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“Año de la Diversifcación Productiva y del Fortalecimiento de la
Educación”
UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO
Facultad de Medicina Humana
Escuela de Medicina Humana
MECANISMOS INMUNOLÒGICOS EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÈMICO
TURNO: Miércoles !" #m $ %!%% #m
DOCENTE: Ed&ar Romero Es#ino'a
El(a Me)*a Del&ado
Marco +,rate Arce
MATERIA: Inmunolo&-a General
TURNO: .unes /!"" #m $ 0!1% #m
Trujillo, Junio del 2015
Í N D I C E
i
http://peru21.pe/politica/2014-ano-promocion-industria-responsable-y-compromiso-climatico-2164048http://peru21.pe/politica/2014-ano-promocion-industria-responsable-y-compromiso-climatico-2164048http://peru21.pe/politica/2014-ano-promocion-industria-responsable-y-compromiso-climatico-2164048http://peru21.pe/politica/2014-ano-promocion-industria-responsable-y-compromiso-climatico-2164048
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INDI2E TEMATI2O3333333333333333333333344344 ii
AGRADE2IMIENTO333333344333333333333333333 iii
DEDI2ATORIA3333333333333333333333333334 iv
INTRODU22I5N333333333333333333333333334 v
O67ETIVOS333333333333333333333333333334 vi
RESUMEN 3333333333333333333333333333344 vii
CAPÍTULO I: DESARROLLO DEL TEMA
1. DEFINICION 10
Pre(alencia33333333333333333333334 10
Factores e#idemiol8&icos3333333333333333 12
Factores &enéticos33333333333344333333 13
Im#acto a la salud33333333333333344333 14
2. ANTICUERPOS 16
3. CELULAS T Y CITOCINAS 24
4. MUERTE CELULAR 33
5. INMUNOGENICIDAD Y TOLERANCIA 37
6. DAO TISULAR 42
7. PRUE!AS CLINICAS Y SEROLOGICAS 46
CAPÍTULO II: CONCLUSIONES 54
CAPÍTULO I": !I!LIOGRAF#A 5$
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A G R A D E C I M I E N T O
En #rimer lu&ar a Dios #or sus in9initas:endiciones e iluminar nuestro diariocaminar4
Un es#ecial a&radecimiento a nuestrosdocentes; el Dr4 Ed&ar Romero Es#ino'a;Dra4 El(ita Me)-a Del&ado < Dr4 Marco+=rate Arce #or su #ermanente a#o
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I N T R O D U C C I % N
El lu#us eritematoso sistémico @systemic lupus erythematosus; .ES es una
en9ermedad autoinmunitaria en la >ue los 8r&anos; te)idos < células se daBan
#or ad?erencia de di(ersos autoanticuer#os < com#le)os inmunitarios4 Hasta
C" de los casos corres#onden a mu)eres en edad re#roducti(a; #ero eiste
#redis#osici8n en am:os seos; en todas las edades < en todos los &ru#os
étnicos4 Su #re(alencia en Estados Unidos es de % a %" #or "";"""
?a:itantes es ma
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O ! & E T I " O S
Nuestro #rinci#al o:)eti(o 9ue a#render a re(isar art-culos < re(istas acera del
tema aumentando nuestro interés #or la in(esti&aci8n cient-9ica4
Entre otros o:)eti(os se encuentran aue les sir(a como un modelo de
in(esti&aci8n < ellos lo #er9eccionen4
v
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!
R E S U M E N
El lu#us eritematoso sistémico @sue en la #o:laci8n &eneral; &enesdel com#le)o maue #romue(en lu#usen ratones; se desi&nan Sle; Sle < SleJ4 .os anticuer#os antiKDNA de do:lecadena son los anticuer#os m,s etensamente estudiados en lu#us; losanticuer#os antiKDNA constituue#ueden unirse al DNA de una cadena; al DNA de do:le cadena o a am:os <suelen ser anticuer#os I&M o I&G4 .as células a#o#t8ticas 9ueron inicialmente(inculadas con él .ES; cuando se demostr8 >ue los autoant-&enos del .ES seconcentra:an dentro < en la su#er9icie de los &r,nulos de las célulasa#o#t8ticas; im#licando a la célula a#o#t8tica como una 9uente de ant-&enos4Dentro de los autoanticuer#os >ue se unen a las células a#o#t8ticas seencuentran! anticromatina < anti9os9ol-#idos4 Por otra #arte; los ant-&enos en loscuer#os a#o#t8ticos su9ren modi9icaciones #ost traduccionales; >ue #odr-anresultar en la #roducci8n de ant-&enos de im#ortancia4 Eiste :astantee(idencia #ara a9irmar >ue las células a#o#t8ticas no son inmunol8&icamenteneutras; sino >ue; de#endiendo del microam:iente en el >ue el #roceso se lle(ea ca:o; del ti#o de célula #resentadora < adem,s de la #resencia o ausencia deseBales de #eli&ro; éstas son tolero&énicas; o :ien; inmuno&énicas4 El sistemainmunol8&ico utili'a la a#o#tosis #ara eliminar los clones autorreacti(os decélulas 6 < T; #or lo >ue los de9ectos de este sistema contri:uir-an a la
#ersistencia de estos clones < #odr-an #ro(ocar en9ermedades autoinmunes4 El&en SclKJ >ue tiene un rol en el control de la a#o#tosis; acelera el .ES; <adem,s acti(a las células dendr-ticas; con aumento de la secreci8n decitocinas #roin9lamatorias4 En #acientes con .ES se o:ser(a una cantidadaumentada de células a#o#t8ticas4 Se ?a demostrado >ue el :alance del TNFKal9a < su in?i:idor solu:le es alterado a 9a(or de este ltimo en lu#us acti(o;esto a#oue la acti(idad disminuida del TNFKal9a es asociada conun incremento en la acti(idad l#ica4 .os ni(eles séricos de I.K" seencuentran ele(ados en #acientes con lu#us < se correlacionan con acti(idad.os ni(eles séricos de inter9er8n al9a tam:ién se encuentran ele(ados en#acientes l#icos4
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A ! S T R A C T
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease in which
organs, tissues and cells are damaged by immune complexes. Ultravioletradiation is the environmental factor most lined to lupus, and causesexacerbation in !"# of patients to increase apoptosis of eratinocytes andother cells or by altering the $%& and intracellular proteins so they becomeantigenic. 'he genetic factor is important but not sufficient to cause disease,the coincidence rate in monoygotic twins is approximately *# and # indiygotic twins, several genes have been identified in families with multiplemembers with lupus, mainly in the locus +. Lupus is more common (" times)in relatives of patients with SLE than in the general population, genes of thema-or histocompatibility complex (/0) particularly /L&1&, 2+ and $34 have
been lined to lupus. Loci have been identified which promote lupus in mice,are designated Sle, Sle4 and SLE. &nti1ds$%& antibodies are the mostextensively studied in lupus anti1$%& antibodies are a subgroup andantinuclear antibodies that can bind to $%& to double1stranded $%& or bothand are usually 5g or 5g6 antibodies. &poptotic cells were initially associatedwith SLE, when it was shown that SLE autoantigen concentrated within and onthe surface of apoptotic cells granules, involving the apoptotic cell as asource of antigens. &mong the autoantibodies that bind apoptotic cells are7anticromatina and phospholipid. 8urthermore, antigens in the apoptoticbodies undergo post translational modifications which could result in theproduction of important antigens. 'here is enough evidence to say that
apoptotic cells are not immunologically neutral, but, depending on themicroenvironment in which the process is carried out, presenting cell typeand besides the presence or absence of danger signals, these are tolerogenic,or immunogenic. 'he immune system uses to eliminate apoptosis of autoreactive 21cell clones and ' so that defects in this system contribute tothe persistence of these clones and could cause autoimmune diseases. Scl14gene has a role in the control of apoptosis, accelerates the LES, and alsoactivates dendritic cells, with increased secretion of pro1inflammatorycytoines. 5n patients with SLE observed an increased number of apoptoticcells. 5t has been demonstrated that the balance of '%81alpha and its solubleinhibitor is altered in favor of the latter active lupus, this supports the ideathat the decreased activity of '%81alpha is associated with increased activityin nephritis. Serum levels of 5L1" are elevated in patients with lupus andcorrelate with activity9 Serum alpha interferon also are elevated in SLEpatients.
