Antibiotica voor dummiesAnnemieke Mes-Rijkeboer
infectioloog-intensivist
Doel
• Basisprincipes antibiotica• Generaliserend• Geen microbioloog/infectioloog• Leuk! • Puzzel!
Centrale vraag
Antibiotica: wat dekt het?
Micro-organisme: waarvoor gevoelig?
Micro-organismen• Bacterien• Virussen• Gisten • Schimmels
5
Intermezzo: bacteriën=prokaryoten• komen overal voor (ubiquitair)• waren er eerst, zullen er ws altijd zijn• enorm veel soorten• enorm grote aantallen• minderheid pathogeen voor mens
- toch nog vrij veel soorten• nieuwe pathogenen• muteren
6
Flora: bacteriënklein deel van alle prokaryoten in de mens:
huid en ‘darm’ =normale, commensale noodzakelijke flora
in de natuur: echt overal!
Ziekenhuisopname en darmflora
• “normale flora”
• 48 uur: ziekenhuisflora: ( zorginstellingen)- meer gram-- meer resistente bacterien: Klebsiella; pseudomonas,
enterobacter- ESBL
Blijven ook aanwezig als patienten worden ontslagen
15
16
Groepen antibiotica
• penicillines • cefalosporines • carbapenems
• aminoglycosiden• glycopeptiden• macroliden• tetracyclines
• overigen (rifa, clindamycine, co-trimoxazol, colistine, chlooramfenicol, metronidazol, mupirocine etc etc)
beta-lactam ring
17
Nieuwere middelen• ertapenem• tigecycline• daptomycine
Maar geen echte doorbraken meer verwachtDe rek is eruitKosten te hoog
Meest gebruikte antibiotica op IC
• Penicilline• Amoxicilline (clavulaanzuur)• Cefalosporines(cefuroxim; cefotaxim; ceftraixon; ceftazidim,)• Ciproxin• Vancomycine• Metronidazol• Gentamycine/tobramycine• meropenem
B-lactam-penicillines• Penicilline/amoxicilline/piperacilline: mn gram +; (anaeroob)• Flucloxacilline: S. Aureus• +clavulaanzuur/ tazobactam: gram-; anaeroob• Dosis: boven MIC waarde
gram+: staphylococ; streptococ ( pneumokok) + H. Influenza / pseudomonas Niet: ESBL
20
B-lactam- Cefalosporines• generaties: • 1ste vooral Gram+spectrum ( streptococ/S.Aureus)
– Cefazoline (chirurgische profylaxe)• 2de generatie: Gram+/-spectrum
– Cefuroxim • 3de generatie: vooral Gram-spectrum
– cefotaxime 4 dd 1 gram iv– ceftriaxon 1 dd 2 gram
• 4de generatie: cefepim
• als penicilline allergie dan 6-10% kans op cefalosporine allergie
Extended-spectrum b-lactamase (ESBL)
• hydrolyse b-lactam antibiotica• mn K. pneumoniae en E. coli• alleen carbapenems nog te geven • gelinkt aan extensief antibiotica gebruik in intensieve veehouderij• ook vanuit buitenland• contact/druppel isolatie
22
B-lactam- Carbapenems• imipenem/meropenem/ ertapenem• zeer breed spectrum, ook Pseudomonas, S.aureus, meeste
E.faecalis, ESBL’s, anaeroben• alleen iv• Carbapenemases!
