 2 из них при повторной резек-ции были выявлены резидуальные опухоли (переведены в группы высокого риска РР), еще у 2 больных — МИ РМП (исключены из анализа, позже им была выполнена радикальная цистэктомия, период наблюдения 48 и 26 мес соответст венно — без рецидива). Напротив, с большой долей вероятности мы можем утверждать, что группа больных с однократной ТУР МП сохранила свою гетерогенность, в ней могли находиться пациенты с бо-лее высоким риском РР вследствие ошибок стади-рования на первичном этапе. В пользу данного умо-заключения свидетельствуют результаты сравнительного анализа частоты рецидивирования у больных промежу-точного риска РР между группами: у больных группы однократной ТУР этот показатель достигает 80 % против 40 % в группе больных, перенесших повторные резекции.

Клетки уротелиального рака в ткани МП, удаленной после повторной ТУР, были выявлены только у 12 из 35 пациентов с промежуточным и высоким риском РР. Раз-личия в частоте возникновения рецидива на первом году наблюдения в изучаемых подгруппах были досто-верны (p < 0,01). Определено, что относительный риск возникновения раннего рецидива у больных с положи-тельным гистологическим результатом после повторной ТУР МП равен 2,56, диагностическая чувствительность данного метода прогнозирования составила 76,10 %, специфичность — 74,50 %, эффективность — 75,05 %.

ЗаключениеКомплексный анализ целесообразности повтор-

ной ТУР МП у больных НМИ РМП позволяет утверж-дать, что:

• диагностические (рестадирующие) возможно-сти ТУР МП, проведенной через 4−6 нед после пер-вичной, достоверны и универсальны для всех пациен-тов с НМИ РМП;

• использование повторной ТУР для прогнозиро-вания риска раннего рецидива служит достаточно точ-ным и надежным способом выбора оптимальной хи-рургической тактики лечения больных НМИ РМП;

• лечебный эффект повторной ТУР МП статисти-чески достоверно подтвержден только для пациентов групп низкого и среднего риска РР, следовательно, для пациентов с высоким риском РР необходимо избирать более агрессивную оперативную тактику лечения, не дожидаясь очередного рецидива.

Из всего вышеописанного можно заключить, что повторная ТУР МП является многофункциональным оперативным вмешательством, имеющим свои преи-мущества для каждой группы пациентов с НМИ РМП, и это позволяет рекомендовать ее введение в рутинную клиническую практику.


1. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002;41(2):105−12.2. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49(3):466−77.3. Brausi M., Collette L., Kurth K. et al. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma

of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002;41(5):523−31.4. Jahnson S., Wiklund F., Duchek M. et al. Results of second-look resection after primary resection of T1 tumour of the urinary bladder. Scand J Urol Nephrol 2005;39(3):206−10.5. Witjes J.A., Douglass J. The role of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy in bladder cancer. Nat Clin Pract Urol 2007;4:542–9.6. Divrik T., Yildirim U., Eroglu A.S. et al. Is a second transurethral resection necessary for newly diagnosed pT1 bladder cancer? J Urol 2006; 175:1258–61.7. Herr H.W. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999; 162:74–6.

8. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urol 2001;165(3):808–10.9. Schips L., Augustin H., Zigeuner R.E. et al. Is repeated transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? Urology 2002;59(2):220–3.10. Grimm M.-O., Steinhoff Ch., Simon X. et al. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study. J Urol 2003;170(2 Pt 1):433–7.11. Herr H.W., Donat M. A re-staging transurethral resection predicts early progression of superficial bladder cancer. BJU Int 2006; 97:1194−8.


42


Выбор метода формирования уретероилеоанастомоза при деривации мочи по Бриккеру у пациентов

пожилого и старческого возраста

Л.Д. Роман1, Л.А. Васильев2, А.Ю. Шестаев3, В.Х. Хейфец2, И.П. Костюк3, К.Г. Шостка1, А.Н. Павленко1, С.С. Крестьянинов3, О.Ф. Каган2

1 Ленинградский областной онкологический диспансер; 2 Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН;

3 кафедра урологии ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Контакты: Олег Феликсович Каган [email protected]

Введение. После удаления мочевого пузыря (МП), а также при необходимости его «выключения» из процесса мочевыделения вста-ет вопрос о способе деривации мочи. Пациентам пожилого и старческого возраста после цистэктомии большинство хирургов предпочитают выполнять инконтинентную деривацию мочи.Материалы и методы. В период с 2007 по 2009 г. в Ленинградском областном онкологическом диспансере находились на лечении 103 пациента с заболеваниями, требующими удаления МП. Всем этим пациентам выполнена цистэктомия как самостоятель-ная операция или как один из этапов операции с последующей инконтинентной деривацией мочи по Бриккеру. Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-й группе уретероилеоанастомоз формировали классическим способом «конец в бок», описанным Брик-кером, во 2-й группе уретероилеоанастомоз выполняли по методике Wallace «общей площадкой». В 1-ю группу включено 50 паци-ентов: 37 (74 %) женщин и 13 (26 %)мужчин; во 2-ю — 53 пациента: 48 (90,6 %) женщин и 5 (9,6 %) мужчин. Все пациенты от-носились к категории пожилого и старческого возраста, от 60 до 79 лет. Средний возраст 65 ± 3,71 года.Результаты. У 36 (72 %) больных 1-й группы до операции был диагностирован гидроуретеронефроз (ГУН). Из них 23 (64 %) вы-полнена предоперационная чрескожная пункционная нефростомия (ЧПНС). Во 2-й группе ГУН диагностирован у 43 (81 %) паци-ентов, из них 27 (63 %) выполнена ЧПНС. Осложнения и повторные операции чаще встречались в 1-й группе пациентов (р < 0,001). Во 2-й группе отмечалось большее число случаев несостоятельности уретероилеоанастомоза. Это осложнение не требовало каких-либо хирургических коррекций, за исключением увеличения срока стояния дренажей.Выводы. Операция Бриккера — наиболее безопасный метод деривации мочи у лиц пожилого и старческого возраста после опера-ций, включающих цистэктомию. Формирование уретероилеоанастомоза по Wallace при операции Бриккера сопровождается зна-чимым уменьшением количества ранних и поздних послеоперационных осложнений и повторных операций. Формирование урете-роилеоанастомоза по Wallace у онкологических больных считается методом выбора.

Ключевые слова: цистэктомия, инконтинентная деривация мочи, уретероилеоанастомоз, операция Бриккера, послеоперацион-ные осложения

Choice of a procedure for formation of ureteroileal anastomosis during Bricker urine derivation in elderly and senile patients

L.D. Roman1, L.A. Vasilyev 2, A.Yu. Shestayev 3, V.Kh. Kheifets 2, I.P. Kostyuk 3, K.G. Shostka1, A.N. Pavlenko1, S.S. Krestyaninov 3, O.F. Kagan 2

1 Leningrad Regional Oncology Dispensary; 2 Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, North-Western Branch, Russian Academy of Medical Sciences;

3 Department of Urology, S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg

Background. How to derive urine is stemmed from removal of the bladder and from the necessity of its disengaging from the process of urina-tion. Most surgeons prefer to do incontinent urine derivation in elderly and senile patients.Subjects and methods. In 2007 to 2009, the Leningrad Regional Oncology Dispensary treated 103 patients with diseases requiring the blad-der be removed. All these patients underwent cystectomy as an independent operation or one of the surgical stages, followed by incontinent urine derivation described by Bricker. The patients were divided into 2 groups: 1) Bricker-type end-to-side ureteroileal anastomosis; 2) Wal-lace-type one. Group 1 comprised 50 patients: 37 (74 %) women and 13 (26 %) men; Group 2 included 53 patients: 48 (90.6 %) women and 5 (9.6 %) men. These were elderly and senile patients aged 60 to 79 years (mean age 65 ± 3.71).Results. In Group 1, 36 (72 %) patients were preoperatively diagnosed as having hydroureteronephrosis (HUN). Of them, 23 (64%) patients underwent preoperative percutaneous puncture nephrostomy (PPN). In Group 2, HUN was diagnosed in 43 (81 %) patients; of them


43


ВведениеВ настоящее время, с увеличением продолжитель-

ности жизни и внедрением в клиническую практику новых методов диагностики и лечения, список забо-леваний, при которых необходимо выполнять цистэк-томию, становится шире. К таким заболеваниям от-носятся инвазивные и местно-распространенные опу-холи мочевого пузыря (МП) и других органов малого таза, постлучевые осложнения (микроцистис, ректо-везикальный свищ), туберкулез МП и др. Первое ме-сто традиционно занимают опухоли мочевыделитель-ной системы. По данным ВОЗ, рак мочевого пузыря (РМП) составляет 3−4 % всех злокачественных ново-образований, уступая по частоте только опухолям же-лудка, пищевода, легких и гортани [1]. Во всем мире цистэктомия считается методом выбора лечения ин-вазивного РМП [2−7]. Часто цистэктомия входит в объем комбинированных операций при местно-распространенных опухолях малого таза (рак прямой кишки, злокачественные новообразования яичников, матки и влагалища у женщин, рак предстательной же-лезы у мужчин, остео- и хондросаркомы крестца, со-судистые, нейрогенные и тератоидные опухоли). Су-ществует также значительный контингент пациентов с осложнениями лучевой терапии (ЛТ) — постлучевой интерстициальный цистит с исходом в микроцистис, прямокишечно-пузырный и пузырно-влагалищный свищ и др. Для лечения таких пациентов нередко при-ходится прибегать к хирургическому методу, включаю-щему цистэктомию [8, 9]. После удаления МП, а так-же при необходимости его «выключения» из процес-са мочевыделения встает вопрос о способе деривации мочи. Пациентам пожилого и старческого возраста по-сле цистэктомии большинство хирургов предпочи тают выполнять инконтинентную деривацию мочи [10, 11]. Это связано прежде всего с наличием у данной груп-пы пациентов такого патологического состояния, как дисциркуляторная энцефалопатия. Данным заболева-нием страдают от 60 до 100 % лиц пожилого и старче-ского возраста [12, 13]. Частота распространения де-менции и других интеллектуально-мнестических на-рушений среди этих пациентов колеблется от 5 до 45 % в зависимости от возраста. Все это затрудняет (а ино-гда делает невозможным) адаптацию пациента к но-вым условиям мочеиспускания в послеоперационном

периоде при континентной деривации мочи. Кроме того, инконтинентная деривация мочи более простая в техническом исполнении, что уменьшает время опе-рации и как следствие снижает риск послеоперацион-ных осложнений.

Из инконтинентных методов деривации мочи можно выделить 2 основных: уретерокутанеостомию и операцию Бриккера (уретероилеокутанеостомия). В настоящее время уретерокутанеостомия как окон-чательный вариант отведения мочи применяется крайне редко. Причина отказа хирургов от этой тех-нически простой операции заключается в снижении качества жизни (КЖ) пациентов и многочисленных осложнениях, развивающихся в отдаленном после-операционном периоде [1, 3, 14, 15]. Операция Брик-кера, предложенная в 1950 г., до сих пор применяется многими хирургами и стала стандартом, с которым сравнивают результаты других операций по отведению мочи [16−18]. Для отведения мочи используют сегмент подвздошной кишки длиной до 20 см, в проксималь-ную часть которого имплантируются мочеточники. Открытым остается вопрос, касающийся технологии имплантации мочеточников. Наиболее частое ослож-нение после операции Бриккера и формирования классического уретероилеоанастомоза «конец в бок» (рис. 1) — это стриктура последнего и как следствие

Рис. 1. Формирование классического уретероилеоанастомоза при опе-рации Бриккера

27 (63 %) had PPN. Complications and resurgeries were more common in Group 1 (p < 0.001). In Group 2, there were a larger number of cases of incompetence of the ureteroileal anastomosis. This complication required no surgical correction, but a longer drainage standing.Conclusion. The Bricker operation is the safest urine derivation in elderly and senile patients after surgery involving cystectomy. Wallace-type ureteroileal anastomosis during the Bricker operation is accompanied by a considerable reduction in the number of early and late post-operative complications and resurgeries. Wallace-type ureteroileal anastomosis is considered the method of choice in cancer patients.

Key words: cystectomy, incontinent urine derivation, ureteroileal anastomosis, Bricker operation, postoperative complications


44


нарушение оттока мочи из верхних мочевых путей (ВМП), что, в свою очередь, приводит к обтурацион-ному пиелонефриту и хронической почечной недо-статочности (ХПН). В 1970 г. D.M. Wallace и соавт. внедрили в клиническую практику новый способ фор-мирования уретероилеоанастомоза (рис. 2). Он заклю-чался в создании «единой площадки» из дистальных концов мочеточников и вшивании этой «площадки» в проксимальный конец кондуита [19, 20]. Это так на-зываемый прямой анастомоз без антирефлюксных механизмов. В настоящее время нет четких указаний для выбора того или иного способа формирования уретероилеоанастомоза при деривации мочи по Брик-керу у лиц пожилого и старческого возраста. В связи с вышесказанным целью настоящего исследования стало определение выбора способа формирования уретероилеоанастомоза при деривации мочи по Брик-керу у лиц данной категории.

Материалы и методыС 2007 по 2009 г. в Ленинградском областном

онко логическом диспансере находились на лечении 103 пациента пожилого и старческого возраста с за-болеваниями, требующими удаления МП, среди них: инвазивный РМП и рецидив поверхностного РМП после проведенного органосохраняющего лечения 25 (24%), местно-распространенные опухоли других органов малого таза — 75 (73%) и неопухолевые за-болевания, вызванные предшествующей ЛТ, — 3 (3%) больных (рис. 3). Всем этим пациентам выполнена цистэктомия или как самостоятельная операция, или как один из этапов операции с последующей ин-континентной деривацией мочи по Бриккеру. Паци-енты были разделены на 2 группы. В 1-й группе уретероилеоана стомоз формировали классическим способом «конец в бок», описанным Бриккером, во 2-й группе уретеро илеоанастомоз выполняли по мето-дике Wallace «общей площадкой».

В 1-ю группу включено 50 больных: 37 (74%) жен-щин и 13 (26%) мужчин. Во 2-ю группу вошли 53 па-циента: 48 (90,6%) женщин и 5 (9,6%) мужчин. Все пациенты относились к категории пожилого и старче-ского возраста, от 60 до 79 лет. Группы сравнивались

по частоте развития послеоперационных осложнений, функциональному состоянию ВМП и почек, а также КЖ. Контрольными точками обследований стали: предоперационное обследование, 3, 6 и 12 мес после операции. В объем исследований входили УЗИ ВМП и почек, экскреторная урография или компьютерная томография живота с внутривенным контрастирова-нием, клинический и биохимический анализ крови, заполнение опросников КЖ.

Для изучения КЖ у больных мы применяли рус-скую версию общего опросника MOS-SF-36 (MOS-SF-Item Short Form Health Survey), который содержит следующие шкалы: физического функционирования (PF), ролевого физического функционирования (RF), боли (ВР), общего здоровья (GH), жизнеспособности (VT), социального функционирования (SF), ролевого эмоционального функционирования (RE) и психоло-гического здоровья (МН). Опросник MOS-SF-36 яв-ляется наиболее распространенным в клинических исследованиях и индивидуальном мониторинге об-щим опросником КЖ. Его вопросы формируют 2 ком-понента здоровья: физический и психологический. Результаты исследования КЖ с помощью опросника MOS-SF-36 выражают в баллах от 0 до 100 по каждой из 8 шкал.

В исследование не вошли пациенты, с предполага-емой продолжительностью жизни < 2 лет. Мы считаем, что наличие тотальной дилатации ВМП не всегда явля-

ба в

Рис. 2. Формирование уретероилеоанастомоза по Wallace: а — создание «единой площадки»; б — формирование анастомоза между мочеточни-ками и кондуитом; в — конечный вид анастомоза

Рак сигмовидной и прямой кишки (n = 28) — 27 %

Постлучевые осложнения (n = 3) — 3 %

РМП (n = 25) — 24 %

Рак гениталий у женщин (n = 47) — 46 %

Рис. 3. Распределение пациентов по нозологическим формам


45


ется показанием к чрескожной пункционной нефро-стомии (ЧПНС) перед операциями. Наряду с данными рентгенологического исследования следует учитывать клинические проявления болезни, результаты УЗИ, клинического и биохимического анализа крови. Лишь наличие болевого синдрома, обструктивного пиелонеф-рита, развитие постренальной почечной недостаточ-ности или одного из критериев гидроуретеронефроза (ГУН) поздних стадий являются показаниями к вы-полнению ЧПНС.

РезультатыУ 36 (72 %) больных 1-й группы до операции был

диагностирован ГУН. Из них 23 (64 %) выполнена предоперационная ЧПНС. Во 2-й группе ГУН диа-гностирован у 43 (81 %) пациентов, 27 (63 %) выполне-на ЧПНС.

Ранние послеоперационные осложнения мы раз-делили на связанные и не связанные с формировани-ем уретероилеоанастомоза. Осложнения, связанные с механизмом деривации мочи, в 1-й группе развились у 7 пациентов: несостоятельность уретероилеоанасто-моза — 4 (8%), отграниченный мочевой перитонит — 3 (6 %), распространенный мочевой перитонит — 2 (4 %), уросепсис — 2 (4 %), стриктура уретероилео-анастомоза — 6 (12 %) случаев.

Во 2-й группе эти осложнения распределились сле-дующим образом: несостоятельность уретероилео-анастомоза — 6 (11 %) наблюдений, отграниченный мочевой перитонит — 5 (9%), распространенный моче-вой перитонит — 3 (6 %), уросепсис — 3 (6 %), стриктуры уретероилеоанастомоза не было ни в одном случае.

Следует отметить, что большинство послеопера-ционных осложнений пришлось на период освоения технологии. Из ранних общехирургических осложне-ний отмечены: кишечная непроходимость, несостоя-тельность межкишечного анастомоза, желудочно-кишечное кровотечение, нагноение внутритазовой ге-матомы, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), острый инфаркт миокарда. Частота данных осложне-ний в 2 сравниваемых группах была практически оди-наковой (p < 0,001) (см. таблицу).

Показательные изменения произошли спустя 6 мес после операции: у 38 (76%) пациентов 1-й груп-пы был выявлен ГУН поздних стадий. Всем им была выполнена ЧПНС. Во 2-й группе результаты значимо отличались (p < 0,001) и были существенно лучше: у 12 (23 %) больных развился ГУН поздних стадий, всем им была выполнена ЧПНС и подтверждено нор-мальное функционирование почки. В понятие ГУН поздних стадий мы включали случаи наличия ретен-ционных изменений на всем протяжении ВМП и об-структивной нефропатии, выявляющиеся при экс-креторной урографии (ЭУ) и УЗИ. ЭУ позволяет достаточно точно установить не только причину на-

рушения оттока мочи, но также судить об анатомиче-ском и раздельном функциональном состоянии ВМП и почек. При оценке результатов рентгенологического исследования ориентировались на время выделения контрастного вещества, степень и уровень контрасти-рования ВМП.

Также нами было оценено КЖ пациентов при помощи опросника MOS-SF-36. Лучшие показатели

Частота ранних осложнений и повторных операций, не связанных с методом деривации мочи

Осложнение1-я группа,

n = 502-я группа,

n = 53

Количество повторных операций

Кишечная непрохо-димость

2 1 3

Несостоятельность межкишечного анастомоза

1 1 2

Желудочно-кишечное кровотечение

− 1 −

Инфаркт миокарда 1 2 −

ТЭЛА 3 2 −

Нагноившаяся тазовая гематома

2 3 4

Итого 9 10 9

% от числа больных в группе

18 19 −

% от общего числа больных

9 10 9

60

50

40

30

20

10

0PF

p < 0,05

Балл

ы

RP P GH VT SF RE MH

Классический анастомоз по Бриккеру

Анастомоз по Wallace

Рис. 4. Оценка КЖ пациентов с помощью опросника MOS-SF-36 через 6 мес после операции Бриккера


46


наблюдались у пациентов, которым уретероилеоана-стомоз выполнен «общей площадкой» (см. рис. 4). Общее низкое КЖ наших пациентов обусловлено возрастом, сопутствующей патологией и их основ-ным заболеванием, так как большинство из них опе-рированы по поводу местно-распространенных зло-качественных опухолей малого таза, что потребовало продолжения специфического лечения (химиотера-пия, ЛТ).

ВыводыНа основании нашего исследования можно

утверждать, что операция Бриккера является наиболее безопасным методом деривации мочи у лиц пожилого и старческого возраста после операций, включающих

цистэктомию. Формирование уретероилео анастомоза в модификации Wallace при операции Бриккера не сопровождается достоверно значимым увеличением количества ранних послеоперационных осложнений, при этом отмечается снижение количества поздних послеоперационных осложнений, таких как ГУН поздних стадий, обтурационный пиелонефрит, ХПН.

Показатели КЖ лучше после формирования уре-тероилеоанастомоза по Wallace при операции Брик-кера. В связи с тем что большинству пациентов после операции необходимо дальнейшее химиолучевое ле-чение, а ГУН, активный пиелонефрит и ХПН явля-ются противопоказанием к нему, формирование уре-тероилеоанастомоза по Wallace у онкологических больных считается методом выбора.


1. Лопаткин Н.А. Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря. Материалы пленума Всероссийского общества уроло-гов. Кемерово, 1995. С.157−74.2. Атдуев В.А., Шутов В.В., Строганов А.Б., Косарев О.В. Деривация мочи в сигморек-тальный резервуар (Mainz-pouch II). Диагностика и лечение рака мочевого пузыря. 4-й Межд. урол. симпозиум. Тез. докл. 2005. С.14−5.3. Комяков Б.К., Новиков А.И., Гулиев Б.Г. и др. Восстановление мочевыводящих путей различными отделами желудочно-кишечного тракта. Урология 2005;(5):12−7.4. Лопаткин Н.А., Даренков С.П., Чернышов А.Е. Радикальное лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Урология 2003;(4):3−8.5. Петров С.Б., Левковский Н.С., Король В.Д., Паршин А.Г. Радикальная цистэктомия как основной метод лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (показания, особенности техники, профилактика осложнений). Практ онкол 2002;4(4):225−30.6. Ситдыков Э.Н., Ситдыкова М.Э., Зубков А.Ю. Осложнения энтероцисто-пластики, их профилактика и лечение у больных раком мочевого пузыря.

Мат. пленума Всерос. общества урологов. Кемерово, 1995. С. 278−9.7. Stenzl A., Hobisch A., Bartsch G. Interposition of an antireflux valve to a rectal bladder (Heitz-Boyer Hovelaque). Br J Urol 1996;78:300−3.8. Бардычев М.С., Кацалап С.Н., Курпешева А.К. и др. Диагностика и лечение местных лучевых повреждений. Мед радиол 1992;(12):22−5.9. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Серегин А.В., Твердохлебов Н.Е. Оперативное лечение больных со сложными мочевыми свищами. Урология 2010;(5):76−9.10. Даренков С.П., Самсонов Ю.В., Чернышов И.В. и др. Качество жизни боль-ных после радикальной цистэктомии при ин-вазивном раке мочевого пузыря. Онкоуроло-гия (прил.) Тез. VI Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологи-ческих заболеваний». Обнинск, 2005. С. 44−5.11. Переверзев А.С., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. Харьков: Факт, 2002. 304 с.12. Лоран О.Б., Зайцев А.В., Липский В.С. Диагностика и лечение интерстициального цистита у женщин. Саратов: Приволжск. кн. изд-во, 2001. 191 с.13. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Нарушение памяти и внимания в пожилом

возрасте. Журн неврол и психиатр 2006; 106:2:58−62.14. Camey M., Le Duc A. L’enterocystoplastie apres cystoprostatectomie totale pour cancer de la vessie. Indications , technique operatoir, surveillance et resultats sur quatrevingt sept cas. Ann Urol 1979;13:114−123.15. Kramer M.W., Kuczyk M.A., Hennenlotter J. et al. Decreased expression of galectin-3 predicts tumour recurrence in bladder cancer. Oncol Rep 2008;20:1403−8.16. Bricker E.M. Functional results of small intestinal segments on bladder substitute follow ing pelvis evisceration. Surgery 1952;32:372.17. Новиков А.И. Восстановление мочевы-водящих путей различными отделами желудочно-кишечного тракта. Автореф. дис. … до-ра мед. наук. СПб., 2008.18. Abol-Enein H., Gonheim M.A. A nouvelle uretero-ileal reimplantation technique: The serous lined extramural tunnel: A preliminary report. J Urol 1994; 151: 1193−7.19. Wein A.J., Kavoussi L.R., Novick A.C. et al. Ureterointestinal anastomoses. Campbell-Walsh Urology.-9th ed. 2007. P. 2554−61.20. Wallace D.M. Ureteric diversion using a conduit: simplified technique. Brit J Urol 1970;38:522:7.


47


Различные варианты деривации мочи после эвисцерации органов малого таза

М.Н. Тилляшайхов, Н.Ш. Юлдашева, Д.К. Абдурахмонов, Д.А. Рябчиков, Е.В. КолесниковаРеспубликанский онкологический научный центр, Ташкент, Республика Узбекистан

Контакты: Мирзагалеб Нигматович Тилляшайхов [email protected]

Приводится анализ данных 84 пациентов с раком мочевого пузыря (РМП) и шейки матки (РШМ) в стадии Т4N0—1М0, кото-рым выполнены эвисцерация органов малого таза с различными вариантами деривации мочи. Методами выбора деривации явились гетеротопический мочевой резервуар, уретерокутанеостомия, операция по Бриккеру. Трехлетняя выживаемость при РМП со-ставила 81,8 %, а при РШМ — 77,5 %. Эвисцерация — на сегодняшний день единственный способ сохранения и продления жизни больных с местно-распространенной и осложненной формами РМП и РШМ.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, рак шейки матки, эвисцерация органов малого таза, гетеротопический мочевой резерву-ар, уретерокутанеостомия, операция по Бриккеру

Different types of urine derivation after small pelvic evisceration

M.N. Tillyashaikhov, N.Sh. Yuldasheva, D.K. Abdurakhmonov, D.A. Ryabchikov, E.V. KolesnikovaRepublican Cancer Research Center, Tashkent, Republic of Uzbekistan

The paper analyzes the data of 84 patients with bladder and cervical cancer (BC and CC) (Т4N0—1М0) who underwent small pelvic evis-ceration with different types of urine derivation. The heterotopic urinary reservoir, ureterocutaneostomy, and Bricker’s operation were the derivation methods of choice. Three-year survival rates for BC and CC were 81.8 and 77.5 %, respectively. Evisceration is today the only procedure to preserve and prolong the life of patients with locally advanced and complicated BC and CC.

Key words: bladder cancer, cervical cancer, small pelvic evisceration, heterotopic urinary reservoir, ureterocutaneostomy, Bricker’s operation

В настоящее время наиболее эффективным мето-дом лечения местно-распространенных и осложнен-ных форм опухолей органов малого таза является хирур гический. Рак шейки матки (РШМ) продолжа-ет занимать ведущее место в структуре женской онко-логической заболеваемости и смертности [1]. Несмо-тря на успехи профилактических мероприятий, до сих пор ежегодно в мире выявляется около 500 тыс. новых случаев РШМ [2, 3]. В России за год диагностируется более 11 тыс. больных инвазивным РШМ. В общей структуре заболеваемости женского населения РШМ занимает 6-е место, что составляет 5,1 % [4, 5]. В Узбе-кистане этот показатель равен 8,1 % (2007 г.). В России РШМ III−IV стадий диагностируется в 38,9 % случаев, а в Узбекистане — в 56−80 % случаев [6, 7]. Данный показатель недопустимо высокий в диагностике ново-образований при визуальных локализациях. У значи-тельной части пациенток опухоль данной локализации выявляется уже на поздних стадиях, когда эффектив-ность современных методов лечения резко снижается [7, 8]. При местно-распространенном процессе у 10−31 % больных наблюдается прорастание опухоли в соседние органы, из которых в 50−60 % случаев в процесс вовлекаются органы мочевой системы. Одной из основных причин неудач хирургического лечения рака мочевого пузыря (РМП) служит развитие

рецидивов и местное распространение опухолевого процесса. РМП отличается склонностью к рецидиви-рованию. По данным литературы, рецидивы после хирургического лечения злокачественных новообра-зований мочевого пузыря наступили в 30,4−76 % слу-чаев [9].

Эвисцерация органов малого таза является радикаль-ным методом лечения местно-распространенных форм злокачественных опухолей органов малого таза. Необхо-димость такой операции диктуется тем, что единственный радикальный метод лечения местно-распространенного рака органов малого таза — это хирургический, тогда как лучевая и химиотерапия не могут привести к излече-нию при применении их самостоятельно [10, 11].

Более чем у трети больных с резидуальной или ре-цидивной карциномой шейки матки рак остается в границах тазовой области до самой смерти [12, 13]. Относительно редкое метастазирование некоторых плоскоклеточных и переходно-клеточных карцином побудило хирургов разработать ультрарадикальную операцию полного удаления злокачественного ново-образования [13, 14].

Цель исследования — изучение эффективности эвисцерации органов малого таза у больных с местно-рас про стра ненной и осложненной формами опухолей (РМП, РШМ).


48


Материалы и методыПроанализированы истории болезни 84 пациентов

с опухолями шейки матки и мочевого пузыря в стадии Т4N0—1М0. Из них опухоли мочевого пузыря диа-гностированы у 44 (52,4 %) больных, шейки матки — у 40 (47,6 %). Все больные лечились в отделении уро-логии РОНЦ РУз в период с 2006 по 2010 г. Больные были в возрасте от 24 до 70 лет (средний возраст 47 ± 4,2 года). Гистологически у всех верифицирован плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий РШМ (52,4 %) и переходно-клеточный РМП (47,6 %). Более 70 % пациентов как с РМП, так и с РМШ ранее подвергались оперативному вмешательству: 32 (72,7 %) пациентам с РМП ранее была выполнена трансуре-тральная или открытая резекция опухоли, а в группе больных РШМ 28 (70 %) пациенткам ранее выполнена экстирпация матки с придатками. У 25 (56,8 %) боль-ных РМП и у 23 (57,5 %) пациенток с РШМ по данным ультразвукового исследования и компьютерной томо-графии отмечалось наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы (ЛУ) (табл. 1).

