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NORMATIVAL’equivalenza terapeuticatra concorrenza e libertàprescrittiva del medico:recentissimedal Consiglio di Stato

APPROFONDIMENTOSorveglianzapost-marketing per i biosimilari

ESPERIENZA CLINICAEfficacia della terapiacon ormone della crescitabiosimile nei deficitdi GH in età pediatrica

CORRISPONDENZARisposta di Claudio Jommiall’Editoriale diLorenzo G. Mantovani

IN QUESTO NUMERO

Volume 1 - Numero 3 - ottobre 2010

La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

BioSimilariBioSimilari numero 3 rosa_Layout 1 08/11/10 10.44 Pagina 1

Direttore ScientificoPier Luigi CanonicoOrdinario di Farmacologia, Facoltà di Farmaciae Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari,Farmaceutiche e Farmacologiche,Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”

Comitato ScientificoLorenzo G. MantovaniResponsabile Scientifico del Centro Interdipartimentaledi Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF),Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli

Paola MinghettiDocente di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche, Dipartimentodi Scienze Farmaceutiche “P. Pratesi”,Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano

Patrizio PiacentiniDirettore Farmacia Ospedaliera,Dipartimento di Scienze Farmacologiche,Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo, Milano

Alberto ScanniDirettore Generale dell’Ospedale Luigi Sacco, Milano

La rivista è consultabile anche online all'indirizzo http://www.biosimilari.com

BioSimilari numero 3 rosa_Layout 1 08/11/10 10.44 Pagina 2

Normativa

L’equivalenza terapeutica tra concorrenza e libertà prescrittiva del medico: recentissime dal Consiglio di Stato pag. 5Maria Rosaria Russo Valentini, Roberto Bonatti

Approfondimento

Sorveglianza post-marketing per i biosimilari pag. 10Armando A. Genazzani

Esperienza Clinica

Efficacia della terapia con ormone della crescita biosimilenei deficit di GH in età pediatrica pag. 16Paolo Beck-Peccoz, Emanuele Ferrante

Corrispondenza

Risposta di Claudio Jommi all’Editoriale di Lorenzo G. Mantovani pag. 21

Sommario

BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

Volume 1 - Numero 3ottobre 2010

EDITORIALEPerché “biosimilari”?

NORMATIVALa disciplina dei medicinali biosimilariin Europa

APPROFONDIMENTOI farmaci biosimilari

APPROFONDIMENTOHealth TechnologyAssessment; l’impiego dei farmaci biosimili in una logica di appropriatezza e sostenibilità delle cure

IN QUESTO NUMERO

Volume 1 - Numero 1 - gennaio/marzo 2010

La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotech

BioSimilari

BioSimilari

NotaNell’articolo "Autorizzazione alla commercializzazione di un farmaco biosimilare: legislazione emercato dei biosimilari". Biosimilari 2010; 1: 5-12, la frase "L’equivalenza (delle eritropoietine ri-combinanti, ndr) deve essere dimostrata sia nei pazienti in fase predialitica sia in quelli in emodia-lisi, relativamente alla somministrazione cutanea e a quella endovenosa" è da intendersi"L’equivalenza (delle eritropoietine ricombinanti, ndr) deve essere dimostrata per entrambe le viedi somministrazione cutanea ed endovenosa utilizzando studi separati in cui la popolazione studia-ta sia omogenea per la modalità di somministrazione del farmaco, in modo da non utilizzare nellostesso studio pazienti in predialisi ed emodializzati".


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Comitato EditorialeStephanie BlickGiuliana GerardoLuisa GranzieroClaudio OliveriFilippo Polcaro

RedazioneRosy Bajetti

ProduzioneLoredana BiscardiSilvia Minora

Registrazione del Tribunale di Milano n. 432 del 7 ottobre 2009Direttore responsabile: Franca AlibrandiISBN 978 88 75 56 596 1ISSN 2038 1522Finito di stampare nel mese di novembre 2010 da GECA S.p.A (CesanoBoscone – MI)Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue.Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta in alcunmodo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche) senza il permessoscritto dell’Editore.L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qual-siasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’auto-rizzazione alla riproduzione.L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identifica-re i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.


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Norme per gli autori


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Norme per gli autori


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La maturata sensibilità della giurisprudenzasui temi delle equivalenze terapeutiche

L’attenzione per il tema dei farmaci equivalenti è indubbia-mente crescente. Lo è tanto nella legislazione quanto nel-l’azione amministrativa: se sempre più numerose sono lenorme che si sono occupate della sostituibilità tra farmaciaventi medesima efficacia terapeutica, tuttavia l’attenzionemaggiore è certamente quella delle pubbliche amministra-zioni, che effettuano istruttorie dettagliate, basate su studiclinici e medici, per verificare la possibilità di compararedue o più farmaci ugualmente efficaci per la cura di una da-ta patologia.Per la verità, le norme in questo settore sono prevalente-mente riferite ai farmaci di composizione chimica e quindiaffrontano le questioni relative ai cosiddetti generici. Per es-si non v’è dubbio che sia più semplice dettare regole astrat-te, valide cioè per ogni tipologia di farmaco chimico equiva-lente, senza che occorra uno specifico approfondimento dinatura tecnico-medica. Infatti, la perfetta identità chimica

tra la molecola-base e quella del farmaco generico consen-te di affermare l’automatica equivalenza degli effetti tera-peutici tra di essi.Per questa stessa ragione, però, riteniamo che un interven-to legislativo in materia di farmaci biotecnologici sia menoopportuno, perché rischierebbe di confondere troppo. I far-maci biotecnologi tutti sono caratterizzati da una variabili-tà interlotto. Differenze minime – ovvero all’interno di unrange di tollerabilità – sono possibili all’interno sia del far-maco originatore sia del farmaco biosimilare e quindi tral’originatore e il suo biosimilare. Nell’ambito di differenze dirange accettate, i farmaci biosimilari sono sovrapponibiliin quanto a efficacia, sicurezza e uso clinico. L’intrinseca eineliminabile differenza tra il farmaco originatore e ognisuo biosimilare è aspetto di natura tecnica, del tutto estra-neo all’oggetto e alle finalità di interventi normativi effettua-ti con legge ordinaria. Le diversità, infatti, possono essereapprezzate soltanto caso per caso, in relazione a ogni singo-lo farmaco biotecnologico ed eventualmente a ogni singolo

L’equivalenza terapeutica tra concorrenzae libertà prescrittiva del medico:recentissime dal Consiglio di StatoMaria Rosaria Russo Valentini e Roberto Bonatti

Studio Legale Russo Valentini

RiassuntoLa giurisprudenza ha avuto un ruolo determinante nell’evoluzione dei criteri che leamministrazioni devono seguire nell’acquisto di farmaci biotecnologici. Dapprima,ha avuto modo di occuparsi del concetto di equivalenza terapeutica tra farmaci ori-ginatori diversi, giungendo alla conclusione che essa non può essere esclusa a prio-ri, ma va apprezzata e valutata caso per caso. Poi, negli ultimi mesi, ha avuto l’oc-casione di occuparsi per la prima volta del rapporto tra originatori e biosimilari,riconoscendo come il più stretto rapporto di equivalenza tra essi imponga, in lineadi principio, di assicurare la piena concorrenza strutturando un lotto unico. In que-sto contesto, la libertà prescrittiva del medico non può essere argomento utilizzabi-le per giustificare lotti separati: in questo modo, infatti, l’amministrazione si sosti-tuirebbe ai medici nella (pre)determinazione del rapporto tra originatore e biosimi-lare nella copertura del proprio fabbisogno.