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CAPÌTULO I
DESARROLLO DEL TEMA
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LUPUS ERITEMATOSO SIST'MICO
1. DEFINICI(N
El .u#us Eritematoso Sistémico @.ES es una en9ermedad
autoinmune com#le)a; >ue se caracteri'a #or la #resencia de
muc?os autoanticuer#os; al&unos de ellos claramente relacionados
con mani9estaciones t-#icas de la en9ermedad4
Esta en9ermedad #ro(oca o desencadena mlti#les s-ntomas >ue se
#ueden con9undir con otras #atolo&-as inmunes >ue a9ecta a la
mauien se encar&a de #rote&er al or&anismo de di(ersos a&entes
#at8&enos4 En al&unos casos nuestro or&anismo se (uel(e
?i#eracti(o; 9ormando anticuer#os >ue a9ecta a mlti#les 8r&anos <
sistemas; con mani9estaciones; curso < #ron8stico (aria:le4
A. PRE"ALENCIA
.a causa desencadenante del .ES an #ermanece
desconocida; ue aun>ue eistan muc?as o:ser(aciones
>ue su&ieren >ue en su &énesis inter(ienen 9actores &enéticos;
?ormonales < am:ientales4 En .ES es el #rototi#o de
en9ermedad autoinmune; caracteri'ada #or una ecesi(a
#roducci8n de autoanticuer#os; la 9ormaci8n de com#le)os
inmunes < el desarrollo de daBo tisular mediado #or
mecanismos inmunol8&icos4 J;1
2uando ?a:lamos de #re(alencia se re9iere a la #ro#orci8n de
indi(iduos de un &ru#o o una #o:laci8n >ue #resentan una
caracter-stica o e(ento determinado en un momento o en un
#er-odo determinado @L#re(alencia de #eriodoL; en este caso él.ES4 J;1
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cada (e' m,s casos de 9ormas le(es4 .as tasas de incidencia <
#re(alencia di9ieren de#endiendo de las 'onas estudiadas4 %
Tam:ién ?a< >ue tener en cuenta >ue en Euro#a la #re(alencia
del lu#us eritematoso sistémico es de alrededor de %" casos#or cada ""4""" ?a:itantes anualmente se detectan entre
cinco < " nue(os casos #or cada ""4""" #ersonas4 l .ES es
m,s 9recuente en las mu)eres en edad re#roducti(a! la
incidencia es die' (eces maue en los ?om:res4 Adem,s
esta en9ermedad es m,s ?a:itual en determinados &ru#os de
#o:laci8n @#or e)em#lo; a9roamericanos; mientras >ue a#enas
se re&istran casos en al&unas re&iones @como 9rica central4 %
!. FACTORES EPIDEMIOL(GICOS
.a #re(alencia del .u#us Eritematoso en la #o:laci8n &eneral
es de " a %" casos #or cada ""4""" ?a:itantes
de#endiendo de la 'ona &eo&r,9ica < el ori&en étnico4 Factores
de#endientes del seo < la ra'a in9lu
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estando #resente en todos los continentes4 Sin
em:ar&o; de i&ual modo >ue ?a< di9erencias se&n el
seo; tam:ién ?a< di9erencias raciales < &eo&r,9icas4
As-; el .ES es KJ (eces m,s 9recuente en las mu)eres
de color >ue en las cauc,sicas; aun>ue; en
com#araci8n; el .ES ocurre con menor 9recuencia en
los ne&ros en 9rica >ue en Norte América4/
• E, ) ii-i+! El comien'o de la en9ermedad en el
/% de los casos es entre los / < /% aBos; 9rente a un
" de inicio antes de los / aBos < un % des#ués
de los %% aBos4 .as mani9estaciones cl-nicas de laen9ermedad < la &ra(edad de las mismas #ueden ser
distintas en di(ersos su:&ru#os se&n la ra'a; el seo <
la edad de comien'o4 As-; las mani9estaciones cl-nicas
del lu#us tienden a ser m,s le(es en los #acientes de
m,s edad; con una 9orma de #resentaci8n similar a la
o:ser(ada en el .u#us Eritematoso inducido #or
9,rmacos4/
C. FACTORES GEN'TICOS
Para el estudio &enético del .ES se utili'a 9undamentalmente
estudios de asociaci8n < e#resi8n; :as,ndose en dos estrate&ias
#rinci#ales >ue son an,lisis de &enes candidato < escaneo
com#leto del &enoma4 Estas in(esti&aciones ?ace re9erencia a las
causas < mecanismos de c8mo se #roduce él .ES40
.os &enes candidato no son mu< utili'ado; ue cuando se
>uiere o:tener la muestra adecuada #or >ue se encar&a de la
elecci8n de en9ermedades com#le)as;
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Se dice >ue en la actualidad se asocia el .ES a los &enes
candidato; #or>ue estos &enes codi9ican #rote-nas de com#le)o
#rinci#al de ?istocom#ati:ilidad de clase II @H.AKII; ITGAM;
acti(aci8n de células 6 @F2GRA; com#onente de la (-a de
seBalamiento ti#o I; #rote-nas re&uladoras de la transducci8n de
seBales en células 6 < T < otras #rote-nas asociadas a la
re&ulaci8n inmune; in9lamaci8n < #erdida de la tolerancia
inmunol8&ica40
.a H.A se encar&a de la re&ulaci8n de la res#uesta inmune < ésta
#artici#a en la susce#ti:ilidad a .ES4 Actualmente no se conoce el
#or >ué la H.A causa esta reacci8n en el .ES; #ero se da un caso?i#otético >ue esta in9luue #adecen de esta
en9ermedad; sino tam:ién en a>uellas >ue no; ue el .u#us
eritematoso sistémico; aun>ue no se encuentre acti(ado en
al&unas #ersonas; mas adelante #uede tener serias
com#licaciones con consecuencias &ra(es; como es la #resencia
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en9ermedades cr8nicas como ?i#ertensi8n; dia:etes; in9arto de
miocardio < #aro card-aco con&esti(o; ?e a>u- donde radica el
ma
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Se ?a re#ortado en la literatura una ele(ada #re(alencia de
anticuer#os antirri:osomal P en al&unas series de #acientes con
.ES )u(enil mientras >ue otros &ru#os ?an encontrado una ma
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• .u#us discoide• Manc?as eritematosas; descamaci8n; ta#onamiento
9olicular • Fotosensi:ilidad
• Irritaci8n dérmicaocular a la e#osici8n solar • lceras orales• Ha:itualmente indoloras en el #aladar duro; >ue
#ermanecen durante al&unos d-as o incluso m,s de un
mes• Artritis• 2om#romiso no erosi(o de dos o m,s articulaciones
#eri9éricas• Serositis• Pleuritis o #ericarditis; ascitis; etcétera• Trastornos renales• Proteinuria "4% &d-a o J o cilindros celulares• Trastornos neurol8&icos• 2on(ulsiones; derrames cere:rales o #sicosis sin otra