Все больные ранее получали несколько курсов химио- и/или лучевой терапии. У 4 (9,1 %) больных с опухолями мочевого пузыря и у 15 (37,5 %) с опухоля-ми шейки матки выявили пузырно-влагалищный свищ, у 2 (4,5 %) пациентов с РМП и у 5 (12,5 %) с РШМ — прямокишечно-пузырный и прямокишечно-влага-лищный свищи (табл. 2). У 27 (61,4 %) больных с опухо-лями мочевого пузыря и у 25 (62,5 %) с опухолями шейки матки имел место одно- или двусторонний уре-терогидронефроз; ранее, за 3−4 нед до операции им бы-ла проведена нефростомия. Все эти больные до посту-пления в наше отделение не надеялись на выздоровление, считали себя обреченными и были вы-писаны из других учреждений с назначением симптома-тической терапии.

Всем вышеуказанным пациентам в урологическом отделении РОНЦ РУз была выполнена эвисцерация ор-ганов малого таза с различными методами деривации

мочи: 24 (54,5 %) больным с опухолью мочевого пузыря выполнена передняя эвисцерация с формированием самокатетеризируемого мочевого резервуара из восходя-щего отдела толстой кишки, 6 (13,6 %) пациентам эвис-церация выполнена с созданием мочевого кондуита из подвздошной кишки по Бриккеру, 4 (9,1 %) больным с нефункционирующей 1 почкой выполнена передняя эвисцерация с нефрэктомией и уретерокутанеостомией с противоположной стороны, 8 (18,2%) больным — эвисцерация с двусторонней уретерокутанеостомией и 2 (4,5 %) пациентам — тотальная эвисцерация с двусто-ронней уретерокутанеостомией и брюшно-анальной резекцией (с сохранением леваторных мышц) (табл. 3).

В группе пациентов с опухолью шейки матки 19 (47,5 %) больным выполнена передняя эвисцерация с созданием гетеротопического мочевого резервуара из восходящего отдела толстой кишки, 5 (12,5 %) па-циентам с нефункционирующей 1 почкой выполнена передняя эвисцерация с односторонней нефрэктоми-ей и уретерокутанеостомией контралатеральной поч-ки, 8 (20 %) — эвисцерация с двусторонней уретероку-танеостомией, 4 (10 %) — илеальный кондуит по Бриккеру и еще 4 (10 %) — тотальная эвисцерация ор-ганов малого таза с сохранением леваторных мышц и двусторонней уретерокутанеостомией (см. табл. 3). В последующем эти пациенты получили профилакти-ческую химио- или лучевую терапию в область малого таза с разовой очаговой дозой 2 Гр и суммарной 40 Гр.

РезультатыПосле эвисцерации органов малого таза у 12 (27,3 %)

больных РМП имело место наличие метастазов в регио-нарные ЛУ, а в группе пациенток с РШМ — у 9 (22,5 %) больных, в других случаях гистологический анализ по-казал реактивную гиперплазию ЛУ. Шести (13,6 %) больным РМП и 5 (12,5 %) пациентам с РШМ была вы-полнена пластика малого таза местными мышцами для прикрытия удаленной ложи (патент № IAP03562010). В раннем послеоперационном периоде в группе боль-

Таблица 1. Метастатические изменения в регионарных ЛУ

Метастазы в ЛУ

Число больных

абс. %

РМП

Ложноположительные метастазы 25 56,8

Истинноположительные метастазы 12 27,3

РШМ

Ложноположительные метастазы 23 57,5

Истинноположительные метастазы 9 22,5

Таблица 2. Локализация межорганных свищей при РМП и РШМ

Локализация свищей


абс. %

РМП

Пузырно-влагалищный 4 9,1

Пузырно-ректальный 2 4,5

РШМ

Влагалищно-ректальный 5 12,5

Пузырно-влагалищный 15 37,5


49


ных с опухолями мочевого пузыря летальных исходов не было, в группе с опухолями шейки матки 1 (2,5 %) больная умерла на 12-е сутки от тромбоэмболии легоч-ной артерии. У 2 (5 %) больных в группе с опухолями шейки матки имела место послеоперационная эвентра-ция, в связи с чем выпол нена хирургическая коррекция. У 1 (2,5 %) больной через 5 мес после операции конста-тирована спаечная кишеч ная непроходимость, что так-же потребовало хирургического вмешательства. Двух-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных с опухолями мочевого пузыря составила 86,4 % (n = 38), в группе больных с опухолями шейки матки — 85 % (n = 34). Трехлетняя выживаемость в группе с опухолями мочевого пузыря составила 81,8 % (n = 36), а в группе с опухолями шейки матки — 77,5 % (n = 31).

ВыводыЭвисцерация органов малого таза при местно-

распространенных и осложненных формах РМП и РШМ с формированием гетеротопического моче-вого резервуара из разных отделов кишечника явля-ется методом выбора оперативного лечения, который харак теризуется удовлетворительными ближайшими и отдаленными результатами (3-летняя выжива-емость — 81,8 и 77,5 % соответственно). В результате проведенного нами комплексного лечения у больных данной категории значительно увеличилась выживае-мость и улучшилось качество жизни. Следует также отметить, что подобные операции — на сегодняшний день единственный способ сохранения и продления жизни пациентов этой тяжелой категории.

Таблица 3. Распределение больных по объему операций

Объем вмешательства

Число больных РМП Число больных РШМ

абс. % абс. %

Передняя эвисцерация с формированием гетеротопического мочевого резервуара

24 54,5 19 47,5

Передняя эвисцерация с нефрэктомией и уретерокутанеостомией контралатеральной почки

4 9,1 5 12,5

Передняя эвисцерация с двусторонней уретерокутанеостомией 8 18,2 8 20

Кондуит по Бриккеру 6 13,6 4 10

Тотальная эвисцерация 2 4,5 4 10

Всего 44 100 40 100


1. Марьина Л.А., Кравец О.А.,

Нечушкин М.И. Сочетанная лучевая

терапия местно-распространенных форм

рака шейки матки. ОЖРС 2007;2:77−9.

2. Тер-Ованесов М.Д., Тойгонбеков А.С.,

Марчук В.А. Достижения онкохирургии на-

чала XXI века. Практ онкол 2005;6(1):11−7.

3. Мерабишвили В.М. Выживаемость онко-

логических больных. СПб., 2006. 438 с.

4. Давыдов М.И., Нечушкин М.И., Нечи-

пай A.M. и др. Циторедуктивное лечение при

местно-распространенном раке женской ре-

продуктивной системы с вовлечением прямой

кишки. Колопроктология 2002;(2):9−11.

5. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю.,

Грицай А.Н. Хирургия инвазивного рака

шейки матки. Практическая онкология:

Избранные лекции. Под ред. С.А. Тюляндина,

В.М. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2004;

с 650−5.

6. Наврузов С.Н., Гафур-Ахунов М.А.,

Алиева Д.А. Перспективы развития

и совершенcтвование онкологической служ-

бы в Узбекистане. В кн.: Проблемы онколо-

гии. Сб науч ст. Ташкент, 2002. Вып. 2; с. 3−8.

7. Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., Лебедев А.И.

и др. Радикальные операции при раке шейки

матки. Мат-лы VIII Российского онкологи-

ческого конгресса. Москва, 24 ноября 2004.

http://www.mosmedclinic.ru/conf_

library/2004/16/939

8. Широкорад В.И. Хирургическое лечение

местно-распространенных оцухолей малого

таза. М.: Медицина, 2008.

9. Серегин И.В., Фигурин К.М.,

Самойленко В.М., Кисилевский М.В.

Современные подходы к лечению рака

мочевого пузыря. Клин мед 2004;3:50−4.

10. Марьина Л.А., Кравец О.А.,

Богатырев В.Н. Лучевая терапия рака шейки

матки. Мат-лы VIII Российского онкологи-

ческого конгресса. Москва, 2004. С.158−9.

11. Харченко В.П., Каприн А.Д., Иванов С.А.,

Клименко Х.А. Иммунотерапия в лечении

инвазивного рака мочевого пузыря.

Вопр онкол 2006;52(6):659−62.

12. Coldberg G.L., Sukumvanish P.,

Einstein M.H. et al. Total pelvis exenteration:

the Albert Einstein College of Medicine/

Montefiore Medical Center Experience

(1987 to 2003). Gynecol Oncol 2006;

101(2):261−8.

13. Roos E.J., de Graeff A., van Eijkeren M.A.

et al. Quality of life after pelvis exenteration.

Ginecol Oncol 2004;93(3):610−4.

14. Давыдов М.И., Одарюк Т.С.,

Нечушкин М.И. и др. Тактика опера тивного

лечения при местно-распространенных

опухолях органов малого таза с поражением

мочевого пузыря. Онкоурология 2006;2:26−31.


50

4 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

чество изображения предстательной железы обеспе-чивает МРТ с эндоректальной приемной катушкой, которую рекомендуется использовать в комбинации с тазовой катушкой для достаточного обзора области таза [5]. Гибкие матричные катушки для тела, появив-шиеся в последние годы, позволили получать магнитно-резонансные (МР-) изображения высокого разрешения, упростив при этом процедуру исследова-ния и увеличив комфорт для пациента. Их диагности-ческая эффективность в настоящее время обсуждает-ся в литературе [6−8].

Цель исследования — определение показателей диагностической эффективности и согласованности оценок ЭКР РПЖ при дооперационном МРТ-стади-ро вании с матричной катушкой для тела в группе больных, которым была выполнена РПЭ.

Материалы и методыХарактеристика пациентов. Проанализированы

результаты дооперационного МРТ-стадирования 37 пациентов с гистологически подтвержденным диагно-зом РПЖ, находившихся на обследовании и лечении

ВведениеКлиническая оценка местной распространенности

рака предстательной железы (РПЖ) играет важную роль при отборе кандидатов для выполнения ради-кальной простатэктомии (РПЭ) — эффективного ме-тода лечения локализованных форм заболевания. Точность дооперационного выявления экстракапсу-лярного распространения (ЭКР) РПЖ при пальцевом ректальном исследовании расценивается как невысо-кая. Другими факторами, позволяющими до опера-ции прогнозировать риск ЭКР РПЖ, служат уровень простатического специфического антигена (ПСА) и сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) в био псийных образцах [1]. Комплексный учет этих и других клинических факторов лежит в основе различ-ных номограмм (Partin [2], Kattan [3] и др.), позволяю-щих прогнозировать индивидуальный риск ЭКР РПЖ. Однако, несмотря на все усилия, ЭКР обнаруживает-ся в среднем в 30−60 % операционных препаратов [4]. Определенные надежды связывают с использованием для стадирования метода магнитно-резонансной то-мографии (МРТ). Установлено, что оптимальное ка-

Результаты дооперационного определения местной распространенности рака предстательной железы с помощью магнитно-резонансной томографии у пациентов,

которым была выполнена радикальная простатэктомия

З.Н. Шавладзе, Т.П. Березовская, Е.А. Петрова, О.Б. Карякин, Д.В. Неледов, Н.А. Горбань, А.О. КарякинФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, Обнинск

Контакты: Татьяна Павловна Березовская [email protected]

Определены показатели диагностической эффективности и согласованности дооперационных оценок местной распространен-ности рака предстательной железы (РПЖ) с помощью магнитно-резонансной томографии с матричной катушкой у 37 больных РПЖ, которым была выполнена радикальная простатэктомия. Точность дифференциации Т3 и Т2 стадий при проспективной и ретроспективной оценках составила 59 и 73 % , чувствительность 7 и 40 %, специфичность 96 и 96 % соответственно, при уме-ренной согласованности оценок.

Ключевые слова: рак предстательной железы, магнитно-резонансная томография, стадирование

Results of preoperative detection of locally advanced prostate cancer in patients undergoing radical prostatectomy

Z.N. Shavladze, T.P. Berezovskaya, E.A. Petrova, O.B. Karyakin, D.V. Neledov, N.A. Gorban, A.O. KaryakinMedical Radiology Research Center, Ministry of Health and Social Development of Russia, Obninsk

The values of the diagnostic efficiency and consistency of preoperative evaluations of locally advanced prostate cancer (PC) by magnetic resonance imaging (MRI) with a matrix coil were estimated in 37 patients with PC who had undergone radical prostatectomy. The accuracy of differentiation of T3 and T2 stages in prospective and retrospective assessments was 59 and 73 %; the sensitivity was 7 and 40 %, and the specificity was 96 and 9 %, respectively; with the moderate consistency of evaluations.

Key words: prostate cancer, magnetic resonance imaging, staging


51

4 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

в МРНЦ Минздравсоцразвития России в период с сентября 2006 по август 2010 г. Критерии включения больных в исследование: 1) наличие проспективного дооперационного МРТ-стадирования с матричной ка-тушкой; 2) РПЭ, выполненная не позднее 2 мес после МРТ. Критерий исключения: проведение гормональ-ного лечения, предшествовавшего МРТ-стадированию (исключен 1 пациент). Возраст пациентов варьировал от 46 до 73 лет, медиана — 60 лет. К группе низкого риска (ПСА 10 нг/мл, индекс Глисона 6) отнесены 8 (22 %) больных; к группе промежуточного риска (ПСА 10−20 нг/мл, индекс Глисона < 8) — 17 (46 %); к группе высокого риска экстракапсулярного распро-странения опухоли (ПСА > 20 нг/мл или индекс Гли-сона 8−10) — 12 (32 %) пациентов.

Протокол МРТ. МРТ проводили на 1,5 Тл МР-томографе Magnetom Symphony (Simens) с гибкой ма-тричной циркулярно-поляризованной катушкой для тела (Body Array Flex). Для оценки местного распро-странения РПЖ использовали Т2-взвешенные изобра-жения (ВИ) в сагиттальной и аксиальной плоскостях с толщиной среза 3 мм, матрицей 512 × 384.

Критерии анализа МР-изображения. Признаком опухоли в предстательной железе считали округлый или неправильной формы участок гипоинтенсивного МР-сигнала на Т2-ВИ, как правило, локализованный в периферической зоне. Признаками экстракапсуляр-ной инвазии (ЭКИ) считали нечеткость контура и де-формацию капсулы железы на уровне опухоли, асим-метрию сосудисто-нервных пучков; облитерацию прямокишечно-простатического угла; прямое распро-странение патологического МР-сигнала на перипро-статическую клетчатку. Признаком инвазии семенных пузырьков (ИСП) считали снижение МР-сигнала от их просвета.

Процедура интерпретации МР-изображения. Для анализа были использованы заключения проспектив-ного МРТ-стадирования, сделанные одним лучевым диагностом. Ретроспективно все МР-изображения бы-ли повторно оценены другим лучевым диагностом, не знакомым с результами проспективного МРТ-стадирования. Оба специалиста при анализе МР-изображений не имели доступа к клинической инфор-мации, за исключением факта гистологической вери-фикации диагноза РПЖ.

Гитологическое исследование препаратов удаленной предстательной железы служило референтным методом при верификации результатов МРТ-стадирования и проводилось одним врачом-морфологом.

Методы статистической обработки материала. Диагностическую эффективность МРТ в дифферен-циации Т3/Т2 стадий определяли с использованием 4-польных таблиц [9]. Для оценки согласованности за-ключений МРТ рассчитывали критерий К (каппа Ко-хена) [10].

РезультатыПри гистологическом исследовании препаратов

удаленной предстательной железы во всех случаях было подтверждено наличие аденокарциномы, кото-рая у 22(60 %) больных соответствовала Т2 стадии и у 15 (40 %) больных — Т3 стадии, причем в 14 слу чаях выявлена ЭКИ, в том числе в 4 — в сочетании с ИСП, и в 1 случае — изолированная ИСП. Глубина ЭКИ не превышала 3 мм, протяженность — 10 мм.

Соотношение результатов МРТ-стадирования с рТ стадией представлено в табл. 1. Точность МРТ в выявлении ЭКР для проспективной оценки соста-вила 59 %, ретроспективной — 73 %, другие показатели диагностической эффективности представлены в табл. 2. Значение К для дифференциации Т3/Т2 ста-дий составило 0,4, что указывает на умеренную со-гласованность оценок ЭКР опухоли 2 специалистами.

Таблица 1. Результаты МРТ-определения Т-стадии РПЖ у 37 больных, которым была выполнена РПЭ

Стадия, оценка

Результаты патоморфологи-ческого стадирования, n

Всего

Т2 Т3а Т3b

Т2

Проспективная 21 10 4 35

Ретроспективная 21 7 2 30

Т3а



Т3b



Таблица 2. Показатели диагностической эффективности МРТ в диф-ференциации Т3/Т2 стадий у больных, которым была выполнена РПЭ

Параметр

1-й радиолог,

проспективное стадирование

2-й радиолог,

ретроспективное стадирирование

Чувствительность, % (ДИ) 7 (0−13) 40 (21−46)

Специфичность, % (ДИ) 96 (91−100) 96 (83−99)

Прогностичность положи-тельного результата, % (ДИ)

50 (2−97) 86 (45−99)

Прогностичность отрица-тельного результата, % (ДИ)

60 (57−62) 70 (60−73)

Примечание. ДИ — доверительный интервал.


52


ОбсуждениеВ настоящее время МРТ признано наиболее пер-

спективным методом лучевой диагностики для выяв-ления и стадирования РПЖ, несмотря на имеющиеся недостатки и ограничения [5]. Решающее значение при дооперационном стадировании РПЖ имеет раз-граничение локализованных и местно-распростра нен-ных форм заболевания, позволяющее отобрать канди-датов для РПЭ.

Установлено, что точность МРТ-стадирования РПЖ зависит от характеристик МРТ-оборудования, опыта врача, особенностей протокола МРТ и подбо-ра больных [11]. Наилучшие результаты обеспечивает МРТ высокого разрешения (1,5 Тл) с использованием комбинации эндоректальной и тазовой приемных ка-тушек. По данным K.Yu и соавт. [12], точность диа-гностики ЭКР РПЖ опытным специалистом с помо-щью комбинации тазовой и эндоректальной катушек достигает 77 %, что оказалось выше полученной в на-шем исследовании (59 и 73%). Специфичность диа-гностики ЭКР с матричной катушкой в нашем иссле-довании (96 %) была выше, чем в других аналогичных исследованиях (87−90 % [13, 14]), хотя и уступала спе-цифичности при использовании комбинации эндо-ректальной и матричной катушек для тела (99 %) в исследовании J. Zhang и соавт. [15]. Нужно подчерк-нуть, что специфичность считается наиболее важным показателем, обеспечивающим экономическую эф-фективность дооперационной диагностики и позво-ляющим избежать необоснованных отказов от ради-кального хирургического лечения [16].

Чувствительность МРТ с матричной катушкой, по данным литературы, варьирует в широких пределах — от 23 до 75 % [13, 14]; в нашем исследовании она была низкой, особенно при проспективной оценке. Недо-статочная чувствительность и прогностичность отри-цательного результата при МРТ-стадировании могут

быть связаны с наличием микроскопической ЭКИ, выявление которой находится за пределами возмож-ностей метода и согласно рекомендациям Европей-ской ассоциации урологов [17] не препятствует выпол-нению РПЭ, вместе с тем это не позволяет нам ис-пользовать МРТ для решения вопроса о выполнении нервосберегающего варианта РПЭ.

Органичение нашего исследования связано с тем, что в него включены больные, отобранные для РПЭ с использованием дооперационной МРТ и в подавля-ющем большинстве имевшие отрицательные заклю-чения о наличии ЭКР, в связи с чем верификация по-ложительной фракции проспективных заключений МРТ была ограничена 2 случаями, что могло отразить-ся на значениях показателей диагностической эффек-тивности.

Согласованность оценок 2 специалистов, являю-щаяся одним из показателей надежности диагности-ческого метода, для диагностики ЭКР в нашем иссле-довании была умеренной (К = 0,4), как и в исследова-нии других авторов (К = 0,56) [6], тогда как согласо-ванность между исследователями с опытом работы 15 лет и 1,5 года оказалась низкой, К = 0,01 [18].

ЗаключениеМРТ высокого разрешения с гибкой матричной

катушкой для таза обеспечивает высокую специфич-ность оценки ЭКР РПЖ при низкой чувствительно-сти и недостаточно высокой прогностичности отри-цательного результата. Показана умеренная согласо-ванность оценок ЭКР специалистами. Результаты ра-боты свидетельствуют о том, что МР-исследование предстательной железы в нашем центре целесообраз-но включать в комплексное обследование при отборе больных для РПЭ, однако оно недостаточно надежно для решения вопроса о выборе нервосберегающего ва-рианта операции.


1. Воробьев Н.В., Алексеев Б.Я., Филимонов В.В., Землянский А.Ю. Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы. Онкоурология 2009;1:56−63.2. Partin A.W., Yoo J., Carter H.B. et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993;150:110–4.3. Koh H., Kattan M.W., Scardino P.T. et al. A nomogram to predict seminal vesicle invasion by the extent and location of cancer

in systematic biopsy results. J Urol 2003; 170:1203−8.4. Mukamel E., Hanna J., deKernion J.B. Pitfalls in preoperative staging in prostate cancer. Urology 1987;30:318−21.5. Dickinson L., Ahmed H.U., Allen C. et al. Magnetic resonance imaging for detection, localization and characterization of prostate cancer: Recommendations from a European consensus Meeting. Eur Urol 2011;59: 477−94.6. Renard-Penna R., Rouprêt M., Comperat E. et al. Accuracy of high resolution (1.5 tesla) pelvic phased array magnetic resonance imaging (MRI) in staging prostate cancer in

candidates for radical prostatectomy: Results from a prospective study. Urol Oncol [Epub. ahead of print 2011 Jul 18 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21775172]7. Borre M., Lundorf E., Marcussen N. et al. Phased array magnetic resonance imaging for staging clinically localized prostate cancer. Acta Oncol 2005;44(6):589−92.8. Soulié M., Aziza R., Escourrou G. et al. Assessment of the risk of positive surgical margins with pelvic phased-array magnetic resonance imaging in patients with clinically localized prostate cancer: a prospective study. Urology 2001; 58(2):228−32.


53


9. www.biometrica.tomsk.ru/freq2.htm.10. Петри А., Сэбли К. Наглядная статис-тика в медицине. Пер. с англ. В.П. Леонова. М: ГЭОТАР-Мед, 2003; с. 96−8.11. Engelbrecht R.M., Jager G.J., Laheij R.J. et al. Local staging of prostste cancer using magnetic resonance imaging: a meta-analis. Eur Rad 2002;12:2294−302.12. Yu K.K., Hricak H., Alagappan R. et al. Detection of extracapsular extension of prostate carcinoma with endorectal and phased-array coil MR imaging: Multivariate feature analysis. Radiology 1997;202:697−702.13. Kwek J., Thvg C.H., Tan P.H. et al. Phased-array magnetic resonance imaging

of the prostate with correlation to radical prostatectomy specimens: local experience Asian J Surg 2004;27(3):219−24.14. Kim B., Breau R.H., Papadatos D. et al. Diagnostic accuracy of surface coil magnetic resonance imaging at 1.5T for local staging of elevated risk prostate cancer. CUAJ 2010; 4(4):257−62.15. Zhang J., Loughlin K.R., Zou K.H. et al. The role of endorectal coil MRI in the management of patients with prostate cancer and in determining radical prostatectomy surgical margin status: a report of single surgeon’s practice. Urology 2007; 69(6):1134−7.

16. Langlotz C.P., Schnall M.D., Malkowicz S.B., Schwartz J.S. Cost-effectiveness of endorectal magnetic resonance imaging for the staging of prostate cancer. Acad Radiol 1996;3(Suppl 1):24−7.17. Heidenreich A., Aus G., Bolla M. et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2008;53:68−80.18. Ruprecht O., Weisser P., Bodelle B. et al. MRI of prostate: Interobserver agreement compared with histopathologic outcome after radical proatatectomy. Eur J Radiol [Epub. ahead print 2011 26 Feb http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21354732].


54


Анализ осложнений внутритканевой лучевой терапии с использованием постоянных источников у больных

раком предстательной железы

А.В. Петровский, Б.В. Бухаркин, В.Н. Шолохов, Д.А. Рощин, В.Б. Матвеев, М.И. НечушкинФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Александр Валерьевич Петровский [email protected]

Брахитерапия — стандартный метод лечения локализованного рака предстательной железы (РПЖ). Нами проведен анализ осложнений внутритканевой лучевой терапии с использованием постоянных источников у 149 пациентов. Частота ранних лу-чевых уретритов III степени составила 7,4 %, ректитов — 3,4 %. Поздние лучевые уретриты зафиксированы в 3,4 % случаев, ректиты — в 0,7 %. Половая функция через 12 мес сохранена у 86,6 % пациентов. По результатам исследования статистически значимых факторов, влияющих на частоту осложнений, не установлено. Выявлена тенденция к более частым лучевым реакциям у пациентов с объемом предстательной железы > 50 см3, предоперационной оценкой IPSS (International prostate symptoms score) > 15, скоростью мочеиспускания < 15 мл/мин, дозой облучения уретры > 210 Гр и прямой кишки > 180 Гр. Таким образом, брахи-терапия представляется достаточно безопасным методом лечения РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, брахитерапия, осложнения

Analysis of complications due to intratissue radiotherapy using constant sources in patients with prostate cancer

A.V. Petrovsky, B.V. Bukharkin, V.N. Sholokhov, D.A. Roshchin, V.B. Matveyev, M.I. NechushkinN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Brachytherapy is a standard treatment for localized advanced prostate cancer (PC). Complications due to interstitial radiotherapy using permanent sources were analyzed in 149 patients. The incidence of early grade 3 radiation urethritis was 7.4 % and that of rectitis was 3.4%. Late radiation urethritis and rectitis were recorded in 3.4 and 0.7 %, respectively. Sexual function 12 months later was preserved in 86.6 % of the patients. Studies established no statistically significant factors that influenced the frequency of complications. The patients with a pros-tate volume of > 50 cm3, a preoperative international prostate symptom score of > 15, a urine flow rate of < 15 ml/min, and urethral and rectal radiation doses of > 210 and > 180 Gy, respectively, tended to have more common radiation reactions. Thus, brachytherapy is a rea-sonably safe treatment for PC.

Key words: prostate cancer, brachytherapy, complications

Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наи-более часто встречающихся у мужчин онкологических заболеваний [1]. Благодаря широкому использованию теста на уровень простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови в последние годы растет число случаев выявления РПЖ на ранней стадии. В настоящий момент онкологи располагают достаточ-но широким спектром лечебных воздействий, позво-ляющих излечить данное заболевание. Согласно мно-гочисленным публикациям радикальная простатэкто-мия, дистанционная конформная лучевая терапия (ЛТ) в дозе 76–78 Гр и внутритканевая ЛТ с использо-ванием постоянных источников характеризуются оди-наковыми результатами лечения с точки зрения общей и безрецидивной (включая биохимическую) 15-летней выживаемости у пациентов с благоприятным и про-межуточным прогнозом [2–5]. Таким образом, выбор в пользу того или иного варианта лечения осуществля-ется исходя из личных предпочтений пациента и спек-тра возможных осложнений.

Брахитерапия с использованием постоянных ис-точников зарекомендовала себя не только как ради-кальный метод лечения РПЖ, но и как вариант, спо-собный сохранить высокое качество жизни и трудо-способность пациентов. Тем не менее описанные в ли-тературе осложнения могут носить серьезный, иногда необратимый характер, включая формирование моче-вых и кишечных свищей, в связи с чем необходимо внимательное отношение как к выбору пациентов для данного вида терапии, так и к возможным техниче-ским сложностям во время самой процедуры лечения.

Цель исследования — анализ осложнений и факто-ров, на них влияющих, у больных РПЖ, перенесших брахитерапию с использованием постоянных источ-ников.

Материалы и методыМы провели анализ лечения 149 больных РПЖ,

проведенного в РОНЦ в период с июля 2004 по де-кабрь 2009 г. Средний возраст пациентов составил


55


64,8 года (40–77 лет). У 40 (26,8 %) пациентов, по дан-ным обследования, опухолевый узел не определялся (стадия Т1с) и биопсия выполнялась в связи с повы-шенным уровнем ПСА. У 106 (71,2 %) больных размер опухоли в предстательной железе (ПЖ) соответствовал стадии Т2. У 3 (2,0 %) мужчин опухоль выходила за пределы ПЖ (стадия Т3а). Средний уровень ПСА до начала лечения составлял 9,9 (0,4–24,6) нг/мл. Нео-адъювантная гормональная терапия (ГТ) была про-ведена 42 (28,2 %) пациентам, что позволило снизить уровень ПСА в этой группе с 12,2 (4,4–24,6) до 1,5 (0,04–5,1) нг/мл. Все пациенты имели гистологически подтвержденную аденокарциному ПЖ. Сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) у 5 (3,4 %) паци-ентов равнялась 4, у 32 (21,7 %) — 5, у 97 (65,1 %) — 6 и у 10 (6,7 %) — 7 баллам. У 5 (3,4 %) пациентов индекс Глисона составил < 5, однако по техническим причи-нам их морфологические препараты не смогли быть предоставлены в отделение патоморфологии РОНЦ для пересмотра. Таким образом, к группе благопри-ятного прогноза могут быть отнесены 105 (70,5 %) па-циентов, промежуточного — 32 (21,5 %), а 12 (8,0 %) — к группе плохого прогноза. Средний объем ПЖ перед имплантацией составил 34,9 (12,0–72,3) см3, причем в группе пациентов, получавших неоадъювантную ГТ, объем ПЖ уменьшился в среднем на 27,3 % (с 44,1 до 31,7 см3). Неоадъювантная терапия проводи-лась антиандрогенами 13 (8,7 %) пациентам, агонис-тами гонадотропин-рилизинг-гормона — 9 (6,0 %) и в режиме максимальной андрогенной блокады — 20 (13,4 %) больным. Длительность лечения составила от 2 до 23 мес и была назначена либо районными онко урологами (33 пациента), либо в РОНЦ с целью уменьшения объема ПЖ (9 больных). ГТ была про-ведена 24 (57,1 %) пациентам группы благоприятного прогноза, 11 (26,2 %) больным группы промежуточ-ного прогноза и 7 (16,7 %) — группы плохого прогноза. Всем пациентам для оценки качества мочеиспуска-ния выдавался опросник IPSS (International prostate symptoms score). По результатам анализа IPSS оценка < 7 была констатирована у 76 (51,0 %) больных, 7–15 — у 63 (42,3 %) и > 15 — у 10 (6,7 %) пациентов. Урофлуо-рометрия была проведена 98 пациентам, при этом максимальная скорость потока мочи (V

max) у 40 (40,8 %)

больных составила < 15 мл/с, в то время как у осталь-ных 58 (59,2 %) она была такой же или превышала этот показатель.