Normativa


Normativa

biosimilare. Occorre cioè verificare se sia possibile, pur nel-la diversità tra i farmaci, che in quella data situazione duefarmaci biotecnologici siano posti in comparazione tra loro.L’inidoneità dello strumento legislativo a regolare la materiadei farmaci biotecnologici è ben chiara allo stesso legislato-re, che infatti non se ne occupa direttamente. Né le propostedi legge, anche quelle tradottesi in disegni di legge penden-ti in parlamento, risolvono tali aspetti.L’assenza di norme positive, però, non significa che il temadella biosimilarità tra farmaci sia privo di regole chiare.La giurisprudenza, soprattutto quella del Consiglio diStato, ha elaborato negli ultimi due anni regole ormai chia-re sul comportamento che le amministrazioni pubblichedevono tenere nelle procedure di acquisto di farmaci bio-tecnologici.Negli ultimi mesi, queste regole si sono ulteriormente arric-chite e chiarite con importanti aggiornamenti, dei quali èopportuno dare conto.

L’equivalenza terapeuticatra farmaci biotecnologici diversi

Prima di esaminare le novità, però, è bene riepilogare l’evo-luzione della giurisprudenza in materia.Negli ultimi tre anni, a partire dal 2008, al Consiglio di Statosono giunti diversi casi di gare nelle quali l’amministrazio-ne appaltante aveva posto in concorrenza farmaci biotecno-logici diversi. Va precisato che la diversità derivava dal raf-fronto tra farmaci originatori differenti e il tema dei biosi-milari non entrava affatto in discussione. Così, con le decisioni nn. 7690 e 7691 del 9 dicembre 2009della Quinta Sezione, è stata affermata la legittimità di unagara in cui si comparavano in unico lotto diverse eparine abasso peso molecolare, nella quale la valutazione di equiva-

lenza era stata effettuata dalla P.A. in via propedeutica alla ga-ra e specificamente per essa. In quel caso, l’amministrazioneaveva ritenuto di porre in gara, in unico lotto, alcune eparinesoltanto limitatamente al fabbisogno presunto per la terapiadi alcune patologie comuni, per le quali un’apposita istrutto-ria pre-gara aveva messo in luce l’equivalenza terapeutica. Il concetto di biosimilarità è ancora utilizzato in senso am-pio, volto a identificare la relazione di equivalenza a fini te-

rapeutici tra due farmaci del tutto diversi*. In questa fasedella giurisprudenza, cioè, la biosimilarità è il generico rap-porto che lega due farmaci biotecnologici nel senso che es-si possono perseguire gli stessi risultati di cura. Non ci si ri-ferisce, ancora, al rapporto specifico tra un originatore e ilbiosimilare.È per questo che il punto di approdo di quella decisione ri-mandava all’accertamento istruttorio condotto specifica-mente, caso per caso, dall’amministrazione appaltante: peroriginatori diversi, la valutazione circa la sovrapponibilitàterapeutica tra farmaci, totale o parziale, non è rinvenibilené in atti normativi né in atti amministrativi generali, comeper esempio quelli dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)al momento dell’immissione in commercio degli stessi.Pertanto, è logico che essa debba essere effettuata dalla stes-sa P.A. prima della gara.L’importanza di questa pronuncia è però notevole: si è per laprima volta riconosciuto in giurisprudenza, in modo nettoe chiaro, che l’equivalenza terapeutica è concetto applicabi-le anche a farmaci di natura biotecnologica, e non soltanto aquelli chimici. Ciò ha permesso di superare alcune inizialiposizioni ostative, in verità derivanti più da un’errata lettu-ra del parere del Consiglio di Stato sez. I, n. 3992 del 20 giu-gno 2007 e delle relazioni ivi acquisite dell’Istituto Superioredi Sanità (ISS) e dell’AIFA.

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*In particolare, in essa si è ricordato che “La definizione di prodotto biosimilare è chiaramente data nell’articolo 10 (4) della Direttiva 2001/83 e successivi emendamenti.Tale concetto è stato chiaramente recepito nel decreto legislativo 219 del 2006 che, disciplinando le domande semplificate di autorizzazione all’immissione in commercio peri farmaci generici, si occupa dei farmaci biotecnologici all’articolo 10” e ha concluso che “la trasposizione del concetto di farmaco ‘generico’ dall’‘entità chimica’ al prodottobiologico è ormai parte delle normative europee” (Cons. Stato, cit., Pres. Carboni, Est. Montedoro).


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Per la verità, altre decisioni, emesse anche in sede cautelare,avevano già riconosciuto questo principio.Vi erano già stati, infatti, molti interventi della giurispru-denza in relazione alle gare per l’acquisto di epoetine e inparticolare sulla possibilità di porre in confronto epoetinaalfa ed epoetina beta (talvolta, anche la darbepoetina). Peresempio, ricordiamo l’ordinanza della Quinta Sezione delConsiglio di Stato n. 5548 del 4 novembre 2009, che ha con-fermato l’ordinanza cautelare del TAR per l’Emilia Romagnan. 537 dello stesso anno, ritenendo legittima una gara nellaquale, appunto, l’epoetina alfa era posta in unico lotto con-correnziale con l’epoetina beta.Va notato che in altri giudizi il Consiglio di Stato è apparsopiù cauto; possiamo però ritenere che la cautela non sia sul-la possibilità astratta di porre in raffronto due farmaci origi-natori diversi, ma sulle modalità concrete con le quali nel ca-so specifico ciò era avvenuto. Per esempio, la decisione delConsiglio di Stato, sez. V, n. 691 del 2 febbraio 2010 – semprerelativa a un caso di confronto tra epoetina alfa ed epoetinabeta – ritiene che “la scelta tecnica di porre in gara in unicolotto le due specialità è da ritenersi esente da macroscopicivizi di irrazionalità o travisamento dei fatti in ordine al-l’astratta equivalenza terapeutica (o meglio “accertabilità”,non già automatica sovrapponibilità, come esposto nella re-lazione dell’esperto dell’ISS, acquisita a seguito di istrutto-ria) riferita a pazienti non ancora trattati”. L’esito di annul-lamento cui quel giudizio condusse, tuttavia, non dipese cheda un errore tecnico, dal momento che si pretendeva cioè dicomparare quantità non omogenee dei due prodotti, nondalla validità del principio generale, che è stato riaffermato.In altro giudizio, tuttora pendente, il Consiglio di Stato ha di-sposto consulenza tecnica nella quale si chiarisse in che mo-do i farmaci biotecnologici possano essere valutati come

equivalenti sotto il profilo terapeutico. Il consulente, congiusta cautela, ha concluso che il concetto di equivalenzaterapeutica sia difficilmente applicabile nella sua globalità eimmediatezza a tutti i farmaci di natura biologica/biotecno-logica in maniera automatica. E ciò è condivisibile e ovvio:si tratta di una riaffermazione, con altre parole, dello stessoconcetto presente nelle decisioni del Consiglio di Stato nn.7690 e 7691 del 2009, che richiedono che l’equivalenza trafarmaci originatori diversi sia accertata caso per caso conapposita istruttoria pre-gara.

