1
DRUGI PRISTUPI FARMAKOKINETIČKOJ ANALIZI PODATAKA
PRISTUPI FK ANALIZI1- OSNOVNI PRISTUP - PROSTORNA (MODEL-ZAVISNA,
KOMPARTMENTALNA) FK ANALIZA (MZA)(model-dependent or compartmental pharmacokineticanalysis)ln C, t PREDSTAVLJANJE PODATAKA
ln C
t
β
FK PARAMETRI
2
2. NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA3. FIZIOLOŠKI (PERFUZIONI) MODELI4. PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI5. POPULACIONA FK ANALIZA6. FK/FD (PK/PD) MODELIRANJE7. ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZI
� METABOLITI PRAĆENJE METABOLITA
� ALTERNATIVNE BIOLOŠKE TEČNOSTI(URIN, SALIVA ... )
DRUGI PRISTUPI FK ANALIZI
2 - NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA (MNA)
3
2 - NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA (MNA)
RAZLOZI:�ORGANIZAM ČOVEKA – VIŠEMILIONSKI PROSTORNI
MODEL� KLINIČKI USLOVI NE DOZVOLJAVAJU ČESTO
UZORKOVANJE BIOL. MAT., A PRILAGOðAVANJE REŽIMA DOZIRANJA ZAHTEVA NEKOLIKO FKPARAMETARA
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15 20 25
t
C
β
FK parametri
C,t PREDSTAVLJANJE PODATAKA
FK PARAMETRI MNA/1
I - D, kel (ββββ), PIK (AUC - Area Under the Curve)D – primenjena doza lekakel (β) – izračunavanje iz C, t
PIK – metoda trapezoida
II – CL, t1/2 , Vd
)/1( lnln
12
21
htt
CC pp
−−=β
4
C
t
PIK METODOM TRAPEZOIDA (i.v.)
( ) ( ) ( )
( )h/Lmg
...222
00
3443
2332
12210
⋅+=
=
−++
−++
−+=
∞−−∞−
∞−
−
txtx
xtx
tx
PIKPIKPIK
cPIK
ttcc
ttcc
ttcc
PIK
β
5
( ) ( )
( )LhmgPIKPIKPIK
cPIK
ttcc
ttcctc
PIK
txtx
xtx
tx
/
...222
00
2332
1221110
⋅+=
=
+
−++
−++
⋅=
∞−−∞−
∞−
−
β
PIK METODOM TRAPEZOIDA (ev-po)
PIK-PARAMETAR STEPENA RESORPCIJE (RASPOLOŽIVOSTI)
LEKA – SR, SBR, f
Cmaxtmax
PIK(AUC)0-∞ - STEPEN
BIOLOŠKA RASPOLOŽIVOST
BRZINA
6
PIKβ
D,V
Vβ
DPIK
,t
PIK
D,CL
CL
DPIK
dd
/
⋅=
⋅=
=
==
β6930
21
FK PARAMETRI MNA/2
II – CL, t1/2 , Vd
CL :
t1/2 :
Vd:
2
2 4 8
C t (mg h/L).. .
.
..
t (h)
C (mg/L)
6
4
6
8
C C t
PIKM
PIK
C • t (mg • h /L)
1,65,98,49,08,47,56,64,0
t(h)
0,51234568
C (mg/L)
3,25,94,23,02,11,51,10,5
SVZ= PIKM/PIK
7
T (hr) C (mg/L)0 2.551 2.003 1.135 0.70 7 0.4310 0.2018 0.025
PIK
PIK (mg-hr/L)-2.2753.131.831.130.9450.900
Ukupna 10.21
PIKMC x t
(mg/L)(hr)02.003.393.503.012.000.45
PIK(mg-hr2/L)
-1.005.396.896.517.529.8037.11
LhrmgAUMC
LhrmgAUCt
t
/ 11.37
/ 21.10
2
0
0
18
18
⋅=
⋅=
3 - FIZIOLOŠKI (PERFUZIONI) FK MODELI
8
3 - FIZIOLOŠKI (PERFUZIONI) FK MODELI
���� ZA RAZLIKU OD PRETHODNIH – MATEMATIČKIH PRISTUPA, OVI MODELI INTEGRIŠU FAKTORE HEMODINAMIKE (BRZINE PROTICANJA KRVI U ORGANIZMU),
���� KONCENTRACIJA LEKA U RAZNIM TKIVIMA SE PREDVIðAJU: a) VELIČINOM TKIVA, b) PROTOKOM KRVI I c) EKSPERIMENTALNO ODREðENOM RASPODELOM IZMEðU TKIVA I KRVI, KOJI SE MENJAJU IZ PATOFIZIOLOŠKIH RAZLOGA.