Всем пациентам имплантация источников прово-дилась под ультразвуковым контролем (оси х и у) и с помощью электронно-оптических преобразовате-лей (ось z). В качестве анестезиологического пособия 109 (73,2 %) пациентов получили спинальную анесте-зию. Комбинированный интубационный и внутри-венный наркоз проведен в 40 (26,8 %) случаях. Выбор анестезии был обусловлен соматическим статусом па-

циента, технической невозможностью введения пре-паратов в спинальное пространство либо отказом па-циентов от данной процедуры. В качестве источника ионизирующего излучения использовался йод-125 (IBT Bebig, Германия) со средней активностью на день введения 0,398 (0,185–0,589) мКи. Планирование осу-ществлялось интраоперационно с использованием программного обеспечения PSID (Германия). В он-лайн-режиме контролировалось положение каждого источника с возможностью при необходимости изме-нения положений последующих. После имплантации пациенты переводились в специальную защищенную палату, где находились до момента выписки из стаци-онара. Все больные прослежены в сроки от 12 до 80 мес. Медиана наблюдения составила 24 мес.

РезультатыСреднее время имплантации составило 83,3

(40–180) мин и определялось прежде всего объемом ПЖ и количеством имплантированных источников. Важно отметить, что время первых 20 имплантаций (103,2 мин) статистически значимо превышало время остальных имплантаций (74,6 мин) (р = 0,043). Доля ПЖ, получившей 100 % предписанной дозы — 145 Гр (РV100), составила в среднем 97,6 (94,1–100) %. В среднем 90 % объема ПЖ (РD90) получило дозу 169,2 (155,6–213) Гр. При этом всего 4 пациента имели РV100 < 95 % и РD90 < 160, что объяснялось техниче-скими сложностями при имплантации.

Средняя доза, полученная 1% объема уретры (UD1), составила 203,6 (182,5–241,0) Гр, а 10 % объема уретры (UD10) получили в среднем 194,5 (169,6–218,1) Гр. Соответствующие показатели на стенку пря-мой кишки составили: RD1 — 167,1 (138,5–211,1) Гр, а RD10 — 143,2 (116,9–176) Гр. Такой важный пара-метр с точки зрения риска возникновения лучевых ректитов, как площадь стенки прямой кишки, полу-чившей 100 % дозы (RV100), составил в среднем 0,5 (0,03–1,43) см2.

В послеоперационном периоде все больные в те-чение 5 дней после имплантации получали антибак-териальную терапию, а в течение 30–300 дней — альфа-адреноблокаторы.

Процедура имплантации является малоинвазивной и сопровождается небольшим числом осложнений. Тем не менее возможны кровотечение из ткани ПЖ, моче-вого пузыря, уретры, дислокация источников во вре-мя их установки либо в мочевой пузырь, либо в пара-ректальную клетчатку. Также возможны инфекцион-ные осложнения, реакции, связанные с иммобилиза-цией больных (тромбоз, тромбоэмболии).

В исследуемой группе больных из серьезных осложнений можно отметить только тромбоэмболию мелких ветвей легочной артерии, произошедшую на следующие сутки после имплантации у 1 пациента.


56


Проведение тромболитической терапии у этого боль-ного позволило справиться с данной патологией.

У 2 пациентов, получавших антикоагулянтную те-рапию в связи с сопутствующей сердечной патологи-ей, в течение нескольких часов после вмешательства наблюдалось незначительное по объему (менее 100 мл) кровотечение из промежности, травмированной при имплантации. Назначение гемостатических препара-тов (этамзилат, аминокапроновая кислота и др.) спо-собствовало купированию данных осложнений. Ма-крогематурия в результате травматизации иглами мо-чевого пузыря или уретры возникла у 10 больных (6,7 %). У 2 пациентов это привело к более длительно-му стоянию мочевого катетера (2 и 3 сут соответствен-но), у остальных 8 пациентов кровотечение в резуль-тате использования гемостатических препаратов оста-новилось за меньший период и уретральный катетер, как обычно, был удален пациентам на следующее утро после имплантации. Ни одного случая тампонады мо-чевого пузыря зафиксировано не было. Диспозиция источников была зафиксирована у 2 пациентов. При флуороскопическом контроле было выявлено их рас-положение в мочевом пузыре. При цистоскопии дан-ные источники (по одной нити у каждого пациента) были извлечены из мочевого пузыря. Пациентам бы-ла произведена дополнительная имплантация источ-ников в ПЖ. Инфекционных осложнений у пациен-тов зафиксировано не было.

В целом количество осложнений, связанных с им-плантацией, можно считать невысоким, причем лишь 3 (2,0 %) больным в связи с ними потребовалось более длительное пребывание в стационаре.

Оценка лучевых реакций и осложнений произве-дена у всех 149 пациентов. Для оценки нежелательных последствий ЛТ использовалась классификация, пред-ложенная RTOG/EORTC, так как брахитерапия пред-ставляет собой модификацию ЛТ. Лучевые реакции были разделены на ранние (возникающие в первые 6 мес после имплантации) и поздние (возникающие через 12 мес и более после имплантации)

К основным лучевым реакциям при внутриткане-вой ЛТ больных РПЖ относится повреждение стенки прямой кишки и уретры.

В течение первого месяца после имплантации лу-чевой уретрит I−II степени был зарегистрирован у 110 пациентов (73,8 %). Через 3 мес жалобы на ухудшен-ное мочеиспускание предъявляли 38 больных (25,5 %). Более 6 мес проявления уретрита беспокоили 6 муж-чин (4,0 %). Через 12 мес у всех этих пациентов моче-испускание восстановилось до постимплантационного уровня. Уретрит III степени был выявлен у 11 больных (7,4 %). У 5 из них (3,4 %) симптомы продолжались более 3 мес и у 1 (0,7 %) — более 6 мес. У всех пациен-тов с длительным течением выраженного уретрита была выявлена сопутствующая инфекция мочевых пу-

тей. Длительное назначение альфа-адреноблокаторов, неспецифической противовоспалительной терапии и антибиотиков с учетом индивидуальной чувствитель-ности позволило у большинства (90,1 %) пациентов купировать симптомы. Острая задержка мочи, по-требовавшая катетеризации мочевого пузыря более чем на 2 сут, возникла у 2 больных, однако проведение схожих консервативных мероприятий позволило вос-становить естественное произвольное мочеиспус-кание. Ни одного случая, потребовавшего формиро-вания цистостомы, не зафиксировано. Также не наблюдали проявления лучевого уретрита IV степени.

Анализ динамики IPSS показал его рост в течение первого месяца с последующим снижением и возвра-щением к дооперационному уровню через 1 год у большинства пациентов (см. рисунок).

00

2

4

6

8

10

12

14

1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Мес

Оце

нка

Уровень IPSS у пациентов после имплантации

Динамика IPSS у пациентов после имплантации источников в ПЖ

При однофакторном анализе оценивали влияние объема ПЖ, предоперационной ГТ, показателя IPSS, скорости мочеиспускания, количества имплантиро-ванных источников, UD1 и UD10. Ни один из пока-зателей не оказал статистически значимого влияния на частоту и тяжесть развития симптомов нарушения мочеиспускания, однако объем ПЖ, оценка IPSS и UD10 имели тенденцию к влиянию (см. таблицу). При многофакторном анализе (с использованием мо-дели Кокса) ни один из факторов не оказался статис-тически значимым. В нашей группе больных не уда-лось построить модель, прогнозирующую появление выраженных симптомов ухудшения мочеиспускания более чем в 70 % случаев.

Поздние лучевые уретриты I−II степени зареги-стрированы у 4 (2,7 %) больных, у 1 (0,7 %) пациента — уретрит III степени.

Острые лучевые ректиты I−II степени возникли у 5 (3,4 %) пациентов в течение 1 мес после имплантации, однако у всех симптомы нивелировались через 3–6 мес на фоне неспецифической противовоспалительной терапии. У 1 пациента через 18 мес после имплантации появились клинические признаки позднего лучевого ректита I степени, потребовавшие проведения сим-птоматического лечения, которое привело к сглажи-


57


ванию клиничес кой картины в течение 7 мес. Других случаев поздних лучевых реакций со стороны прямой кишки не зарегистрировано. Факторов, значимо вли-яющих на час тоту возникновения лучевых ректитов, также выявлено не было (см. таблицу).

Сохранение половой функции перед импланта-цией отмечено у 67 пациентов. Повторная оценка про-водилась через 3 мес, 59 (88,1 %) мужчин отметили наличие эрекции, однако в связи с отсутствием парт-нера или психологическими обстоятельствами 22 (32,8 %) из них половой жизнью не жили. Спустя 12 мес эрекция сохранялась у 58 (86,6 %) больных, большинство из которых за этот период имели хотя бы один коитус, при этом 21 (31,3 %) мужчина отметил некоторое снижение потенции. В исследуемой группе 33 (22,1 %) пациента были моложе 60 лет, у 22 из них до имплантации половая функция была сохранена. В течение всего периода наблюдения все 22 имели эрекцию, а у 1 пациента она восстановилась. Вероят-нее всего, психологический эффект от проведенного лечения оказал влияние у этого эмоционально лабиль-ного мужчины. Короткий курс неоадъювантной ГТ не оказал существенного влияния на половую функцию в анализируемой группе.

ОбсуждениеИсследования, посвященные анализу осложнений

брахитерапии РПЖ, проведенные в начале 1990-х годов, сообщали о большом количестве лучевых реакций со стороны как мочевыделительной системы, так и нижних отделов желудочно-кишечного тракта [6]. Разрабо-танный в середине 1990-х годов метод периферической модифицированной имплантации [7] поз волил значи-тельно снизить их частоту. Тем не менее в литературе регулярно встречаются сообщения о тяжелых, иногда инвалидизирующих осложнениях данного вида лече-ния [8]. Результаты нашей работы подтверждают, что тщательное обследование и правильный подбор паци-ентов (согласно рекомендациям Европейской ассоциа-ции урологов), а также оптимизация планирования об-лучения могут снизить до минимума нежелательные последствия внутритканевой ЛТ РПЖ и полностью из-бежать лучевых реакций IV степени, т. е. формирования фистул. Наиболее важными факторами, влияющими на риск возникновения осложнений, являются: объем ПЖ (> 50 см3), предоперационная оценка IPSS (> 15) и ско-рость мочеиспускания (< 15 мл/мин), лучевые нагрузки на критические органы (уретра, прямая кишка), что со-ответствует данным литературы [9].

Анализ факторов, влияющих на возникновение лучевых реакций у больных после имплантации источников йода-125 в ПЖ

Исследуемый фактор

Лучевой уретрит Лучевой ректит

Однофакторный анализ р

Многофакторный ана-лиз р

Однофакторный анализ р

Многофакторный анализ р

Объем ПЖ 0,091 Нз 0,321 Нз

Возраст пациентов 0,223 Нз 0,438 Нз

ГТ 0,172 Нз – –

Оценка IPSS 0,061 Нз – –

Скорость мочеиспуска-ния

0,075 Нз – –

Количество источников 0,121 Нз 0,218 Нз

PV100 0,852 Нз 0,716 Нз

UD1 0,082 Нз – –

UD10 0,059 Нз – –

RD1 – – 0,093 Нз

RD10 – – 0,087 Нз

RV cc – – 0,076 Нз

Примечание. Нз — незначимо; PV100 — доля ПЖ, получившей 100 % запланированной дозы 145 Гр; UD1 — доза на 1 % объема уретры; UD10 — доза на 10 % объема уретры; RD1– доза на 1 % объема прямой кишки; RD10 — доза на 10 % объема прямой кишки; RVcc — площадь стенки прямой кишки, получившей 100 % дозы.


58


ЗаключениеБрахитерапия РПЖ представляется достаточно

безопасным методом лечения локализованного РПЖ, приводящим к незначительному числу осложнений

и сохраняющим высокое качество жизни пациентов. Большее количество наблюдений, вероятно, позволит точнее оценить факторы, влияющие на возникнове-ние лучевых реакций и снизить число осложнений.


1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. Вестн РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН 2009;20(3) (прил. 1).2. Choe K.S., Liauw S.L. Radiotherapeutic strategies in the management of low-risk prostate cancer. The Scientific World Journal 2010;10:1854−69.3. Ciezki J.P., Klein E.A. Brachytherapy or surgery? A composite review. Oncology (Williston Park) 2009;23: 960−4.4. Pieters B.R., de Back D.Z., Koning C.C., Zwinderman A.H. Comparison of three

radiotherapy modalities on biochemical control and overall survival for the treatment of prostate cancer: a systematic review. Radiotherapy and Oncology 2009;93:168−73.5. Klein E.A., Ciezki J., Kupelian P.A., Mahadevan A. Outcomes for intermediate risk prostate cancer: are there advantages for surgery, external radiation, or brachytherapy? Urol Oncol2009; 27: 67−71.6. Blasko J.C., Ragde H., Grimm P.D. Transperineal ultrasound-guided implantation of the prostate: morbidity and complications. Scand J Urol Nephrol 1991;137(Suppl):113–8.

7. Wallner K., Roy J., Harrison L. Dosimetry guidelines to minimize urethral and rectal morbidity following transperineal I-125 prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:465–71.8. Marcus D.M., Jani A.B., Godette K., Rossi P.J. A review of low-dose-rate prostate brachytherapy techniques and outcome . J Nat Med Assoc 2010; 102:500−10.9. Phan J., Swanson D.A., Levy L.B. et al. Late complications after prostate brachytherapy for localized prostate cancer: incidence and management. Cancer 2009; 115:1827−39.


59


Факторы прогноза положительных результатов мультифокальной биопсии зоны везикоуретрального анастомоза у больных с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии по поводу рака

предстательной железы

П.Д. Демешко, А.В. Карман, О.Г. Суконко, С.А. КрасныйГУ Научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь

Контакты: Павел Дмитриевич Демешко [email protected]

Цель — оценка влияния клинических, гистологических и биохимических факторов на частоту выявления местного рецидива рака предстательной железы (РПЖ) с помощью биопсии зоны везикоуретрального анастомоза (ВУА) под контролем трансрек-тального ультразвукового исследования (ТрУЗИ) у пациентов с биохимическим рецидивом (БР) после радикальной простат-эктомии (РПЭ).Материалы и методы. В исследование включены 59 пациентов с впервые установленным БР после РПЭ, которым выполнялась мультифокальная биопсия зоны ВУА под контролем ТрУЗИ. Изучено влияние уровня простатспецифического антигена (ПСА) и его кинетики, суммы баллов по шкале Глисона, результатов послеоперационного морфологического исследования, данных паль-цевого ректального исследования и времени, прошедшего после РПЭ до наступления БР (РПЭ—БР), на частоту верификации местного рецидива РПЖ с применением методов логистической регрессии и ROC-анализа.Результаты. Частота гистологической верификации местного рецидива составила 45,8 % (95 % доверительный интервал 33,7–58,3). В мультивариантной модели только уровень ПСА на момент исследования ( 1,5 нг/мл против >1,5 нг/мл) и время РПЭ—БР ( 15 мес против >15 мес) являлись независимыми факторами прогноза положительных результатов биопсии зоны ВУА под контролем ТрУЗИ.Выводы. Частота верификации местного рецидива РПЖ с помощью биопсии зоны ВУА под контролем ТрУЗИ зависит от ком-бинации независимых предикторов (уровня ПСА на момент проведения биопсии и времени РПЭ—БР).

Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, биохимический рецидив, биопсия, везикоуретраль-ный анастомоз

Prognostic factors of positive results of multifocal trus-guided vesicourethral anastomosis biopsy in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy

P.D. Demeshko, A.V. Karman, O.G. Sukonko, S.A. KrasnyN.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus, Minsk, Republic of Belarus

Purpose. To evaluate influence of clinical, biochemical and histological factors to detection rate of local recurrence following radical prosta-tectomy (RPE) using multifocal TRUS-guided vesicourethral anastomosis (VUA) biopsy.Material and methods. 59 patients with newly diagnosed biochemical recurrence (BR) after RPE were included into prospective study. All of them underwent multifocal TRUS-guided VUA biopsy. Сlinical variables (serum prostate-specifi c antigen [PSA] level and PSA kinet-ics, time RPE-BR, Gleason grade, stage after RPE and clinical findings) were evaluated. Logistic regression and receiver operating charac-teristic (ROC) curve analyses were performed.Results. The detection rate of local prostate recurrence with TRUS-guided VUA biopsy was 45,8 % (95 % CI 33,7–58,3). At multivariate analysis only PSA level at the moment of biopsy ( 1,5 ng/ml vs > 1,5 ng/ml) and time RPE-BR ( 15 months vs > 15 months) were signifi -cantly associated with positive results of multifocal TRUS-guided VUA biopsy (p < 0,05).Conclusion The detection rate of local prostate recurrence with TRUS-guided VUA biopsy depends on combination of independent predictors (PSA level at the moment of biopsy and time RPE—BR).

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, biochemical recurrence, biopsy, vesicourethral anastomosis


60


ВведениеРадикальная простатэктомия (РПЭ) является на

сегодняшний день стандартным подходом в лечении локализованного и резектабельного местно-распро-стра нен ного рака предстательной железы (РПЖ), позволяя добиться хорошего контроля над заболева-нием [1]. После выполнения радикальной операции уровень простатспецифического антигена (ПСА) снижается в течение 21–30 дней до надпорогового значения (< 0,1 нг/мл) и в случае отсутствия про-грессирования заболевания остается на указанном уровне [2, 3].

Тем не менее, по данным M. Han и соавт., при-мерно у 40 % мужчин, подвергнутых РПЭ, наступает био химическое прогрессирование заболевания [4]. Согласно принятым на сегодняшний день стандартам биохимический рецидив (БР) после РПЭ констати-руется в случае повышения значения ПСА 0,2 нг/мл, зафиксированного в 3 последовательных анализах [5]. Бессимптомное повышение уровня ПСА может на-блюдаться при наличии остаточной опухоли в ложе удаленной железы, местном рецидиве или отдаленных метастазах. Разграничение между перечисленными причинами повышения уровня ПСА необходимо для выработки оптимальной тактики дальнейшего лечения, поскольку в случае наличия только мест-ного процесса методом выбора является проведение лучевой терапии, в то время как при сис темном рас-пространении болезни показано гормональное ле-чение [6].

Мультифокальная биопсия зоны везикоуретраль-ного анастомоза (ВУА) под контролем трансректаль-ного ультразвукового исследования (ТрУЗИ) — один из подходов к диагностике местного процесса в ложе предстательной железы (ПЖ). Однако рациональность его применения у всех пациентов с БР остается спор-ной [7].

Цель исследования — оценка влияния клиниче-ских, гистологических и биохимических факторов на частоту выявления местного рецидива РПЖ с помо-щью биопсии зоны ВУА под контролем ТрУЗИ у па-циентов с БР после РПЭ.

Материалы и методыНами проанализированы данные 87 больных

РПЖ, которые в период с декабря 2008 по июнь 2011 г. обследовались в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова по поводу БР после РПЭ. Для последующего анализа были отобраны сведения о пациентах, соответствовав-ших следующим критериям:

• повышение уровня ПСА после РПЭ 0,2 нг/мл, зафиксированное в 3 последовательных анализах;

• выполненная под контролем ТрУЗИ биопсия зоны ВУА по стандартной схеме;

• отсутствие гормонального лечения и лучевой терапии после простатэктомии до проведения обсле-дования;

• наличие данных о дооперационном уровне ПСА, патологической стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона по ре-зультатам РПЭ;

• отсутствие клинически определяемых отдален-ных метастазов.

В дальнейшем 28 пациентов были исключены из анализа: 15 пациентам биопсия не выполнялась, 7 больных были исключены ввиду отсутствия информа-ции, позволяющей рассчитать кинетику ПСА после РПЭ, у 6 больных диагностировано метастатическое по-ражение костей скелета. Таким образом, в окончатель-ный статистический анализ вошли данные 59 мужчин.

Средний возраст больных составил 65 ± 6,4 (44−74) года, среднее значение уровня ПСА на момент про-ведения биопсии составило 3,0 ± 3,9 нг/мл, медиана — 1,6 (0,2−18,9) нг/мл. По результатам пальцевого рек-тального исследования (ПРИ) патологические на-ходки в зоне анастомоза (уплотнение или узловое образование) обнаружены у 23 (39,0 %) больных, у 36 (61,0 %) пациентов клинических данных в пользу мест-ного рецидива не выявлено. На основе данных об уров-не ПСА в первом патологическом анализе после РПЭ был вычислен временной интервал между РПЭ и вы-явлением биохимического рецидива (РПЭ—БР, мес). На основании данных 2 смежных анализов, взятых с интервалом не менее 1 мес, рассчитана скорость при-роста ПСА (нг/мл/мес).

ТрУЗИ ложа ПЖ выполнялось на аппарате B/K Pro Fokus (Дания) с частотой датчика от 6 до 12 МГц в 2 взаимно перпендикулярных плоскостях (поперечной и продольной) в В-режиме. В пользу местного рецидива свидетельствовало: наличие патологического образова-ния в зоне ВУА или вокруг него, в области шейки моче-вого пузыря или ретровезикальном пространстве; асим-метрия, искривление контуров анастомоза [7].

Биопсия зоны ВУА осуществлялась после стан-дартной подготовки пациентов при наличии их пись-менного согласия на проведение процедуры. Исполь-зовалась методика с применением биопсийного пробоотборника фирмы BARD «Magnum» и игл диа-метром 18 G. В случае отсутствия патологических из-менений при ТрУЗИ выполнялась 4-точечная мульти-фокальная парауретральная биопсия зоны ВУА (2 биоптата из латеральных отделов анастомоза с обе-их сторон, 1 по направлению к шейке мочевого пу-зыря, 1 по направлению к наружному сфинктеру урет-ры). В случае наличия патологических находок при ТрУЗИ биопсия дополнительно выполнялась из об-ласти их локализации. В табл. 1 представлена общая характеристика больных.


61


С целью определения пороговых значений уровня ПСА на момент проведения биопсии, скорости при-роста ПСА и времени РПЭ—БР применен метод по-строения ROC-кривых с определением площадей под ними (AUC), их статистической значимости (р), 95 % доверительных интервалов (ДИ) и оптимальных точек разделения значений показателей (при p

AUC < 0,05).

За оптимальную точку разделения принимали такое значение количественного признака, которое позво-ляло с наибольшей чувствительностью и специфично-стью разделить изучаемую группу на 2 класса в зави-симости от результата биопсии (положительного или отрицательного).

Для определения предсказательной значимости различных факторов относительно результатов биоп-сии выполнен моновариантный и мультивариантный регрессионный логистический анализ, вычислены от-ношения шансов (odds ratio, OR, ОР), их 95 % ДИ и статистическая значимость.

Вычислена относительная частота выявления мест-ного рецидива методом мультифокальной биопсии зоны ВУА в общей когорте больных и в зависимости от сочетания независимых прогностических факторов. Сравнение относительных частот в 3 группах и более проводилось при помощи χ2-теста Пирсона. Во всех случаях различия считались статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05. Все значения p были двусторонними. Для качественных признаков резуль-татов исследования вычислен также 1 из 2 показателей: стандартная ошибка доли или 95 % ДИ для доли.

Анализ результатов исследования выполнен с ис-пользованием программных пакетов Statistica 7 и MedCalc 11.6.

РезультатыСогласно данным гистологического исследования

после биопсии местный рецидив был верифицирован у 27 (45,8 %; 95 % ДИ 33,7–58,3) из 59 больных, у 32 (54,2 %) мужчин верификации не получено. Средний уровень ПСА у пациентов с верифицированным мест-ным процессом составил 4,4 ± 4,9 нг/мл, с отрица-тельным результатом — 1,7 ± 2,1 нг/мл. Частота вери-фикации в случае местно-распространенного РПЖ по данным морфологического исследования (рТ3) после РПЭ составила 39,1 % — в 9 из 23 случаев (95 % ДИ 22,1–59,3), в случае локализованного РПЖ (рТ2) — 50,0 % — 18 наблюдений из 36 (95 % ДИ 34,5–65,5). Из 10 выявленных при ТрУЗИ случаев наличия патологи-ческих образований в зоне ВУА местный рецидив был подтвержден у 8 (80,0 %) больных, у 19 (70,4 %) паци-ентов с верифицированным местным процессом при-знаков рецидива при ТрУЗИ не выявлено. Чувстви-тельность метода ТрУЗИ составила 29,6 % — 8 из 27 случаев (95 % ДИ 15,7–48,7).

Таблица 1. Общая характеристика больных

Показатель Значение

Число больных 59

Патологическая стадия после РПЭ, n (%):

рТ2: 36 (61,0)

рТ2а 9

pT2b 5

рТ2с 22

рТ3: 23 (39,0)

pT3a 13

pT3b 10

Средний возраст (M ± m), лет 65 ± 6,4

Сумма баллов по шкале Глисона, n (%):

6 35 (59,3)

7 24 (40,7)

Уровень ПСА до РПЭ, нг/мл, n (%):

20 20 (33,9)

> 20 39 (66,1)

Среднее значение ПСА на момент обследова-ния по поводу БР (M ± m), нг/мл

3,0±3,9

Медиана ПСА (разброс значений) на момент обследования по поводу БР, нг/мл

1,6 (0,2−18,9)

Среднее время РПЭ—БР (M ± m), мес 19,9 ± 22,1

Медиана (разброс значений) времени РПЭ—БР, мес

10,4 (1,1−114,0)

Средняя скорость прироста ПСА (нг/мл/меc) 0,4 ± 1,7

Результат ПРИ, n (%):

отсутствие пальпируемых изменений в области анастомоза

36 (61,0)

наличие пальпируемого уплотнения или узлового образования в области анастомоза

23 (39,0)

Результат ТрУЗИ, n (%):

отсутствие визуализируемых изменений в области анастомоза

49 (83,1)

наличие УЗ-признаков местного рецидива 10 (16,9)


62


Результаты ROC-анализа уровня ПСА на момент проведения биопсии, скорости прироста ПСА и вре-мени РПЭ—БР представлены в табл. 2 и на рис. 1, 2.

Как следует из представленных данных, наибольшая площадь под операционной кривой принадлежала уров-ню ПСА на момент исследования и составила 0,769 (p

AUС < 0,0001). Оптимальная точка разделения соответ-

ствовала уровню ПСА 1,5 нг/мл. Чувствительность данного показателя в выявлении положительных резуль-татов биопсии составила 85,2 %, специфичность — 62,5 %.

AUC для времени РПЭ—БР была равна 0,658 (p

AUC = 0,03). Оптимальная точка разделения состави-

ла 15 мес, чувствительность и специфичность были равны 55,6 и 75,0 % соответственно. Результат ROC-анализа для скорости прироста ПСА не был статисти-чески значимым (p

AUC = 0,5).

Результаты моновариантного регрессионного ло-гистического анализа представлены в табл. 3.

Согласно результатам моновариантного анализа только результат ТрУЗИ, уровень ПСА на момент про-ведения биопсии и время, прошедшее между РПЭ

и выявлением БР, служили прогностическими факто-рами положительных результатов биопсии ложа ПЖ (p < 0,05). С указанными показателями проведен муль-тивариантный анализ (табл. 4).

Уровень ПСА на момент проведения биопсии и время, прошедшее между РПЭ и выявлением БР, в мультивариантной модели явились независимыми прогностическими факторами положительных резуль-татов биопсии зоны ВУА.

Для оценки частоты выявления местного рециди-ва РПЖ с помощью мультифокальной биопсии ложа ПЖ сформированы 4 комбинации независимых про-гностических факторов (табл. 5):

1. Уровень ПСА на момент проведения биопсии 1,5 нг/мл и время РПЭ—БР 15 мес (комбинация 1).

2. Уровень ПСА на момент проведения биопсии 1,5 нг/мл и время РПЭ—БР > 15 мес (комбинация 2).

3. Уровень ПСА на момент проведения биопсии > 1,5 нг/мл и время РПЭ—БР 15 мес (комбинация 3).

4. Уровень ПСА на момент проведения биопсии > 1,5 нг/мл и время РПЭ—БР > 15 мес (комбинация 4).

1-Специфичность

Чувс

твит

ельн

ость

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Чувствительность: 85,2 %Специфичность: 62,5 %Критерий: ПСА ≤ 1,5 нг/мл

Рис. 1. ROC-кривая для уровня ПСА на момент проведения биопсии (AUC=0,769)

1-Специфичность

Чувс

твит

ельн

ость

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Чувствительность: 55,6 %Специфичность: 75,0 %Критерий: время РПЭ—БР ≤ 15 мес

Рис. 2. ROC-кривая для времени РПЭ—БР (AUC = 0,658)

Таблица 2. Результаты ROC-анализа

Показатель AUC 95 % ДИ pAUC

Оптимальная точка разделения значений показателя

Уровень ПСА на момент проведения биопсии, нг/мл 0,769 0,651−0,888 < 0,0001 1,5

Скорость прироста уровня ПСА, нг/мл/мес 0,553 0,418–0,682 0,5 –

Время РПЭ—БР, мес 0,658 0,517–0,799 0,03 15


63


Учитывая небольшую разницу в частоте поло-жительных результатов биопсии при уровне ПСА на момент проведения исследования 1,5 нг/мл и времени РПЭ—БР 15 мес и уровне ПСА на мо-мент проведения биопсии 1,5 нг/мл и времени РПЭ—БР > 15 мес (0,5 %), их объединили, сформи-ровав 3 прогностические группы вероятности вери-фикации местного рецидива РПЖ с помощью био-псии зоны ВУА:

• низкая вероятность (1-я группа) — уровень ПСА на момент проведения биопсии 1,5 нг/мл независи-мо от времени РПЭ–БР;

• промежуточная вероятность (2-я группа) — уро-

Таблица 4. Мультивариантный анализ (пошаговый)

Переменная OР 95 % ДИ р

Время РПЭ—БР, мес:

15 против > 15 3,483 1,074–11,290 0,04

Уровень ПСА на момент проведении биопсии, нг/мл:

1,5 против > 1,5 4,858 1,516–15,529 0,008

Примечание. Pрегрессионной модели

= 0,02; AUCрегрессионной модели

= 0,745.