Carbapenemase producerende enterobacteraciae
• Beta-lactamases die carbapenems hydrolyseren• Enorme groei binnen gezondheidszorg ( USA/ Zuid-Europa)• Mn in Klebsiella pneumoniae, ook E.coli, Enterobacter cloacae• gelinkt aan buitenland of epidemiën• meldingsplicht RIVM
24
Glycopeptide antibiotica
• Vancomycine: Gram + bacteriën, incl MRSA, maar niet VRE• Coagulase negatieve staphylokok; MRSA; Enterokok faecium;
clostridium difficile (oraal)• Nefrotoxisch
25
Remming eiwitsynthese
• klassen:– Aminoglycoside: gentamicine, tobramycine ( gram + en gram -)
Synergisme bij endocarditis?ESBLnefrotoxischslechte penetratie organengoed in bloedbaanwerking:area under the curve ( top/dal spiegel)
– macroliden/lincosamiden (-statisch): erytromycine, claritromycine. azitromycine: legionella/mycoplasma/chlamydia
– oxazolidinone: linezolid or/iv: beperken tot MRSA infecties
26
Quinolones• ciprofloxacine: gram -; ook tegen Pseudomonas ; ESBL?• levofloxacin: E.faecalis, S.aureus, GAS, vele Gram-st, anaeroben
en legionella• Toenemende resistentie• Clostridium difficiele • Goede penetratie in organen
“ 1ste lijn”
• Penicilline• Amoxicilline• Amoxi/clav• Clindamycine• azithromycine
“2de lijn”
• Cephalosprines• Quinolonen• Aminoglycosiden• metronidazol
“ 3de lijn”
• Meropenem• Vancomycine
Gram + Gram -amoxicillineVancomycineClindamycinerifampicine
CefalosporinesAmoxi/clavulaanazithromycineAminoglycosidemeropenem
ciproxin
anaerobenPenicillineClavulaanzuur/tazobactamClindamycineMetronidazolmeropenem
geheugensteuntjes• Kweek!!!• Pneumokok: penicilline!• Legionella: ciproxin/erythromycine• Enterokok faecalis: amoxicilline/• Enterococ faecium:vancomycine• Anaeroben: metronidazol/
clindamycine/clavulaanzuur/meropenem• Toxines (GAS): clindamycine• Pseudomonas: duotherapie?
ciproxin; co-thrimoxazol; ceftazidim; tobramycine;meropenem
Uitgangspunten antibiotica therapie
• Liever niet• Zo smal mogelijk• Zo weinig mogelijk• Zo kort mogelijk
Keuze antibiotica• Infectie: welke micro-organismen behandelen
- welke micro-organismen- empirisch/obv kweken- combinatie?
• Farmacokinetiek• “ Golden hour” • Beschikbaarheid• Resistentie?:• - antibioticaboekje• - microbioloog• www. Swab.nl
Keuze antibiotica
• gevaarlijk terrein• voor gebruik antibiotica weinig evidence based• bewijs• verschillende centra andere adviezen• ervaring
Conclusie
• tijdstip start antibiotica is belangrijke determinant• start met adequate antibiotica zo spoedig mogelijk
¹Garouste-Oregas CID 2006; 42²Lodise CID 2003; 36³Kumar Crit Care Med 2006;34
Gebruik van antibiotica bij sepsis
Casus • Een vrouw van 30 wordt geopereerd aan een geperforeerde
appendicitis. Zij heeft een faecale peritonitis. Zij werd behandeld gedurende 14 dagen op de afdeling met Augmentin. Zij mag morgen naar huis. In de loop van de avond ontwikkelt zij echter hoge piekende koorts, meer buikpijn en misselijkheid. Zij wordt met hypotensie, tachycardie en oligurie opgenomen op de IC.
Vragen:• Wat zou er aan de hand kunnen zijn?• Hoe gaat u dat aantonen?• Welke verwekkers kunnen hier nu een probleem zijn?• Wat wordt uw antibioticabeleid nu?
Feb 2008
Classificatie peritonitis
primaire peritonitis tractus digestivus intactspontane bacteriële peritonitisCAPD-itisoverig (TB)
secundaire peritonitis “abdominale sepsis” onderbreking tractus digestivusperforatie/ ontsteking/ischaemie van orgaan spill darminhoud
tertiaire peritonitis moeilijk behandelbare en persisterende secundaire peritonitis
kweekamoxi ceftriaxon ciproxin
• E.coli s s s
• Enterokok feacalis s r r
Antibioticabeleid
?
VervolgOK: naadlekkage: overhechtNa 5 dagen:- Koorts- Hypotensief- Oplopende infectieparameters- Nierinsufficientie
- diagnose?- Aanvullende diagnostiek/behandeling?- Antibiotica? Empirisch?
kweek
ciproxin amoxicilline fluconazol- E.coli ESBL s r r- Pseudomonas r r r- Enterokok faecium r r r- Candida albicans r r s
Vraag?
Gevonden bacterien:Virulent?Reden van infectie?
Antibiotische therapie?
47
Resistentie• soms zijn enkele bacteriën van nature resistent: deze stammen zijn bij
intensief ab gebruik in ‘t voordeel• verworven:
- transposon: stukjes (cel)DNA die kunnen verspringen- plasmide: circulaire DNA-pakketjes
nauwe relatie tussen hoeveelheid gebruikte ab en mate van resistentie!