causa a#arente• Trastornos ?ematol8&icos• Anemia ?emol-tica; leuco#enia 1;"""; lin9o#enia• ;%"" o trom:ocito#enia "";"""• Trastornos inmunol8&icos• Anticuer#os antiKDNA; antiKSm o anticuer#os• anti9os9ol-#idos; VDR. 9also #ositi(o; ni(eles• anormales de anticuer#os antiKcardioli#ina I&M o I&G• anticoa&ulante l#ico• Anticuer#os antinucleares
T-tulos anormales de ANA !1"
Se ?a ?i#oteti'ado >ue el desarrollo de .ES inicia con el
rom#imiento de la tolerancia inmunol8&ica ?acia ciertos
ant-&enos #ro#ios; con la consi&uiente a#arici8n de dis9unci8n
inmune identi9icada #or el la:oratorio cl-nico; tal como
anticuer#os antinucleares; lo >ue e(idencia la #artici#aci8n del
sistema inmune ada#tati(o4 ; J
En los ltimos die' aBos se ?a &enerado maue la inmunidad innata tam:ién est, im#licada en lasalteraciones inmunol8&icas del .ES4J
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.as células PMN e?i:en #ro#iedades 9a&oc-ticas <
>uimiot,cticas reducidas en el .ES4 Se encontr8 a9ectaci8n en
la de&ranulaci8n de PMN secundaria a la acti(idad aumentada
de cola&enasa en #acientes con .ES4J
.os elementos m,s im#ortantes del com#lemento in(olucrados
en el desarrollo del .ES son 2; 2J < 214 Se ?a com#ro:ado
>ue la reducci8n de la a:sorci8n de las células a#o#t8ticas en
él .ES se asocia con la disminuci8n de los ni(eles de 2>; 21
< 2J4 @J
.as de9iciencias en los com#onentes del com#lemento #ueden
contri:uir en la #ato&énesis del .ES a tra(és de su e9ecto
so:re el aclaramiento de células a#o#t8ticas #or 9a&ocitosis4 .a
asociaci8n m,s 9uerte se o:ser(8 en los #acientes con #érdida
de la 9unci8n de las mutaciones :ialélicas en 2>;la #rimera
#arte de la (-a cl,sica del com#lemento; los cuales
desarrollaron .ES 4Se&uido a ellos; la de9iciencia de 21 al:er&a
un ries&o #ara el desarrollo de .ES4 .a de9iciencia de 2 est,
asociada con una #re(alencia estimada4 .a de9iciencia de 2Jmu< raramente se asocia con el desarrollo de .ES4 .os casos
de .ES asociados a de9iciencia ?eredada del com#lemento son
etremadamente raros4 A#oue el T.RC tiene un #a#el re&ulador; #or>ue el T.RC
en ratones muestra ma
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se encuentran a menudo )untos; #ero tam:ién se
#ueden detectar #or s- solo en un indi(iduo4
o antiK:eta &lico#rote-na @antiK GPI; antiK
#rotrom:ina
.a #resencia de un anticuer#o anti9os9ol-#ido tales como el
anticoa&ulante l#ico < anticuer#os anticardioli#ina en un
indi(iduo se asocia con una #redis#osici8n #ara co,&ulos de
san&re4 .os co,&ulos de san&re #ueden 9ormarse en cual>uier
#arte del cuer#o < #uede #ro(ocar un derrame cere:ral;&an&rena; ata>ue card-aco; < otras com#licaciones &ra(es41
.as #ersonas >ue su9ren com#licaciones a #artir de
anticuer#os anti9os9ol-#idos son dia&nosticados con s-ndrome
de anticuer#os anti9os9ol-#idos @APS4 Esta condici8n #uede
ocurrir tanto en #ersonas con lu#us < los >ue no tienen
lu#us4 El cincuenta #or ciento de las #ersonas con lu#us tienen
APS4 1
.os anticuer#os contra ant-&enos nucleares son los me)ores
marcadores de la en9ermedad < constituue los
#acientes con .ES #ueden #roducir autoanticuer#os contra
cual>uier elemento celular; los #rinci#ales reaccionan con el
DNP e ?istonas; DNA de cadena do:le @nati(o; DNA de
cadena sencilla @desnaturali'ado o ri:onucleo#rote-nas
nucleares < cito#lasm,ticas4 @1
.a ma
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>ue los anticuer#os antiKDNA de do:le cadena #or s- solos; no
determinan el #unto cr-tico del daBo tisular41
) !ECANIS!O DE ACCIÓN :
En condiciones normales; el sistema inmunol8&ico es el
sistema de de9ensa del or&anismo4 2uando est, sano; el
or&anismo #roduce anticuer#os @#rote-nas de la san&re >ue
atacan &érmenes etraBos < c,nceres con el 9in de #rote&er el
cuer#o4 El lu#us im#ide >ue el sistema inmunol8&ico lo&re su
o:)eti(o4 En lu&ar de #roducir anticuer#os #rotectores; se
#roduce una en9ermedad autoinmune >ue crea
Lautoanticuer#osL >ue atacan los #ro#ios te)idos del #aciente4%
4 .os anticuer#os dsDNA entrar en las células < e)ercen
directamente e9ectos cito#,ticos a tra(és de la inducci8n
de la a#o#tosis des#ués de #artici#ar ADN celular4
4 .os anticuer#os antiKdsDNA tam:ién #ueden e)ercer
e9ectos #at8&enos de una manera indirecta a tra(és de
los com#le)os ant-&enoKanticuer#o circulantes >ue se
9orman durante el curso de la en9ermedad4
De todos los 8r&anos >ue #ueden resultar a9ectados en el
lu#us; se ?an desarrollado estudios de 9orma m,s intensa en
los riBones < la #iel; en am:os casos #redominan los
9en8menos in9lamatorios; el de#8sito de anticuer#os < 9actores
del com#lemento4 .os anticuer#os anti DNA de do:le cadenason los >ue ?an sido identi9icados como como auto anticuer#os
>ue conser(an la ca#acidad de unirse a cual>uier ant-&eno;
siendo en este caso las células < los te)idos de los #acientes
lu#icos4 %
.os anticuer#os antiKDNA de do:le cadena son los anticuer#os
m,s etensamente estudiados en lu#us; constituue #ueden unirse al
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PMN.Pro#iedades 9a&ociticas < >uimiotacticas reducidas en
.ES; mala de&ranulacion en #acientes .ES con
cola&enasa aumentada; mal reconocimiento de #at8&enos
@e#resi8n de rece#tores de su#er9icie de 2J: del S2 esta
disminuida; descenso de #roducci8n de citosinas I.K e
I.K@#acientes acti(os en PMN4 @
N/.Ha< disminuci8n de nY de NZ o dé:il ca#acidad citot8ica
de esta en san&re #eri9érica de #acientes con .ES; esto
est, re9le)ado en trans#orte de estas a los te)idos
a9ectados se correlaciona tam:ién con al&unas
mani9estaciones cl-nicas del .ES; como la ne9ritis l#ica o
la trom:ocito#enia < la acti(idad &lo:al de la en9ermedad;
tam:ién a su alta sensi:ilidad a a#o#tosis causando #or
la de9iciencia en la e#resi8n de 2D/4 @
Recepores TOLL..os T.1 $ 0 < KC; son de &ran interés ue contri:uue #odr-a
9uncionar como :lanco tera#éutico en desarrollo del .ES4@
Iner#er+n.