V E N S K I S I S T E M
A R T E R I J S K I S I S T E M
Pluća MozakJetra RET SET
Crevo
Mišići Masnotkivo
RET su tkiva u brzoj ravnoteži sa krvlju, a SET su tkiva u kojima se ravnoteža uspostavlja sporo.
JEDAN CELOVIT FIZIOLOŠKI ZASNOVAN (PERFUZIONI) MODEL
9
PODACI POTREBNI ZA SVAKO TKIVO KOD FIZIOLOŠKIH (PERFUZIONIH)
MODELA
���� Q – protok krvi u tkivu (perfuzija tkiva);
���� MASA (VELIČINA) tkiva/organa;
���� E – ekstrakcioni odnos tkiva/organa
���� Kp (Ct/Cp) – odnos koncentracija leka u tkivu i u plazmi
ZNAČAJ FIZIOLOŠKIH (PERFUZIONIH) FK MODELA
� POTENCIJALNA PRIMENA U PREDVIðANJU FK LEKA KOD LJUDI I MOGUĆNOST EKSTRAPOLACIJE PODATAKA IZMEðU VRSTA,
���� OVAKVA EKSTRAPOLACIJA NIJE MOGUĆA KOD PROSTORNIH MODELA, JER Vd KAO MATEMATIČKA VELIČINA NIJE U DIREKTNOJ VEZI SA ZAPREMINOM I PROTOKOM KRVI.
10
4 - PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI
(THE TIME CONSTANT APPROACH)
4 - PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI
(THE TIME CONSTANT APPROACH)
���� SINERGISTIČKA SINTEZA
� PROSTORNE,
� NEPROSTORNE I
� ANALIZE STATISTIČKIH MOMENATA U FARMAKOKINETICI
���� KOMBINACIJA FIZIOLOŠKIH PROSTORA I FARMAKOKINETIČKIH PROCESA
11
vezivanje za proteine
5 min
per os primena
F.P.E.0 min
farmakodinamika
izlucivanje fecesom12 h
hepatička eliminacija8 h
renalna eliminacija
disolucija1 h
distribucija
3 h
1 h
resorpcija3 h
entero-hepatička
recirkulacija
6 h pražnjenježeludca30 min
4 h
FK PROCESI U FIZIOLOŠKIM PROSTORIMA
VREMENSKE KONSTANTE
� VREMENSKA KONSTANTA – VREME POTREBNO DA PREMESTI EKVIVALENTNU OD UKUPNE KOLIČINE LEKA U JEDNOM PROSTORU (IZ JEDNOG PROSTORA) U DRUGI.
TmMetabolizamTelRenalna eliminacijaTeoFarmakodinamika
T21RedistribucijaT12DistribucijaTresResorpcijaTdisDisolucijaTprPražnjenje želuca
� KLJUČNE VREMENSKE KONSTANTE (T) INDIVIDUALNIH FARMAKOKINETIČKIH PROCESA (na njih najviše
utiču klinički faktori)
12
CILJ PRISTUPA VREMENSKIH KONSTANTI
� KORELACIJA DESKRIPTIVNIH FK PARAMETARA(Cmax, tmax, PIK, TERMINALNO t1/2) SA VREMENSKIM KONSTANTAMA FK PROCESA(PRAŽNJENJE ŽELUCA, DISOLUCIJA, RESORPCIJA, DISTRIBUCIJA, RENALNA ELIMINACIJA, HEPATIČKA ELIMINACIJA...)
PRIMER: ↑ PIKa) ↑ hepatičkog ili renalnog t eliminacije: ista D, ↓ τb) ↑ stepen resorpcije: ↓ D, isti τ
1. ODREðIVANJE VREMENSKIH KONSTANTI JE JEDNOSTAVNO, POUZDANO I REPRODUKTIVNO (PREKO PIK i PIKM);
2. FARMAKOKINETIČKE VREMENSKE KONSTANTE SU U KORELACIJI SA FIZIOLOŠKIM VREMENSKIM KONSTANTAMA –EKSTRAPOLACIJA FARMAKOKINETIČKIH PODATAKA SA ŽIVOTINJA NA ČOVEKA.
PREDNOSTI PRISTUPA VREMENSKIH KONSTANTI
13
5 - POPULACIONA FARMAKOKINETIČKA
ANALIZA
���� NOVIJI PRISTUP U CILJU SPROVOðENJA RACIONALNE FARMAKOTERAPIJE
���� PRISTUP JE USLOVLJEN KLINIČKIM POTREBAMA PRIMARNO ZA: CILJNE LEKOVE (TARGET DRUGS),
LEKOVE MALOG TI (NTI DRUGS) ILEKOVE VISOKE VARIJABILNOSTI (HVD).