Таблица 3. Моновариантный анализ

Переменная OР 95 % ДИ р

pT2 против pT3 1,556 0,538–4,499 0,4

Сумма баллов по шкале Глисона после РПЭ:

7−10 против 6 1,765 0,612–5,090 0,3

Результат ПРИ:

отсутствие пальпируемых изменений в области анастомоза 1 – –

наличие пальпируемого уплотнения или узлового образования в области анастомоза 2,043 0,704−5,910 0,2

Результат ТрУЗИ:

отсутствие визуализируемых изменений в области анастомоза 1 – –

наличие УЗ-признаков местного рецидива 6,316 1,21–32,972 0,03

Уровень ПСА до операции:

20 нг/мл против > 20 нг/мл 1,955 0,642–5,949 0,2

Время РПЭ—БР, мес:

15 против > 15 3,194 1,083–9,423 0,04

Прирост ПСА, нг/мл/мес 1,873 0,536–6,540 0,3

Уровень ПСА на момент проведении биопсии, нг/мл:

1,5 против > 1,5 4,534 1,506–13,649 0,007

Таблица 5. Частота верификации местного рецидива РПЖ с использованием мультифокальной биопсии зоны ВУА в зависимости от сочетания независимых прогностических факторов

КомбинацияЧисло больных

с положительной биопсией/общее число больных

% р

1 5/18 27,8 ± 5,1

0,0022 3/11 27,3 ± 5,1

3 7/17 41,2 ± 6,2

4 12/13 92,3 ± 9,0


64


вень ПСА на момент проведения биопсии > 1,5 нг/мл и время РПЭ–БР 15 мес;

• высокая вероятность (3-я группа) — уровень ПСА на момент проведения биопсии > 1,5 нг/мл и время РПЭ–БР > 15 мес.

Данные о частоте положительных результатов био-псии зоны ВУА в 3 группах представлены в табл. 6.

Частота верификации местного рецидива в 1-й группе составила 27,6 ± 5,0 %, во 2-й группе — 41,2 ± 6,2 %, в 3-й группе — 92,3 ± 9,0 % (р = 0,0005).

ОбсуждениеНесмотря на достигнутый в последние годы про-

гресс в ранней диагностике РПЖ и техническом со-вершенствовании радикального хирургического лече-ния, развитие рецидива заболевания после РПЭ остается актуальной проблемой. ТрУЗИ является наи-более доступной и часто применяемой методикой ви-зуализации у больных с подозрением на местный ре-цидив РПЖ после РПЭ [8–12]. Метод позволяет получить качественное анатомическое изображение зоны ложа ПЖ.

Изменения, выявленные при ТрУЗИ, расценива-ются как патологические, если любое образование, особенно гипоэхогенное, обнаруживается вблизи ВУА или шейки мочевого пузыря (рис. 3).

Другими критериями возможного наличия реци-дивного процесса служит асимметричное утолщение ВУА или облитерация жировой клетчатки позади ана-стомоза [8, 13]. Однако информативность данной ме-тодики в выявлении местных рецидивов невысока. Так, J. Crook и соавт. показали чувствительность ТрУЗИ, равную 49 % [14]. В нашем исследовании чув-ствительность составила всего 29,6 %. В связи с этим

главная роль ТрУЗИ состоит в обеспечении контроля при проведении биопсий [15].

Согласно данным некоторых авторов частота вы-явления местного рецидива РПЖ при помощи био-псии зоны пузырно-уретрального анастомоза среди больных с БР колеблется от 28 до 80 % [15–19]. В на-шем исследовании применение данной методики по-зволило верифицировать рецидив у 27 из 59 больных, что составило 45,8 %.

По данным B. Shekarriz и соавт. [18], частота вери-фикации тесно коррелирует с уровнем ПСА на момент исследования. Используя уровень ПСА 1,0 нг/мл как точку разделения, авторы показали частоту гистоло-гического подтверждения местного рецидива только у 25 % больных при ПСА 1,0 нг/мл против 71 % при уровне ПСА 1,0 нг/мл. A.K. Leventis и соавт. [7] так-же получили сходные результаты, подтвердив стати-стически значимую корреляцию между послеопера-ционным уровнем ПСА на момент обследования и час тотой положительных данных биопсии. В то же

Таблица 6. Частота верификации местного рецидива РПЖ с использованием мультифокальной биопсии зоны ВУА в 3 прогностических группах

ГруппаЧисло больных

с положительной биопсией/общее число больных

% р

1-я 8/29 27,6 ± 5,0

0,00052-я 7/17 41,2 ± 6,2

3-я 12/13 92,3 ± 9,0

ба

Рис. 3. ТрУЗИ ложа ПЖ, продольная плоскость сканирования: а — В-режим, кзади от анастомоза определяется неоднородное гипоэхогенное образование без четких контуров (стрелка), с повышенной васкуляризацией; б — режим цветового допплеровского картирования


65


время в исследовании V. Scattoni и соавт. не показано значимой разницы в числе положительных биопсий при уровне ПСА менее и более 1,0 нг/мл [19]. В нашей работе средний уровень ПСА на момент исследования у пациентов с гистологически подтвержденным мест-ным процессом был выше, чем у больных без гистоло-гической верификации (4,4 и 1,7 нг/мл соответствен-но), частота положительных биопсий при уровне ПСА 1,5 нг/мл составила 27,6 % против 63,3 % при ПСА > 1,5 нг/мл, что согласуется с данными литера-туры. В табл. 7 приводится сравнительная характерис-тика уровня ПСА у больных с положительными ре-зультатами биопсии зоны ВУА, по данным различных авторов.

Согласно данным различных исследований экс-тракапсулярная экстензия РПЖ, степень злокаче-ственности опухоли по шкале Глисона, скорость при-роста ПСА после РПЭ, время удвоения ПСА и срок наступления БР являются факторами, способными предсказать локализацию злокачественного процесса, приводящего к росту ПСА после РПЭ (местный реци-див, отдаленные метастазы) [21–25]. Мы предположи-ли, что эти факторы (за исключением времени удвое-ния ПСА, поскольку оно в данный анализ не вошло) могут иметь прогностическое значение относительно положительных результатов биопсий зоны ВУА. Согласно нашим данным верифицировать местный рецидивный процесс у больных с рТ3-распространен-ностью удалось только в 39,1 % случаев, при локали-зованном раке, напротив, положительные результаты были получены у 50,0 %. Кроме того, гистологическая стадия не явилась статистически значимым предикто-ром при регрессионном анализе. Это заключение от-личается от данных B. Shekarriz и соавт. [18], согласно которым положительные результаты биопсии были получены более чем у 70 % больных с экстраорганным распространением процесса по ре зультатам послеопе-рационного гистологического исследования. Следует

отметить, что в нашей работе отсутствовала информа-ция о латеральных хирургических краях после РПЭ и частоте встречаемости положительных краев в за-висимости от патологической стадии.

Нами не отмечено также зависимости между сте-пенью злокачественности опухоли по шкале Глисона, скоростью прироста ПСА, дооперационным уровнем ПСА и частотой положительных результатов биопсии: указанные признаки в моно- и мультивариантных ана-лизах не оказались статистически значимыми. Эти данные согласуются с результатами M.D. Saleem и со-авт. [20], которые также не подтвердили статистически значимой разницы в частоте положительных биопсий зоны ВУА в зависимости от скорости прироста ПСА.

По данным проведенных нами ROC- и регрессион-ных анализов, только уровень ПСА на момент биопсии ( 1,5 нг/мл против > 1,5 нг/мл) и время РПЭ—БР ( 15 мес против > 15 мес) являлись независимыми про-гностическими факторами положительных результатов биопсии, а группы, сформированные на их основе, ста-тистически значимо распределяли больных в зависимо-сти от частоты верификации рецидива. Применение разработанной стратификации может помочь выделить пациентов, которым проведение биопсии зоны ВУА не-целесообразно ввиду низкой частоты гистологической верификации местного рецидива РПЖ после РПЭ.

Выводы• Частота верификации местного рецидива в об-

щей когорте больных с БР составила 45,8 % (95 % ДИ 33,7–58,3). Уровень ПСА на момент проведения био-псии и время РПЭ—БР являются независимыми фак-торами прогноза положительных результатов парауре-тральной мультифокальной биопсии зоны ВУА под контролем ТрУЗИ у пациентов с БР после РПЭ.

• Частота положительных результатов биопсии зоны ВУА зависит от сочетания независимых про-гностических факторов и составила 27,6 ± 5,0 % при

Таблица 7. Результаты биопсии зоны ВУА, по данным различных исследований

Авторы Число наблюденийn (%) больных

с положительной биопсиейСредний уровень ПСА

у больных с положительной биопсией, нг/мл

M.D. Saleem et al. [20] 91 50 (54,9) 7,8 ± 13

B. Shekarriz et al. [18] 45 24 (53,3) 5,2 ± 5,4

A.K. Leventis et al. [7] 99 41 (41,4) 2,4

V. Scattoni et al. [19] 119 62 (52,1) 1,6 ± 3,1

Настоящее исследование 59 27 (45,8) 4,4 ± 2,1


66


уровне ПСА на момент проведения биопсии 1,5 нг/мл независимо от времени РПЭ—БР, 41,2 ± 6,2 % при уровне ПСА на момент проведения биопсии > 1,5 нг/мл и времени РПЭ—БР 15 мес, 92,3 ± 9,0 % при уровне ПСА на момент проведения

биопсии > 1,5 нг/мл и времени РПЭ—БР > 15 мес (p < 0,05).

• Выявленная зависимость может быть использо-вана при проведения отбора больных с БР после РПЭ для выполнения мультифокальной биопсии зоны ВУА.


1. Heidenreich A., Aus G., Bolla M. et al. EAU guidelines of prostate cancer. Eur Urol 2008;53:68–80.2. Laufer M., Pound C.R., Carducci M.A. et al. Management of patients with rising prostate-specific antigen after radical prostatectomy. Urology 2000; 55: 309–15.3. Partin A.W., Oesterling J.E. The clinical usefulness of prostate specific antigen: update 1994. J Urol 1994;152:1358–68.4. Han M., Partin A.W., Zahurak M.et al. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2003; 169:517–23.5. Алгоритмы диагностики и лечения зло-качественных новообразований. Под ред. И.В. Залуцкого, Э.А. Жаврида. Минск, 2007; с. 351−72.6. Zincke H., Osterling J.E., Blute M.L. et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994;152:1850–7.7. Leventis A.K., Shariat S.F., Slawin K.M. Local recurrence after radical prostatectomy. Correlation of US features with prostatic fossa biopsy findings. Radiology 2001; 219: 432–9.8. Scattoni V., Roscigno M., Raber M. et al. Biopsy of the vesico-urethral anastomosis after radical prostatectomy: when and how. Eur Urol 2002;38 (Suppl 1):89–95.9. Goldenberg S.L., Carter M., Dashefsky S., Cooperberg P.L. Sonographic characteristics of the urethrovesical anastomosis in the early post-radical prostatectomy patient. J Urol 1992;147:1307–9.

10. Parra R.O, Wolf R.M., Huben R.P. The use of transrectal ultrasound in the detection and evaluation of local pelvic recurrences after a radical urological pelvic operation. J Urol 1990;144:707–9.11. Lightner D.J., Lange P.H., Reddy P.K., Moore L. Prostate specific antigen and local recurrence after radical prostatectomy. J Urol 1990;144:921–6.12. Abi-Aad A.S., Macfarlane M.T., Stein A., DeKernion J.B. Detection of local recurrence after radical prostatectomy by prostate specific antigen and transrectal ultrasound. J Urol 1992;147:952–5.13. Connolly J.A., Shinohara K., Presti J.C. Jr., Carroll P.R. Local recurrence after radical prostatectomy. characteristics in size, location, and relationship to prostatespecific antigen and surgical margins. Urology 1996;47:225–31.14. Crook J., Robertson S., Collin G. et al. Clinical relevance of trans-rectal ultrasound, biopsy, and serum prostate-specific antigen following external beam radiotherapy for carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:31–7.15. Scattoni V., Montorsi F., Picchio M. et al. Diagnosis of local recurrence after radical prostatectomy. B J U International 2004; 93:680–8.16. Kahn D., Williams R.D., Manyak M.J. et al. 111Indium capromab pendetide in the evaluation of patients with residual or recurrent prostate cancer afterradical prostatectomy. The ProstScint Study Group. J Urol 1998;159(6):2041–6.17. Raj G.V., Partin A.W., Polascik T.J. Clinical utility of Indium 111-capromab pendetide

immunoscintigraphy in the detection of early, recurrent prostate carcinoma after radical prostatectomy. Cancer 2002;94(4):987–96.18. Shekarriz B., Upadhyay J., Wood D.P. Jr. et al. Vesicourethral anastomosis biopsy after radical prostatectomy. Predictive value of prostate-specific antigen and pathologic stage. Urology 1999;54:1044–8.19. Scattoni V., Roscigno M., Raber M. et al. Multiple vesico-urethral biopsies following a radical prostatectomy. The predictive roles of TRUS, DRE, PSA and the pathological stage. Eur Urol 2003; 44:407–14.20. Saleem M.D., Sanders H., Abu El Naser M., El-Galley R. Factors predicting cancer detec-tion in biopsy of the prostatic fossa after radical prostatectomy. Urology 1998;51:283–6.21. Jhaveri F., Klein E. How to explore the patients with a rising PSA after radical prostatectomy: defining local versus systemic failure. Semin Urol Oncol 1999;17:130–4.22. Moul J.W. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000;163:1632–42.23. Neulander E.Z., Soloway M.S. Failure after radical prostatectomy. Urology 2003;61:30–6.24. Partin A.W., Pearson J.D., Landis P.K. et al. Evaluation of prostate specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence versus distant metastases. Urology 1994;43:649–59.25. Patel A., Dorey F., Franklin J., DeKernion J.B. Recurrence pattern after radical retropubic prostatectomy: clinical usefulness of prostate specific antigen doubling times and log slope prostate specific antigen. J Urol 1997; 158:1441–5.


67


ВведениеРак предстательной железы (РПЖ) — наиболее

распространенная злокачественная опухоль у мужчин. С возрастом заболеваемость РПЖ увеличивается го-раздо быстрее, чем заболеваемость другими злокаче-ственными опухолями. РПЖ является причиной смер-ти 3 % мужчин старше 50 лет. Риск случайного обна-ружения рака у мужчин в возрасте 50 лет составляет около 40 % [1]. Среди причин смерти мужчин от зло-качественных новообразований РПЖ в настоящее время занимает 2-е место после рака легких, а риск развития РПЖ имеется у каждого мужчины независи-мо от того, есть ли симптомы заболевания предста-тельной железы (ПЖ) [2].

Онкоурология сегодня обладает широкими воз-можностями для ранней диагностики РПЖ, что по-зволяет выявлять злокачественный процесс в железе на клинически локализованных стадиях (Т1−Т2) тогда, когда можно добиться полного излечения заболевания после выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ). Но всегда у оперирующего хирурга остаются сомнения в том, насколько достоверно дооперацион-ное стадирование, насколько целесообразно проведе-ние такой объемной операции.

Одними из первых попыток прогнозирования дан-ных патоморфологического заключения были таблицы

Партина и номограммы Катана [3−5] — прогностиче-ские модели, разработанные на основе данных больших когорт пациентов, однако их достоверность не превы-шает 50−80 %, поэтому разработки более точных прогно-стических моделей продолжались. Так, в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center создана номограмма, учитываю-щая возраст, уровень простатспецифического антигена (ПСА), первичный и вторичный показатели Глисона, количество положительных и отрицательных биоптатов, клиническую стадию, что позволяет более точно про-гнозировать патоморфологическую стадию. Параллель-но с ней создана номограмма Европейского общества урологов, которая учитывает лишь возраст пациентов, уровень ПСА, стадию заболевания. Нетрудно предпо-ложить, что клиницисту приходится учитывать большее чисто параметров, чтобы составить для себя представ-ление об истинной картине заболевания. Возникает по-требность в такой математической модели, которая спо-собна содержать в себе возможности человеческого моз-га, а именно уникальные свойства нейронов по обработ-ке поступающей информации [6]. Это стало возможным при применении в разработке прогностических моделей элементов нейронных сетей. Цель исследования — ана-лиз результатов применения интеллектуальной системы прогнозирования и мониторинга РПЖ с элементами нейронных сетей у пациентов, перенесших РПЭ.

Применение нейросетевого моделирования при мониторинге пациентов, перенесших радикальную простатэктомию

И.В. Лукьянов, Н.А. ДемченкоКафедра урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО РМАПО, Москва

Контакты: Игорь Вячеславович Лукьянов [email protected]

Рак предстательной железы (РПЖ) — наиболее распространенная опухоль у мужчин. Система скрининга выявляет опухолевый процесс на клинически локализованных стадиях. Современные технологии позволяют создавать номограммы — нейросетевые си-стемы, определяющие 5-летнюю выживаемость, экстракапсулярную экстензию, поражение семенных пузырьков, а также про-водящих активное наблюдение за пациентами, перенесшими радикальную простатэктомию. На базе кафедры урологии РМАПО на основе нейросетевого моделирования разработана и активно внедряется в работу урологических отделений ГКБ им. С.П. Бот-кина учетно-прогностическая система мониторинга послеоперационного течения РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, номограммы, нейронные сети

Use of neural network simulation to monitor patients undergoing radical prostatectomy

I.V. Lukyanov, N.A. DemchenkoDepartment of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Prostate cancer (PC) is the most common malignancy in men. A screening system identifies a tumor process at clinical stages. Current tech-nologies allow one to create nomograms — neural network systems that determine 5-year survival, extracapsular extension, and seminal vesicle lesions and actively monitor patients undergoing radical prostatectomy. Based on neural network simulation, the Department of Urol-ogy, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, has developed an accounting prognostic system to monitor the postoperative course of PC, which is being actively introduced into the work of the urological units of the Botkin City Clinical Hospital.

Key words: prostate cancer, nomograms, neural systems


68


Материалы и методыСовместно с кафедрой высшей математики № 2

МИЭТ разработана интеллектуальная система мони-торинга РПЖ с элементами нейронных сетей на базе программы Matlab. Система характеризуется удобной реализацией графического интерфейса, встроенными функциями для построения нейронной сети с высо-кими показателями обучаемости, хорошей достовер-ностью предполагаемых результатов и возможностью совмещать несколько сред разработок (информацион-ный и интеллектуальный компонент). Также удалось получить дружественный GUI — интерфейс, позво-ляющий разобраться практикующему врачу в про-грамме без особых сложностей. Информационный компонент представлен реляционной базой данных пациентов и их учетной и диагностической информа-цией (результаты анализов, тестов, симптомы и др.). Интеллектуальный компонент обеспечивает интегри-рованную процедуру поддержки процесса диагности-ки заболеваний урологического профиля на основе нейросетевого моделирования. С учетом особенностей клинико-лабораторных показателей, данных ультра-звукового исследования и магнитно-резонансной то-мографии пациентов предложен алгоритм диагности-ки осложнений течения послеоперационного периода. На примере каждого клинического случая создана диагностическая модель, совокупность которых уча-ствует в обучении системы.

Создан удобный для пользователя любого уровня интерфейс, в котором отражены основные показатели ввода данных (рис. 1).

Две последующие формы помогают стадировать опухолевый процесс (рис. 2).

После введения данных и обработки полученной информации система в процентном показателе вы-дает вероятный прогноз (рис. 3).

В настоящее время в исследовании участвуют 174 пациента. Позадилонная РПЭ выполнена 169 боль-ным. В 12 случаях с клинически местно-распростра-ненной формой (Т3) РПЖ выполнена расширенная тазовая лимфодиссекция; 5 пациентам, ввиду сопут-ствующих заболеваний имеющим крайне высокую степень анестезиологического риска, проводится гор-мональная (ингибиторы лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона) и дистанционная лучевая терапия; 11 пациентам с сохраненной эректильной функцией, низким уровнем ПСА, небольшим процентом пора-жения ПЖ по данным биопсии, суммой баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) < 7 операция выпол-нялась с применением нервосберегающей техники.

Средний возраст пациентов 68 лет, клинически локализованные формы рака (Т1−Т2) отмечены у 157 (92,8 %), местно-распространенный процесс (Т3) — у 12 (7,1%) больных.

В послеоперационном гистологическом заклю-чении учитывались следующие показатели: индекс

Рис. 1. Форма, заполняемая на больного при его первичном обращении


69


Глисона, объем поражения ПЖ, наличие прораста-ния капсулы железы, периневральной и васкулярной инвазии, вовлечение семенных пузырьков, пораже-ние регионарных лимфатических узлов, наличие по-ложительного хирургического края.

Патоморфологами в 2 случаях установлен диагноз pT0N0M0, локализованные формы диагностированы в 122 (72,2 %), местно-распространенные — в 45 (26,7 %) случаях (табл. 1)

Рис. 2. Интерфейс этапа стадирования

Таблица 1. Соотношение стадий РПЖ на пред- и послеоперационном этапе

Предоперационный этап, стадии


Послеоперационный этап, стадии


cT1N0M0 49 pT0N0M0 2

cT2aN0M0 29 pT2aN0M0 12

cT2bN0M0 47 pT2bN0M0 23

cT2cN0M0 32 pT2cN0M0 87

cT3aN0M0 8 pT3aN0M0 34

cT3bN0M0 4 pT3bN0—1M0 11

Всего 169 169

Рис. 3. Интерфейс с предполагаемыми результатами


70


Результаты и обсуждениеНа разных сроках наблюдения у 120 пациентов

уровень ПСА составил 0,0 нг/мл, что предполагает дальнейшее динамическое наблюдение. У 14 пациен-тов возник биохимический рецидив, потребовавший биопсии ложа ПЖ и дальнейшей лучевой и гормо-нальной терапии (табл. 2).

У некоторых больных остаются элементы недер-жания мочи в течение года (табл. 3).

У 1 пациента возникла необходимость в имплантации искусственного сфинктера. У 9 больных развились стрик-туры уретровезикального анастомоза, потребовавшие вы-полнения уретротомии; в 2 случаях выполнялись повтор-ные внутренние оптические уретротомии; 3 пациента периодически проходят процедуру бужирования. У 2 больных со стриктурой уретровезикального анастомоза сформировались камни в мочевом пузыре, потребовав-шие проведения цистолитотрипсии.У 89 % больных, пе-

ренесших операцию без нервосбережения, наблюдается эректильная дисфункция, однако применение ингибито-ров фосфодиэстеразы 5-го типа позволило 5 % больных в течение года добиться возникновения эрекции, доста-точной для проведения полового акта. При применении операции с нервосберегающей техникой у 3 из 11 таких больных сохраняется эректильная функция.

Для обучения системы необходимо большое число примеров (150−200 больных), после чего на примере еще 100−150 пациентов система будет опробована как прогностическая модель.

ВыводыЛюбая прогностическая модель является результатом

ретроспективного анализа. Она отражает подходы к диа-гностике и лечению именно той группы больных, кото-рые включены в исследование. Номограмма позволяет прогнозировать на предоперационном этапе степень рас-пространенности РПЖ, вовлечение семенных пузырьков, поражение лимфатических узлов, 5-летнюю выживае-мость у пациентов с РПЖ, осуществлять послеопераци-онный мониторинг за больными после РПЭ, повысить качество оказываемой урологами и онкологами помощи как в стационарах, так и на поликлиническом этапе. Ра-бота над программой продолжается, пополняется база данных, однако уже сейчас ясно, что номограмма позво-лит значительно облегчить процесс клинического стади-рования РПЖ и принятие решения по выработке тактики наблюдения и лечения больных, перенесших РПЭ.

Таблица 2. Биохимический рецидив и тактика при его выявлении

Стадия Число больныхЧисло больных с биохимическим

рецидивомБиопсия ложа/местный рецидив

(число больных)НЛТ/МАБ

pT0N0M0 2 0 0 0

pT2aN0M0 12 1 1 0/1

pT2bN0M0 23 0 0 0

pT2cN0M0 87 3 3/1 1/3

pT3aN0M0 34 6 6/4 4/8

pT3bN0-1M0* 11 4 4/1 4/4 (НЛТ + МАБ)

Всего 169 14 14/6 9/16

Примечание. НЛТ — наружная лучевая терапия. МАБ — максимальная андрогенная блокада.*Всем пациентам группы проводили как НЛТ, так и МАБ.

Таблица 3. Соотношение пациентов с недержанием мочи

Степень недержанияЧерез 3 мес после

операции, nЧерез 12 мес после

операции, n

1 прокладка/отсутствие 117 160

1 памперс 40 6

2 памперса 12 3


1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Стати-стика злокачественных новообразований в России и странах СНГ, 2001.2. Parker S.L., Tong T., Bolden S. et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 1997; 47:5−27.3. Ohori M., Kattan M.W., Koh H. et al.Predicting the presence and side of extracapslarextension: a nomogram

for stagingprostate cancer. J Urol 2004; 171:1844−9.4. Partin A.W., Carter H.B. The use ofprostate-specific antigen and free/total prostate-specific antigen in the diagnosis oflocalized prostate cancer. Urol Clin NorthAm 1996;23(4):531−40.

5. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N. et al. Combination of prostate-specificantigen, clinical stage, and Gleason scoreto predict pathological stage of localizedprostate cancer. A multi-institutionalupdate. JAMA 1997;277(18):1445−51.6. Миркес Е.М. Нейроинформатика. М.: ИПЦ КГТУ, 2002.


71


Опыт применения октреотида у пациентов с кастрационно-рефрактерным раком

предстательной железы

Д.И. Ганов, С.А. ВарламовАлтайский ГМУ; Алтайский филиал РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Барнаул

Контакты: Дмитрий Иванович Ганов [email protected]

С 2008 г. в Алтайском краевом онкологическом диспансере 15 пациентов с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы получали лечение пролонгированной формой октреотида в комбинации с дексаметазоном. При контроле уровня простат-специфического антигена выявили, что у 9 (60 %) больных отмечена положительная динамика, у 4 (26,7 %) — стабилизация опу-холевого процесса и только у 2 (13,3 %) пациентов выявлено прогрессирование заболевания. Таким образом, более 86 % больных по-ложительно ответили на комбинированное лечение по схеме «пролонгированная форма октреотида + дексаметазон». Лечение больных октреотидом не сопровождалось какими-либо серьезными специфическими побочными токсическими реакциями.

Ключевые слова: кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, пролонгированная форма октреотида

Experience with Octreotide in patients with castration refractory prostate cancer

D.I. Ganov, S.A. VarlamovAltai State Medical University; Altai Branch, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center,

Кussian Academy of Medical Sciences, Barnaul

Fifteen patients with castration refractory prostate cancer have been treated with sustained-release octreotide in combination with dexa-methasone at the Altai Territory Oncology Dispensary since 2008. Control PSA test revealed that 9 (60 %) patients had positive changes; tumor process stabilization was noted in 4 (26.7 %) and only 2 (13.3 %) were found to have disease progression. Thus, more than 86 % of patients responded to combination treatment with sustained-release octreotide + dexamethasone. Octreotide treatment caused no serious specific adverse toxic reactions.

Key words: castration refractory prostate cancer, sustained-release octreotide

ВведениеВ России, как и в большинстве развитых стран ми-

ра, рак предстательной железы (РПЖ) является одним из основных онкологических заболеваний у мужчин. В РФ в 2010 г. зарегистрировано 26 268 новых случаев РПЖ. В структуре заболеваний ряда стран РПЖ вы-ходит на 2–3-е место после рака легких и желудка, а в США — на 1-е место [1−3]. Вместе с тем смертность от РПЖ среди прочих онкологических заболеваний занимает 2-е место после рака легкого [1, 2]. Несмо-тря на улучшение методов диагностики данной пато-логии, заболеваемость распространенными формами РПЖ в России остается высокой.

Одну из самых тяжелых групп пациентов состав-ляют пациенты с кастрационно-рефрактерным РПЖ (КРРПЖ), развитие которого связано с возникнове-нием резистентности опухоли к осуществляемому ме-дикаментозному воздействию. Распространенными методами воздействия на КРРПЖ являются эстра-генотерапия, прием стероидных антиандрогенов, ра-диофармакотерапия, терапия таксанами. Однако дан-ные методы малорезультативны, некоторые из них высокотоксичны, а их результаты не долгосрочны [4].

Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ считается назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина (октреотид) с дек-саметазоном на фоне медикаментозной кастрации аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Соматостатин играет важную регуляторную роль в фи-зиологическом контроле различных органов, в том числе предстательной железы (ПЖ). Рецепторы со-матостатина и его аналогов служат потенциальными мишенями при лечении РПЖ. В эксперименте анало-ги соматостатина ингибируют рост опухоли, оказывая непрямой антигормональный и прямой антимитоти-ческий эффекты [5]. Потенциальный противоопухо-левый эффект аналогов соматостатина связан с тор-можением клеточного роста и ангиогенеза в опухоли, а также с увеличением интенсивности апоптоза опу-холевых клеток. Ингибирующие эффекты на клеточ-ном опухолевом уровне основаны на прямом дейст-вии, зависящем от экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину, и непрямом, имеющем значение в регуляции нормальных клеток, которые экспресси-руют рецепторы к соматостатину. Непрямое действие является результатом ингибирования секреции фак-


72


торов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и трансформирующий фактор роста (TGF). IGF-1 вырабатывается главным образом в пе-чени и стромальных клетках ПЖ. До 90 % IGF-1 в кро-ви образует комплекс с протеином, связывающий ин-сулиноподобный фактор роста 3-го типа (IGFBP-3). Свободный IGF-1, связываясь с соответствующими рецепторами, находящимися на эпителиальных клет-ках ПЖ, стимули рует их рост и развитие. Под дейст-вием плазминогенного активатора класса урокиназ, который вырабатывается опухолевыми клетками ПЖ, а также под действием простатспецифического анти-гена (ПСА) происходит расщепление IGFBP-3. Это снижает аффинность IGFBP-3 для связывания с IGF-1 и создает благоприятные условия для взаимо-действия IGF-1 с соответствующим рецептором, что приводит к дальнейшему прогрессированию заболе-вания [6]. Назначение аналогов соматостатина умень-шает синтез IGF-1 главным образом в печени [7]. Назначение дексаметазона снижает биодоступность IGF-1 в метастатические костные очаги [8].