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2!
.os ni(eles ele(ados de IFN; en suero de su:&ru#o de
#acientes con .ES los correlacionaron con la acti(idad
cl-nica de la en9ermedad; IFNKI asociado con
autoinmunidad #or (arios mecanismos; maduraci8n de
células dendr-ticas; #resentaci8n de autoant-&eno #or
células #resentadoras >ue no lle(an a ca:o su#resi8n #or
células T re&uladoras < la inducci8n de di9erenciaci8n de
células #lasm,ticas4.os com#le)os inmunes con uni8n del com#lemento
#uede inducir li:eraci8n de otras citosinas; I.K < TNF;
esto demuestra >ue la orientaci8n #or los anticuer#os
monoclonales #uede ser un :ene9icio tera#éutico en el.ES4 @
) !ECANIS!OS DE LA FISIOLO#$A DE LAS C%L"LAS T
PERT"RADAS
C$llas T ' ss recepores se1al&2ac&+n en
s&ac&ones nor!ales LES .as células T reconocen ant-&enos #resentados a ellos #or
el com#le)o maue las
células de lu#us T e?i:en un menor um:ral de acti(aci8n
es la #resencia de las :alsas li#-dicas en su mem:rana
celular4 .as :alsas de l-#idos son ,reas ricas en l-#idos en
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la su#er9icie celular donde se concentra la T2R < las
moléculas de seBali'aci8n asociadas4 @J
6alsas li#-dicas a&ru#ado me)oran um:ral in9erior de
transducci8n de las moléculas necesarias #ara laacti(aci8n del rece#tor est,n 9-sicamente a&ru#adas en
células de lu#us T4 Para #ro:ar estos mecanismos #osi:les;
la administraci8n intra#eritoneal de com#uestos
9armacol8&icamente acti(os >ue interrum#en < me)orar
l-#idos :alsa a&ru#amiento demostr8 reducci8n < la
#romoci8n de la acti(aci8n de células T4 @1
Oras ,3as de se1al&2ac&+n anor!ales en las c$llas deT del Lps.De9ectos en la acti(aci8n de células T en #acientes con
S.E ?an sido identi9icados cada (e' m,s4 De:ilitaci8n del
mono9os9ato de adenosina c-clico de#endiente de:ido a la
reducci8n de los ni(eles de la #rote-na Qinasa41
In?i:ici8n 9armacol8&ica de PIJZ #uede me)orar
&lomerulone9ritis < disminuir la mortalidad en el modelo delu#us murino41
Se reduce la acti(idad de las >uinasas de #rote-nas
acti(adas #or mit8&enos; >ue es crucial en la #roli9eraci8n <
a#o#tosis de células T4 @1
Alerac&ones en la e4pres&+n g$n&ca en pare de5&do a
la !e&lac&+n del A6N redc&da.
Reducci8n de la #roducci8n de I.K en #acientes con S.E
me)ora la e#ansi8n de la #o:laci8n T?0; >ue #romue(e la
in9lamaci8n local < reclutamiento de immunocitos en #arte
de:ido a la maue conducen a la acti(aci8n de la #rote-na
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2#
>uinasa llamada mitocondrial transmem:rana #otencial <
mam-9ero o:)eti(o de ra#amicina @mTOR en células de
lu#us T; cada célula T es #ortadora de una molécula del
rece#tor de su#er9icie con ca#acidad #ara interactuar me)or
con un ant-&eno; en #articular al ser #resentada al rece#tor
de células T en un com#le)o con una molécula 2MH so:re
la su#er9icie de una célula #resentadora de ant-&eno4 .a
#resentaci8n sola del com#le)o ant-&enoKcom#le)o 2MH no
es su9iciente #ara estimular a las células T sino >ue
tam:ién de:e #roducirse una se&unda interacci8n
molecular con los lin9ocitos T a tra(és de la coestimulaci8n4@1
[a es conocido el #a#el de los .in9ocitos T en la #roducci8n
de autoanticuer#os4 Se ?a esta:lecido desde ?ace tiem#o
>ue las células T #ro#orcionan aue se
e#anden en los #acientes con .ES; #uede aue interactan #ara #roducir autoanticuer#os
causantes de lesi8n tisular no se ?allan en las #ersonas
sanas4 Varios son los mecanismos #osi:les en ausencia de
dic?as células! eliminaci8n @deleci\n de las células 6
autorreacti(as; inacti(aci8n de las células de manera >ue
si&uen en el or&anismo #ero son anér&icas o; un cam:io en
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3$
la cadena li(iana de anticuer#os e#resado #or los
lin9ocitos 6 autorreacti(os @Wrece#tor editin&X; de manera
>ue el anticuer#o #ierde la ca#acidad #ara unirse al
autoant-&eno4 @%
C) RESP"ESTA IN!"NE ADAPTATI&A LOS LINFOCITOS T
Para >ue en una res#uesta inmune ada#tati(a los .in9ocitos T;
res#ondan e9ecti(amente de:e reci:ir dos seBales; una
ant-&eno $ es#eci9ica #or el rece#tor T @T2R la cual conoce al
ant-&eno #resentado #or una 2PA con #artici#aci8n del 2MH II;
< otra No ant-&enoKes#eci9ica; >ue es de#endiente de los
di9erentes #ares de moleculas #resentes >ue interactan en los
.in9ocitos T4 Estas no solo #roducen seBales; sino ad?esi8n;