48
1. export of permeabiliteit
2. enzymatische afbraak
3. inactivatie of afbreken door enzymen (ßlacatamases, carbapenemases, ESBL)
4. aanmaak ab-ongevoelige eiwitten (target)
5. permeabiliteitsveranderingen celwand
Resistentieschema
Oorzaken
• (misbruik) antibiotica • import (vakantie, reizen, ziekenhuisopnames)• veeteelt
Belangrijk?
• behandeling patiënten
“een van de grootste bedreigingen van de volksgezondheid en artsen zijn volledig machteloos”Brandpunt nov 2013
De “Superbacteriën”1. Carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae2. Extended-spectrum β-lactamase-producerende
Enterobacteriaceae3. Verworven AmpC β-lactamase-producerende
Enterobacteriaceae4. Methicilline resistente Staphylococcus aureus 5. Glycopeptide niet-gevoelige Staphylococcus aureus 6. Vancomycine resistente enterococci7. Penicilline niet-gevoelige Streptococcus pneumoniae
Nethmap
E.coli
Resistentie: 3e generatie cephalosporines 48%-15%Ciproxin 1% 11% 15%piperacilline/tazobactam 2% 8%
MDR 11%
Belangrijk?• professie
IGZ daagt microbiologen wegens klebsiella-bacterie
Drie doden door bacterie Berisping microbiologen omKlebsiella
Landmacht bouwt noodintensive care
Uitbraak van vancomycineresistenteEnterococcus faecium op een afdeling Nefrologie
Het probleem• Mondiaal, ook Nederland, gestaag toenemende resistentie• Toename resistentie gram – bacteriën • Toename Multi-drugresistentie (MDR) mn E.coli• Stijging ESBL-producerende Enterobacteraciae in algehele bevolking• E. coli stijging ciproxin resistentie naar 12%• Ontwikkeling nieuwe antibiotica neemt af• Beperkte opties voor behandeling• “reserve antibiotica”: carbapenems, colistine iv.• Uitbraken HRMO
MDR E. coli Europa
Intensive Care Units - algemeen
• Enterobacteraciae en Pseudomonas:toename resistentie voor amoxicilline (clavulaanzuur)piperacillinepiperacilline/ tazobactamcephalosporinesquinolonen
• toename MDR en ESBL
•Resistentie aminoglycosiden, carbapenems ( centrum gebonden)
Implicaties therapie• trends in resistentie niet hoopgevend• visieuze cirkel• veel AB die altijd eerste lijn werd gebruikt, hoge resistentie• monotherapie geen optie• kweken en antibiogram steeds belangrijker• op individuele basis antibiotica• snel versmallen• zsm stoppen met kuur ( PCT geleid?)
Gevolgen voor ICU therapie
• hoge resistentie Enterobacteraciae en Pseudomonas voor amoxicilline-clavulaanzuur, piperacilline, pip-taz, cephalosporines, quinolonen (E.coli 15%)Empirische therapie ernstige infecties?• veel verschillen ziekenhuizen onderling Resistentie voor aminoglycosiden, ceftazidim, meropenem, quinolonen bij Enterobacteraciae en Pseudomonas en MDREmpirische therapie afhankelijk van lokaal resistentie epidemiologie
• veeteelt2007-2012 gebruik AB gedaald met 56%gebruik van fluoroquinolonen en 3e/4e generatie cephalosporinestot minimum gedaald
pijlers voorkomen resistentievorming
• Richtlijnen voor stringent beleid van antibiotica• Antibioticateams in ziekenhuizen voor bewaking antibiotica beleid“Antimicrobial stewardship” Inspectie eis 2014• Infectiepreventie
Visiedocument Swab
Conclusie-1
• zorgelijke toename resistentie in Nederland• toename resistentie gram- bacteriën, mn E.Coli en Klebsiella• toename MDR• toename gebruik cabapenems, quinolonen, glycopeptiden• lokale epidemien
Advies:Stringenter antibiotica gebruik – geënt op locale resistentiespectrumAntimicrobial stewardship middels A-team (2014)Hygiene maatregelen
Conclusie‐2
• Veel mogelijkheden• “Meerdere wegen naar Rome”. • Bedenk zelf eerst welke mo je wilt dekken• Beredeneer je keuze, dan nooit fout• Zo min mogelijk antibiotica resistentie problematiek
Puzzel!Je bent geen microbioloog!!!!
• Kijk naar antibiotica boekje• Overleg microbioloog• www.swab.nl