L’equivalenza terapeuticatra originatore e biosimilare: ordinanzadel TAR Lombardia, sez. I, n. 653del 1 luglio 2010 e ordinanzadel Consiglio di Stato, sez. V,n. 4125 del 2 settembre 2010

Le cose cambiano leggermente quando il concetto di equi-valenza terapeutica è letto in relazione a un farmaco origi-natore e i biosimilari dello stesso. I legami, in questo caso,sono infatti notevolmente più forti.Infatti, se è comprensibile una certa cautela nella compara-zione tra due originatori diversi, sebbene come visto non sipossa affatto escludere a priori che sussista un’equivalenzaterapeutica tra essi, che va accertata caso per caso, minoricautele sono giustificabili quando si hanno di fronte un ori-ginatore e il suo biosimilare. Infatti, è essenza stessa dei far-maci biosimilari quella di essere utilizzati nelle stesse dosiper trattare le stesse malattie dell’originatore, quella di esse-re privi, rispetto a esso, di differenze significative in terminidi sicurezza ed efficacia e quella di essere basati su una ri-

producibilità del processo produttivo**. In altri termini, se due originatori diversi possono essere

**Il documento EMA n. 590491 del 22 giugno 2007 definisce un farmaco biosimilare come “un medicinale simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato (det-to “medicinale biologico di riferimento”). Il principio attivo del medicinale biosimilare è analogo a quello contenuto nel medicinale biologico di riferimento. I medicinali bio-similari e i medicinali biologici di riferimento sono in genere usati nelle stesse dosi per trattare le stesse malattie. Dato che i due medicinali sono simili ma non identici, ladecisione di trattare il paziente con l’uno o con l’altro va presa sulla base del parere di un sanitario qualificato. Il nome, l’aspetto e il confezionamento del medicinale biosi-


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equivalenti terapeutici per alcune patologie o in limitate si-tuazioni da accertare, invece un biosimilare deve essereequivalente terapeutico all’originatore: o un biosimilare èequivalente terapeutico all’originatore, oppure non è un bio-similare ma un farmaco diverso. È la stessa European Medicines Agency (EMA) che conduceappositi studi internazionali volti ad acclarare se il biosimi-lare è tale, ossia se abbia, rispetto all’originatore un’efficaciaterapeutica equivalente, condizioni di sicurezza sovrapponi-bili. Un farmaco biosimilare, pertanto, è ben più di un far-maco equivalente dal punto di vista terapeutico: mentrequest’ultima nozione può, di volta in volta, essere applicataa farmaci biotecnologici per natura diversi (es. epoetina al-fa ed epoetina beta), la nozione di farmaco biosimilare defi-nita dall’EMA individua farmaci biotecnologici che necessa-riamente hanno in comune l’indicazione terapeutica, le con-troindicazioni, le condizioni di efficacia e di sicurezza.Questa maggiore identità tra farmaco originatore e biosimi-lare, pur nella diversità che caratterizza tutti i farmaci biotec-nologici, ha effetti molto importanti nella valutazione diequivalenza terapeutica alla base delle gare per l’acquisto difarmaci.Infatti, non occorre più un’apposita istruttoria casoper caso, come abbiamo visto per l’equivalenza terapeuticatra diversi originatori. Nel caso del biosimilare tale equiva-lenza è già insita nel concetto stesso di biosimilarità che lacontiene: l’accertamento sull’equivalenza terapeutica è giàstato effettuato a monte e in via generale dall’EMA all’attodell’autorizzazione europea del farmaco biosimilare.La prospettiva, dunque, appare invertita: se per i due origi-

natori l’equivalenza terapeutica (parziale o totale) va prova-ta dall’amministrazione con istruttoria prima di effettuarela gara, al contrario per il farmaco biosimilare essa si presu-me e l’amministrazione dovrebbe motivare invece la sceltaopposta di non porre in competizione i biosimilari con l’ori-ginatore relativo.Questo ragionamento trova sbocco in due recentissime or-dinanze del TAR per la Lombardia, sez. I, n. 653 dell’1 luglio2010, confermata dal Consiglio di Stato, sez. V, n. 4125 del 2settembre 2010, aventi a oggetto una gara nella quale l’am-ministrazione aveva riservato all’originatore un lotto esclu-sivo, che tra l’altro assorbiva la quasi totalità del fabbisognopresunto del farmaco stesso.Secondo il Collegio lombardo, un capitolato siffatto è illegit-timo sulla base delle seguenti considerazioni: • l’assenza di giustificazioni da cui desumere la “non fun-

gibilità, sul piano terapeutico” tra originatore e biosimila-re, ossia l’assenza di alcuna motivazione o esigenza spe-cifica che la P.A. avrebbe dovuto addurre, se sussistente,tale da superare il legame di equivalenza terapeutica chelega l’originatore con il biosimilare. In particolare, il TARha ritenuto che non sia giustificazione idonea l’esamesull’andamento dei consumi tra i farmaci nel passato,essendo questo un dato del tutto contingente e assoluta-mente modificabile dal mutamento, per esempio, dellasituazione del mercato per quel dato tipo di farmaco;

• le quantità riservate all’originatore sono tali da sottrar-re la quasi totalità della fornitura al confronto concor-renziale, con palese violazione delle regole di par condi-

milare sono diversi da quelli del medicinale biologico di riferimento”. Inoltre, quanto alla valutazione di equivalenza terapeutica, il documento riferisce che “il fatto che ilmedicinale biologico di riferimento sia autorizzato da anni fa sì che siano già disponibili dati che non occorre pertanto riprodurre. La normativa definisce gli studi che van-no condotti per dimostrare che il medicinale biosimilare è simile e pari per sicurezza ed efficacia al medicinale biologico di riferimento. A causa della complessità del me-todo di produzione dei medicinali biologici è possibile che il principio attivo così come contenuto nel medicinale biologico di riferimento e nel medicinale biosimilare risul-ti leggermente diverso. Sono pertanto necessari studi di confronto tra i due medicinali. Tali studi comportano una procedura graduale che inizia con un confronto della qua-lità e dell’omogeneità del prodotto medicinale e del processo produttivo. Vengono inoltre condotti studi di confronto sulla sicurezza e l’efficacia dei medicinali. Tali studi so-no intesi a dimostrare l’assenza di differenze significative tra il medicinale biosimilare e il medicinale biologico di riferimento in termini di sicurezza ed efficacia. Se il me-dicinale biologico di riferimento è usato nel trattamento di diverse malattie, può essere necessario valutare l’efficacia e la sicurezza del medicinale biosimilare anche trami-te test o studi specifici per ogni malattia. I medicinali biosimilari vengono prodotti secondo le stesse norme qualitative valide per tutti i medicinali. Inoltre le autorità di re-golamentazione conducono ispezioni periodiche degli stabilimenti di produzione come per qualsiasi medicinale”.


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cio e massima partecipazione che devono informaretutte le gare pubbliche;

• sarebbe irragionevole la stessa scelta della gara, se si in-tendesse acquistare solo l’originatore che, come tale, puòessere offerto da un solo produttore.

In un caso simile, si è mostrato di diverso avviso il TAR peril Piemonte, sez. II, che con ordinanza n. 598 del 31 luglio2010 ha argomentato muovendo dalla continuità terapeuti-ca dei pazienti e dalla libertà prescrittiva dei medici per giu-stificare la pluralità di acquisti separati di originatore e difarmaci biosimilari a esso.In realtà, il Consiglio di Stato ha aderito all’impostazionedel TAR milanese, ritenendo che la libertà prescrittiva delmedico verrebbe piuttosto disattesa se l’amministrazionesi sostituisse a esso nel momento in cui predeterminasse exante, prima della gara, in quali proporzioni il proprio fabbi-sogno di un dato farmaco dovrebbe essere soddisfatto me-diante ricorso al farmaco originatore ovvero al biosimilare.