Проведен ряд клинических исследований, посвя-щенных изучению эффективности и безопасности при-менения пролонгированной формы октреотида с дек-саметазоном на фоне медикаментозной кастрации аналогами ГнРГ у больных КРРПЖ. M. Koutsilieris и со-авт. [9] в ходе исследования II фазы с участием 38 боль-ных оценивали эффективность комбинации пролон-гированной формы октреотида с дексаметазоном у больных КРРПЖ на фоне терапии аналогом ГнРГ. Средний возраст пациентов составлял 71,8 года, костные метастазы (не менее 6 очагов) имелись у всех пациентов. В 44,7 % случаев пациентам была проведена предше-ствующая химиотерапия эстрамустином с этопозидом или митоксантроном с преднизолоном и в 13,2 % слу-чаев — предшествующая изотопная терапия. Средний уровень боли составлял 4 балла. Средние исходные биохимические параметры: ПСА — 331,7 нг/мл, кислая фосфатаза — 560,5 Ед/л, тартратрезистентная кислая фосфатаза — 14,14 Ед/л, IGF-1 — 182,1 нг/мл, тесто-стерон — 0,28 нг/мл. Схема лечения представляла внутримышечное введение пролонгированной формы октреотида в дозе 20 мг каждые 28 дней на фоне про-должающейся андрогенной депривации аналогами ГнРГ или орхиэктомии в сочетании с пероральным применением дексаметазона. У 33 (60,5 %) из 38 боль-ных отмечен клинический ответ на лечение (снижение уровня ПСА на 50 % и более), стабилизация (прекра-щение повышения уровня ПСА) отмечена у 9 (21 %) пациентов. Рост уровня ПСА отмечен у 7 (18,4 %) боль-ных. Средняя продолжительность времени до до-стижения исходного уровня ПСА составила 12 мес, средняя продолжительность времени до прогрессиро-вания — 7 мес, общая выживаемость — 18 мес. Отме-ченные побочные эффекты комбинированной терапии

были слабо выражены и легко поддавались кор-рекции [9].

Материалы и методыС 2008 г. в Алтайском краевом онкологическом

диспансере 15 пациентов в возрасте от 58 до 78 лет с КРРПЖ получали лечение пролонгированной формой октреотида. У всех пациентов диагноз вери-фицирован гистологически: у 7 — умеренно-диффе-рен цированная аденокарцинома, а у 8 — низкодиф-ференцированная аденокарцинома. На момент начала лечения 10 пациентам ранее была выполнена хирур-гическая каст рация, а 5 — проведена медикаментозная кастрация. Все пациенты имели костные метастазы. Средний уровень сывороточного тестостерона состав-лял 0,8 нг/мл. Помимо гормональной терапии в раз-личных режимах, которую ранее получали все без ис-ключения пациенты, применяли также другие виды специализированного лечения. Три пациента полу-чили паллиативную дистанционную лучевую терапию на костные мета стазы, 4 — лечение бисфосфонатами. Эффективность лекарственного лечения оценивали после каждого курса комбинированной терапии, осу-ществляя тщательный гематологический контроль, определение уровня ПСА сыворотки крови, оценку качества жизни и уровня болевого синдрома. При об-следовании пациента проводили оценку общего со-стояния по шкале Карновского и болевого синдрома по шкале Ко лемана.

При положительном ответе на лечение комбини-рованную терапию продолжали до момента наступле-ния прогрессии. К положительному эффекту отно сили снижение или стабилизацию уровня ПСА сыворотки крови, положительную динамику показателей общего и биохимического анализа крови, снижение уровня болевого синдрома и улучшение качества жизни па-циента. Пролонгированную форму октреотида вводи-ли внутримышечно по 20 мг каждые 28 дней в сочета-нии с пероральным применением дексаметазона: 4 мг в течение первого месяца, 2 мг в течение следующих 2 нед терапии, 1 мг — в качестве поддерживающей дозы до конца курса лечения.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ продолжи-тельность общего эффекта исчисляли от даты начала лечения до даты первого проявления прогрессирова-ния заболевания. Продолжительность полного эффек-та измеряли от даты первичной регистрации полного эффекта до даты появления первых признаков про-грессирования. Для частичного эффекта отсчет про-изводили от начала лечения. В качестве основного критерия оценки отдаленных результатов лечения принимали продолжительность жизни (общую вы-живаемость), которую определяли для каждого паци-ента как время от начала лечения до даты последнего визита или смерти.


73


Результаты и обсуждениеПри контроле ПСА выявили, что у 9 (60 %) боль-

ных отмечена положительная динамика на фоне ком-бинированного лечения, у 4 (26,7 %) — стабилизация опухолевого процесса и только у 2 (13,3 %) пациентов зарегистрирован отрицательный ответ на лечение. Результаты терапии представлены в табл.1.

Таблица 2. Основные результаты применения октреотида и дексаметазона

Число больных,

n (%)

Снижение уровняПСА,

n (%)

Уменьшение болевого

синдрома, n (%)

Появление новых метастазов

за 6 мес, n (%)

15 (100) 9 (60) 12 (80) 2 (13,3)

Таблица 1. Изменение уровня ПСА

Всегобольных,

n (%)

Снижение уровня ПСА,

n (%)

Стабилизация уровня ПСА,

n (%)

Нарастание уровня ПСА,

n (%)

15 (100) 9 (60) 4 (26,7) 2 (13,3)

Таким образом, более 86 % больных положительно ответили на комбинированное лечение по схеме «про-лонгированная форма октреотида + дексаметазон» (р < 0,005).

Средний индекс шкалы Карновского до лечения составлял 72 %, после 6 мес лечения — 82 %. Оценив болевой синдром, отмечали частичную, а у некоторых больных полную регрессию болевого синдрома. Сред-ний уровень индекса боли по шкале Колемана за время исследования снизился в 1,5 раза, что безусловно счита-ется хорошим результатом для этой категории больных.

В табл. 2 представлены основные результаты ком-бинированного лечения по схеме «пролонгированная форма октреотида + дексаметазон». У 9 (60 %) паци-ентов отмечали снижение уровня ПСА, у 12 (80 %) — уменьшение или отсутствие болевого синдрома, и только у 2 (13,3 %) были выявлены новые метастазы в течение 6 мес лечения.

Из 15 пациентов, получавших комбинированную терапию пролонгированной формой октреотида, у 13 (86,6 %) не отмечено прогрессирование заболевания в течение первых 6 мес. Из них регрессию показателя ПСА отмечали у 9 (60 %) больных. Общая средняя про-должительность времени до прогрессирования соста-вила 8 мес.

Побочных эффектов при комбинированной терапии КРРПЖ пролонгированной формой октреотида с дек-саметазоном не отмечали. В связи с этим особенно оправдано применение данной комбинации у пожилых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, в пер-вую очередь сердечно-сосудистой (ишемическая бо-лезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, арит-мии). Кроме того, назначение пролонгированной формы октреотида актуально у пациентов с интермит-тирующей хронической почечной недостаточностью. При отсутствии возможности или при наличии противо-показаний к проведению лечения таксанами октреотид также остается практически единственным лекарствен-ным препаратом в резерве врача для назначения боль-ным КРРПЖ, позволяющим продлить период до про-грессирования у этой тяжелой группы пациентов и предоставить им возможность получать дальнейшую терапию.

ЗаключениеИспользование пролонгированной формы октре-

отида в сочетании с дексаметазоном дало положитель-ные результаты с отсутствием побочных эффектов у 86,6 % больных КРРПЖ исследуемой группы.


1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокаче-ственные новообразования в России и странах СНГ в 2003 году. М., 2005.2. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году. М.: ФГУ МНИОН им. П.А.Герцена Росмедтехнологий, 2009.3. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М., 2011.4. Isaacs J.T. The biology of hormone-refrac-tory prostate cancer. Why does it develop? Urol Clin North Am 1999;26:263−73.

5. Vainas I.G. Octreotide in the Management of Hormone-Refractory Prostate Cancer. Chemotherapy 2001;47 (Suppl 2);109−26.6. Mitsiades C.S., Mitsiades N.S., McMullan C.J. et al. Inhibition of the insulin-like growth factor receptor-1 tyrosine kinase activity as a therapeutic strategy for multiple myeloma, other hematologic malignancies, and solid tumors. Cancer Cell 2004;5(3):221−30.7. Le Roith D., Bandy C., Yakat S. et al. The somatomedin hypothesis: 2001. Endocr Rev 2001;22:53−74.

8. Reyes-Moreno C., Frenette G., Boulanger J. et al. Mediation of glucocorticoid receptor function by transforming growth factor beta I expression in human PC-3 prostate cancer cells. Prostate 1995;26:260−9.9. Koutsilieris M., Mitsiades C.S., Bogdanos J. et al. Combination of somatostatin analog, dexamethasone, and standard androgen ablation therapy in stage D3 prostate cancer patients with bone metastases. Clin Cancer Res 2004;1;10(13):4398−405.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

74

Клинический случай

Хондросаркома — наиболее часто встречаемая форма опухолей костей тазового кольца.

Первичные хондросаркомы возникают в интакт-ных костях, вторичные развиваются из хондром, хря-щевой ткани остеохондром, а также из костно-хрящевых экзостозов или из участков поражения при дисхондроплазии.

Вторичные хондросаркомы чаще всего развивают-ся у лиц старше 40 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще.

К факторам, способствующим малигнизации, в пер-вую очередь следует отнести неадекватное лечение, в частности проведение экономной резекции при хон-дроме кости или неполное удаление костно-хрящевого экзостоза [1−3].

На наш взгляд, представляет интерес успешное лечение вторичной хондросаркомы лонного сочлене-ния (тип III по W.F. Enneking, 1978) с прорастанием в мочевой пузырь (МП).

Хондросаркома лонной кости с прорастанием в мочевой пузырь (случай из практики)

В.А. Атдуев1,2, Х.М. Мамедов1, Д.С. Ледяев1, З.В. Амоев1, Л.В. Шкалова2, О.Ю. Барулина2

1Нижегородская ГМА; 2 ФГУ Приволжский окружной медицинский центр ФМБА России, Нижний Новгород

Контакты: Вагиф Ахмедович Атдуев [email protected]

Представлено клиническое наблюдение хондросаркомы лонной кости, прорастающей в мочевой пузырь. Проведена радикальная цистэктомия с резекцией лонного сочленения и части левой седалищной кости.

Ключевые слова: хондросаркома, мочевой пузырь, радикальная цистэктомия

Pubic chondrosarcoma invading the bladder (a clinical note)

V.A. Atduyev 1,2, Kh.M. Mamedov 1, D.S. Ledyaev 1, Z.V. Amoyev 1, L.V. Shkalova 2, O.Yu. Barulina 21Nizhny Novgorod State Medical Academy;

2Volga District Medical Center, Federal Biomedical Agency of Russia, Nizhny Novgorod

The paper describes a clinical case of pubic chondrosarcoma invading the bladder. Radical cystectomy has been performed with resection of the pubic symphysis and a part of the left ischium.

Key words: chondrosarcoma, bladder, radical cystectomy

Рис. 1. КТ: объемное образование в области передней стенки МП размерами 65 × 82 мм с неровными бугристыми контурами

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

75


Больная А., 43 лет, история болезни № 4523, госпи-тализирована в урологическую клинику Приволжского окружного медицинского центра ФМБА России 03.09.2009 с жалобами на частое болезненное моче-испускание, боли над лоном. В анамнезе: в 2004 г. по по-воду хондромы левой лонной кости выполнена резекция лонной кости. При обследовании больной по данным компьютерной томографии (КТ) в области передней стенки МП выявлено объемное образование размерами 65 × 82 мм с неровными бугристыми контурами (рис. 1).

При цистоскопии установлено наличие опухоли пе-редней и левой боковой стенки МП с изъязвлением, про-ведена трансуретральная биопсия МП. Гистологическое исследование биоптата установило наличие хондросар-комы II степени злокачественности с прорастанием

в стенку МП. Из сопутствующих патологий у больной следует отметить артериальную гипертонию II степе-ни, стадии II, риск III степени и ожирение II степени. 14 сентября 2009 г. больная прооперирована. При ревизии установлено наличие плотной опухоли, исходящей из ле-вой лонной кости, прорастающей на всем протяжении сквозь переднюю стенку МП. Выполнена внутритазовая лимфаденэктомия. Учитывая локализацию опухоли и мо-лодой возраст пациентки, МП мобилизовали с сохране-нием матки и влагалища. Проведена резекция всего лон-ного сочленения с частью левой седалищной кости, выделена уретра на всем протяжении (рис. 2) и комплекс удален en block (рис. 3).

При обсуждении до операции вопроса о методе дери-вации мочи пациентка отдала предпочтение сигморек-

Рис. 2. Проведена резекция всего лонного соч-ленения с частью левой седалищной кости, вы-делена уретра на всем протяжении

Рис. 3. Вид операционной раны после удаления комплекса

Рис. 4. Макропрепарат: распадающаяся опу-холь МП размером 7 см в диаметре, тазовые лимфатические узлы

Рис. 7. Магнитно-резо-нансная урография: ви-зуализируются нерас-ширенные ЧЛС почек и мочеточники, в малом тазу определяется моче-вой резервуар

Рис. 5. Стенка МП с инфильтративным ростом хондросаркомы. Окраска гематоксилином и эозином. × 100

Рис. 6. Рентгенограмма костей таза: лонное сочленение и часть левой седалищной кости резецированы

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

76


тальному резервуару. Нами был сформирован сигморек-тальный резервуар по Mainz-Pouch II. Для резекций переднего полукольца характерно отсутствие необходи-мости реконструкции тазового кольца, несмотря на на-рушение его прерывности. Другая особенность данного вида резекций заключается в вероятности образования послеоперационных грыж. Для профилактики данного осложнения мы укрепили переднюю брюшную стенку, ис-пользовав сетку. Исследование макропрепарата показа-ло: опухоль каменистой плотности размерами 7 × 8 × 7 см, прорастающая сквозь переднюю стенку МП (рис. 4).

Послеоперационный период протекал без осложне-ний, рана передней брюшной стенки зажила с первичным натяжением. Гистологическое заключение: в препа-ратах имеются фрагменты стенки МП с наличием хондросаркомы (рис. 5) и фрагменты костной ткани обычного строения с участками прилегания хондросар-комы, отделенной от кости фиброзной прослойкой, без инвазивного роста в кость, в лимфатических узлах ме-тастазов не выявлено. На 22-е сутки после операции больная была выписана с последующим амбулаторным лечением. Рекомендовано: ношение корсета, прием уро-септиков и слабощелочных растворов, каждые 3 мес контроль кислотно-щелочного состояния (КЩС) мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек. Через 12 мес

после операции повторно госпитализирована в урологи-ческую клинику. Состояние больной удовлетворитель-ное, предъявляет жалобы на боли в ягодичных облас-тях и в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, возникающие после длительной ходьбы. Спиральная КТ и рентгенография костей малого таза рецидива опухоли не выявили (рис. 6). При УЗИ патологии органов брюшной полости и почек не обнаружено, чашечно-лоханочные системы (ЧЛС) почек не расширены. По данным магнитно-резонансной урографии уродинамика верхних мочевых путей удовлетворительная, визуализируются ЧЛС почек, мочеточники и мочевой резервуар (рис. 7). В анализах крови выявлены лишь незначительные откло-нения уровня электролитов и кислотно-щелочного ба-ланса, характерные для гиперхлоремического ацидоза. Эти отклонения были корригированы медикаментозно. Пациентка была выписана. Рекомендованы ношение кор-сета, регулярный прием слабощелочных растворов, каж-дые 3 мес анализ крови на электролиты и контроль КЩС мочи.

Заключение. Представлено клиническое наблюдение хондросаркомы лонной кости, прорастающей в МП. Произведена радикальная цистэктомия с резекцией лонного сочленения и частью левой седалищной кости с хорошим отдаленным результатом.


1. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Мусаев Э.Р. и др. Операции при опухолях опорно-двигательного аппарата. Атлас онкологических операций. Под ред. В.И. Чиссова. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008; с. 584−5.

2. Dorfman H.D., Czerniak B. Malignant cartilage tumors. In: Bone tumors. St. Louis: Mosby, 1998:353–440.3. Springfield D.S., Gebhardt M.C., McGuire M.H. Chondrosarcoma: a Review. J Bone J Surg 1996;78A:141−9.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

77


Возможности хирургического лечения метастатического почечно-клеточного рака

(описание клинического случая)

И.Н. Огнерубова, Л.Л. Гурарий, Я.В. ГридневаФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Ирина Николаевна Огнерубова [email protected]

Описано 2 клинических случая успешного хирургического лечения почечно-клеточного рака, подтверждающие целесообразность применения оперативного вмешательства при определенных показаниях.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, метастазы, нефрэктомия

Possibilities of surgical treatment for metastatic renal cell carcinoma (a case report)

I.N. Ognerubova, L.L. Gurariy, Ya.V. GridnevaN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper describes 2 clinical cases of successful treatment for renal cell carcinoma, which confirm its use expediency if there are certain indications.

Key words: renal cell cancer, metastases, nephrectomy

Заболеваемость раком почки в России на 100 тыс. населения в 2008 г. составила 15,1 случая у мужчин и 10,0 у женщин, средний возраст заболевших 60 и 62 года соответственно. В течение последних двух де-сятилетий четко прослеживается тенденция к увели-чению частоты возникновения почечно-клеточного рака (ПКР). Прирост заболеваемости за период с 1990 по 2000 г. составил 74 % [1].

Местно-распространенный или диссеминирован-ный процесс при раке почки диагностируется у 1/3 пациентов уже на момент постановки диагноза [2]. В конечном счете у 20−50 % больных наблюдается про-грессирование заболевания в различные сроки после радикального хирургического лечения первичной опу-холи [3].

ПКР метастазирует гематогенным и лимфогенным путем. Отдаленные метастазы регистрируются при-близительно у 33 % пациентов, развитие местного ре-цидива встречается в 5 % случаев. Точное определение характера прогрессирования заболевания играет клю-чевую роль в оценке прогноза и выборе тактики лече-ния [4].

Всего лишь у 2,5–3,2 % больных метастатическое поражение ограничивается только одним органом (единичный очаг или множественные очаги) [5]. По результатам аутопсии данный показатель увели-чивается до 8−11 % [6]. Наиболее часто поражаются легкие (30,4 %), кости (15 %), головной мозг (8 %), печень (5−20 %). Редко метастазы ПКР локализуются в контралатеральной почке (1−2 %), надпочечнике

(4,3−13 %), поджелудочной железе (1−3 %) [7]. Много-численные исследования показали, что 35−40 % паци-ентов с метастатическим ПКР достигают рубеж 5-лет-ней выживаемости [8].

В редких случаях метастазы рака почки диагности-руют до выявления и верификации первичной опу-холи в результате хирургического лечения при подо-зрении на злокачественное новообразование органа, в котором локализуются очаги поражения. Наиболее распространена ситуация, когда метастатический про-цесс выявляют синхронно с первичным раком почки или в течение какого-либо периода после нефрэкто-мии. Данный факт имеет важное прогностическое значение. Было показано, что показатель 5-летней выживаемости значительно выше среди пациентов с метахронными метастазами, в то время как короткий интервал с момента хирургического лечения до раз-вития отдаленного метастазирования ассоциирован с плохим прогнозом: медиана времени выживаемости в группе таких больных составляет всего 6−12 мес, а показатель 2-летней выживаемости — 10−20 % [8].

Вопрос целесообразности применения хирургиче-ского подхода в лечении больных с метастатическим ПКР, особенно в случаях поражения нескольких орга-нов, до недавнего времени оставался спорным. Одна-ко современные исследования показали, что удаление солитарных или единичных метастазов значительно улучшает клинический прогноз в отношении выжи-ваемости и качества жизни. Наилучшие результаты достигаются при лечении пациентов с метахронными

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

78


солитарными метастазами в кости (показатели 1-го-дичной и 5-летней выживаемости составляют 47 и 11 % соответственно) и головной мозг (12 % пациентов жи-вут более 5 лет после операции) [9, 10].

При единичных или солитарных метастазах в лег-кие, печень, надпочечник, контралатеральную почку, поджелудочную железу методом выбора считается оперативное лечение. Хирургическое вмешательство показано при возможности полного удаления первич-ной опухоли (в случае синхронных метастазов), от-сутствии других локализаций и проявлений системно-го распространения болезни, а также технической и функциональной резектабельности метастатических очагов [11, 12].

Ниже приводим клинические наблюдения эффек-тивного применения хирургического лечения метаста-зов ПКР.

Клинический случай 1. Пациенту В., 59 лет, в 1994 г. по поводу опухоли левой почки была выполнена нефрэк-томия слева. По данным гистологического исследования (при пересмотре готовых гистологических препаратов в отделении патоморфологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина): ПКР с участками светлоклеточного (преобладают) и зернисто-клеточного рака II степени анаплазии. Через 9 лет после нефрэктомии в июне 2005 г. при контрольном обследовании выявлено новообразование нижнего полюса правой почки. При дообследовании пациенту выполнена селективная артериография правой почки в 2 проекциях, выделительная урография. Согласно результатам ангио-графического исследования по задненаружной поверх-ности нижнего полюса единственной правой почки опре-деляется богато васкуляризированное неправильной округлой формы образование размерами около 6,5 × 5,6 см, незначительно выходящее за контур почки, близко подходящее к нижним чашечкам. Экскреторная функция единственной правой почки не нарушена. КТ-исследование и УЗИ также подтвердили наличие в нижней трети правой почки опухолевого узла размера-ми 7,0 × 6,0 × 6,0 см, деформирующего нижние чашечки. Признаков рецидива в ложе удаленной левой почки вы-явлено не было. Принято решение о проведении органо-сохраняющего оперативного вмешательства в объеме резекции правой почки. Интраоперационно: в среднем сегменте правой почки определялась опухоль до 5,0 см, выше нее обнаружен узел размером 0,5 см в диаметре. Произведена резекция указанных образований. Время хо-лодовой ишемии составило 35 мин. По данным планового гистологического исследования: в почке оба узла пред-ставлены разрастаниями светлоклеточного ПКР II сте-пени анаплазии. В ткани почки по линии резекции эле-ментов опухолевого роста не обнаружено. Во всех исследуемых лимфатических узлах — без опухолевого ро-ста. В дальнейшем пациенту было рекомендовано дина-мическое наблюдение. В течение последующих 4 лет при-знаков прогрессирования заболевания не выявлено.

При контрольном обследовании в октябре 2010 г. обна-ружен метастаз в верхнем полюсе единственной правой почки, в правый надпочечник и тело поджелудочной же-лезы (рис. 1). С целью уточнения локализации опухолевых очагов и определения тактики лечения выполнены целиа-кография, верхняя мезентерикография, выделительная урография (рис. 2): на серии ангиограмм в проекции головки поджелудочной железы определяется гиперваскуляризиро-ванная зона, крово снабжаемая как за счет верхних (преи-мущественно), так и нижних (час тично) панкреатодуо-денальных артерий. В капиллярной фазе указанная зона контрастируется в виде узла с буг ристыми контурами, размером 4,0 × 5,0 см. По данным селективной артерио-графии правой почки (прямая и боковая проекции) (рис. 3): в верхнем полюсе по латеральному контуру единственной правой почки определяется умеренно васкуляризированная зона, которая контрас тируется в виде узла неправильной формы с бугристыми контурами, размером до 2,8 × 3,2 см. Выделительная функция единственной правой почки со-хранена, уродинамика не нарушена.

На консилиуме рекомендовано оперативное вмеша-тельство в объеме гастропанкреатодуоденальной резек-ции и резекции единственной правой почки. Интраопера-ционно (17.01.2011): при ревизии в области головки поджелудочной железы выявлен узел до 4,0 см, в теле поджелудочной железы аналогичный узел до 1,5 см. В свя-зи с этим была выполнена панкреатэктомия с холеци-стэктомией, спленэктомией, дуоденэктомией и резек-цией желудка. Сформированы гепатоэнтероанастомоз, межкишечное соустье по Брауну, гастроэнтероанасто-моз. С учетом возросшего объема оперативного вмеша-тельства от ранее намеченной резекции единственной

Рис. 1. Рентгеновская КТ пациента В., 59 лет: метастазы в теле поджелудочной железы и правом надпочечнике (указано стрелками)

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

79


правой почки решено воздержаться и выполнить ее на следующем этапе. Послеоперационный период ослож-нился формированием наружного желчного свища и раз-витием инсулинозависимого сахарного диабета. Данные гистологического исследования: образование в области жировой клетчатки, прилежащей к стенке двенадцати-перстной кишки, и образования, обнаруженные в теле и хвосте поджелудочной железы, представляются круп-ноклеточной опухолью. Для дифференциальной диа-гностики метастазов рака почки и нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы рекомендовано иммуно-гистохимическое (ИГХ) исследование. По результатам ИГХ-исследования иммунофенотип опухолевых клеток соответствует иммунофенотипу ПКР.

При контрольной КТ органов брюшной полости в марте 2011 г. выявлено увеличение опухоли правого над-почечника размерами до 4,3 × 3,3 см. 18.04.2011 выполне-на резекция единственной правой почки, адреналэктомия справа. Интраоперационно: при ревизии почки в области верхнего полюса обнаружена опухоль, состоящая из 2 узлов, общим размером около 3,0 см. Большая часть опу-холи располагалась в паренхиме почки. Аналогичное об-разование выявлено и в нижнем полюсе почки размером до 2,0 см. В надпочечнике узел размером около 4,0 см. Выше-указанные образования резецированы. Гистологическое исследование: узлы в ткани почки имеют строение свет-локлеточного ПКР II степени анаплазии; фрагменты ткани надпочечника с метастазом рака. Больной жив без признаков прогрессирования заболевания.

Клинический случай 2. Пациентка Г., 69 лет. Из анамнеза: в течение 3 лет, начиная с 1976 г., отме-чала повышение артериального давления. В связи с этим обследовалась в терапевтическом отделении, где при ангиографическом исследовании в верхнем полюсе левой почки выявлена опухоль около 10,0 см в диаметре. В Онкологическом научном центре в январе 1980 г. вы-полнена нефрэктомия слева. По данным гистологичес-кого исследования: светлоклеточный ПКР. В течение последующих 12 лет динамического наблюдения призна-ков прогрессирования заболевания не отмечено.

В мае 1992 г. при контрольном УЗИ в надключичной области слева обнаружен увеличенный лимфатический узел размером до 3,0 см. Хирургическое лечение — удале-ние лимфатического узла. По результатам гистологи-ческого исследования: метастаз ПКР.

При очередном УЗИ в октябре 1993 г. в хвосте под-желудочной железы выявлено образование размерами 4,0 × 4,8 см, в мягких тканях правой ягодичной области узел аналогичной структуры размером до 5,0 см. В ноябре 1993 г. пациентке выполнены резекция поджелудочной железы (интраоперационно: в головке поджелудочной железы дополнительно располагалось образование до 5,0 см) и удаление опухолевого образования из мягких тканей правой ягодичной области. По данным планового гистологического исследования: во всех удаленных узлах выявлены метастазы светлоклеточного ПКР.

При контрольном осмотре через 3 года после по-следней операции в августе 1996 г.: в области левой

Рис. 2. Целиакография, верхняя мезентерикография, выделительная уро-графия пациента В., 59 лет: в проекции головки поджелудочной железы определяется гиперваскуляризированная зона, снабжаемая кровью как за счет верхних (преимущественно), так и нижних (частично) панкреа-тодуоденальных артерий; в капиллярной фазе указанная зона контра-стируется в виде узла с бугристыми контурами, размерами 4,0 × 4,5 см

Рис. 3. Селективная артериография правой почки (прямая проекция) пациента В., 59 лет: в верхнем полюсе по латеральному контуру един-ственной правой почки определяется умеренно васкуляризированная зона, которая контрастируется в виде узла неправильной формы с бу-гристыми контурами, размерами до 2,8 × 3,2 см

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

80


щеки обнаружен узел, располагающийся в толще мяг-ких тканей, размером до 2,0 см, кожа над ним ин-тактна. Указанное образование удалено в амбулатор-ных условиях. Гистологическое заключение: метастаз ПКР.

В 2000 г. у больной выявлены множественные мета-стазы в легких размером до 1,0 см. Рекомендовано про-ведение иммунотерапии по схеме: реаферон 3 млн ЕД внутримышечно через день. На фоне проводимого лечения наблюдалась стабилизация процесса. Смерть пациентки наступила в 2002 г. в результате острого инфаркта миокарда. Больная прожила 10 лет при активном хирур-гическом лечении метастазов.

На сегодняшний день хирургическая тактика стано-вится все более агрессивной, в том числе и в случаях мно-жественного метастатического поражения. Критериями отбора пациентов для оперативного лечения, позволяю-щими делать вывод о благоприятном прогнозе, являются локализация метастазов только в одном органе, возмож-ность полного удаления впервые возникших поражений (функциональная и техническая), длительный безреци-дивный период после нефрэктомии (> 24 мес) и солитар-ный характер поражений. Благодаря активной хирурги-ческой тактике в комбинации с но выми таргетными препаратами все больший процент больных вправе на-деяться на улучшение выживаемости и качества жизни.


1. Давыдов М.И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в Рос-сии и странах СНГ в 2008 г. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2010;21(2).2. Godley P.A., Taylor M. Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2001; 13(3):199−203.3. Flanigan R.C., Campbell S.C., Clark J.I. et al. Metastatic renal cell carcinoma. Curr Treat Options Oncol 2003;4:385−90.4. Scatarige J.C., Shet S., Corl E.M. et al. Patterns of recurrence in renal cell carcinoma manifestations on helical CT. Am J Roentgenal 2001;177:653−8.

5. Marroncle M., Irani J., Dore B. et al. Prognostic value of histological grade and nuclear grade in renal adenocarcinoma. J Urol 1994;151(5):1174−6.6. Saitoh H. Distant metastasis of renal adenocarcinoma. Cancer 1981;48(6):1487−91.7. José L. Ruiz-Cerdá, Fernando Jiménez Cruz. Surgical treatment for renal cancer metastases. Actas Urologicas Espanolas 2009; 33(5):593−602.8. Tolia B.M., Whitmore W.F. Jr. Solitary metastasis from renal cell carcinoma. J Urol 1975;114(8):836−8.9. Lin P.P., Mirza A.N., Lewis V.O. et al.