re&ulan tanto el :ra'o ?umoral como el :ra'o celular de la
res#uesta inmune es#eci9ica4 @%
Actan las 2D1"; e#resada en .in9ocitos T 2D1 #la>uetas
encontradas en la su#er9icie de 2PA; es esencial #ara laacti(aci8n de .in9ocitos T; del com#le)o 2D1"!2D1".; en .ES
se ?a encontrado un incremento en 2D! 1". #or #arte de los .T
< .64 Acta tam:ién la (-a 2T.AK1 donde est,n los 2D ; >ue
se e#resan consecuti(amente en los .in9ocitos T4 .a
estimulaci8n de estos; induce la e#resi8n de la I.K >ue es
9undamental en el crecimiento de .T4 .a estimulaci8n de .T; en
ausencia del coestimulante 2D #uede lle(ar, la muerte
celular4 El :lo>ueo d 2D se #uede conse&uir con la
administraci8n de 2T.AK1I& en modelos marinos; se consi&ui8
la disminuci8n de antiK dsDNA >ue es de &ran im#ortancia en
.ES4 @%
.os .in9ocitos T; tienen un #a#el #rota&onista4 El .u#us
eritematoso Sistémico; #resenta anomal-as en la seBali'aci8n
intracelular de células; as- como en T2R < molécula 2DJ;?aciendo una anormal e#resi8n de citocinas #or la ea&erada
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seBali'aci8n; es asi >ue ocurre un aumento en la estimulaci8n
de .6 < #or lo tanto en #roducci8n de anticuer#os4 Para
o:tener una de#leci8n de .T #artici#an a&entes :iol8&icos;
entre ellos; anti 2D% con molécula 2D%; e#resada en la
su#er9icie de cel 6 as- como T 2D1 [ T2D; NZ; 2élulas
dendr-ticas < timocitos4 Anti 2D%J con molécula 2D%J; )unto
con T2R 9orman el com#le)o T2R4 Posee un mecanismo >ue
acti(a el :lo>ueo 2DJ adem,s induce a a#o#tosis a los >ue ue #roli9eran < se di9erencian; en su:ti#os de ?er#er; ; ;0 o
u- los marcadores 2D1 <
2D%; adem,s del FO]PJ4 2a:e resaltar >ue al&unas
9unciones no est,n :ien es#ec-9icas4 En este caso; resalta la
Ra#amicina; in?i:idora de la #rote-na mTOR; este aumenta la
acti(aci8n de la Tre& #or tanto restaura ue en .ES; disminuue es el
9actor #rinci#al de su#er(i(encia de las cel T re&4/
En el caso de las citocinas; ?an sido estudiadas como dianas
tera#éuticas en .ES; etas )ue&an un #a#el im#ortante adem,s
de tener 9unci8n inmunore&uladora; al&unas citocinas >ue
#artici#an son FNTKA.FA; I.K/ I.K" I.K4/
En FNTKA.FA; un as#ecto im#ortante a tener en cuenta es; el
:lo>ueo de este; es un #osi:le desarrollo de anticuer#os
antinucleares anti DNA < anti 9os9ol-#idos4 @/
En I.K/ acta estimulando las células #lasm,ticas; #roduciendo
IG; #romo(iendo la di9erenciaci8n T (ir&en a T?0 #ara dar
#ase a la #roducci8n de I.K0 < I.K" #or medio de
di9erenciaci8n de las T (-r&enes de las T ?04 Es una diana
tera#éutica; :uena #ara .ES #or la in?i:ici8n de I.K/ I.K" e IK
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' !"ERTE POR APOPTOSIS:
.a a#o#tosis; es 9undamental #ara el 9uncionamiento :iol8&ico
normal de or&anismos multicelulares4 Este #roceso de muerte
celular es com#le)o < com#rende mlti#les eta#as < #artici#antesmoleculares4 Una caracter-stica cla(e de la a#o#tosis es la
de&radaci8n de #rote-nas del citoes>ueleto #or medio de
#roteasas as#artato es#ec-9icas; las cuales inducen el cola#so
de com#onentes su:celulares4 Otras caracter-sticas
9undamentales son la condensaci8n de la cromatina; la
9ra&mentaci8n nuclear < la 9ormaci8n de :ur:u)as de mem:rana
#lasm,tica4 Si las células a#o#t8ticas no son eliminadasadecuadamente; lle&an a un estado de necrosis secundaria;
9rente a lo cual #ueden a#arecer nue(as reacciones
autoinmunes en relaci8n a los com#onentes celulares
recientemente lisados4 De esta manera; la alteraci8n en la
eliminaci8n de células a#o#t8ticas #uede )u&ar un rol im#ortante
en la etio#ato&enia de las en9ermedades autoinmunes como el
.ES4
.a a#o#tosis normalmente resulta en una r,#ida ca#taci8n <
de#uraci8n no in9lamatoria de células a#o#t8ticas < sus
contenidos4
Sin em:ar&o; eiste e(idencia creciente de >ue los cam:ios
#roteol-ticos < mor9ol8&icos >ue ocurren durante este #roceso
tienen el #otencial de &enerar autoant-&enos >ue rom#en la
tolerancia cuando este #roceso de eliminaci8n de desec?os es
de9ectuoso4 Se mantiene la inte&ridad de las mem:ranas;
#re(iniendo >ue se li:eren los com#onenetes intracelulares >ue
#odr-an daBar los te)idos en 9orma directa o inducir una
res#uesta inmune o in9lamatoria44 Durante la a#o#tosis los
contenidos celulares se redistri:uuetados
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3!