La libertà prescrittiva del medicova garantita dopo, non prima della gara

In effetti, è il medico l’unico soggetto in grado di valutaresulla base della singola attribuzione clinica e delle informa-zioni sul farmaco se ricorrere all’impiego di un biosimilareper la terapia di quel dato paziente. Solo il medico e solo almomento della prescrizione. Non l’amministrazione, aprio-risticamente, al momento della gara. La libertà prescrittiva del medico viene assicurata dalla pos-sibilità che la P.A. possa acquistare (o rimborsare) l’esattofarmaco che il medico ha prescritto. Questa possibilità devesussistere a posteriori rispetto alla prescrizione, perché è lo-gico che se l’amministrazione avesse già acquistato, o si fos-se già impegnata ad acquistare un dato farmaco (l’origina-tore), le rimarrebbe preclusa la possibilità di procedere aun acquisto diverso e ulteriore (il biosimilare). Pertanto, sa-rebbe piuttosto una gara che impegna l’amministrazione

ad acquistare, e i medici poi a prescrivere, in modo prevalen-te il farmaco originatore a essere lesiva della libertà pre-scrittiva dei medici.L’unico modo per consentire all’amministrazione il ri-spetto al contempo della concorrenza in sede di gara edella libertà prescrittiva del medico successivamente, almomento della prescrizione, è porre in gara soltanto unaparte del fabbisogno di quel dato farmaco, in modo dapoter eventualmente procedere ad acquisti diretti del far-maco non aggiudicatario, e quindi più caro, in quei casi incui il medico motivasse la sua prescrizione in relazione alsingolo caso concreto. In questo modo, la concorrenza du-rante la gara sarebbe preservata, con utilità anche sotto ilprofilo del risparmio di spesa per l’amministrazione; alcontempo, però, residuerebbe un margine per coprire ilfabbisogno complessivo di quel dato principio attivo conaltro farmaco, prescritto dal medico in caso di esigenzespecifiche e soggettive del paziente.Questa soluzione di compromesso, a ben vedere, era statagià valorizzata in relazione ai farmaci originatori terapeuti-camente equivalenti dalla richiamata decisione n. 7690 del2009 del Consiglio di Stato: nell’apprezzare la legittimitàdell’impianto di gara predisposto dall’amministrazione, ilCollegio ha valorizzato la clausola del capitolato con la qua-le espressamente alla stessa P.A. si riservava di procedere peri quantitativi residui ad acquisti sul libero mercato.In conclusione, non può essere l’Amministrazione che conla gara stabilisca proprio quali quantitativi riservare a que-sto o a quel farmaco. La continuità terapeutica, infatti, va as-sicurata solo se ed entro i limiti nei quali i singoli medici de-cideranno di prescrivere l’originatore o un suo biosimilare.

Riferimenti per contattiRoberto Bonattie-mail: [email protected]


Sorveglianza post-marketing per i biosimilariArmando A. Genazzani

Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari, Farmaceutiche e Farmacologiche,Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”

Approfondimento

RiassuntoI risultati di efficacia e sicurezza raccolti nel corso degli studi clinici registrativi so-no spesso insufficienti per caratterizzare completamente un farmaco, a maggior ra-gione se di origine biologica o biotecnologica. Tutti i farmaci devono quindi conti-nuare a essere caratterizzati sotto il profilo di sicurezza anche dopo la loro immis-sione in commercio. Sebbene sui biosimilari siano stati condotti studi clinici per di-mostrare l’essenziale similarità con il farmaco originale, anch’essi devono esseregiustamente soggetti a simili procedure.Lo sviluppo di piani di sorveglianza post-marketing specifici è essenziale per con-fermare l’efficacia e la sicurezza di qualunque nuovo prodotto e questo articoloriassume i principali elementi che caratterizzano la sorveglianza post-marketingdei farmaci biosimilari, nel quadro delle normative vigenti.

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IntroduzioneIl processo di approvazione di un farmaco biosimilare pre-vede un accurato bilancio delle similitudini con il prodottooriginatore rilevate attraverso studi pre-clinici e clinici. Ilfarmaco biosimilare, dopo la registrazione, viene quindiconsiderato a tutti gli effetti sovrapponibile al farmaco ori-ginatore già presente sul mercato. Nonostante ciò, poichénon è possibile stabilire con assoluta certezza l’identicità trale due macromolecole, non si può escludere che vi sianosottili differenze tra il prodotto originatore e il biosimilareche potrebbero avere ripercussioni cliniche evidenziabiliin casistiche più ampie. Tale posizione è anche riportatanelle linee guida sui biosimilari emanate dal Committee forMedicinal Products for Human Use (CHMP) della EuropeanMedicine Agency (EMA), che chiariscono come gli studiprecedenti all’autorizzazione in commercio non siano suf-ficienti a caratterizzare tutte le differenze che intercorronotra il biosimilare e il farmaco di riferimento. In altre paro-le, il farmaco biosimilare, nonostante la sua dimostrata so-vrapponibilità in termini di efficacia e sicurezza, dovrà es-sere sottoposto a una farmacovigilanza post-marketing co-

me accade per qualunque nuovo farmaco biotecnologico incommercio. Per tutti i farmaci biologici, e quindi anche peri farmaci biosimilari, particolare enfasi in farmacovigilan-za deve essere data all’immunogenicità. La produzione dianticorpi neutralizzanti da parte del paziente in trattamen-to con un farmaco biologico può infatti alterare in modoclinicamente rilevante farmacocinetica, farmacodinamicae profilo di sicurezza del farmaco biologico[1,2]. Nonostantel’immunogenicità sia valutata come un endpoint di sicurez-za nel corso dei trials di registrazione[3], la bassissima fre-quenza di questi eventi avversi (che però possono essereclinicamente molto importanti) necessita di ampie casisti-che per caratterizzare il singolo farmaco biologico[4].Queste considerazioni fanno comprendere perché sia fon-damentale che le aziende produttrici allestiscano program-mi di farmacovigilanza e sorveglianza post-marketing ade-guati per valutare il profilo di tollerabilità ed efficacia a lun-go termine di queste molecole e definirne con maggioreprecisione il rapporto rischio-beneficio[1]. In questo artico-lo sono presentati i principali aspetti che regolano la sorve-glianza post-marketing dei farmaci biosimilari. È impor-


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tante enfatizzare che queste procedure sono simili, se nonidentiche, a quelle che regolano l’immissione in commerciodi un nuovo farmaco biologico o a quelle che regolano unprodotto biologico già presente sul mercato che abbia subi-to modifiche sostanziali.

Elementi chiave della sorveglianzapost-marketingLa legislazione europea sulla farmacovigilanza è definita daun insieme di leggi e linee guida[5-8]. L’intero processo disorveglianza post-marketing di un qualsiasi farmaco, inclu-sa la valutazione dei dati di sicurezza reperibili da ogni fon-te disponibile a livello internazionale, è responsabilità del-l’azienda che detiene l’autorizzazione in commercio(Marketing Authorisation Holder, MAH)[1,9-11] cui spetta an-che il compito di fornire un’accurata descrizione delle moda-lità del processo di farmacovigilanza per ottenere l’immissio-ne in commercio del farmaco. Il MAH deve nominare, all’in-terno della propria struttura, un responsabile permanentedella farmacovigilanza, con adeguate competenze in questocampo (Qualified Person for Pharmacovigilance, QPPV).La sorveglianza post-marketing è caratterizzata da due ele-menti chiave: il processo classico di farmacovigilanza e ilpiano di gestione del rischio – o risk management plan. Il pri-mo, al quale siamo tradizionalmente abituati, ha il vantaggiodi studiare l’intera popolazione in oggetto delegando il pro-cesso osservazionale (es. al medico o al farmacista), ma hadelle ovvie e note limitazioni. Tra queste, la mancata segna-lazione degli eventi che è spesso percentualmente rilevante,la difficoltà di identificare un nesso causa-effetto con certez-za in un contesto non controllato e l’assenza nelle segnalazio-

ni di informazioni importanti[12]. Inoltre, nella farmacovigi-lanza classica l’assenza di efficacia di un farmaco non vienea essere necessariamente considerata. È per questi motivi

che l’EMA ha reso obbligatorio dal 2005 la presentazione diun risk management plan specifico per tutti i nuovi farmaciimmessi in commercio, e tale obbligo è esteso ovviamenteanche ai farmaci biosimilari. Tale strumento vuole essere unmezzo pro-attivo per valutare l’efficacia e la sicurezza dei

composti post-marketing e per tutelare i pazienti[13].