Patient survival after surgery for osseous metastases from renal cell carcinoma. J Bone Joint Surg Am 2007;89(8):1794−801.10. Mintz A., Perry J., Spithoff K. et al. Management of single brain metastasis: a practice guideline. Curr Oncol 2007;14(4):131−43.11. Russo P., Synder M., Vickers A. et al. Cytoreductive nephrectomy and nephrectomy/complete metastasectomy for metastatic renal cancer. Scientific World J 2007;19:768−78.12. Flanigan R.C., Mickisch G., Silvestre R. et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined análisis. J Urol 2004;171(3):1071−6.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

81

Обзор

Современное состояние протеомных исследований маркеров рака почки

С.В. Ковалев, В.Е. ШевченкоНИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Сергей Васильевич Ковалев [email protected]

В обзоре отражено современное состояние протеомных исследований по поиску и идентификации потенциальных маркеров рака почки. Рассматриваются маркеры, найденные в биологических жидкостях, опухолевой ткани, а также выявленные с использо-ванием моделей клеточных культур рака почки.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, протеомика, маркеры, масс-спектрометрия

The state-of-the-art of proteomic studies of markers for kidney cancer (a review of literature)

S.V. Kovalev, V.E. ShevchenkoResearch Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center,

Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The review covers the state-of-the-art of proteomic studies to seek and identify potential markers for kidney cancer. It considers the markers found in biological fluids and tumor tissues and those detected using the models of cultured kidney cancer cells.

Key words: renal-cell cancer, proteomics, markers, mass spectrometry

ВведениеРак почки (РП) составляет 2−3 % всех случаев зло-

качественных опухолей у человека. В год РП в мире заболевают около 300 тыс. человек [1]. Самая высокая заболеваемость РП зарегистрирована в Чехии (21 слу-чай на 100 тыс. мужчин и 10 на 100 тыс. женщин) и в других странах Восточной Европы, включая Рос-сию. Она высока в США (как среди белых, так и среди афроамериканцев), среди евреев в Израиле и в Ита-лии, а в странах Азии и Африки она низкая [2]. В боль-шинстве стран мира отмечается рост заболеваемости этой формой рака на 2 % в год, исключением являют-ся Швеция и Дания, где отмечено ее снижение [1]. В России заболеваемость составила 12,4 случая на 100 тыс. мужчин и 6,6 — на 100 тыс. женщин по дан-ным за 1998–2002 гг. [2]. Смертность от РП высока в странах Восточной Европы, в частности в России (6,1 и 2,1 случая на 100 тыс. мужчин и женщин соответ-ственно) [2]. Она росла в Европе до начала 1990-х го-дов, потом стабилизировалась и начала снижаться [1].

Пятилетняя выживаемость при РП самая высокая в США (65 % как у мужчин, так и у женщин), ниже в Европе и особенно в развивающихся странах. В Рос-сии показатель 5-летней выживаемости составляет 46 % у мужчин и 58 % у женщин.

Большая часть злокачественных опухолей почки представлена почечно-клеточным раком (ПКР) — бо-лее 90 % случаев, переходно-клеточный рак лоханки встречается гораздо реже (5−10 % случаев) [3]. Другие типы рака, например карциносаркома и почечная

лимфома, встречаются крайне редко. Основными ги-стологическими подтипами ПКР являются светлокле-точный — сПКР (80−90 % случаев), папиллярный (10−15 %) и хромофобный (4−5 %) РП [2].

В настоящее время нет методов популяционного скрининга и ранней диагностики РП, поэтому 30 % случаев РП выявляются уже на поздних стадиях за-болевания, когда имеются метастазы. В этой группе 5-летняя выживаемость достигает лишь 9−10 %. От-сюда вытекает актуальность и важность поиска мар-керов РП.

Протеомные методы поиска биомаркеровСуществует 2 подхода поиска биомаркеров: геном-

ные и протеомные. О важности геномных методов говорит тот факт, что 80 % сПКР связано с мутациями или эпигенетическими нарушениями гена фон Хип-пеля—Линдау (VHL) [4]. Систематический поиск та-ких нарушений полезен для поиска новых биомарке-ров РП. Однако геном — это статичный параметр, который содержит лишь возможную информацию об экспрессии белков. В свою очередь, набор белков (протеом) — это динамичная система, отражающая как внутреннюю генетическую программу клетки, так и ее связь с окружением. В связи с этим протеом лучше характеризует биологический статус организма и по-иск маркеров РП протеомными методами наиболее актуален. Развитие протеомики в последние годы и применение ее для поиска биомаркеров связано с появлением новых методов разделения белков и пеп-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

82

Обзор

тидов, масс-спектрометрических (МС) методов ана-лиза, а также пакетов программ для идентификации белков и их количественного анализа. Определение уровней белков в клетках и тканях дополняет геном-ные исследования и уточняет их, так как не всегда есть корреляция между изменением экспрессии гена и уровнем белка. Протеомика изучает альтернативный сплайсинг белков и их посттрансляционные модифи-кации, часто влияющие на изменение функции белка. МС-методы позволяют проводить поиск биомаркеров в биологических жидкостях, что может использовать-ся для создания клинических тест-систем.

О важности протеомных исследований говорит тот факт, что в 2001 г. была создана Организация по изуче-нию протеома человека (HUPO) [5]. Задачей этой ор-ганизации является картирование всех белков челове-ческого организма и изучение их биологических и молекулярных функций для понимания механизмов возникновения различных заболеваний и разработки новых способов диагностики и лечения. В рамках HUPO ведутся, в частности, проекты по изучению протеома плазмы крови (HPPP) [6], протеома почек и мочи человека (HKUPP) [7].

Для поиска биомаркеров РП в основном приме-няют такие протеомные методы, как дифференциаль-ный двумерный гель-электрофорез (ДДГЭ) [8−10], времяпролетная (ВП) МС с матрично-активированной (МАЛДИ-ВП-МС) [9] и усиленной поверхностью ла-зерной десорбцией-ионизацией (УПЛДИ-ВП-МС) [9, 11], высокоэффективная жидкостная хроматогра-фия в комбинации с МС (ВЭЖХ-МС) с ионизацией электрораспылением (ЭР) [9], введение меток со ста-бильными изотопами в комбинации с МС [12, 13]. Поиск маркеров проводят в различных биологических образцах: в опухолевой ткани, биологических жид-костях (плазма и сыворотка крови, моча) и клеточных культурах РП.

Другой способ — направленный поиск маркеров рака иммуногистохимическими (ИГХ) методами. При этом потенциальный маркер вначале обнаруживают в ткани или в клеточных линиях РП, а затем ищут сам маркер, его фрагменты или антитела к нему в крови. На таком подходе основаны методологии SPEAR (серо-логическая и протеомная оценка ответа антител), SERPA (серологический и протеомный анализ) и PROTEOMEX (комбинация протеомного анализа и серологического скрининга) [3, 14]. Иммунные реак-ции позволяют значительно усилить сигнал маркерной молекулы, а антитела постоянно присутствуют в крови в течение длительного времени и могут стать удобными серологическими маркерами.

Биологические жидкостиПри поиске маркеров РП изучают такие биологи-

ческие жидкости, как кровь, моча, тканевая жидкость

почек. Образцы мочи легко доступны и более устой-чивы к преданалитическим процедурам обработки, чем образцы крови [15]. Моча вырабатывается почка-ми, поэтому нарушения функции почек (и в особен-ности злокачественное перерождение ткани) отра-жаются на ее составе, который, кроме того, зависит от множества факторов, таких как питание, курение, прием алкоголя, условия хранения полученных пре-паратов и др. Поэтому очень важной и трудной зада-чей является стандартизация процедуры сбора мочи и ее хранения. Последние существенно различались у разных групп исследователей, поэтому наблюдалась плохая воспроизводимость данных при сравнении межлабораторных исследований [16]. Важная пробле-ма при изучении мочи — присутствие большого коли-чества солей и метаболитов, тогда как белки и пепти-ды составляют только малую часть от всех соединений, а протеины с высокой молекулярной массой не по-падают в мочу из-за присутствия гломерулярной мемб раны в почках.

Тем не менее опубликован ряд работ по поиску маркеров ПКР в моче, в частности, разработан метод анализа протеома мочи с помощью двумерного гель-электрофореза (2-ГЭ) [9], позволяющий получить око-ло 1400 четких пятен белков. При анализе методами МАЛДИ-ВП-МС и ВЭЖХ-МС-ЭР идентифицирова-ли протеины в 30 % пятен. С учетом различных пост-трансляционных модификаций 420 пятнам соответ-ствовали 150 уникальных белков. Только 1/3 из них принадлежала белкам плазмы крови (небольшое ко-личество их попадает в мочу в процессе фильтрации крови). Авторы сравнили протеомные профили боль-ных до и после нефрэктомии методом ДДГЭ и обна-ружили снижение уровней 2 белков: маннан-связы-ваю щей лектиновой серин-протеазы-2 и кининогена. Значительное снижение уровня кининогена авторы связали с опухолевой прогрессией [9].

Недавнее исследование мочи пациентов с сПКР методом УПЛДИ-ВП-МС выявило 3 пика (m/z 1827 ± 8, 1914 ± 8 и 1968 ± 8 Да), отличающие больных от груп-пы контроля. Комбинация этих маркеров имела 100 % специфичность и 95 % чувствительность в обучаю-щем тесте и 100 и 85 % соответственно в слепом тесте. При группировке пациентов по стадиям РП эта ком-бинация выявляла 100 % больных с I стадией заболе-вания. Один из этих отличительных пиков был иден-тифицирован как фрагмент уромодулина [17].

Исследование методом УПЛДИ-ВП-МС с помо-щью чипов IMAC-Cu образцов мочи от 58 больных ПКР, 45 здоровых доноров и 56 пациентов с нерако-выми заболеваниями урогенитального тракта выявило 4 потенциальных маркера, которым соответствовали пики в МС с m/z 4020, 4637, 5070 и 5500 Да [18]. Па-нель этих маркеров показала 68 % чувствительность и 81 % специфичность.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

83

Обзор

Изменение протеомных профилей мочи пациен-тов до и после нефрэктомии связано не только с уда-лением опухоли, но и с резекцией почки. В работе [19] методом УПЛДИ-ВП-МС исследовали мочу 20 боль-ных сПКР и 10 пациентов с пересаженной почкой. В масс-спектрах образцов онкологических больных сПКР выявили 65 пиков с отличающимися интенсив-ностями (5 одиночных пиков и 8 кластеров). Однако пик с m/z 3934 Да и кластер с m/z 11731−11961 Да по-казывали такое же изменение интенсивностей после пересадки почки. Это доказывает важность правиль-ного формирования контрольной группы при поиске прогностических биомаркеров, связанных с опухоле-выми процессами и лечением, а не с побочными эф-фектами операции и терапии.

В большинстве протеомных исследований для по-иска биомаркеров используются образцы крови, так как они могут содержать пептиды и протеины, спе-цифичные для пораженного органа. Кроме того, забор крови — менее инвазивная процедура, чем биопсия. Согласно рекомендациям HUPO вместо сыворотки следует использовать плазму, так как свертывание кро-ви трудно стандартизировать [20] и до 40 % пептидов в сыворотке специфичны только для нее. Есть еще одна проблема при исследовании протеома плазмы или сыворотки крови: 95 % от общего белка составля-ют высокопредставленные белки (ВПБ): альбумин, иммуноглобулины, аполипопротеины, белки каскада коагуляции и др., которые маскируют низкопредстав-ленные белки (НПБ), связанные с опухолевыми про-цессами. Однако эта проблема решается с помощью хроматографических систем на основе аффинных взаимодействий, селективно связывающих ВПБ.

Для профилирования сыворотки крови при ПКР применяли метод УПЛДИ-ВП-МС. T. Hara и соавт. [21] проанализировали на чипах со слабой катионо-обменной фазой 2 группы образцов сыворотки крови: обучающую (21 больной ПКР, 24 здоровых донора) и проверочную (19 больных ПКР, 20 здоровых доно-ров и 5 пациентов с пиелонефритом), и построили дискриминационную модель из 2 пиков с m/z 4151 и 8968 Да, показавшую чувствительность 89,5 % и специ фичность 80,0 %. Аналогичный эксперимент (25 больных ПКР, 26 индивидов контрольной группы), но с предварительным удалением альбумина из сы-воротки, выявил связанные с ПКР пики с m/z 9,2 и 10,84 кДа, и кластеры с m/z 11,4–11,7 кДа [11]. Про-водили выделение и идентификацию белков, соот-ветствующих пикам: m/z 9200 Да — гаптоглобин 1α, кластер принадлежал сывороточному амилоиду α (SAA) и его изоформам, пик с m/z 10 840 Да не иденти-фицирован [11]. Белки острой фазы SAA и С-реак-тивный протеин (CRP) были обнаружены методом УПЛДИ-ВП-МС на чипах с сильным анионообмен-ником в сыворотке крови больных после высокодозной

терапии интерлейкином 2 [22]. CRP дал пик с m/z около 23 кДа, а SAA — 2 пика с m/z 11,5 и 11,7 кДа. Эти же авторы с помощью наборов антител определи-ли уровни 68 растворимых факторов у 10 пациентов после высокодозной терапии интерлейкином [23]. Концент рация многих факторов изменилась при от-вете на лечение. Дальнейшее изучение показало, что наиболее значимыми прогностическими маркерами являются сывороточные формы фактора роста эндо-телия сосудов (VEGF) и фибронектина [24]. Высокие уровни этих белков наблюдались при отсутствии от-вета на терапию и низкой выживаемости больных.

Методом УПЛДИ-ВП-МС проводился поиск мар-керов, связанных с выживаемостью больных c метаста-тическим ПКР [25]. В масс-спектрах образцов сыво-ротки от 114 больных детектировали 10 таких пиков. Три белка (SAA, аполипопротеин А2 и транстиретин) валидировали с помощью иммуноферментного анали-за и иммунотурбидиметрии. Объединение SAA и апо-липропротеина А2 (ApoA2) дало прогностическую 2-компонентную модель (р = 5,2×10 –7). Включение этих данных позволило Мемориальному раковому центру Слоан-Кеттеринг улучшить категоризацию пациентов и для 38 % из них привело к изменению группы риска.

Важной задачей является поиск маркеров, разли-чающих не только раковую опухоль и норму, но и опу-холь доброкачественную и злокачественную. Такая работа выполнялась на образцах сыворотки крови от 65 больных ПКР, 34 пациентов с доброкачественными опухолями почек и 69 здоровых людей [26]. При ана-лизе образцов методом УПЛДИ-ВП-МС на чипах IMAC-Cu получили данные, которые после обработки методом дерева решений дали модель, отличающую ПКР от контроля и ПКР от доброкачественных об-разований. Хотя чувствительность и специфичность модели, полученной с помощью дерева решений для ПКР-контроля, составляли 97,6 и 95,7 % соответствен-но, она не позволяла различить рак и доброкачествен-ные опухоли. Чувствительность слепого теста при ис-пользовании 3 групп составила 92 %, тогда как специфичность для доброкачественных образова-ний — 35,3 %, а для контроля — 95,5 %. Слепой тест при использовании полученной модели для ПКР — доброкачественные опухоли показал чувствительность 90 % и специфичность 90,0 и 95,7 % соответственно. Объединение этих данных с результатами компьютер-ной томографии увеличивало специфичность обеих моделей практически до 100 %. Авторы детектировали в масс-спектрах образцов 2 пика с m/z 3887,11 и 11079,8 Да, которые позволили отличить как кон-трольную группу от ПКР, так и ПКР от доброкаче-ственных опухолей.

Опубликована работа, в которой сравнивали про-теомный профиль тканевой жидкости опухоли и при-лежащей нормальной ткани у 10 больных сПКР после

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

84

Обзор

радикальной нефрэктомии и выявили 138 дифферен-циально экпрессированных белков (ДЭБ) [27]. Повы-шенные уровни никотин-N-метилтрансферазы и эно-лазы 2 авторы подтвердили вестерн-блоттингом и МС-методом мониторинга одной реакции. Уровни энолазы 2 и тромбоспондина 1 повышались в сыво-ротке крови больных (измерены методом ИФА), что подтверждает их связь с опухолевой прогрессией. Для поиска белков, секретируемых опухолью при РП, ис-следовали жидкость почечных кист [28]. Белки раз-деляли обращенно-фазовой ВЭЖХ и 2-ГЭ, идентифи-цировали с помощью тандемной МС. В результате статистической обработки данных выявили и иденти-фицировали белок 14-3-3 α/β как потенциальный мар-кер сПКР. Его концентрацию измерили в крови, моче, в жидкости кист и в ткани методом иммуноблоттинга. Уровень этого белка в моче достоверно повышался, и авторы полагают, что его можно использовать для скрининга РП.

При направленном поиске маркеров проводили скрининг аутоантител у больных ПКР и выявили ан-титела к карбоангидразе I (CAI) и трансгелину (белок, присутствующий в опухолевой строме) [29]. В другом исследовании обнаружили антитела к виментину и ци-токератину 8, причем их комбинация оказалась харак-терной для сПКР [30]. В работе [31] изучали реакцию потенциальных маркеров ПКР из лизатов опухолевой ткани на аутологичную сыворотку пациентов. Такую реакцию давали аннексины I и IV, CAI, триозофосфат изомераза, тимидин фосфорилаза, марганцевая супер-оксиддисмутаза (Mn-SOD) и major vault protein. Данные маркеры обладают 100 % специфичностью, однако чувствительность вышеназванных серологи-ческих маркеров ПКР низкая (27−45 % [29] и 12−50 % [30]). При реализации обратного подхода анализиро-вали все пептиды, связывающиеся с молекулами глав-ного комплекса гистосовместимости, и сравнивали список данных пептидов и транскриптом нормальной и опухолевой ткани для выявления антигенов с повы-шенной экспрессией при ПКР. Это позволило иден-тифицировать адипофилин, карбоангидразу IX (CAIX) и инсулиноподобный ростовой фактор, связывающий белок 3 (IGFBP3), как потенциальные маркеры ПКР в ткани [32].

Клеточные культурыКлеточные культуры представляют собой удобные

модели для изучения молекулярных механизмов кан-церогенеза и поиска биомаркеров, но ввиду отсутствия стромы и взаимодействия с нормальными клетками организма они не могут полностью отражать состоя-ние опухоли в естественных условиях. Кроме того, манипуляции с клетками во время их обработки могут вызывать изменения уровней белков. В работе [14] методом PROTEOMEX охарактеризовали 9 метаболи-

ческих энзимов, уровни которых отличались в раз-личных клеточных линиях ПКР и посмотрели про-фили экспрессии этих белков в нормальном эпителии почки. Для 4 белков: супероксиддисмутазы, триозо-фосфат изомеразы, тиоредоксина и карбоксил-конце-вой убиквитиновой гидролазы (UCHL) — методами ИГХ и вестерн-блоттинга анализировали конститу-тивную экспрессию и экспрессию под действием ин-терферона в клеточных линиях, опухолевой и нор-мальной ткани. Интерферон не оказывал влияния на конститутивную экспрессию метаболических энзи-мов. Заметнее всего менялся уровень тиоредоксина, который повышался в 2 раза при переходе от нормаль-ной ткани к клеточным культурам. В дальнейшем по-казали, что концентрация UCHL1 часто снижается при первичном ПКР и зависит от гистологического подтипа ПКР, фенотипа VHL и степени дифференци-ровки клеток [33]. Уровень экспрессии UCHL1 повы-шался в метастазах по сравнению с первичной опухо-лью, а UCHL1-дефицитные клетки обладали меньшей подвижностью и пролиферацией.

В другой работе исследовали изменения белково-го профиля в клеточных линиях РП при обработке их моноклональными антителами к G250 (карбоангидра-за IX) [34]. Проточная цитометрия показала, что G250 присутствовала на поверхности 40 % клеточных куль-тур РП, но отсутствовала в линиях нормального эпи-телия почки. Уровень экспрессии G250 среди клеточ-ных линий РП значительно различался. Применение 2-ГЭ с последующей идентификацией белков МС-методами и деградацией по Эдману привело к выяв-лению группы протеинов, изменяющих экспрессию в ответ на терапию антителами к G250. В эту группу входили шапероны, транспортеры, энзимы, цитоске-летальные белки, компоненты антигенного отклика, а также неизвестные протеины. Некоторые из них со-впали с обнаруженными ранее антигенами ПКР [14].

На модели клеточных культур изучали изменение белкового профиля при выключении гена-супрессора VHL [35]. Мутации и нарушения экспрессии этого гена обнаруживаются в 70−80 % случаев сПКР, а врож-денные мутации приводят к синдрому фон Хиппеля—Ландау (наследственные множественные опухоли, включая РП) [5]. VHL кодирует белок, регулирующий экспрессию генов, вовлеченных в ангиогенез и/или ответ на гипоксию и окислительный стресс, таких как VEGF и гипоксия-индуцибельный фактор 1α (HIF-1α) [36]. Исследовали клеточную линию UMRC2 [37], де-фектную по гену VHL, которую трансфицировали кон-трольным вектором и диким типом VHL. 2-ГЭ лизатов клеток выявил 30 ДЭБ. Выключение VHL приводило к снижению уровней некоторых митохондриальных белков, в частности протеина основного комплекса убихинол-цитохром С редуктазы, которое наблюда-лось и в опухолевой ткани ПКР. Уровень септина 2

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

85

Обзор

снижался после трансфекции VHL и увеличивался в опухоли по сравнению с нормальной тканью. Анализ кондиционированной среды этой же клеточной линии выявил несколько VHL-зависимых потенциальных маркеров, как HIF-респонсивных (повышенная се-креция IGFBP3 и ингибитора активатора плазмино-гена 1), так и HIF-независимых (пониженная секре-ция кластерина) [37]. Дальнейшее изучение этой модели с применением технологии выращивания на аминокислотах, меченных стабильными изотопами (SILAC), и концентрирования белков клеточной мем-браны выявило 19 ДЭБ [38], среди них ранее описан-ные рецептор трансферрина 1, α3 и β1-субъединицы интегрина, а также новые маркеры CD147 и CD166 (уровни всех повышены в VHL-дефектных клетках). Эти результаты подтвердили вестерн-блоттингом как на клеточных культурах, так и на образцах ткани сПКР.

В нескольких работах сравнивали протеомные профили лизатов клеточных культур нормального эпителия почки и ПКР [39−40]. Исследование 11 пар клеточных линий ПКР методом 2-ГЭ с последующей МС-идентификацией показало повышение экспрес-сии 16 белков и снижение для 7 протеинов. Уровни αβ-кристаллина, MnSOD и аннексина IV повышались в 50 % клеточных линий РП, а также в опухолевой ткани ПКР (ИГХ-данные) [39]. Отличия в уровнях экспрессии изоформ MnSOD и белка теплового шока 27 (HSP27) наблюдали для нескольких первичных кле-точных линий ПКР и нормального эпителия [40]. Ана-логичное исследование культур сПКР выявило повы-шение экспрессии 43 белков и снижения для 29 [41]. Увеличение уровней энзимов гликолиза, виментина, HSP27 согласуется с данными других групп [14, 30]. Помимо этого, обнаружили повышенную экспрессию белков актинового цитоскелета: моезина, радиксина, септинов, фасцина, актинсвязывающего белка.

Использование клеточных культур очень удобно при изучении субклеточных фракций, так как линии представляют собой чистые популяции клеток без микроокружения и соседних клеток других типов. Фракции дают возможность более глубоко и направ-ленно изучить конкретные белки и их сигнальные пу-ти. На линиях РП выполнены 2 таких исследования: вышеописанная работа с VHL-дефектной линией [38] и картирование протеомов клеточных мембран линий А498, SW839 и CAKI-2 [42]. Фракции мембранных белков разделяли с помощью одномерного ГЭ, прово-дили трипсинолиз белковых полос и идентификацию методом МАЛДИ-ВП-МС. Среди идентифицирован-ных протеинов самым значимым был CD70 (высокие уровни в разных клеточных линиях, участвует в акти-вации иммунных клеток, обнаружен на поверхности некоторых раковых клеток [42]). Затем провели гисто-химическое окрашивание на CD70 опухолей сПКР,

метастазов и нормальной ткани. В нормальной ткани он не экспрессировался, а 16 из 20 опухолей и 8 из 11 метастазов показывали высокие уровни CD70.

Опухолевая тканьСравнение опухолевой и нормальной ткани явля-

ется самым перспективным методом поиска биомар-керов, так как можно изучать непосредственно опухо-леспецифичные различия при данном виде рака, а также молекулярные механизмы канцерогенеза. Однако следует помнить, что помимо раковых клеток в опухоли присутствуют строма, кровеносные сосуды, клетки иммунной системы, а в случае больших опухо-лей и очаги некроза. Эти компоненты вносят свой вклад в протеом опухолевой ткани и могут маскиро-вать маркеры, специфичные для малигнизированных клеток. Тем не менее большинство протеомных ис-следований РП выполняли при сравнении опухолевой и нормальной тканей почки [3]. Основным методом при этом являлся 2-ГЭ, а также его усовершенствован-ный вариант ДДГЭ, при котором белки 2 образцов метятся разными флуоресцентными зондами, а затем смешиваются и разделяются в одном геле. Белки каж-дого образца флуоресцируют на разных длинах волн, что позволяет установить вклад нормы и опухоли [43]. Чаще всего исследовали светлоклеточный подтип ПКР, хотя имеются работы, в которых изучали не-сколько видов новообразований, но это затрудняло анализ данных и их интерпретацию [3]. Обычно ана-лизируют протеом лизата цельной опухоли, но в 1 ис-следовании изучали экстракт опухоли после удаления В- и Т-лимфоцитов [44], а в 3 работах использовали лазерную микродиссекцию [45−47]. Сравнение про-теомных профилей доброкачественных и злокаче-ственных опухолей разных гистологических подтипов ПКР и нормального эпителия почки выявило измене-ние уровней белков семейства, связывающего жирные кислоты (FABP) [48]. Профили экспрессии отдельных протеинов семейства отличались для разных типов опухолей, например высокие уровни liver FABP и cardiac muscle FABP позволили отличить онкоцито-му от сПКР. В другом исследовании опухолевой и при-лежащей нормальной ткани от 7 больных методом 2-ГЭ обнаружили 66 пятен ДЭБ, в 11 пятнах методом МАЛДИ-ВП-МС идентифицировали 8 протеинов [8]. Уровни аминоацилазы 1, эноил-КоА-гидратазы, аль-дегидредуктазы, α4-цепи тропомиозина, агматиназы и кетогексокиназы снижались, а уровни виментина и предшественника α1-антитрипсина повышались.

Большинство исследований ткани выполнено на малых выборках образцов (< 10). Поэтому стоит отметить работу [49], в которой сравнивали карты экс-прессии белков в 16 парных образцах нормальной и опухолевой ткани (сПКР) с помощью 2-ГЭ. Интен-сивности свечения 348 пятен, содержащих 284 про-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

86

Обзор

теина, различались. Статистическая обработка с ис-пользованием жестких критериев отбора позволила сузить группу потенциальных маркеров до 28 белков с повышенной и 56 с пониженной экспрессией. Далее эти протеины разделили на группы в зависимости от их клеточной локализации. Экспрессию 3 из них: кальбиндина, гельзолина и cardiac muscle FABP — из-мерили ИГХ-методом. В другой работе изучали 18 пар образцов норма−опухоль разных гистологических под-типов ПКР (светлоклеточный, папиллярный, хромо-фобный) с помощью комбинации 2-ГЭ и МС [50]. Валидацию проводили на образцах плазмы крови и подтверждали построением кластерграммы и ИГХ-методом. Концентрации наиболее значимых маркеров измеряли методом ИФА. Наибольшую предсказатель-ную способность имела никотина мид-N-метилтранс-фераза (NNMT, повышенная экспрессия). Панель из NNMT, ферритина и сывороточной нейронспеци-фичной энолазы показала предсказательную способ-ность 0,993.

Перспективным представляется переход от полу-количественного измерения уровней экспрессии бел-ков путем измерения интенсивностей пятен в геле к количественному анализу путем введения меток. Один из таких подходов — это обсуждавшийся выше ДДГЭ. Однако введение меток стабильных изотопов в соче-тании с МС позволяет сравнивать уровни белка без приготовления гелей, что уменьшает время проведе-ния эксперимента. В работе [51] лизаты опухолевой и нормальной ткани метили 2-нитробензилсульфени-лом, содержащим 6 атомов 12С или 13С, проводили трипсинолиз, концентрировали меченые пептиды и анализировали их методом МАЛДИ-ВП-МС. Таким методом идентифицировали 34 дифференциально экс-прессированных белка, для части белков данные под-твердили РВ-ПЦР и вестерн-блоттингом.

С использованием лазерной микродиссекции по-лучили образцы светлоклеточного, папиллярного ПКР, а также опухоли Вильмса и онкоцитомы (по 3 образца каждого типа), свободные от воспалительно-го инфильтрата и очагов некроза [45]. 2-ГЭ лизатов с последующим МАЛДИ-ВП-МС-анализом выявил по 4−10 протеинов с повышенной экспрессией для каждого типа опухоли. Аналогичный подход приме-нили при изучении 77 первичных аденокарцином, среди которых было 10 опухолей почки. С помощью 2-ГЭ выявили 227 отличающихся белков, из них 173 были специфичны для определенных опухолей [46]. Эти белки входили в состав модели, построенной в процессе обучения с помощью искусственной ней-ронной сети. Кросс-валидация этой модели показала предсказательную точность 82 %. Часть протеинов идентифицировали МС-методом, среди них были ви-ментин и цитокератин 19, которые известны как по-тенциальные маркеры РП [30]. Применение лазерной

микродиссекции позволяет получить максимум ин-формации из очень малых количеств образца. Так, на образцах опухолевой и нормальной ткани 1 пациента массой по 3,8 мкг каждая удалось выявить 29 протеи-нов с уровнями экспрессии, различающимися в 2 раза и более [47]. Это стало возможно благодаря введению радиоактивной метки 125I и 131I. Соотношение протеи-нов определяли с помощью мультиплексного радио-активного анализа, идентифицировали их МС-методом. Среди них было несколько белков, участву-ющих в процессах канцерогенеза ПКР, а именно: кар-боангидраза I, аннексин А4, триозофосфат изомераза 1 и фосфоглицерат киназа. Достоинство разработан-ного подхода — микрограммовые количества образца, нужные для анализа. При дальнейшем усовершенство-вании такой подход можно применять для анализов биоптатов протеомными методами.