inician la cascada de la transducci8n >ue conduce a la acti(aci8n
de los 9actores de transcri#ci8n IRF 0% < NFQ6 < (a a dar lu&ar
a la #roducci8n de &randes cantidades de IFNKal9a4 %
Adem,s; los ANA no son eclusi(os del .ES; ?a< tam:ien
en9ermedades reum,ticas donde constituue el
#a#el de los ANA es an desconocido; él .ES constituuedado demostrado el #a#el de estos
autoanticuer#os en la #ato&enia de la en9ermedad4 %
A di9erencia de otras en9ermedades reum,ticas en las >ue el
#a#el de los ANA es an desconocido; el .ES constituuedado demostrado el #a#el de estos
autoanticuer#os en la #ato&enia de la en9ermedad4 Teniendo
entre ellos a los anticuer#os antiKADNdc < los anticuer#os
antiURNP >ue #enetran en células (i(as con inducci8n de ladis9unci8n celular < a#o#tosis4 %
5. INMUNOGENECIDAD Y TOLERANCIA:
.a tolerancia inmunitaria se de9ine como la ausencia es#ec-9ica de
res#uesta del sistema inmunitario 9rente a un ant-&eno; ue inducen este estado de tolerancia se denominan
Ltoler8&enosL; #ara distin&uirlos de los >ue #ro(ocan res#uesta
inmunitaria @inmun8&enos4
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3"
.a tolerancia se #uede desarrollar de un modo no natural; como
cuando un animal en desarrollo de)a de res#onder a sus #ro#ias
moléculas @autototolerancia4 2uando este sistema 9alla; se #roducen
#atolo&-as #or autoinmunidad4 .a tolerancia inducida
e#erimentalmente es un estado de ausencia de res#uesta a un
ant-&eno >ue normalmente ser-a inmuno&énico4 Para ello; el
ant-&eno ?a de ser administrado :a)o ciertas condiciones4
.a tolerancia es un estado ad>uirido @La#rendidoL; no innato; >ue se
induce m,s 9,cilmente en lin9ocitos inmaduros; >ue se induce
cuando no ?a< seBal coestimulatoria; < >ue re>uiere >ue el ant-&eno
#ersista #ara >ue dic?o estado #ermane'ca4Esta tolerancia se#uede ad>uirir #or una e#osici8n #rolon&ada a una determinada
cantidad de (irus o :acterias; < #uede mantenerse en el tiem#o;
incluso tras la desa#arici8n del #at8&eno4 /
El sistema inmunitario #odr-a 9allar ue las células
maduren si #oseen rece#tores >ue reconocen ant-&enos #ro#ios con
a9inidad maue un ni(el :a)o de a9inidad um:ral4 .a tolerancia
central se #resenta en los 8r&anos lin9oides #rimarios; la médula
8sea < el timo 4Dado >ue la tolerancia central no es #er9ecta <
al&unos lin9ocitos autorreacti(os lo&ran lle&ar a los te)idos lin9oides
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3#
#eri9éricos; eisten sal(a&uardas adicionales #ara limitar su
acti(idad4 Entre estas #recauciones de a#oue le #ro#orciona la ca#acidad de #ro(eer
una res#uesta inmunitaria es#eci9ica4 /
.as en9ermedades autoinmunitarias como en el caso de .UPUS
ERITEMATOSO SISTEMATI2O; son un &ru#o de trastornos en los
>ue eiste un 9allo en la tolerancia inmunitaria; de lo >ue se deri(a un
estado de in9lamaci8n cr8nica < un #otencial daBo multior&anico < un
tratamiento es las #ro#iedades inmunomoduladoras de las célulasmadres mesén>uimales; en la autoinmunidad eiste una res#uesta
inmunitaria innata < ad>uirida diri&ida contra ant-&enos #ro#ios de la
en9ermedad ; en si esta en9ermedad ?ace una res#uesta inmunitaria
en donde no lo ?a< es #or eso >ue ?a< una 9alla en al&uno de los
mecanismos de tolerancia inmunitaria; con lo >ue los distintos
elementos del sistema inmunitario reacci8n 9rente a células < te)idos
#ro#ios4 0
Entonces la tolerancia inmunol8&ica se de9ine como reconocimiento
#or #arte del sistema inmunitario; de los ant-&enos #ro#ios; lo >ue le
#ermite destruir #arte de los elementos etraBos >ue in(aden el
cuer#os sin atacar a este como las células 6 < células T las >ue
?acen un reconocimiento de los 8r&anos #rimarios como el timo <
medula 8sea ; elimin,ndose estas células mediante a#o#tosis <
inducci8n de ener&-a; De esta manera el mantenimiento de latolerancia inmunitaria se consi&ue &racias a >ue cada mecanismo
9iltra los errores #roducidos en las eta#as anteriores ; de modo >ue
el 9allo de estos mecanismo #roduce estas en9ermedades
in9lamatorias 4
.as células mueren #or necrosis o a#o#tosis4 Esto de#ende del
desencadenante inicial las células >ue mueren normalmente son
9a&ocitadas #or macr89a&os es#eciali'ados o menos 9recuentemente#or 2D inmaduras; o :ien #or neutr89ilos4 Si las células a#o#t8ticas
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no son eliminadas adecuadamente; lle&an a un estado de necrosis
secundaria; 9rente a lo cual #ueden a#arecer nue(as reacciones
autoinmunes en relaci8n a los com#onentes celulares recientemente
lisados4 De esta manera; la alteraci8n en la eliminaci8n de células
a#o#t8ticas #uede )u&ar un rol im#ortante en la etio#ato&enia de las
en9ermedades autoinmunes; #or e)em#lo; él .ES4 .u#us eritematoso
sistémico es una en9ermedad autoinmunitaria en la >ue los 8r&anos;
te)idos < células se daBan #or ad?erencia de di(ersos anticuer#os <
com#le)os inmunitarios4 De todos los 8r&anos >ue #ueden resultar
a9ectados en el lu#us se ?an desarrollado estudios de 9orma m,s
intensa en riBones < #iel; en am:os casos #redominan los
9en8menos in9lamatorias; el de#8sito de anticuer#os < 9actores del
com#lemento4 Ha< al&unos #atrones de reconocimiento moleculares
>ue auimio t,cticos de
9a&ocitos < otros re&uladores >ue se li:eran desde las células en
#roceso de muerte #or e)em#lo; HMG6 es una #rote-na >ue
di9erencia las células a#o#t8ticas de las necr8ticas4 Se ?a
demostrado >ue HMG6 se li:era desde las células en necrosis
#rimaria < adem,s; ésta se encuentra con&elada en la cromatina de
las células a#o#t8ticas < >ue #ermanece inm8(il en condiciones de
necrosis secundaria4Inmuno&enicidad En otros modelos se ?a
demostrado como las células a#o#t8K ticas #ueden &enerar
autorreacti(idad4 E#erimentalmente demostraron >ue las células T
autoreacti(as #ueden reconocer autoant-&enos modi9icados a tra(és
de la acci8n de las cas#asas < #resentadas #or 2D4 An cuando entérminos &enerales la interacci8n entre las células a#o#t8ticas < las