5 - POPULACIONA FARMAKOKINETIČKA ANALIZA
14
���� KLASIČNA
�MALI BROJ OSOBA
� HOMOGENA GRUPA (često dobrovoljci)
� KONTROLISANA ISPITIVANJA
� DOVOLJNO PODATAKA PO OSOBI(rich data)
���� POPULACIONA
� VELIKI BROJ OSOBA
� HETEROGENA GRUPA (često bolesnici)
� ISPITIVANJA TEŠKA ZA KONTROLU
� RETKI PODACI(poor data)
RAZLIKE KLASIČNE I POPULACIONE FARMAKOKINETIKE
PRAĆENJE TOBRAMICINA U CILJU POPULACIONE FK ANALIZE
15
POPULACIONI FK MODEL / 1
Vd, GODINE, TM, CLKRSTALNI EFEKTI MODELA
VARIJABILNOST (INTER/INTRA) BOLESNIKASLUČAJNI (VARIJABILNI) EFEKTI MODELA
ZAJEDNO: MODEL KOMBINOVANIH EFEKATA (Mixed Effects Model)
NONMEM (NONlinear Mixed Effects Modelling)-najviše upotrebljavani FK-statistički model u populacionoj FK analizi
����PREDNOSTI:KLINIČKI ZNAČAJ, PRILAGODLJIVOST NEIZBALANSIRANIM PROTOKOLIMA,TESTIRANJE FAKTORA VARIJABILNOSTI
� NEDOSTACI:SLOŽENOST PRISTUPA, VELIKI BROJ OSOBA (>50, 100), DUGOTRAJNOST POSTUPKA (PRIKUPLJANJE PODATAKAI RAZVOJ MODELA)
POPULACIONI FK MODEL / 2
16
6 - FK/FD (PK/PD)MODELIRANJE
6 - FK/FD (PK/PD) MODELIRANJEUVEDENO JE U UPOTREBU
���� ZBOG INDIVIDUALNE VARIJABILNOSTI U EFEKTIMA, NE UVEK U KORELACIJI SA KONCENTRACIJOM LEKA U PLAZMI I POTREBE DA SE TO POTVRDI USPOSTAVLJANJEM FK/FD ODNOSA,
���� JEDNOSTAVNO JE KOD DIREKTNIH EFEKATA I BRZIH MEHANIZAMA DEJSTVA LEKOVA; MERE SE MOGUĆI FD PARAMETRI KOJI SE KORELIŠU SA FK PODACIMA, ŠTO UKLJUČUJE IZBOR FD MODELA.
17
MODELI ZA FK/FD MODELIRANJE
KORISTE SE RAZNI FD(PD) MODELI; NAJČEŠĆE (SIGMOIDNI) Emax MODEL
SASTAV FK/FD MODELA – MODELA ZA KORELACIJU-MODELIRANJE (3 KOMPONENTE):
FK MODEL MODEL ZA VEZU FD MODELD – C (PLAZMA) (LINK) C (BIOFAZA)-E
(OBA PARAMETRA SE MENJAJU U FUNKCIJI VREMENA HISTEREZIS KRIVE)
E
C
kašnjenje EE
C
razvoj tolerancije
GRAFIČKI PRIKAZ ODNOSA E i C
18
BUDUĆNOST FK/FD MODELIRANJA
FK/FD MODELIRANJE – PREDVIðANJEM TOKA E, t –POSTAVLJANJE REŽIMA DOZIRANJA LEKOVA;
RAZVOJEM FIZIOLOŠKIH FK/FD MODELA– PROCENA INTER/INTRA – VARIJABILNOSTI;
PRIMENA NOVIH STATISTIČKIH METODOLOGIJA U ISTRAŽIVANJU VARIJABILNOSTI ODNOSA D-C-E POPULACIONO FK/FD MODELIRANJE, ZNAČAJNO ZA KLINIČKA ISPITIVANJA LEKOVA U RAZLIČITIM POPULACIJAMA BOLESNIKA (MEðUNARODNA HARMONIZACIJA U RAZVOJU LEKA – BRIDGING STUDIES).
7 - ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZI
19
7 - ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZI
KLASIČAN PRISTUP� PRAĆENJE NEPROMENJENOG LEKA� BIOLOŠKI MATERIJAL JE PLAZMA
ALTERNATIVNI PRISTUPI� PRAĆENJE METABOLITA� UPOTREBA ALTERNATIVNIH BIOLOŠKIH
TEČNOSTI (urin, saliva...)