Il risk management planTutti i prodotti biologici devono prevedere un risk manage-ment plan. Questo viene definito come l’“applicazione pro-attiva di metodologie scientifiche per identificare, valuta-re, comunicare e minimizzare il rischio nel corso del ciclodi vita di un farmaco, in modo da garantire un rapporto ri-schio-beneficio favorevole”[14]. La terminologia “piano digestione del rischio” è fuorviante, poiché questo strumen-to si occupa, oltre che di gestire possibili rischi, anche diinvestigare il farmaco stesso (quello che si potrebbe anchedefinire farmacovigilanza attiva).La gestione del rischio vera e propria avviene principal-mente attraverso quattro stadi successivi: identificazione,valutazione, minimizzazione e comunicazione del rischio,ciascuno caratterizzato da attività e fonti di informazionedifferenti (Tabella 1)[1]. Il risk management plan deve esse-re approvato dalle autorità competenti al momento del-l’autorizzazione all’immissione in commercio e deve com-prendere le strategie tese a ottimizzare la gestione di tuttii possibili rischi associati a quella particolare molecola(Figura 1)[1]. L’identificazione del rischio per farmaci completamenteinnovativi (bersaglio nuovo e/o struttura chimica o biotec-nologica nuova) deve trarre spunti solamente dagli studiclinici registrativi. Invece, nel caso dei farmaci biosimilario dei farmaci appartenenti a una classe di biologici giàpresenti sul mercato, l’identificazione dei rischi è ovvia-


Approfondimento

12

Tabella 1

Differenti step del processo di risk management(elaborata graficamente da[1])

Identificare il rischio • Studi preclinici• Eventi avversi identificati in studi clinici e metanalisi• Studi specifici di sicurezza• Esperienza da prodotti simili o dall’originatore

Comprendere il rischio • Definizione rigorosa degli eventi avversi• Analisi degli eventi avversi• Farmacovigilanza• Analisi dei database• Studi prospettici

Comunicare il rischio • Scheda tecnica di prodotto• Partnership con le autorità regolatorie• Informazione ai medici e ai decision-makers

Minimizzare il rischio • Modificare le indicazioni• Indicare controindicazioni e precauzioni d’uso• Identificare i pazienti a più alto rischio

Caratterizzazione del rischioRiassumere i rischi più identificatiIpotizzare potenziali rischi non ancora identificatiIdentificare i gruppi di pazienti a più alto rischio

Piano di farmacovigilanzaDescrivere le attività di farmacovigilanza per ciascun

rischio potenziale

Piano di minimizzazione del rischioDefinire i rischi per i quali sono necessarie

iniziative specificheDescrivere tali iniziative e il loro monitoraggio

Valutazione della necessità di minimizzazione del rischio

Discutere la necessità di implementare procedure specifiche per la minimizzazione del rischio

Figura 1

Sviluppo di un risk management plan (modificata graficamente da[1]).

mente facilitata dalle conoscenze precedenti acquisite sulcomposto originatore o pionieristico. Tra gli obiettivi, in-fatti, il risk management presuppone di identificare a prio-ri delle procedure da seguire per monitorare determinatieventi avversi, che in questo caso possono anche essere

predetti qualitativamente dall’esperienza precedente.Attualmente sono disponibili specifiche linee guida perl’approvazione delle diverse classi di biosimilari: in tali do-cumenti sono già descritte e definite le principali richiestedella sorveglianza post-marketing, ovviamente definite sul-


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la base delle esperienze ottenute con i farmaci originatore eda implementare con i dati ottenuti nei trials clinici di con-fronto condotti precedentemente all’autorizzazione in com-mercio[1]. Per esempio, per quanto riguarda le epoetine,particolare enfasi in farmacovigilanza dovrà essere data al-l’ipertensione o all’aggravarsi di uno stato ipertensivo pre-esistente e all’insorgenza di eventi tromboembolici[15] oltreche all’immunogenicità. Infatti, poiché è già stato riscontra-to che le epoetine possono scatenare reazioni immunogeni-che gravi, quali la PRCA (pure red cell anemia)[16], qualun-que nuova molecola di questa classe immessa in commer-cio (sia essa innovator o biosimilare) prevederà un risk ma-nagement plan in questa direzione. Inoltre, oltre alla partedi vigilanza, il risk management plan di una epoetina dovràanche ovviamente prevedere a priori come procedere nelcaso vi sia anche una singola segnalazione di sospetto diPRCA. L’azienda dovrà quindi dichiarare le procedure diverifica e conferma dell’evento avverso, quale supporto da-rà al medico segnalatore, al paziente e/o all’azienda sanita-ria responsabile, come e a chi sarà comunicato e quali altreprocedure saranno attivate per salvaguardare i pazienti. Oltre a questo, però, il risk management plan fornisce altristrumenti innovativi per studiare il farmaco. Per esempio,le aziende possono (e spesso devono) prevedere studi clini-ci all’interno delle indicazioni terapeutiche per ottenere ul-teriori dati di farmacoepidemiologia, sicurezza ed efficacia(denominati Post-Authorisation Safety Studies, PASS).Questo processo si accompagna quindi alla farmacovigi-lanza tradizionale, generando però dati scientificamentepiù controllati.

La farmacovigilanzaPer quanto riguarda il processo di farmacovigilanza, le li-nee guida del CHMP enfatizzano ancora una volta l’impor-

tanza di considerare ogni biosimilare come un farmaco a séstante, con un profilo di sicurezza potenzialmente caratte-ristico e differente rispetto al prodotto originatore o ad al-tri biosimilari della stessa classe[5,17]. L’obiettivo ultimodella farmacovigilanza è assicurare che tutte le informa-zioni rilevanti per una completa valutazione del rapportorischio-beneficio di un farmaco siano rese disponibili alleautorità competenti. Le informazioni raccolte nel corso delprocesso di farmacovigilanza, infatti, vengono sintetizzatenel Periodic Safety Update Reports (PSUR), a cura delMAH, da inviare periodicamente all’EMA. La normativavigente prevede la presentazione di uno PSUR su base se-mestrale nei primi 2 anni successivi alla prima autorizza-zione della molecola, annuale nei 2 anni successivi, e infinedi uno PSUR che riassuma l’esperienza ottenuta nei primi5 anni dalla commercializzazione del farmaco. In questodocumento viene presentata schematicamente ogni possi-bile nuova considerazione sul rapporto rischio-beneficiodel farmaco, alla luce di quanto emerso nella sorveglianzapost-marketing. Sono inoltre discusse sia le possibili nuo-ve indagini cliniche consigliabili per una migliore valuta-zione del profilo di sicurezza, sia le eventuali correzioni ne-cessarie alle indicazioni del prodotto e alla loro relativa co-municazione. L’EMA ovviamente potrà agire di conseguen-za nel caso gli PSUR presentino dati non in linea con quan-to evidenziato negli studi clinici.Ovviamente, come detto in precedenza, a differenza delrisk management plan, il processo di farmacovigilanzacoinvolgerà moltissimi operatori dal cui lavoro dipenderàla qualità dei dati acquisiti. Da un punto di vista pratico,risulta particolarmente importante che le segnalazioniutilizzino per ogni molecola il nome commerciale e nonl’International Nonproprietary Name (INN), che identificainvece il principio attivo[18], sebbene l’argomento sia an-


Approfondimento

cora fonte di dibattito in ambito medico-scientifico e ne-cessiti certamente di ulteriori chiarimenti. Inoltre, saràimportante che per ogni segnalazione vi siano dati sull’in-dicazione per la quale quel particolare farmaco è statousato, il dosaggio, il numero di lotto e la data di produzio-ne del farmaco e la pregressa esposizione del paziente al-lo stesso farmaco o a un farmaco biologico simile. Talispecifiche dovrebbero essere utilizzate sia per i biosimila-ri sia per i farmaci biologici in genere.