Важно, что наблюдается достаточно хорошая кор-реляция между данными протеомных исследований тканей РП и более старыми данными ИГХ-окраши-вания срезов тканей по отдельным белкам, причем чаще всего совпадают изменения экспрессии энзимов [3, 52]. Уровни белков, участвующих в гликолизе, по-вышаются при ПКР, а экспрессия протеинов пути глюконеогенеза и группы митохондриальных белков снижается, что согласуется с эффектом Варбурга. Так-же происходит переключение между доминантными изоформами лактатдегидрогеназы А, альдолазы А и С [3]. Функциональные исследования подтвердили потенциальную значимость 3 белков (GRIM-19, аннек син А4 и UCHL1) для усиления пролиферации и увеличения миграционной активности клеток. GRIM-19 отсутствует в опухолях почки, выключение ее гена с помощью миРНК приводит к росту клеточной линии ACHN in vitro и росту опухоли in vivo, а повы-шенная экспрессия GRIM-19 вызывает апоптоз [53]. Уровень аннексина А4 повышен при ПКР, увеличение его экспрессии приводило к миграции клеток рака мо-лочной железы [52]. Уровень UCHL1 снижается во многих клеточных культурах ПКР, а также в опухоле-вой ткани, хотя вновь растет в метастазах [33].

В последнее время для целенаправленных иссле-дований привлекают новые протеомные подходы. Так, для обнаружения антигенов, экспрессированных на поверхности клеток опухоли при ПКР, осуществили следующий эксперимент: проводили перфузию резе-цированных почек сульфо-N-гидроксисукцинимид-LC-биотином для биотинилирования поверхности сосудов, а также других контактирующих с кровото-ком клеток, затем выделяли и очищали биотинилиро-ванные протеины стрептавидином и проводили их трипсинолиз и анализ методом ВЭЖХ-МС/МС и идентификацию методом МАЛДИ-ВП-МС [54]. Всего идентифицировали 637 белков, из которых 184 присутствовали только в образцах с опухолью, а 223

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

87

Обзор

только в образцах нормальных почек. Изменения экс-прессии части протеинов были подтверждены ПЦР с использованием ДНК-библиотек и ИГХ-метода. Увеличение уровня CAIX при ПКР широко известно, это один из самых многообещающих маркеров данной патологии [55], а вот повышенная экспрессия анти-гена меланомы MG50, периостина, аггрекана, фибро-модулина и версикана описана впервые.

Для анализа образцов ткани РП применяли метод УПЛДИ-ВП-МС, но большую часть исследований вы-полняли на небольшом числе образцов, идентификацию пиков не проводили, и результаты требуют дальнейшего подтверждения. Сравнительное изучение 8 пар лизатов образцов РП и прилежащей нормальной ткани на ги-дрофобных чипах выявило 2 пика с m/z 11,95 и 12,0 кДа, повышенных в опухолевой ткани [56]. При дальнейшем исследовании 37 образцов сПКР на ионообменных чи-пах идентифицировали 7 дискриминирующих пиков и построили модель, оптимизация которой методами биоинформатики позволила добиться 77 % чувствитель-ности и 100 % специфичности [57].

Наибольший интерес представляет методология, когда маркеры сначала ищут в опухолевой ткани, а за-тем в биологических жидкостях. Такой подход пер-спективен с точки зрения создания средств диагности-ки и скрининга ПКР. Он использовался в обсуждав-шейся выше работе [50], что позволило создать эффективную предсказательную модель на основе комбинации 3 маркеров. В другом исследовании с по-мощью двумерной ВЭЖХ-МС изучали профили ли-затов опухоли, прилежащей нормальной ткани и плаз-мы крови, взятой до нефрэктомии. Сначала из списка идентифицированных белков отобрали те, что при-сутствовали только в опухоли; затем те из них, кото-рые находились в плазме крови, причем МС-сигналы в опухоли должны были быть выше, чем в плазме. В результате осталось 8 белков, 4 (кадхерин-5, кадхе-рин-11, DEAD-box протеин 23 и пируват киназа) определили независимо в плазме с помощью вестерн-блоттинга [58]. Применялся и обратных подход: при исследовании культуральных супернатантов линии 786Р обнаружили 4 белка с повышенной экспрессией в опухолевых клетках, а затем измерили их уровни с помощью вестерн-блоттинга в нормальной и опухо-левой ткани. В результате выявили повышенную экс-прессию профилина 1 в опухоли, причем в нормаль-ном эпителии профилин входил в состав клубочков, а в опухоли — в состав стромальных клеток [59].

Общие проблемы протеомных исследованийПроведение протеомных исследований сопряжено

с несколькими проблемами, решение которых воз-можно при дальнейшем развитии протеомных техно-логий и совершенствовании методологии поиска био-маркеров.

Слабая идентификация. Это основная проблема метода УПЛДИ-ВП-МС из-за его низкого разреше-ния. По мере развития МС-методов возможна иден-тификация большего числа пиков, хотя область низ-ких молекулярных масс остается проблематичной. Совместное использование двумерной нано-проточной ВЭЖХ-МС-ЭР значительно улучшает идентификацию белков. Сложность образцов может быть эффективно уменьшена с помощью многосту-пенчатого метода фракционирования. Эта стратегия представляет потенциально более эффективную мето-дику для крупномасштабного качественного и коли-чественного исследования протеома.

Недостатки воспроизводимости и перекрестной ва-лидации. Разные научные группы опубликовали списки потенциальных маркеров, однако эти данные зачастую не воспроизводятся другими исследователями. Кроме того, во многих работах не выполняли валидацию на новых сериях образцов. В связи с этим важно проводить хорошо контролируемые исследования со строгим про-токолом получения образцов, сериями валидации и уча-стием различных лабораторий. Важным пунктом явля-ется включение в исследования больных, для которых имеется четкая клиническая информация.

Недостаточное объединение потенциальных марке-ров. Для повышения чувствительности и специфич-ности следует использовать не одиночные маркеры ПКР, а их комбинации.

ЗаключениеДля поиска протеомных биомаркеров ПКР

в основном использовали различные МС-методы, при-меняемые для анализа образцов сыворотки и плазмы крови, однако до сих пор не найдены удовлетворитель-ные маркеры. Идентифицированные в нескольких исследованиях SAA, CRP и гаптоглобин относятся к белкам острой фазы, которые не специфичны для отдельных видов рака и его прогрессии. Кроме того, наличие внутри- и межиндивидуальных изменений предполагает изучение значительных популяций боль-ных и практически здоровых доноров, а присутствие ВПБ делает неизбежной предварительную обработку образцов сыворотки и плазмы крови. В моче также не выявили надежных протеомных маркеров РП. Резуль-таты, полученные разными исследователями, часто не совпадают, ни один маркер не был воспроизведен в не-зависимом исследовании. Это связано с обсуждавшей-ся выше высокой вариабельностью состава биологиче-ских жидкостей больных, условиями сбора и хранения образцов. Исследования тканей ПКР выполнялись на небольшом числе образцов и пока недостаточно убе-дительны, но они перспективны для выявления про-теинов, связанных с процессами канцерогенеза ПКР. Большая часть работ посвящалась поиску диагности-ческих маркеров, однако проводился также и поиск

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

88

Обзор

прогностических маркеров, которые полезны для оценки отклика пациентов на терапию и контроля эф-фективности лечения. Изучение клеточных культур

позволило расширить и дополнить информацию о по-тенциальных диагностических и прогностических мар-керах ПКР.


1. Ljungberg B., Cowan N.C., Hanbury D.C. et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. Eur Urol 2010;58:398– 406.2. Заридзе Д.Г. Профилактика рака. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.3. Banks R.E., Craven R.A., Harnden P. et al. Key Clinical issues in renal cancer: a challenges for proteomics. World J Urol 2007;25:37–56.4. Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y. et al. Improved identification of von Hippel-Lindau gene alternations in clear cell renal tumors. Clin Cancer Res 2008;14(15):4726–34.5. www.hupo.org6. www.hppp.org7. www.hkupp.org8. Hwa J.S., Park H.J., Jung J.H. et al. Identification of proteins differentially expressed in the conventional renal cell carcinoma by proteomic analysis. J Korean Med Sci 2005;20:450–5.9. Pieper R., Gatlin C.L., McGrath A.M. et al. Characterization of the human urinary proteome: a method for high-resolution display of urinary proteins on two-dimensional electrophoresis gels with a yield of nearly 1400 distinct protein spots. Proteomics 2004;4(4):1159−74.10. Lichtenfels R., Dressler S.P., Zobawa M. et al. Systematic comparative protein expression profiling of clear cell renal cell carcinoma: a pilot study based on the separation of tissue specimens by two-dimensional gel electrophoresis. Mol Cell Proteomics 2009;8(12):2827−42.11. Tolson J., Bogumil R., Brunst E. et al. Serum protein profiling by SELDI mass spectrometry: detection of multiple variants of serum amyloid alpha in renal cancer patients. Lab Invest 2004;84:845–56.12. Siu K.W., DeSouza L.V., Scorilas A. et al. Differential protein expressions in renal cell carcinoma: new biomarker discovery by mass spectrometry. J Proteome Res 2009; 8(8):3797−807.13. Haffey W.D., Mikhaylova O., Meller J. et al. iTRAQ proteomic identification of pVHL-dependent and -independent targets of Egln1 prolyl hydroxylase knockdown in renal carcinoma cells. Adv Enzyme Regul 2009;49(1):121−32.14. Lichtenfels R., Kellner R., Atkins D. et al. Identification of metabolic enzymes in renal cell carcinoma utilizing PROTEOMEX analyses. Biochim Biophys Acta 2003; 1646(1−2):21−31.

15. Kumar S., Tsai C.J., Nussinov R. Temperature range of thermodynamic stability for the native state of reversible two-state proteins. Biochemistry 2003;42(17):4864−73.16. Rogers M.A., Clarke P., Noble J. et al. Proteomic profiling of urinary proteins in renal cancer by surface enhanced laser desorption ionization and neural-network analysis: identification of key issues affecting potential clinical utility. Cancer Res 2003; 63(20):6971−83.17. Bosso N., Chinello C., Picozzi S.C. et al. Human urine biomarkers of renal cell carcinoma evaluated by ClinProt. Proteomics Clin Appl 2008;2(7−8):1036−46.18. Wu D.L., Zhang W.H., Wang W.J. et al. Proteomic evaluation of urine from renal cell carcinoma using SELDI-TOF-MS and tree analysis pattern. Technol Cancer Res Treat 2008;7(3):155−60.19. Sim S.H., Cairns D.A., Perkins D.N. et al. Changes in the urinary proteome post-operatively in renal cancer patients — a reflection of tumour or kidney removal? Proteomics Clin Appl 2009;3(9):1112−22.20. Omenn G.S., States D.J., Adamski M. et al. Overview of the HUPO Plasma Proteome Project: results from the pilot phase with 35 collaborating laboratories and multiple analytical groups, generating a core dataset of 3020 proteins and a publicly-available database. Proteomics 2005;5(13):3226−45.21. Hara T., Honda K., Ono M. et al. Identification of 2 serum biomarkers of renal cell carcinoma by surface enhanced laser desorption/ionization mass spectrometry. J Urol 2005;174(4):1213−7.22. Rossi L., Martin B.M., Hortin G.L. et al. Inflammatory protein profile during systemic high dose interleukin-2 administration. Proteomics 2006;6:709–20.23. Panelli M.C., White R., Foster M. et al. Forecasting the cytokine storm following systemic interleukin (IL)-2 administration. J Transl Med 2004;2:17−30.24. Sabatino M., Kim-Schulze S., Panelli M.C. et al. Serum vascular endothelial growth factor and fibronectin predict clinical response to high-dose interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 2009;27(16):2645−52.25. Vermaat J.S., van der Tweel I., Mehra N. et al. Two-protein signature of novel serological markers apolipoprotein-A2 and serum amyloid alpha predicts prognosis in patients with metastatic renal cell cancer and improves the currently used prognostic survival models. Ann Oncol 2010;21(7):1472−81.

26. Xu G., Xiang C.Q., Lu Y. et al. SELDI-TOF-MS-based serum proteomic screening in combination with CT scan distinguishes renal cell carcinoma from benign renal tumors and healthy persons. Technol Cancer Res Treat 2009;8(3):225−30.27. Teng P.N., Hood B.L., Sun M. et al. Differential proteomic analysis of renal cell carcinoma tissue interstitial fluid. J Proteome Res 2011;10(3):1333−42.28. Minamida S., Iwamura M., Kodera Y. et al. 14-3-3 Protein beta/alpha as a urinary biomarker for renal cell carcinoma: proteomic analysis of cyst fluid. Anal Bioanal Chem 2011;401(1):245−52.29. Klade C.S., Voss T., Krystek E. et al. Identification of tumor antigens in renal cell carcinoma by serological proteome analysis. Proteomics 2001; 1(7):890−8.30. Kellner R., Lichtenfels R., Atkins D. et al. Targeting of tumor associated antigens in renal cell carcinoma using proteome-based analysis and their clinical significance. Proteomics 2002;2(12):1743−51.31. Unwin R.D., Harnden P., Pappin D. et al. Serological and proteomic evaluation of antibody responses in the identification of tumor antigens in renal cell carcinoma. Proteomics 2003;3:45–55.32. Kruger T., Schoor O., Lemmel C. et al. Lessons to be learned from primary renal cell carcinomas: novel tumor antigens and HLA ligands for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother 2005;54:826–36.33. Seliger B., Fedorushchenko A., Brenner W. et al. Ubiquitin COOH-terminal hydrolase 1: a biomarker of renal cell carcinoma associated with enhanced tumor cell proliferation and migration. Clin Cancer Res 2007;13(1):27−37.34. Seliger B., Menig M., Lichtenfels R. et al. Identification of markers for the selection of patients undergoing renal cell carcinoma-specific immunotherapy. Proteomics 2003;3(6):979−90.35. Craven R.A., Hanrahan S., Totty N. et al. Proteomic identification of a role for the von Hippel Lindau tumour suppressor in changes in the expression of mitochondrial proteins and septin 2 in renal cell carcinoma. Proteomics 2006;6(13):3880−93.36. Szymańska K., Moore L.E., Rothman N. et al. TP53, EGFR, and KRAS mutations in relation to VHL inactivation and lifestyle risk factors in renal-cell carcinoma from central and eastern Europe. Cancer Lett 2010; 293(1):92−8.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

89

Обзор

37. Nakamura E., Abreu-e-Lima P., Awakura Y. et al. Clusterin is a secreted marker for a hypoxia-inducible factor-independent function of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. Am J Pathol 2006;168(2):574−84.38. Aggelis V., Craven R.A., Peng J. et al. Proteomic identification of differentially expressed plasma membrane proteins in renal cell carcinoma by stable isotope labelling of a von Hippel-Lindau transfectant cell line model. Proteomics 2009;9(8):2118−30.39. Shi T., Dong F., Liou L.S. et al. Differential protein profiling in renal-cell carcinoma. Mol Carcinog 2004;40(1):47−61.40. Perego R.A., Bianchi C., Corizzato M. et al. Primary cell cultures arising from normal kidney and renal cell carcinoma retain the proteomic profile of corresponding tissues. J Proteome Res 2005;4(5):1503−10.41. Craven R.A., Stanley A.J., Hanrahan S. et al. Proteomic analysis of primary cell lines identifies protein changes present in renal cell carcinoma. Proteomics 2006;6(9):2853−64.42. Adam P.J., Terrett J.A., Steers G. et al. CD70 (TNFSF7) is expressed at high prevalence in renal cell carcinomas and is rapidly internalised on antibody binding. Br J Cancer 2006;95(3):298−306.43. Alban A., David S.O., Bjorkesten L. et al. A novel experimental design for comparative two-dimensional gel analysis: two-dimensional difference gel electrophoresis incorporating a pooled internal standard. Proteomics 2003;3(1):36−44.44. Sarto C., Marocchi A., Sanchez J.C. et al. Renal cell carcinoma and normal kidney

protein expression. Electrophoresis 1997; 18(3−4):599−604.45. Zhuang Z., Huang S., Kowalak J.A. et al. From tissue phenotype to proteotype: sensitive protein identification in microdissected tumor tissue. Int J Oncol 2006;28(1):103−10.46. Bloom G.C., Eschrich S., Zhou J.X. et al. Elucidation of a protein signature discriminating six common types of adenocarcinoma. Int J Cancer 2007; 120(4):769−75.47. Poznanović S., Wozny W., Schwall G.P. et al. Differential radioactive proteomic analysis of microdissected renal cell carcinoma tissue by 54 cm isoelectric focusing in serial immobilized pH gradient gels. J Proteome Res 2005;4(6):2117−25.48. Seliger B., Lichtenfels R., Atkins D. et al. Identification of fatty acid binding proteins as markers associated with the initiation and/or progression of renal cell carcinoma. Proteomics 2005;5(10):2631−40.49. Lichtenfels R., Dressler S.P., Zobawa M. et al. Systematic comparative protein expression profiling of clear cell renal cell carcinoma: a pilot study based on the separation of tissue specimens by two-dimensional gel electrophoresis. Mol Cell Proteomics 2009;8(12):2827−42.50. Kim D.S., Choi Y.P., Kang S. et al. Panel of candidate biomarkers for renal cell carcinoma. J Proteome Res 2010;9(7):3710−9.51. Okamura N., Masuda T., Gotoh A. et al. Quantitative proteomic analysis to discover potential diagnostic markers and therapeutic targets in human renal cell carcinoma. Proteomics 2008;8(15):3194−203.

52. Zimmermann U., Balabanov S., Giebel J. et al. Increased expression and altered location of annexin IV in renal clear cell carcinoma: a possible role in tumour dissemination. Cancer Lett 2004;209(1):111−8.53. Alchanati I., Nallar S.C., Sun P. et al. A proteomic analysis reveals the loss of expression of the cell death regulatory gene GRIM-19 in human renal cell carcinomas. Oncogene 2006;25(54):7138-7147.54. Castronovo V., Waltregny D., Kischel P. et al. A chemical proteomics approach for the identification of accessible antigens expressed in human kidney cancer. Mol Cell Proteomics 2006;5(11):2083−91.55. Dorai T., Sawczuk I.S., Pastorek J. et al. The role of carbonic anhydrase IX overexpression in kidney cancer. Eur J Cancer 2005;41(18):2935−47.56. von Eggeling F., Junker K., Fiedle W. et al. Mass spectrometry meets chip technology: a new proteomic tool in cancer research? Electrophoresis 2001;22(14):2898−902.57. Junker K., Gneist J., Melle C. et al. Identification of protein pattern in kidney cancer using ProteinChip arrays and bioinformatics. Int J Mol Med 2005; 15(2):285−90.58. Johann D.J. Jr., Wei B.R., Prieto D.A. et al. Combined blood/tissue analysis for cancer biomarker discovery: application to renal cell carcinoma. Anal Chem 2010;82(5):1584−8.59. Minamida S., Iwamura M., Kodera Y. et al. Profilin 1 overexpression in renal cell carcinoma. Int J Urol 2011;18(1):63−71.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

90

Обзор

Возможности применения метода флуоресцентной in situ гибридизации (FISH)

в диагностике рака мочевого пузыря и его рецидивов

В.Б. Матвеев1, А.И. Карселадзе2, А.П. Казарян3, А.В. Хачатурян1, Б.Ш. Камолов1, О.В. Гигиадзе3, С.А. Калинин1

1 Отделение урологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; 2 отделение патологоанатомии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН;

3 15-е урологическое отделение ГКБ № 7, Москва

Контакты: Александр Владимирович Хачатурян [email protected]

Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) — современный метод выявления в хромосомах специфических генетических наруше-ний, характерных для рака мочевого пузыря (РМП). Данный метод можно использовать для диагностики РМП, проведения ди-намического наблюдения за больными после хирургического лечения, оценки эффективности адъювантной терапии у этих больных, а также для прогнозирования развития рецидива заболевания.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, рецидив рака мочевого пузыря, флуоресцентная in situ гибридизация, генетические нарушения

Possibilities of using the fluorescence in situ hybridization technique in the diagnosis of bladder cancer and its recurrences

V.B. Matveev 1, A.I. Karseladze 2, A.P. Kazaryan 3, A.V. Khachaturyan1, B.Sh. Kamolov1, O.V. Gigiadze 3, S.A. Kalinin1

1 Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; 2 Department of Pathologic Anatomy, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences;

3 Urology Department Fifteen, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Fluorescence in situ hybridization is a current technique to detect chromosomal specific genetic disorders specific to urinary bladder cancer (UBC). This technique may be used to diagnose UBC, to follow up patients after surgical treatment, to evaluate the efficiency of adjuvant therapy in these patients, and to predict the development of disease recurrence.

Key words: bladder cancer, recurrent bladder cancer, fluorescence in situ hybridization, genetic disorders

Основным и обязательным методом инструменталь-ной диагностики рака мочевого пузыря (РМП) и его рецидивов до настоящего времени остается цистоско-пия. Наиболее простым в исполнении и недорогим не-инвазивным методом, доступным для многократного повторения, является цитологическое исследование мочи. По данным литературы, этот метод отличается высокой специфичностью, т. е. имеет низкую степень ложноположительных результатов, однако его чувстви-тельность (высокая частота ложноотрицательных ре-зультатов) не всегда удовлетворяет исследователей [1]. Поэтому в настоящее время ведется поиск других мето-дов лабораторной диагностики, обладающих более вы-сокой чувствительностью, чем цитологическое исследо-вание мочи, и не уступающих ему по специфичности.

Один из таких методов, активно разрабатываемых в последние годы, — это флуоресцентная in situ гибриди-зация (FISH) — разновидность цитогенетического иссле-дования, позволяющая выявить специфические генети-ческие нарушения, характерные при РМП [2−6 и др.]: гипер-плоидию 3, 7, 17-й пар хромосом и делецию локуса 9р21.

Специфиче ские генетические нарушения у больных РМППроведенные ранее исследования показали, что

РМП является многостадийным процессом, течение которого пока мало предсказуемо [7].

Как известно, генетический аппарат клетки имеет сложную систему, контролирующую ее деление, рост и дифференцировку. Пролиферация клетки зависит от протоонкогенов и генов-супрессоров.

Протоонкогены представляют собой группу нормаль-ных генов, стимулирующих деление клетки. Протоонко-ген превращается в онкоген при изменении структуры специфического белка — продукта экспрессии гена в ре-зультате мутации генетического кода протоонкогена, либо при повышении уровня экспрессии протоонкогена в результате мутации его регулирующей последователь-ности (точечная мутация) или при переносе гена в актив-но транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). В настоящее время у больных РМП наиболее изучена канцерогенная активность протоонкогенов груп-пы ras (HRAS, KRAS2).

Гены-супрессоры, напротив, оказывают тормозя-щее влияние на процессы деления клетки, поэтому инактивация данных генов приводит к развитию и ро-сту опухоли.

Для опухолевой трансформации клетки (промоция) характерен высокий уровень анеу- и полиплоидии, что является результатом нарушения митоза. Клетки опу-холи с наиболее распространенным набором хромосом образуют стволовую линию — опухолевый клон, кото-рый часто меняется в процессе развития опухоли из-за

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

91

Обзор

ее генетической нестабильности. Сформировавшийся опухолевый клон синтезирует собственные онкобелки и факторы роста, постоянно наращивает темп деления клеток и снижает уровень их дифференцировки, т. е. происходит процесс, называемый опухолевой прогрес-сией. Опухолевая прогрессия имеет скачкообразный характер и зависит от появления нового опухолевого клона. Прорастая в кровеносные и лимфатические со-суды, опухолевые клетки распространяются по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют метастатические очаги.

Проведенные исследования показали, что боль-шинство больных РМП имеют хромосомные анома-лии. Степень анеуплоидности и структурных измене-ний хромосом напрямую связана со степенью злокачественности опухоли [4, 5].

По данным литературы, у больных РМП встреча-ются изменения 1, 3−5, 7−13, 15, 17, 18-й, Х-, Y- и 9р21 пар хромосом. Так, исследования M. Wang и соавт. [8], результаты которых опубликованы в 1994 г., выявили аномалию 10-й хромосомы, более поздние исследова-ния R. Cajulis и соавт. [9] — аномалии 8-й и 12-й хро-мосом, A. Pycha и соавт. [10] — 7, 9 и 17-й хромосом, F. Zhang и соавт. [11] — 1, 7−9-й и Y-хромосом, J. Reeder и соавт. [12] — 9-й хромосомы, A. Marano и соавт. [13] — 7−9 и 11-й хромосом, M. Stamouli и со-авт. [14] — 5, 8, 9, 11, 13, 15, 17-й, X-, Y-хромосом.

На начальных стадиях РМП отмечена делеция (по-теря) длинного плеча 9-й хромосомы. Сообщается также о структурных изменениях 1-й хромосомы — делеции ее части, дупликации длинного плеча, транс-локации с другими хромосомами. Однако исследова-ния 2, 5, 6, 11 и 16-й пар хромосом не выявили связи между их структурными изменениями и развитием РМП [15,16].

В то же время при всех стадиях РМП отмечены ко-личественные изменения хромосом, в частности потеря 9-й хромосомы при любой степени анаплазии опухоли и трисомия 7-й хромосомы. Однако клетки с трисомией 7-й хромосомы нередко выявляют и у больных с опухо-лью почки, кишки, головного мозга, легких, поэтому некоторые исследователи полагают, что данная анома-лия не является особенностью РМП [15−17].

По данным литературы, у мужчин, больных переходно-клеточным РМП, может отсутствовать Y-хромосома, при этом заболевание склонно к бы-строму прогрессированию [7, 16].

I. Sokolova и соавт. [18] изучили у больных РМП изменения 10 различных хромосом, об аномалии ко-торых наиболее часто упоминалось в литературе: 3, 7−9, 11, 15, 17, 18-й, Y и 9р21. Авторы обследовали 93 больных РМП и 86 здоровых людей и показали, что при РМП превалируют аномалии 3, 7, 17-й и 9р21 пар хромосом. Результаты данного исследования были опубликованы в августе 2000 г. и послужили основой

для разработки нового многоцветного тест-набора для диагностики РМП с помощью реакции флуоресцент-ной in situ гибридизации (FISH).

Реакция FISHПервые сообщения об использовании реакции

FISH для диагностики РМП по образцам мочи появи-лись в 1990-х годах [10, 19].

Была показана принципиальная возможность об-наружения хромосомных аномалий в уротелиальных клетках с помощью FISH и доказано неоспоримое преимущество данного метода перед цитогенетиче-ским анализом кариотипирования, так как FISH дает возможность оценить состояние хромосом во всех уротелиальных клетках независимо от фазы клеточ-ного цикла.

FISH сочетает в себе преимущества классических цитологических, цитогенетических и новейших моле-кулярных методов. Подобно классическим методам, материалом для FISH-исследования служат тканевые, клеточные и хромосомные препараты. Однако объектом исследования являются не мор фологические осо-бенности ткани, клеток или хромосом, а уникальные нуклеотидные последователь ности конкретной хромо-сомы или ее отдельного участка. Соответственно, выявляемые изменения считаются генетическими (этио патогенетическими), а не морфологическими (фенотипическими) и относятся к более тонкому уров-ню организации наследственного материала клетки.

Для выявления конкретной хромосомной аномалии используют особую флуоресцирующую метку или зонд, окрашивающий гены или хромосомы. Зонды представ-ляют собой короткие последовательности ДНК, ком-плементарные последовательностям ДНК объекта ис-следования. Зонды связываются (гибридизуются) с комплементарными участками ДНК и благодаря тому, что они помечены флуоресцентной меткой, с помощью флуоресцентного (люминесцентного) микро скопа мож-но видеть локализацию интересующих генов в составе ДНК или хромосом [20, 21]. Одновременно можно ис-пользовать несколько зондов к различным локусам.

Диагностика специфичес ких генетических нарушений у больных РМП с помощью реакции FISHВ настоящее время для FISH-диагностики цито-

генетических нарушений у больных РМП используют набор многоцветных ДНК-тестов — UroVysion (Abbott Vysis, США). В 2001 г. он был разрешен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых про-дуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration — FDA) для диагностики рецидива за-болевания по образцам мочи больных РМП и в начале 2005 г. — для диагностики первичного РМП по образ-цам мочи пациентов с явной или микроскопической гематурией.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

92

Обзор

В настоящее время материалом для FISH-иссле-дования служат не только образцы мочи, полученные при самостоятельном мочеиспускании, но и смывы из мочевого пузыря, а также отпечатки фрагментов опухо-ли мочевого пузыря, полученные при трансуретральной резекции (ТУР) или цистэктомии [2, 3, 22, 23 и др.].

UroVysion — многоцелевой комплект и обеспечива-ет визуализацию цитогенетических транслокаций в 3, 7, 17-й хромосомах, а также выявляет локусспецифиче-ский ген 9р21 — ген из семейства опухолевых супрессо-ров (Locus-Specific Gene 9р21 Tumor Suppressor Gene).

Центромерные ДНК-зонды к 3 (СЕР3), 7 (СЕР7) и 17-й (СЕР17) парам хромосом окрашены соответ-ственно в красный (Spectrum Red), зеленый (Spectrum Green) цвета и цвет морской волны (Spectrum Aqua). Локусспецифический ДНК-зонд к хромосоме 9р21 окрашен в золотистый цвет (Spectrum Gold).

Одновременное использование нескольких ДНК-зондов повышает чувствительность и специфичность реакции FISH, так как при РМП наиболее часто встре-чаются аномалии именно 3, 7, 17-й хромосом и локуса 9р21 [24, 25].

Первые клинические исследования, оценивающие чувствительность и специфичность реакции FISH для диагностики РМП с помощью многоцелевого теста UroVysion, были выполнены в клинике Майо. Результа-ты работы опубликованы в 2000 г. В проспективном ис-следовании K. Halling и соавт. [25] изучили 280 образцов мочи 265 больных РМП и показали, что чувствитель-ность реакции FISH (81%) значительно (р = 0,001) пре-вышает чувствительность рутинного цитологического исследования мочи (59 %).

Все последующие работы, выполненные с тех пор, подтвердили эти результаты. Данные аналитического обзора [26], опубликованного в 2006 г. и включавшего 12 различных исследований, показали неоспоримое диа-гностическое преимущество реакции FISH перед цито-логическим исследованием мочи при всех стадиях РМП и при всех степенях злокачественности опухоли. Так, для Ta стадии среднее значение показателей чувствитель-ности реакции FISH составило 67 %, а цитологического исследования — только 28 %, для Тis — соответственно 97 и 73 %, для T1 — 90 и 67 %, для T2−T4 — 92 и 74 %.