MezoridazinS-OKS.Tioridazin
N-acetil-prokainamidN-ACET.Prokainamid
Fenobarbiton(O)Primidon
PrednizolonCO-RED.Prednizon
4-OH-propranolAR.(O)Propranolol
OksifenbutazonAR.(O)Fenilbutazon
ParacetamolO-DEET.Fenacetin
HidrokortizonCO-RED.Kortizon
6-merkaptopurin+GSHAzatioprin
Dezipramin-CH3Imipramin
Demetildiazepam+ Oksazepam
-CH3Diazepam
Nortriptilin-CH3Amitriptilin
METABOLITMET. REAKCIJALEK
a) PRAĆENJE METABOLITA���� VELIKI BROJ AKTIVNIH METABOLITA ���� RAZLIKE U KINETICI U ODNOSU NA NEPROMENJEN LEK
20
PRIMER BENZODIAZEPINA/1
1-2 h
∼ 30 h
50 – 100 h(1-6 dana)
MEDAZEPAM
DIAZEPAM
DEMETILDIAZEPAM(NORDIAZEPAM)
t1/2LEK / METABOLIT
RAZLIKA U KINETICI DIAZEPAMA I DEMETILDIAZEPAMA
- POTREBNO PRAĆENJE I METABOLITA
21
2
NH
OH5C6
H5C2O N
H
oksidacija2
NH
OH5C6
H5C2O N
HO
PRIMIDON FENOBARBITON
t1/2 ∼ 10 h t1/2 ∼ 100 h
- POTREBNO PRAĆENJE FENOBARBITONA
PRIMER PRIMIDONA / FENOBARBITONA/2
20-30 h
6 h
KARBAMAZEPIN
KARBAMAZEPIN-10,11-EPOKSID(AKTIVNOST?)
t1/2LEK/METABOLIT
- PRAĆENJE METABOLITA +/-
PRIMER KARBAMAZEPINA I KARBAMAZEPIN –EPOKSIDA /3
22
ZA PRAĆENJE METABOLITA JE ZNAČAJNO:
����IDENTIFIKOVANJE I ODREðIVANJE GLAVNIH METABOLITA LEKA,
���� ISPITIVANJE NJIHOVE KINETIKE,
���� IDENTIFIKOVANJE SUBPOPULACIJA SA RAZLIČITOM BRZINOM METABOLIZMA,
���� ODREðIVANJE EFEKTA METABOLITA.
b) ALTERNATIVNE BIOLOŠKE TEČNOSTI
���� URIN���� SALIVA...
� DOBIJAJU SE NEINVAZIVNO� POGODNE IZ VIŠE RAZLOGA
23
URIN
Ae
Ae
Ae
(mg)
Ae
Ae
AeAe
Ae Ae Ae Ae
t0 t t t t t t t t t t (h)1
1
2
3
4
56
7 8 9
8
2 3 4 5 6 7 8 9
8
ARE
I-Kumulativno izlučivanje leka urinom u funkciji vremena iARE
����KONTROLA IZLUČIVANJA (pH I DIUREZA)����PRAĆENJE LEKA 7-10 t1/2
srt
( ln )
lo gd t
ed A
b)
II - KINETIČKA KRIVA IZ URINA
221 tt
t sr
+=
24
Ae - Ae
Ae - Ae
Ae - Ae
log
AR
E (
mg)
t t t7 8 9
7
8
9
8
8
8
t (h)
III - ARE KRIVA-URIN
(dobijanje β)
( ) ( ) ( )[ ]1
79
97 lnln −∞∞
−−−−= h
tt
AeAeAeAekel β
t t t t t (h)1 2 3 4
log
log
log
log
(1- –––––)
(1- –––––)
(1- –––––)
– –––
(1- –––––)
R
R
R
R
R
R
R
R
8
8
8
8
1
3
4
res
2
A
A
A
2,3
A
A
A
A
k
A
log
(1- ––
––)
R R
8
A
A
Semilogaritamski prikaz (1-frakcija resorbovanog leka, ili %NRL), t za određivanje kres iz podataka o izlučivanju leka urinom
( )
( )htt
A
A
A
A
k
mgA
ARLAe
kdt
dAeA
R
R
R
R
res
R
R
elR
/1
1log1log
100;%1
14
41
−
−−
−
=
⋅=+⋅=
∞∞
∞
PRIKAZ % NRL, t (dobijanje kres)
25
SALIVA
USLOV ZA PRIMENU: Cs/Cp = const i/ili PIKs/PIKp = const
0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20 25 30
t
C
0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20 25 30
t
ln C
i.v. plazmasalivapraćenje leka
3-5 t1/2