2PA #areciera resultar la maue su&iere >ue los inter9erones ti#o actuar-an
como seBales >ue cam:ian el curso de la interacci8n ?asta la
inmuni'aci8n4 Eisten teor-as acerca de >ue eistir-as circunstancias
en las cuales el de:ris en .ES #odr-a ser ea&eradamente
inmuno&énico4 .a o#soni'aci8n de células a#o#t8ticas #or #arte deanticuer#os antinucleares #re9ormados como los >ue eisten en el
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.ES; #romue(e la in&esti8n de cuer#os a#o#t8ticos a tra(és de
rece#tores Fc < del com#lemento < estimular-an maue se
#resenta en ?ués#edes susce#ti:les en los cuales #ro:a:lemente
eiste una alteraci8n en la ?omeostasis de los lin9ocitos < la
tolerancia #eri9érica inducida #or o asociada a un #roceso a#o#t8tico
incrementado < con de9ectos en la remoci8n de los auto ant-&enos
&enerados4.a .ES es #rimariamente una en9ermedad con
anormalidades en la re&ulaci8n inmune4 Estas anormalidades sonsecundarias a una #érdida de la tolerancia a lo #ro#io; de modo >ue
los #acientes a9ectados desarrollan una res#uesta autoinmune
@contra ant-&enos #ro#ios4Adem,s; en modelos l#icos en ratones <
#osi:lemente tam:ién en ?umanos ?a< un de9ecto en la a#o#tosis
>ue resulta en una muerte celular #ro&ramada anormal4 .as células
a#8#toticas e#resan ant-&enos nucleares en su su#er9icie; las >ue
)unto con los detritus celulares son de9icientemente aclaradas en el
.EG4 Su 9a&ocitosis resulta en una estimulaci8n de la res#uesta
inmune contra los autoant-&enos deri(ados de las células
a#o#t8ticas4Estos mlti#les de9ectos causan e(entos en cascada
>ue comien'an con una de&radaci8n celular anormal < termina con
la #roducci8n de auto anticuer#os4J"
Al&unas en9ermedades autoinmunes se relacionan con &enes >ue
codi9ican las moléculas MH2 clase I @Es#ondilitis an>uilosante <Psoriasis < otras con alelos del MH2 clase II @.u#us Eritematoso
Sistémico < Poliarteritis Nodosa4 .a asociaci8n con estos alelos es
multi9actorial; esto es; con una com:inaci8n de alelos < no con uno
de ellos en #articular4 Por e)em#lo; los indi(iduos >ue ?eredan las
es#eci9icidades de9inidas serol8&icamente H.A A; 6 < DRJ tienen
ma
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Otros autores ?an #ostulado >ue la maue
#resentan las #ersonas con estos alelos se de:e a cierto &rado de
?omolo&-a con al&unos (irus4 As- #or e)em#lo; al com#arar la
estructura del D` :eta de estos alelos con la de &enomas (irales; se
?a (isto >ue el &enoma del (irus E#stein 6arr < de la Ru:eola tienen
secuencias de alta ?omolo&-a con el D` J44 Este alelo est,
#resente en el /% de los #acientes con Dia:etes ti#o I4 De esta
manera; una in9ecci8n (iral #odr-a ori&inar res#uestas de anticuer#os
>ue reaccionan con moléculas MH2 #ro#ias4 J
6. DAO TISULAR:
A) ENFER!EDAD C"TNEA A!POLLOSA EN L"P"S
ERITE!ATOSO SISTE!ICO
El lu#us eritematoso sistémico am#olloso es una mani9estaci8n
in9recuente del lu#us eritematoso sistémico; causada #or
autoanticuer#os contra el col,&eno ti#o VII < otros
com#onentes esenciales de la uni8n dermoe#idérmica4 Eldia&n8stico di9erencial incluuirida; la dermatosis am#ollosa I&A lineal < la
dermatitis ?er#eti9orme las cuales tam:ién ?an sido in9ormadas
en .ES4JJ
.as lesiones cut,neas se (an a mani9estar en un C" < son las
#rimeras mani9estaciones en el lu#us eritematoso sistémico;éstas lesiones se mani9iestan en es#ec-9icas; a>u- encontramos
el lu#us eritematoso cut,neo a&uda; su:a&udo < cr8nico e
ines#ec-9icas; encontramos lu#us eritematoso sistémico
am#olloso @rara en9ermedad causada #or anticuer#os4 Esta
en9ermedad se (a a (er caracteri'ada #or (es-culas < am#ollas
o se #uede #resentar con caracter-sticas inmunol8&icas
#arecidas a las de la e#iderm8lisis am#ollosa ad>uirida4JJ
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El lu#us eritematoso sistémica am#ollosa se encuentra
asociado a la autoinmunidad contra el col,&eno ti#o VII4 En
cuanto a los criterios inmuno#atolo&icos! los de#8sitos de
inmuno&lo:ulinas < com#lemento se (an a locali'ar en la
mem:rana :asal4 El lu#us eritematoso sistémico am#olloso
a9ectra a los )8(enes; sus lesiones no de)an cicatrices < ésta
res#onde a da#sona4 SE considera >ue es una en9ermedad
?etero&enea; la cual (a a com#render todas las en9ermedades
am#ollosas como res#uesta inmune diri&ida a elementos de la
mem:rana :asal4 JJ
) IN!"NOPATOLO#$A
.a caracter-stica inmuno#atol8&ica en el .u#us eritematoso
sistémico am#ollosa es el de#8sito de reactantes inmunes a los
lar&o de uni8n dermoe#idérmica4 .o de#8sitos inmunes
contienen I&G@ #resente en todos los casos; I&M @en la mitad
de ellos; I&A @9recuentes en lu#us am#olloso >ue en el no
am#olloso4JJ
En cuanto a los de#8sitos de reactantes inmunes en la
mem:rana :asal; tiene dos #atrones! .ineal @/" < &ranular
@1"4 .a IFD #uede ser utili'ada #ara descartar la DH; en la
cual ser,n m,s caracter-sticos los de#8sitos &ranulares de I&A
< de 2J locali'ados en la #unta de la dermis #a#ilar4JJ
Si los de#8sitos de I&A son lineales < ?omo&éneos se de:e
#lantear el dia&n8stico de una dermatosis am#ollosa I&A lineal4
.a #resencia concomitante de I&G e I&M en la 'ona de la
mem:rana :asal est, a 9a(or del dia&n8stico de .ESA4 Sin
em:ar&o; la IFD < la IFI no distin&uen entre .ESA < PA en la
#iel intacta4 Utili'ando como sustrato #iel se#arada en Na2l
M; se #ueden o:ser(ar en la IFD los de#8sitos de anticuer#os
en el tec?o de la am#olla en el PA; mientras >ue en el .ESA se
o:ser(an en el #iso o lado dérmico de la am#olla4 En estudios
ultraestructurales el de#8sito de reactantes inmunes se locali'a
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en la l,mina densa o #or de:a)o de ella; a seme)an'a de lo
o:ser(ado en la E6A En #acientes con ?alla'&os cl-nicos;
?istol8&icos e inmuno9luorescentes de .ESA; los resultados de
la IFI en #iel normal son contradictorios con res#ecto a la
#resencia de anticuer#os circulantes antimem:rana :asal; lo
cual ?a lle(ado a esta:lecer dos su:ti#os de .ESA