ConclusioniL’introduzione dei biosimilari, dei bio-better e dei me-bet-ter[19] nel mercato farmaceutico apre nuove opportunità far-macologiche ed economiche. Queste ultime derivano prin-cipalmente da un aumento di concorrenza tra produttori. Laconcorrenza rimane però sbilanciata fintanto che riman-gono dubbi sulla totale sovrapponibilità clinica in termini diefficacia e sicurezza tra la molecola originatore e il/i suo/suoibiosimilare/i. Quindi, la farmacovigilanza attiva e passivadescritta in maniera succinta in questo articolo dovrà forni-re quei dati atti ad avvalorare la sovrapponibilità di due mo-lecole. La farmacovigilanza (che si svolge in tutti i Paesi del-la Comunità Europea), inoltre, potrebbe anche essere di aiu-to per permettere ai biosimilari di prendere piede in queiPaesi europei nei quali storicamente i farmaci generici e ibiosimilari sono meno sfruttati. Per fare un esempio concre-to, in Italia i biosimilari delle epoetine vengono ancora per-cepiti come farmaci nuovissimi da comprendere meglio,ma la loro immissione in commercio in Europa data al 2007,con una casistica molto ampia di pazienti europei trattati. Inassenza di problemi specifici sollevati durante questo perio-do dalla farmacovigilanza attiva e passiva, si potrebbe quin-di immaginare che la comparabilità, la sicurezza e l’efficaciadi queste molecole siano adesso non solo dimostrate negli

studi registrativi, ma anche avvalorate da dati su vasta scala.In ultimo, è importante tenere in considerazione che prestosi affacceranno sul mercato prodotti biosimilari diversi,quali le eparine a basso peso molecolare (che non sonoprodotti biotecnologici) e gli anticorpi monoclonali, chepotrebbero richiedere processi di farmacovigilanza parti-colari.

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7. Regulation (EC) No 726/2004 of the European parlia-14


15


ment and of the Council of 31 March 2004 laying downCommunity procedures for the authorisation and su-pervision of medicinal products for human and veteri-nary use and establishing a European MedicinesAgency, 2004. http://ec.europa.eu. Ultima consultazione:ottobre 2010

8. Commission Regulation (EC) No 540/95 of 10 March1995 laying down the arrangements for reporting sus-pected unexpected adverse reactions which are notserious, whether arising in the Community or in athird country, to medicinal products for human orveterinary use authorized in accordance with the pro-visions of Council Regulation (EEC) No 2309/93,1995. http:// ec.europa.eu Ultima consultazione: otto-bre 2010

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15. EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biologicalmedicinal products containing recombinant erythro-poietins (Revision), 2009. http://www.ema.europa.eu.Ultima consultazione: ottobre 2010

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18. European Commission - Enterprise and IndustryDirectorate General ‘‘Strategy to better protect publichealth by strengthening and rationalising EU pharma-covigilance: public consultation on legislative propos-als’’, 2007. http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuti-cals/pharmacovigilance/docs/public-consultation_12-2007.pdf. Ultima consultazione: ottobre 2010

19. Genazzani AA. Oltre i biosmilari, 2010. http://www.biosimilari.eu. Ultima consultazione: ottobre 2010

Riferimenti per contattiArmando A. Genazzanie-mail: [email protected]


Efficacia della terapia con ormone della crescita biosimile nei deficitdi GH in età pediatricaPaolo Beck-Peccoz, Emanuele Ferrante

Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Milano, Unità Operativa di Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Policlinico di Milano

Esperienza Clinica

16

IntroduzioneLa naturale indicazione della terapia con ormone della cre-scita è il bambino affetto da deficit di GH (growth hormonedeficiency, GHD). Tale terapia, originariamente attuata conGH (growth hormone) estratto da ipofisi di cadavere e at-tualmente con GH ottenuto mediante tecnologie del DNAricombinante (recombinant human growth hormone,rhGH), è oggi disponibile su vasta scala e approvata pernumerose patologie che compromettono l’accrescimentostaturale. Le attuali indicazioni alla terapia con rhGH in etàpediatrica sono riassunte, per quanto riguarda il SistemaSanitario Nazionale italiano, nella nota AIFA n. 39 (Box 1).L’esperienza accumulata negli ultimi vent’anni ha dimo-strato che la terapia con rhGH è molto efficace, permet-te un ottimo recupero della crescita ed è virtualmentepriva di effetti collaterali. A partire dal 2006, in Europa èpossibile prescrivere un ormone della crescita biosimile(Omnitrope®), ottenuto mediante tecniche del DNA ricom-binante in Escherichia coli e sviluppato utilizzando comeprodotto medicinale biologico di riferimento Genotropin®,

la cui copertura brevettuale è attualmente scaduta. Come

già approfondito in un precedente articolo[1], questo or-mone della crescita biosimile ha dimostrato una qualità,una sicurezza e un’efficacia terapeutica del tutto paragona-bili al farmaco di riferimento nel trattamento dei deficit di

GH sia nell’adulto sia nel bambino[2-5]. La commercializza-zione di un prodotto biosimile è in grado di limitare, inol-tre, il costo della terapia con GH, costo che, soprattutto nelbambino, può essere molto elevato.

Diagnosi del deficit di GH in età pediatricaNella maggior parte dei casi, il deficit di GH in età evolutivasi presenta isolato (isolated growth hormone deficiency,IGHD), non è associato a una patologia documentabile eviene quindi definito come idiopatico. La prevalenza è dicirca 1:5000 soggetti, con predominanza nel sesso maschi-le (M:F = 4:1). Meno frequentemente, il deficit di GH può ri-conoscere una causa genetica o essere secondario a patolo-gie della regione ipotalamo-ipofisaria, al trattamento di ta-li lesioni, a patologie croniche (insufficienza renale cronica,

RiassuntoL’ormone della crescita (GH) trova la sua naturale applicazione nel trattamentodel deficit di GH in età pediatrica. Contrariamente a quanto accade nel trattamen-to del deficit di GH nell’adulto, nel quale i parametri di valutazione dell’efficaciasono poco precisi, a parte la documentazione di una normalizzazione dei livellicircolanti di IGF-1, nel bambino i parametri biologici dell’aumento dell’altezzae della velocità di crescita permettono una valutazione molto precisa dell’efficaciadel trattamento. Numerosi studi hanno dimostrato che i risultati del trattamentodei deficit di GH con l’ormone ottenuto con tecnologia del DNA ricombinante(rhGH) biosimile non differiscono dai risultati ottenuti con rhGH di riferimento.La nostra esperienza è in linea con questo dato e conferma il notevole vantaggio nelcosto-beneficio di un simile trattamento.


di Endocrinologia


17

Età evolutiva

1. Bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologi-ci e di laboratorio

I: Parametri clinico-auxologici:a) statura < –3 DS oppure statura < –2 DS e velocità di crescita/anno < –1 DS

rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesicon le stesse modalità

oppure

b) velocità di crescita/anno < –2 DS o < –1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, an-che in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita sarà sufficiente fa-re riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (laletteratura non fornisce al riguardo dati definitivi in termini di DS)

oppure

c) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisarie dimostrate a livello neurora-diologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accerta-to in base a una delle modalità del punto II

e

II: Parametri di laboratorio:a) risposta di GH < 10 μg/L a due test farmacologici eseguiti in giorni diffe-

renti (la risposta a un solo test farmacologico > 10 μg/L esclude la diagno-si di deficit di GH)

oppure

b) risposta di GH < 20 μg/L nel caso uno dei due test impiegati sia GHRH+ arginina o GHRH + piridostigmina

2. Altre condizioni nelle quali il trattamento con rhGH viene concesso in età pe-diatrica

• sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata• deficit staturale nell’insufficienza renale cronica• soggetti prepuberi affetti dalla sindrome di Prader Willi (PWS), geneticamen-

te dimostrata, limitatamente ai casi con diagnosi di deficit di GH, con BMI< 95°, normale funzionalità respiratoria, non affetti da sindrome dell’apneaostruttiva nel sonno