Чувствительность реакции FISH в отношении сте-пени злокачественности опухоли также была сущест-венно выше и составила 50 % для G

1-опухолей (против

18 % при цитологическом исследовании мочи), 75 % — для G

2 (против 45 %), 90 % — для G

3 (против 69 %).

Специфичность реакции FISH была немного ниже по сравнению с цитологическим исследованием мочи (85 % против 93 %) [26].

J. Laudadio и соавт. [27] определяли возможности FISH-анализа для диагностики первичного РМП и его рецидивов. В исследование включено 300 больных, у 47 % из них ранее был диагностирован РМП и 53 %

находились на стадии обследования. Авторы провели FISH-анализ 521 образца мочи и получили 24 % поло-жительных результатов. В 21 % случаев результаты FISH-анализа были положительными при отрицательных результатах цитологического исследования, и только в 1 % случаев результаты цитологического исследования были положительными при отрицательных данных FISH-анализа. Проведение последующего гистологи-ческого исследования показало, что результаты FISH-анализа были положительными у 32 из 44 больных с верифицированным РМП. Общая чувствительность FISH-реакции составила 73 %. FISH-анализ выявил 95 % низкодифференцированных и 56 % — высокодифферен-цированных опухолей, цито логичес кое исследование — 41 и 32 % соответственно. Из 112 больных, ранее пере-несших ТУР, у 28 был диагностирован рецидив, 22 (79 %) из этих больных имели FISH- положительный статус.

В исследование S. Gudjоnsson и соавт. [28] было включено 159 больных неинвазивным РМП. Все па-циенты получили лечение в объеме ТУР мочевого пузыря и прошли контрольное обследование, вклю-чавшее цистоскопию, цитологическое исследование мочи и FISH-анализ. Рецидивы РМП верифициро-ваны у 27 больных. Общая чувствительность реакции FISH в данном исследовании составила 30 %, чувст-вительность для диагностики высокозлокачественных опухолей — 70 %. Специфичность реакции FISH со-ставила 95 %. С помощью FISH-анализа удалось опре-делить все 6 случаев рака in situ; еще в 2 случаях, когда результат FISH-анализа был положительным, рак in situ был диагностирован при последующем конт-рольном обследовании. Цитологический анализ опре-делил рак in situ только в 4 случаях. Авторы считают, что FISH-анализ целесообразно использовать как ме-тод, дополняющий цистоскопическое исследование, особенно при наличии у больного рака in situ.

С.В. Башкатов [29] показал, что гиперплоидия 3, 7, 17-й хромосом и делеция локуса 9р21 в образцах мочи больных поверхностным РМП служат неблаго-приятными факторами прогноза течения заболевания. По данным автора, более 60 % клеток с гиперплои дией 3, 7 и 17-й хромосом ассоциировано с низкодиффе-ренцированной (G

3) уротелиальной карциномой, а де-

леция 9р21 локуса — с развитием минимально инва-зивной уротелиальной карциномы.

L. Bubendorf и соавт. [23] опубликовали результаты FISH-исследования не только образцов мочи, полу-ченных при самостоятельном мочеиспускании, но и смывов из мочевого пузыря и сопоставили каждый из них с результатами цитологического исследования. В 1-м случае общая чувствительность FISH-реакции составила 59 %, цитологии — 40 %; во 2-м случае — со-ответственно 76 и 53 %.

В своем обзоре литературы B. van Rhijn и соавт. [30] приводят следующие показатели чувствительно-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

93

Обзор

сти и специфичности маркеров РМП, наиболее часто применяемых для диагностики заболевания: FISH — соответственно 79 и 70 %, BTA-trak — 71 и 66 %, NMP-22 — 71 и 73 %, ImmunoCyt — 67 и 75 %, BTA-Stat — 58 и 73 %, FDP — 54 и 61 % соответственно.

M. Sarosdy и соавт. [6] провели 2 многоцентровых исследования, в первом из которых «слепым» методом сравнили чувствительность FISH-анализа, ВТА-теста и цитологического исследования мочи 176 больных РМП. Общая чувствительность оказалась наиболее высокой (71 %) у реакции FISH, несколько ниже (50 %) — у ВТА-теста и минимальной (26 %) — у цито-логического исследования мочи. Во 2-м исследова-нии, определяя специфичность реакции FISH, M. Sarosdy и соавт. изучили образцы мочи 275 здоро-вых людей и получили FISH-отрицательный результат у 260 лиц. Таким образом, специфичность реакции FISH в данном исследовании составила 94,5 %.

В 2007 г. M. May и соавт. [31] опубликовали данные сравнительного анализа результатов FISH-анализа, ци-тологического исследования мочи и цитокератинового теста UBC-ELISA в диагностике РМП. В исследование вошли 166 пациентов, 1-ю группу составили 62 больных первичным РМП, 2-ю группу — 71 больной, которым ранее была выполнена ТУР мочевого пузыря, 3-ю, кон-трольную группу — 33 практически здоровых субъекта. Все пациенты с ложноположительными результатами тестов находились под наблюдением в среднем в течение 22 мес. Общая чувствительность реакции FISH состави-ла 53,2 %, UBC-ELISA-теста — 40,3 %, цитологического анализа — 71 % (р < 0,05). При диагностике G

3-опухолей

чувствительность реакции FISH и цитологического ис-следования была выше — 93,3 %. У пациентов 2-й и 3-й групп специфичность реакции FISH составила 74 %, UBC-ELISA-теста — 75 %, цитологического анализа — 83,7 %. В дальнейшем рецидив РМП диагностирован у 33,3% больных с ложноположительным FISH-результатом, у 23,1 % — UBC-ELISA-теста и у 29,4 % — цитологичес кого исследования (р > 0,05). По мнению авторов, ложно положительный результат, полученный при одно временном выполнении всех 3 тестов, свиде-тельствует о наличии рецидива РМП на доклинической стадии и является важным фактором прогноза.

FISH-диагностика РМП и его рецидивов у больных с сомнительны ми результатами цитологического исследования мочи и цистоскопииПроведенные исследования показали, что FISH —

высокочувствительный метод диагностики, применив который нередко можно обнаружить рецидив РМП рань-ше, чем с помощью других исследований. FISH-положительные результаты у больных с отрицательными данными цитологического исследования мочи и цисто-скопии упоминаются в литературе как упреж дающая FISH-положительная диагностика РМП и его рецидивов.

M. Skacel и соавт. [32] изучили диагностическую ценность реакции FISH у 120 больных с сомнитель-ными (клетки, вызывающие подозрение на рак, — у 31, атипичные клетки — у 49) или отрицательными результатами цитологического исследования мочи (40 больных). При гистологическом исследовании у 82 лиц был диагностирован рецидив РМП. Результат FISH-анализа был положительным при обнаружении 5 клеток и более с гиперплоидией 3, 7 или 17-й хромо-сомы либо 12 клеток и более с делецией 9р21, или 10 % клеток и более с изолированной трисомией либо 3, 7 или 17-й хромосомы. FISH-положительный результат получен у 70 (85 %) из 82 больных. У 12 (15 %) пациен-тов результат оказался отрицательным: 11 из них име-ли рТа-опухоль и 1 — рТ1. Чувствительность FISH при наличии в цитологическом анализе мочи клеток, по-дозрительных в отношении рака, составила 100 %, атипичных клеток — 89 %, при отрицательном резуль-тате — 60 %. Следует отметить, что у 9 больных с ати-пичными клетками в моче результаты биопсии ока-зались отрицательными, однако FISH-статус был положительным. В течение 12 мес наблюдения у 8 (89 %) из этих 9 больных был диагностирован рецидив РМП, верифицированный при гистологическом ис-следовании, и у 1(11 %) — рак in situ через 15 мес после проведения FISH-исследования. У 29 больных ре-зультаты гистологического и FISH-анализа были от-рицательными, контрольное обследование, проведен-ное через 12 мес, не выявило рецидива заболевания. Общая специфичность FISH-анализа составила 97 %.

M. Sarosdy и соавт. [6] сообщили данные исследо-вания FDA, которое привело к одобрению UroVysion и в котором 36 больных с отрицательными результата-ми цистоскопии имели положительные FISH-результаты. У 15 (42 %) из этих пациентов в течение последующих 3−16 мес (медиана 6 мес) был выявлен гистологически верифицированный рецидив опухоли. В то же время из 68 пациентов с отрицательными ре-зультатами и цистоскопии, и FISH только у 13 (19 %) возникли рецидивы, сроки развития которых колеба-лись от 3 до 19 мес (медиана 11,2 мес).

По данным исследовании В. Yoder и соавт. [33], приблизительно 27 % пациентов имели отрицательные или сомнительные результаты цитологического ис-следования мочи и FISH-положительные результаты. При цистоскопии, выполненной в те же сроки, ни у кого из больных не было обнаружено опухоли моче-вого пузыря. Однако во время периода наблюдения (follow-up) в течение 29 мес у 65 % этих пациентов при цистоскопии были выявлены рецидивы опухоли. У больных с FISH-отрицательными результатами час-тота рецидивов составила только 5 %. Это исследование убедительно показало, что с помощью реакции FISH можно обнаружить опухоль мочевого пузыря на стадии доклинических проявлений, когда ее невозможно

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

94

Обзор

выявить ни цистоскопическим, ни цитологическим методом.

Контроль эффективности лечения РМП с помощью реакции FISHПо данным литературы, в настоящее время FISH-

анализ может быть не только дополнительным мето-дом диагностики РМП, но и позволяет контролировать эффективность ТУР и внутрипузырной иммунопро-филактики рецидива заболевания.

B. Kipp и соавт. [34] использовали диагностическую систему UroVysion для обнаружения клеток с хромосом-ными аберрациями в моче 37 больных неинвазивным РМП до и после внутрипузырной иммунопрофилак-тики вакциной БЦЖ. У всех 12 пациентов с FISH-положительным статусом после окончания иммунопро-филактики при контрольной цистоскопии выявлены верифицированные рецидивы заболевания, причем у 7 — инвазивные опухоли. Результаты лечения 25 боль-ных с FISH-отрицательным статусом оказались досто-верно лучше: рецидивы возникли только у 13 пациентов и у 2 из них это были инвазивные опухоли. Авторы счи-тают целесообразным использовать FISH-анализ мочи для оценки эффективности внут рипузырной иммуно-терапии и отмечают, что FISH-положительный статус после окончания лечения свидетельствует о высоком риске дальнейшего прогрессирования заболевания и развития инвазивного РМП.

В 2007 г. L. Mengual и соавт. [35] представили дан-ные аналогичного исследования и показали, что боль-ные с FISH-положительными результатами после БЦЖ-терапии имеют в 2,7 раза более высокий риск развития рецидива РМП, чем пациенты без хромосом-ных аберраций (р = 0,017). Кроме того, наличие FISH-положительного статуса до и после окончания лечения в 3 раза повышает риск развития рецидива опухоли.

A. Pycha и соавт. [36] определили влияние адъю-вантной внутрипузырной терапии вакциной БЦЖ и митомицином-С на хромосомные аберрации 7, 9 и 17-й пар хромосом у больных неинвазивным РМП. В исследование вошли 40 пациентов, перенесших ТУР, 15 из них были включены в контрольную группу и не получали адъювантного лечения. Медиана периода наблюдения составила 30 мес. После БЦЖ-терапии рецидив опухоли был диагностирован у 10 (66,6 %) из 15 больных. Число хромосомных аберраций у 8 (53,3 %) из 15 пациентов не изменилось, однако у 6 (40 %) — увеличилось. После терапии митомицином-С рецидив опухоли диагностирован у 5 (50 %) из 10 боль-ных. Число хромосомных аберраций в 4 (40 %) из 10 случаев осталось прежним и в 5 (50 %) случаях — уве-личилось. Независимо от вида адъювантного лечения у 1 человека в каждой из групп констатирована полная ремиссия заболевания и наблюдался нормальный ди-плоидный набор хромосом.

Прогнозирование течения РМП по количественным показателям FISHКак показывает проведенный нами анализ лите-

ратуры, в последние годы реакцию FISH используют на всех этапах ведения больных РМП: ранняя диагнос-тика, прогнозирование рецидива, контроль эффектив-ности лечения.

Однако практически все исследователи сообщают только о качественной оценке способности FISH об-наружить опухоль и прогнозировать ее рецидив, т. е. приводят положительный или отрицательный резуль-тат исследования. Поэтому особого внимания заслу-живают первые попытки количественной оценки ре-зультатов FISH.

В марте 2009 г. B. Kipp и соавт. [3] представили данные о связи частоты хромосомных аномалий с без-рецидивной выживаемостью (БРВ) больных РМП. В исследование включено 303 пациента, из которых 100 имели FISH-отрицательный статус и 203 — FISH-положительный. Хромосомные аномалии диагности-ровали по образцам мочи с помощью теста UroVysion. Медиана времени наблюдения составила 189 дней (1−2166 дней). Рецидивы заболевания диагностиро-ваны у 188 (62 %) из 303 пациентов. Отмечена прямая корреляция между частотой рецидивов и частотой встречаемости клеток с хромосомными аномалиями. У пациентов, не имевших таких клеток, частота реци-дивов составила 34 %, при наличии 1−4 % клеток — 48 %, 5−10 % клеток — 70 %, 11−30 % клеток — 83 %, 31−100 % клеток — 94 %. B. Kipp и соавт. выявили следующую зависимость между количеством хромо-сомных аномалий, определенных с помощью теста UroVysion и риском развития рецидива РМП: увеличе-ние аномальных клеток на 1% увеличивает риск раз-вития рецидива РМП на 2,6 %. Таким образом, у боль-ного с FISH-положительным результатом, равным 10 %, риск развития рецидива на 26 % выше, чем у па-циента с FISH-результатом, составляющим только 1%.

Проведенный B. Kipp и соавт. [3] анализ Каплана—Майера выявил достоверную связь между количествен-ным результатом FISH-исследования и БРВ больных: увеличение процентного содержания аномальных кле-ток ухудшало БРВ больных РМП. Кроме того, авторы сообщили о зависимости между частотой встречаемости уротелиальных клеток с хромосомными аномалиями и частотой развития инвазивных рецидивов РМП: у па-циентов без аномальных клеток частота развития инва-зии РМП при прогрессировании заболевания составила 5 %, при 1−4 % клеток — 11 %, 5−10 % клеток — 9 %, 11−30 % клеток — 20 %, 31−100 % клеток — 36 %. Ис-пользуя анализ Сох, B. Kipp и соавт. пришли к выводу, что количество клеток с хромосомными аномалиями, выявленными с помощью теста UroVysion, является наиболее значимым независимым прогнозирующим фактором рецидива заболевания с инвазией опухоли

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

95

Обзор

в мышечный слой мочевого пу зыря (р < 0,001; относи-тельный риск 1,018), при этом увеличение процентного содержания аномальных клеток сокращает сроки раз-вития инвазивного рецидива РМП. По данным B. Kipp и соавт., риск прогрессирования поверхностного РМП в инвазивную форму у пациентов с частотой аномаль-ных клеток 11 % и более почти в 2 раза выше, чем у боль-ных с FISH-показателями ниже 11%.

В настоящее время реакция FISH только начинает внедряться в широкую диагностическую практику

крупных онкологических центров и исследователи начинают переходить от качественной оценки резуль-татов FISH-анализа к количественной. Российские ученые делают первые шаги в этом направлении. Поэтому необходимы дальнейшие проспективные ис-следования, которые помогут онкоурологам оценить истинную прогностическую и диагностическую зна-чимость FISH-анализа у больных РМП и определить тактику ведения пациентов, направленную на сниже-ние риска рецидива заболевания.


1. Halling K.C., Kipp B.R. Fluorescence in situ hybridization in diagnostic cytology. Hum Pathol 2007;38:1137–44.2. Halling K.C., Kipp B.R. Adv Bladder Cancer Detection Using FISH (UroVysion Assay). Anat Pathol 2008;15:279−86.3. Kipp B.R., Tanasescu M., Else T.A. et al. Quantitative fluorescence in situ hybridization and its ability to predict bladder cancer recurrence and progression to muscle-invasive bladder cancer. J Mol Diagn 2009;11(2):148−54.4. Richter J., Jiang F., Gorog J.P. et al. Marked genetic differences between stage pTa and stage pT1 papillary bladder cancer detected by comparative genomic hybridization. Cancer Res 1997;57: 2860–4.5. Fadl-Elmula I., Gorunova L., Mandahl N. et al. Karyotypic characterization of urinary bladder transitional cell carcinomas. Genes Chromosomes Cancer 2000;29:256–65.6. Sarosdy M.F., Schellhammer P., Bokinsky G. et al. Clinical evaluation of a multi-target fluorescent in situ hybridization assay for detection of bladder cancer. J Urol 2002;168:1950–4.7. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003. 717 с.8. Wang M.R., Perissel B., Taillandier J. et al. Nonrandom changes of chromosome 10 in bladder cancer. Detection by FISH to interphase nuclei. Cancer Genet Cytogenet 1994;73(1):8−10.9. Cajulis R.S., Haines G.K . 3rd, Frias-Hidvegi D. et al. Cytology, flow cytometry, image analysis, and interphase cytogenetics by fluorescence in situ hybridization in the diagnosis of transitional cell carcinoma in bladder washes: a comparative study. Diagn Cytopathol 1995;13(3):214−24.10. Pycha A., Mian C., Haitel A. et al. Fluorescence in situ hybridization identifies more aggressive types of primarily noninvasive (stage pTa) bladder cancer. J Urol 1997;157:2116–9.11. Zhang F.F., Arber D.A., Wilson T.G. et al. Toward the validation of aneusomy detection by fluorescence in situ hybridization in bladder cancer: comparative analysis with cytology, cytogenetics, and clinical features predicts recurrence and defines clinical testing limitations. Clin Cancer Res 1997;3:2317–28.12. Reeder J.E., O'Connell M.J., Yang Z. et al. DNA cytometry and chromosome 9 aberrations by fluorescence in situ hybridization of irrigation specimens from bladder cancer patients. Urology 1998;51(5A Suppl):58−61.

13. Marano A., Pan Y., Li C. et al. Chromosomal numerical aberrations detected by fluorescence in situ hybridization on bladder washings from patients with bladder cancer. Eur Urol 2000;37(3):358−65.14. Stamouli M.I., Panani A.D., Ferti A.D. et al. Detection of genetic alterations in primary bladder carcinoma with dual-color and multiplex fluorescence in situ hybridization. Cancer Genet Cytogenet 2004;149(2):107−13.15. Kiemeney L.A., Schoenberg M. Familial transitional cell carcinoma. J Urol 1996;156(3):867−72.16. Sandberg A.A., Berger C.S. Review of chromosome studies in urological tumors. II. Cytogenetics and molecular genetics of bladder cancer. J Urol 199;151(3):545−60.17. Pycha A., Mian C., Posch B. et al. Numerical chromosomal aberrations in muscle invasive squamous cell and transitional cell cancer of the urinary bladder: an alternative to classic prognostic indicators? Urology 1999;53(5):1005−10.18. Sokolova I.A., Halling K.C., Jenkins R.B. et al. The development of a multitarget, multicolor fluorescence in situ hybridization assay for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Mol Diagn 2000; 2:116–23.19. Cajulis R.S., Haines G.K. III, Frias-Hidvegi D. et al. Interphase cytogenetics as an adjunct in the cytodiagnosis of urinary bladder carcinoma. A comparative study of cytology, flow cytometry and interphase cytogenetics in bladder washes. Anal Quant Cytol Histol 1994;16:1–10.20. Bubendorf L., Grilli B. UroVysion multiprobe FISH in urinary cytology. Methods Mol Med 2004;97:117–31.21. http://www.nikon-microscope.ru/fish_dna.htm22. Halling K.C. Vysis UroVysion for the detection of urothelial carcinoma. Expert Rev Mol Diagn 2003;3:507–19.23. Bubendorf L., Grilli B., Sauter G. et al. Multiprobe FISH for enhanced detection of bladder cancer in voided urine specimens and bladder washings. Am J Clin Pathol 2001;116:79–86.24. Halling K.C., King W., Sokolova I.A. et al. A comparison of BTA stat, hemoglobin dipstick, telomerase and Vysis UroVysion assays for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Urol 2002;167:2001–6.25. Halling K.C., King W., Sokolova I.A. et al. A comparison of cytology and fluorescence in situ hybridization for the detection of urothelial carcinoma. J Urol 2000;164(5):1768−75.

26. Halling K.C., Kipp B.R. Fluorescence in situ hybridisation for the detection of bladder cancer. Eur Ren Genitourinary Dis 2006; 2:51–4.27. Laudadio J., Keane T.E., Reeves H.M. et al. Fluorescence in situ hybridization for detecting transitional cell carcinoma: Implications for clinical practice. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 2006;24(3):270−1.28. Gudjуnsson S., Isfoss B.L., Hansson K. et al. The value of the UroVysion assay for surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2008;54(2):402−8.29. Башкатов С.В. Прогностическое значение молекулярно-цитогенетических и молеку-лярно-биологических нарушений в клетках поверхностной уротелиальной карциномы. Автореф. дис. … канд. мед. наук, 2008, 20 с.30. Van Rhijn B.W., van der Poel H.G., van der Kwast T.H. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol 2005;47(6):736−48. 31. May M., Hakenberg O.W., Gunia S. et al. Comparative diagnostic value of urine cytology, UBC-ELISA, and fluorescence in situ hybridization for detection of transitional cell carcinoma of urinary bladder in routine clinical practice. Urology 2007; 70(3) 449−53.32. Skacel M., Fahmy M., Brainard J.A. et al. Multitarget fluorescence in situ hybridization assay detects transitional cell carcinoma in the majority of patients with bladder cancer and atypical or negative urine cytology. J Urol 2003; 169:2101–5.33. Yoder B.J., Skacel M., Hedgepeth R. et al. Reflex UroVysion testing of bladder cancer surveillance patients with equivocal or negative urine cytology: a prospective study with focus on the natural history of anticipatory positive findings. Am J Clin Pathol 2007;127:295–301.34. Kipp B.R., Karnes R.J., Brankley S.M. et al. Monitoring intravesical therapy for superficial bladder cancer using fluorescence in situ hybridization. J Urol 2005;173:401–4.35. Mengual L., Marin-Aguilera M., Ribal M.J. et al. Clinical utility of fluorescent in situ hybridization for the surveillance of bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guerin therapy. Eur Urol 2007; 52:752–9.36. Pycha A., Mian C., Hofbauer J. et al. Does topical instillation therapy influence chromosomal aberrations in superficial bladder cancer? J Urol 1998;159(1):265−9.

Уважаемые читатели!Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2012 г.Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru.Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо:• авторизоваться или зайти в личный кабинет на сайте;• в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую конференцию (конгресс);• выбрать на экране — «Подать заявку на участие»;• проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие»

(ссылка на экране).В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки. Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте [email protected] или по телефону +7 (495) 645-21-98. Вас зарегистрируют на мероприятие по телефону или, при необходимости, направят вам бланк регистрационной анкеты.По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь, пожалуйста, по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19 или e-mail: [email protected].

М е р о п р и я т и я Р О О У в 2 0 1 2 г .

Конференция онкоурологов стран СНГ «Актуальные вопросы диагностики и лечения местно-распространенного и метастатического рака почки, мочевого пузыря и предста-тельной железы»Организаторы: Российское общество онкоурологов, Общество онкоурологов УкраиныТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» (Россия), компания «Аданит-Сервис» (Украина)Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»Место проведения: Украина, г. Киев, ул. Госпитальная, 12. Конгресс-холл гостиницы «Президент Отель»Предварительная регистрация проводится до 16 марта 2012 г. на сайтах www.roou.ru или www.souu.org.uaЧисло участников ограничено! При достижении максимально возможного количества участников регистрация может быть прекращена!Регистрационные взносы:• для членов Украинского или Российского общества онкоурологов – 400 грн/1500 руб./50 долл. США;• для специалистов, не являющихся членами обществ онкоурологов, – 800 грн/3000 руб./100 долл. США.Оплатить регистрационный взнос можно будет непосредственно на конференции.Требования к публикации тезисов:• Текст тезисов печатается на русском или английском языке через 1,5 интервала в формате Word, шрифт Times New Roman,

размер шрифта 12, количество знаков – не более 3000.• В 1-м абзаце указывается название тезисов (жирным шрифтом); во 2-м абзаце – фамилия и инициалы авторов

(пример: И.И. Иванов), название учреждения, город, страна; с 3-го абзаца начинается текст тезисов. • Структура тезисов: вступление, цель, материалы и методы исследования, результаты, выводы.Тезисы необходимо направлять в текстовом редакторе Microsoft Word для Windows 6,0–7,0 на электронный адрес: [email protected]Последний срок приема тезисов – 1 марта 2012 г. Тезисы не рецензируются и не редактируются, ответственность за достоверность данных несут авторы.

6–7апреля 2012 г.

Конференция РООУ в Сибирском федеральном округеОрганизатор: Российское общество онкоурологовМесто проведения: г. БарнаулТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»Предварительная бесплатная регистрация проводится до 1 мая 2012 г. После 1 мая 2012 г. регистрационный взнос для членов РООУ − 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, − 1000 руб.

Основные научно-практические проблемы конференции:1. Локализованный рак предстательной железы.2. Немышечноинвазивный рак мочевого пузыря.3. Рак яичка.

01июня 2012 г.

96

О Н К О У Р О Л О Г И Я 4 ’ 2 0 1 1

97

Конференция РООУ в Приволжском федеральном округеОрганизатор: Российское общество онкоурологовМесто проведения: г. СамараТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо»Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»Предварительная бесплатная регистрация проводится до 14 августа 2012 г. После 14 августа 2012 г. регистрационный взнос для членов РООУ − 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, − 1000 руб.

Основные научно-практические проблемы конференции:1. Локализованный рак предстательной железы: HIFU, радикальная простатэктомия и лучевая терапия.2. Рак почки: хирургическое и лекарственное лечение.3. Рентген-эндоваскулярные и малоинвазивные методы лечения в онкоурологии.

VII Конгресс РООУОрганизатор: Российское общество онкоурологовТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо»Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»Место проведения: г. МоскваВ работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады.

Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 3 сентября 2012 г. После 3 сентября 2012 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 3000 руб.

Обратите внимание:Прием тезисов по e-mail: [email protected] до 1 мая 2012 г. Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times 12, интервал 1,5.Тезисы для публикации принимаются по всем онкоурологическим нозологиям. Авторы лучших тезисов будут награждены.

14

3–5

сентября 2012 г.

октября 2012 г.

Уважаемые коллеги!Приглашаем вас принять участие в работе Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов в 2012 г.Если вы желаете выступить с докладом на ежеквартальных заседаниях МРО РООУ, присылайте заявку с тезисом доклада на e-mail [email protected] или по факсу +7 (495) 645-21-98. Заявки принимаются до 31 января 2012 г. вклю-чительно.Предпочтительны оригинальные доклады, основанные на собственном клиническом материале (просим вас ука-зать в заявке контактную информацию). По вопросам участия в заседаниях МРО РООУ обращайтесь к Наталье Лейкиной по телефонам: +7(495) 988-89-92, +7 (903) 298-43-57.С подробной информацией о прошедших и предстоящих заседаниях МРО РООУ вы можете ознакомиться на сайте www.roou.ru

Уважаемые авторы!Приглашаем вас к сотрудничеству. Правила оформления статей в журнал «Онкоурология» размещены на офици-альном сайте ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» www.abvpress.ru в разделах «Наши издания» – «Журналы» – «Онкоурология» – «Для авторов».Статьи можно направлять по адресу [email protected], в теме письма необходимо указать: «Статья в журнал «Онко-урология».Если вам не пришел ответ, во избежание технических сбоев просим вас уточнить по телефону 8 (495) 645-21-98, получена ли ваша статья.

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в

При оформлении статей, направляемых в журнал «Онко -логия», следует руководствоваться следующими правилами:

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземпля-рах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах).

Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, ини-циалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учрежде-ний), в котором (которых) выполнена работа, город.

Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов.

Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фа-милия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, уче-ная степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; опи-сание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 стра-ниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы.

Структура оригинальной статьи: введение, материалы и мето-ды, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы).

К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отра-жающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициа-лами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал:• Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграм-мы — четкими.• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в фор-мате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночны-ми подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На ри-сунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрова-ны в подрисуночной подписи.• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокра-щения расшифровываются в примечании к таблице.

Уважаемые коллеги! • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы при-водятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть пол-

ностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необ-щепринятых сокращений не допускается.

Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом:• Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допу-скаются.• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авто-ров (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).• При ссылке на статьи из журналов указывают также название ста-тьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элек-тронный адрес цитируемого источника.• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не до-пускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискате-лями ученой степени кандидата наук по результатам собственных иссле-дований, принимаются к печати бесплатно.

Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются.

Все поступающие статьи рецензируются.Присланные материалы обратно не возвращаются.Редакция оставляет за собой право на редактирование ста-

тей, представленных к публикации.

Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, либо

почте на адрес: @ .ru с обязатель-ным указанием названия журнала.

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т Аучастника мероприятий Российского общества онкоурологов в 2011 г.

Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 15-й этаж, отделение урологии, каб. 1503 или ее отсканированный вариант на e-mail: [email protected]Зарегистрироваться на мероприятия РООУ Вы можете также на сайте www.roou.ru

Мероприятия (нужное отметить):

Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе (1, 2 декабря 2011 г., г. Санкт-Петербург)

1-я Международная конференция онкоурологов стран СНГ (20, 21 апреля 2012 г., Украина, г. Киев)

Конференция Российского общества онкоурологов в Сибирском федеральном округе (1 июня 2012 г., г. Барнаул)

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе (14 сентября 2012 г.,

г. Самара)

VII Конгресс Российского общества онкоурологов (3–5 октября 2012 г., г. Москва)

Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Информация о работе:

Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . .

Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . .

Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Издательский дом «АБВ-пресс»

Дорогие читатели!

Коллектив редакции журнала ОНКОУРОЛОГИЯ благодарит вас за неизменный интерес к нашему изданию и поздравляет

c Наступающим Новым Годом!Желаем вам здоровья, благополучия и успехов

в вашем благородном и значимом деле – лечении людей, развитии науки и медицины!

Главный редактор журнала ОНКОУРОЛОГИЯ доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Б.П. Матвеев

2011

ISSN 1726-9776

4Прогностическое значение молекулярно-генетических маркеров у больных раком почки, получающих таргетную терапию

Повторная трансуретральная резекция мочевого пузыря у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Нейросетевое моделирование при мониторинге пациентов, перенесших радикальную простатэктомию