• bambini nati piccoli per l’età gestazionale (small for gestational age, SGA) conetà ≥ 4 anni. Per poter accedere al trattamento con GH in individui nati SGAè necessario rispondere ai seguenti criteri:- peso alla nascita nei nati singoli ≤ –2 DS (< 3° centile) per l’età gestazio-

nale, basato sulle tabelle di Gagliardi* e comunque inferiore a 2500 g- età al momento della proposta di somministrazione di GH uguale o supe-

riore ai 4 anni- statura ≤ –2,5 DS e velocità di crescita < 50° centile- autorizzazione della Commissione Regionale preposta alla sorveglianza

epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento conGH

* Gagliardi L, et al. Standard antropometrici neonatali prodotti dalla task-force della Società Italiana diNeonatologia e basati su una popolazione italiana nord-orientale. Riv Ital Pediatr 1999; 25: 159-69

DS, deviazione standard; GH, growth hormone; GHRH, growth hormone releasing hormone.

BOX 1Indicazioni per la terapia con ormone della crescita in età evolutiva riportate nella nota AIFA n. 39 (aggiornamento2009)


malattia celiaca), al trattamento radiante e chemioterapicodi leucemie o altre neoplasie dell’infante o a determinateendocrinopatie (ipotiroidismo, ipercortisolismo).Il sospetto di deficit di GH viene posto in un bambino chesi presenta al clinico con una bassa statura (< 3° percenti-le), con una ridotta velocità di crescita (< 25° percentile) econ una curva di crescita che devia progressivamente ri-spetto alla normalità. Sono tipicamente presenti, inoltre,un’età ossea ritardata rispetto all’età cronologica e livelli difattore di crescita insulino-simile (insuline-like growth fac-tor, IGF-1) ridotti per età e stadio puberale. Tuttavia, ladiagnosi definitiva di tale deficit si basa sulla mancatarisposta del GH ai test di stimolo [arginina, clonidina,insulina, glucagone, growth hormone releasing hormone(GHRH) più arginina e arginina più piridostigmina].Poiché nei bambini con normale secrezione di ormone del-la crescita si può riscontrare una risposta falsamente posi-tiva, in circa il 20% dei casi a un singolo test è necessario farseguire un secondo test di conferma con uno stimolo diver-so dal primo. Il cut-off di tali test è fissato a 20 μg/L per i

test combinati (GHRH più arginina, arginina più pirido-stigmina) e a 10 μg/L per gli altri test. Inoltre, nei bambinicon età ossea superiore ai 10 anni può essere utile un pre-trattamento (priming) con steroidi sessuali (testosteronenei maschi ed estrogeni nella femmina), al fine di ridurre lapercentuale di falsi positivi. Occorre ricordare che nella maggior parte dei casi i bam-bini valutati auxologicamente per sospetto di deficit di GHrientrano in 2 varianti normali della crescita: la bassa sta-tura familiare, caratterizzata dalla presenza di bassa statu-ra in altri componenti familiari che non siano necessaria-mente i genitori, e il ritardo costituzionale di crescita, ca-ratterizzato da bassa statura e pubertà ritardata. In en-trambi i casi, la diagnosi richiede spesso solo un’anamne-si familiare attenta e una rivalutazione auxologica.

Terapia del deficit di GH in età pediatricaL’obiettivo principale della terapia sostitutiva con GH nelbambino affetto da deficit di GH è promuovere un recupe-ro accrescitivo durante i primi anni di trattamento, al fine

Esperienza Clinica

18

Tabella 1

Caratteristiche dei 2 gruppi di pazienti affetti da GHisolato idiopatico e trattati con rhGH biosimile (Omnitrope®)o con rhGH di riferimento, in condizioni basali e dopo 12 mesidi terapia sostitutiva

Basale 12 mesi

Omnitrope® rhGH p Omnitrope® rhGH p

Pazienti (n) 10 11 10 11

M/F 5/5 6/5 NS

Età 11,1 ± 3,1 10,5 ± 2,6 NS

Dose media (mg/kg/die) 0,024 0,026 NS 0,024 0,023 NS

Altezza (SDS) –2,17 ± 0,8 –2,46 ± 1,0 NS –1,46 ± 1,0 –1,9 ± 1,1 NS

Δ altezza (SDS) NS 0,71 ± 0,4 0,55 ± 0,4 NS

VC (cm/anno) 3,7 ± 1,0 3,9 ± 1,5 NS 8,8 ± 2,3 7,9 ± 1,7 NS

IGF-1 (SDS) –2,0 ± 0,7 –1,8 ± 0,8 NS –0,2 ± 1,1 –0,1 ± 1,2 NS

GH, growth hormone; IGF-1, insuline-like growth factor; rhGH, recombinant human growth hormone; SDS, standard deviation score; VC, velocità di crescita.


di consentire il raggiungimento di una statura quanto piùalta possibile all’inizio della pubertà, premessa per conse-guire un’altezza finale in linea con il target genetico. Il ri-sultato della terapia dipende quindi dall’età di inizio deltrattamento e dalla velocità di crescita, che possono con-dizionarne l’efficacia.La dose di GH raccomandata è 0,025-0,035 mg/kg/die,da somministrarsi quotidianamente, in un’unica som-ministrazione sottocute serale. Durante il primo annodi terapia si assiste a un immediato e importante au-mento della velocità di crescita. In alcune condizioni,come l’inizio della pubertà o la riduzione della velocitàdi crescita nel secondo o nei successivi anni di tratta-mento, può essere richiesto un aumento del dosaggio. Ilmonitoraggio della terapia si basa, oltre che sui criteriauxologici, sui livelli di IGF-1, che vanno riportati nellametà alta del range di norma per sesso ed età. I possibi-li effetti collaterali, in realtà molto rari, sono rappresen-tati da ipertensione endocranica, cefalea, ginecomastia,artralgie, scoliosi e alterazioni del metabolismo glucidi-co. La terapia va sospesa al raggiungimento dell’altezza

bersaglio, oppure quando la velocità di crescita diventa

inferiore ai 2 cm/anno[6].

Efficacia della terapia con GH biosimile in età pediatrica: la nostra esperienzaAl fine di valutare l’efficacia della terapia con GH biosimi-le in bambini affetti da deficit di GH, abbiamo confrontatoun gruppo di bambini con deficit isolato di GH (n = 10)trattati con Omnitrope® con un gruppo di bambini affet-ti da deficit isolato di GH e trattati con rhGH di riferi-mento (n = 11). I 2 gruppi di pazienti sono risultati so-vrapponibili per distribuzione di sesso, età alla diagnosi,altezza pre-terapia (espressa in standard deviation score,SDS), velocità di crescita pre-terapia (espressa in cm/anno),livelli di IGF-1 (espressi in SDS) e dose media di GH all’ini-zio della terapia (vedi Box 1). Dopo 12 mesi di trattamento, il gruppo di bambini trattaticon Omnitrope® ha evidenziato risultati del tutto sovrappo-nibili a quello trattato con rhGH in termini di altezza (SDS),recupero di altezza (delta SDS), velocità di crescita (cm/an-no) e livelli di IGF-1 (SDS) [Tabella 1, Figure 1 e 2; vedi Box 1].


19

−3 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

−2,5

−2

−1,5

−1

−0,5

0

Alte

zza

(SDS

)

–2,46

–1,46

–2,17–1,9

Basale 12 mesi

Δ altezza (SDS)

Omni

trop

e®rh

GH 0,55

0,71

Omnitrope®

rhGH

Confronto di efficacia, in termini di standard deviation score (SDS), dell’altezza e della differenza dell’altezza dopo 12 mesi di trattamentocon Omnitrope® (n = 10) rispetto al trattamento con preparazioni di rhGH (recombinant human growth hormone) di riferimento (n = 11),in bambini affetti da deficit di ormone della crescita (GH) isolato idiopatico.

Figura 1


3

4

5

6

7

8

9

10

0

1

2

VC (c

m/a

nno)

3,7

8,8

3,9

7,9

Basale 12 mesi

12 mesi

−1,5

−1

−0,5

0

−2,5

−2

IGF-

1 (S

DS)

−2

−0,1

−1,8

−0,2

Basale

Omnitrope®

rhGH

Figura 2

Confronto dell’andamento della velocità di crescita (VC), espressa in cm/anno, e dei livelli di IGF-1 (insuline-like growth factor), espressicome standard deviation score (SDS), dopo 12 mesi di trattamentocon Omnitrope® (n = 10) rispetto al trattamento con preparazioni di rhGH (recombinant human growth hormone) di riferimento (n = 11), in bambini affetti da deficit di ormone della crescita (GH)isolato idiopatico.

ConclusioniLa nostra esperienza nel trattamento dei bambini affettida deficit isolato di GH riflette quanto già riportato in lette-ratura, confermando che la terapia con rhGH biosimile pro-duce effetti del tutto analoghi a quelli ottenuti con l’rhGH diriferimento, almeno nel primo anno di trattamento. Tali ri-sultati confermano l’efficacia del GH biosimile che, grazie alsuo minore costo rispetto agli rhGH di riferimento, si ponecome forte e valida alternativa nella terapia dei bambiniaffetti da deficit di GH.

Bibliografia1. Beck-Peccoz P, Lania A, Ferrante E. L’ormone della cre-

scita biosimile. Biosimilari 2010; 1: 33-82. Romer T, Peter F, Saenger P, et al. Efficacy and safety of

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3. Romer T, Saenger P, Peter F, et al. Seven years of safetyand efficacy of the recombinant human growth hor-mone Omnitrope® in the treatment of growth hormo-ne deficient children: results of a phase III study. HormRes 2009; 72: 359-69

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5. Saenger P. Current status of biosimilar growth hormo-ne. Int J Pediatr Endocrinol 2009; 2009: 370329

6. Growth Hormone Research Society. Consensus gui-delines for the diagnosis and treatment of growthhormone (GH) deficiency in childhood and adole-scence: summary statement of the GH ResearchSociety. GH Research Society. J Clin EndocrinolMetab 2000; 85: 3990-3

Esperienza Clinica

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Riferimenti per contattiPaolo Beck-Peccoze-mail: [email protected]



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Un commento all’Editoriale di Lorenzo Mantovani (Biosimilari N. 2, luglio 2010)

Desidero innanzitutto ringraziare Lorenzo G. Mantovaniper gli spunti forniti sul mio articolo nell’Editoriale delnumero 2 (luglio 2010) della rivista. Penso che il dibatti-to scientifico anche, ma non solo, di tipo economico nonpossa che essere arricchito da rilievi e proposte di miglio-ramento delle analisi.Le osservazioni di Lorenzo Mantovani al mio paper sono difatto due, tra loro strettamente collegate. La prima è che ilmodello di valutazione prospettica d’impatto dei biosimila-ri è sostanzialmente statico e, quindi, sottostima tale im-patto. La seconda è che se si fosse adottato un modello dina-mico, come è stato fatto per una ricerca da lui coordinata erealizzata dal Centro di Farmacoeconomia dell’Universitàdegli Studi di Milano sui generici, la valutazione di rispar-mio potenziale sarebbe stata superiore. La conseguenza diciò è che potrebbero essere maggiori le risorse da riallocaresui farmaci innovativi.Concordo pienamente sull’ultimo punto, e cioè sull’esigen-za di prevedere che il finanziamento di farmaci innovativipossa essere effettuato anche attraverso una riallocazionedelle risorse provenienti dalle scadenze dei brevetti, aspettoche è stato più volte sottolineato nel paper, anche se ovvia-mente (i) è importante analizzare quanto i nuovi farmacipresentino innovatività rispetto a quelli già esistenti sulmercato sotto il profilo terapeutico, (ii) è necessario adotta-re una logica dinamica di riconoscimento dell’innovazione,ovvero non considerare solo quella prodotta nel passato, mastimolarne la realizzazione anche nel futuro. Così come concordo pienamente sul secondo punto richia-mato come essenziale nell’Editoriale di Mantovani, e cioècome una rigorosa valutazione pre-marketing e post-mar-keting rappresenti un fattore chiave della politica del farma-co. Non è un caso che il tema della valutazione per la com-mercializzazione, nonché quella successiva, sia ampiamen-

te incluso nelle analisi contenute nel mio paper e nella lette-ratura di riferimento. Venendo invece all’oggetto specifico dell’Editoriale, si os-serva come nel paper, pur riconoscendo in modo esplicitoche l’analisi è prudenziale, date le incertezze sul grado di as-sorbimento dei biosimilari e sullo shift prescrittivo da mo-lecole off-patent a molecole brevettate (prudenza peraltrocondivisa da tutti gli autori che hanno affrontato il temanella prospettiva economica), mi permetto di fare due con-siderazioni:• l’analisi è dinamica, nel senso di riconoscere una gra-

duale penetrazione dei biosimilari sul mercato, con ef-fetti via via più importanti anche sulla competizione diprezzo, sia in sede di negoziazione AIFA (dove, per ilmomento, i differenziali di prezzo con gli originatorinon sono comparabili con i generici), sia, soprattutto, insede di acquisti a livello regionale, di area vasta e locale;

• i generici (e i corrispondenti farmaci derivati da sinte-si chimica) non sono del tutto equiparabili ai biosimi-lari (e i corrispondenti farmaci biologici). Oltre alle dif-ferenze tecniche (non entro nel merito specifico, ampia-mente dibattuto in letteratura e riportato nel paper),aspetti che peraltro hanno un impatto sul grado di so-stituibilità percepita e applicata, sono i due mercati diriferimento a essere diversi. I generici sono prevalente-mente utilizzati sul territorio; sulle molecole generica-te agisce poi un prezzo di riferimento/valore di rim-borso nazionale, che ha stimolato, come noto, un abbat-timento di prezzo da parte di originatori e co-marketer,per evitare che differenziali di prezzo e la conseguentecompartecipazione da parte dell’assistito generasserouno shift importante di consumo verso i prodotti conprezzi pari al prezzo di rimborso. I biosimilari sono in-vece acquistati direttamente dalle aziende sanitarie e

Corrispondenza


utilizzati in ambito ospedaliero o in setting assistenzia-li che ne prevedono la distribuzione diretta: la compe-titività di prezzo e il tasso di sostituzione (o di utilizzosu pazienti drug-näive) dipendono quindi essenzial-mente da decisioni adottate a livello regionale/locale,con potenziali differenze importanti sul territorio.

Il dibattito sul tema della competitività sul mercato dei far-maci biologici, sia tecnico che di policy, sarà sempre piùampio, maturo e circostanziato. Penso che analisi, valutazio-ni critiche e contributi multidisciplinari non possano che fa-re bene a tale dibattito. Peraltro tale multidisciplinarietà èevidente nella review complessiva dei contributi in materiacontenuta nel mio articolo, contributi che hanno visto la

partecipazione di economisti industriali, focalizzati sulle di-namiche del settore farmaceutico e delle tecnologie medi-che, economisti sanitari, clinici, farmacologi e altre profes-sioni sanitarie.

Colgo l’occasione per ringraziare il Board Scientifico e laRedazione per avermi dato l’opportunità di inserire nel pre-sente numero queste mie riflessioni.

Claudio Jommi

Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”

Cergas Università Commerciale L. Bocconi

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