inmunol8&icamente di9erentes; I < II; se&n la #resencia o
ausencia de anticuer#os circulantes o unidos al te)ido diri&idos
contra el col,&eno ti#o VII de la mem:rana :asal4JJ
C) L"P"S ERITE!ATOSO EN CERERO
El lu#us eritematoso sistémico es una en9ermedad autoinmune
caracteri'ada #or la #érdida de tolerancia a ant-&enos #ro#ios;
#roducci8n de autoanticuer#os #ato&énicos es #or ello >ue en
un inicio resulta di9-cil su dia&n8stico #or lo >ue se utili'a el
rei:er&rama o &ra9ica de las ra'ones de Rei:er;estos
dia&ramas anali'an de 9orma inte&rada la 9uncionalidad de la
:arrera san&reK l->uido ce9alorra>u-deo < la s-ntesis intratecal
de las inmono&lo:ulinas ma
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.a #resencia de anticuer#os contra los rece#tores NKmetilKDK
as#artato@NMDAR este es un amino,cido li:erado #or las
neuronas >ue )unto con otros anticuer#os antiKADN acti(an la
cascada in9lamatoria en el cere:ro4J1
El .u#us eritematoso sistémico a9ecta el sistema ner(ioso
central #ero ?a< una res#uesta 9a(ora:le al uso de esteroides
endo(enoso; inmunomoduladores; anticoa&ulantes; tera#ia
sintom,tica @anticon(ulsi(antes < antide#resi(os4 .as
mani9estaciones neurol8&icas del lu#us no se relacionan con
un ti#o es#ec-9ico de ce9alea4 .a ce9alea #uede estar asociada
a ansiedad < de#resi8n4 Teniendo en cuenta lo anterior; lace9alea en un #aciente con .ES de:e (alorarse < clasi9icarse
i&ual >ue en un #aciente sin .ES4J1
D) L"P"S ERITE!ATOSO SISTE!ICO EN P"L!ÓN
Dentro de los cam:ios cl-nicos del .ES los de m,s 9recuentes <
los de maueBos; eritrocitos intersticiales; de#8sito de ?emosiderina <
oclusi8n ca#ilar4J
En el .ES ?a< #resencia de ?emorra&ia #ulmonar en un $ %
con una mortalidad de un 0" $ C"4 Para el dia&n8stico de
ésta es esencial la #resencia de la triada cl,sica >ue consta de
insu9iciencia res#iratoria a&uda; descenso de la ci9ra de
?emo&lo:ina @J &dl < la in9iltraci8n de al(eolares di9usos en
de los cam#os #ulmonares 4En eta#as #recoces del
descenso de la ?emo&lo:ina #uede ser muc?o menor < los
in9iltrados #ueden a:arcar menos de las #artes del
#arén>uima #ulmonar4En estos casos el dia&nostico consistir-a
en una :roncoso#ia o tomo&ra9-a com#utari'ada de alta
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4
resoluci8n4 Por otra #arte 0% al CJ de los casos de HP en
lu#us se #resenta como un s-ndrome #ulm8nKriB8n
.a ?emorra&ia #ulmonar se #resenta como un #atr8n mu<
(ariado #uesto >ue #uede mostrarse desde al&o mu< endémico
?asta un cuadro demasiado &ra(e; dentro de sus
mani9estaciones cl*nicas est, el descenso de la ?emo&lo:ina;
insu9iciencia res#iratoria a&uda; la ?emo#tisis >ue (iene ser
e#ectoraci8n de es#uto ?emo#toico o de san&re 9resca
#rocedente del a#arato res#iratorio4J%
7. PRUE!AS CLÍNICAS Y MARCADORES SEROL(GICOS PARA LA
DETECCI(N TEMPRANA Y CONFIRMACI(N DEL LUPUSERITEMATOSO SISTEMICO
El lu#us eritematoso sistémico @.ES es la en9ermedad autoinmune de
maue alternan con #er-odos de remisi8n o
relati(a inacti(idad4 J/
Se caracteri'a #or su &ran di(ersidad en mani9estaciones cl-nicas <
serol8&icas; < un curso no siem#re #redeci:le >ue #uede ir desde
s-ntomas ines#ec-9icos < (a&os ?asta 9alla or&,nica multisistémica4 .a
mor:ilidad < mortalidad del .ES (an de la mano del daBo acumulado en
los di9erentes sistemas >ue com#romete < este daBo es #roducto de la
lesi8n tisular >ue tiene lu&ar durante los #er-odos de acti(idad4"
El lu#us eritematoso sistémico es #osi:lemente la en9ermedad m,s
serol8&icamente < cl-nicamente di(ersa autoinmune; con anomal-as
inmuno #ato&énicos; >ue continua siendo descu:iertos < las
mani9estaciones cl-nicas son mu< (aria:les en los #acientes indi(iduales4JJ
Hasta a?ora; los ni(eles altos de anticuer#os antiKDNAdc < ci9ras :a)as
del com#lemento sérico son considerados como los marcadoresinmunol8&icos m,s (aliosos de la acti(idad del .ES4 J1
http://es.wikipedia.org/wiki/Expectoraci%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/Esputo_hemoptoicohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sangrehttp://es.wikipedia.org/wiki/Aparato_respiratoriohttp://es.wikipedia.org/wiki/Expectoraci%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/Esputo_hemoptoicohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sangrehttp://es.wikipedia.org/wiki/Aparato_respiratorio
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4!
A) SE#"I!IENTO IN!!"NOLÓ#ICO DEL L"P"S
ERITE!ATOSO SIST%!ICO
El se&uimiento inmunol8&ico de#ende de la identi9icaci8n de
:iomarcadores >ue re9le)en 9ielmente las alteraciones
#atol8&icas < cl-nicas del .ESJ < #ermitan no solo medir el
&rado de acti(idad de la en9ermedad; sino #redecir las
reca-das cl-nicas4 Un :iomarcador es la medici8n de un
e(ento &enético; :iol8&ico; :io>u-mico; molecular o
ima&enol8&ico cuue #ueda ser considerada como un :iomarcador
con9ia:le!
Ser rele(ante :iol8&ica < #atol8&icamente4
Ser sim#le #ara #ermitir su a#licaci8n en la #r,ctica
rutinaria4
Re9le)ar de 9orma eacta < sensi:le los cam:ios en la
acti(idad de la en9ermedad4J
Actualmente; se reali'an de 9orma rutinaria la medici8n de los
ni(eles de com#lemento @2J < 21 < de antiKDNA de do:le
cadena @antiDNAds con :ase en estos #ar,metros se a#lican
instrumentos >ue :uscan estrati9icar la acti(idad de la
en9ermedad de 9orma &lo:al < 8r&ano es#ec-9ico; #ueden
#redecir el daBo < la mortalidad; Dada la im#ortancia de la
detecci8n o#ortuna de acti(idad l#ica; es 9undamental la
:s>ueda de ?erramientas >ue #redi&an o detecten
tem#ranamente las reca-das41/
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4#
.a di(ersidad inmunol8&ica del .ES se e#resa en la #resencia
de m,s de "" autoanticuer#os distintos en los #acientes4 1" Sin
duda; el #a#el #rota&8nico en la Lsu#er#roducci8nL de
autoanticuer#os en el .ES le corres#onde a los anticuer#os
antinucleares @ANA4 .os ANA 9orman una 9amilia di(ersa de
autoanticuer#os >ue reconocen ant-&enos intracelulares; tanto
nucleares como cito#lasm,ticos4 .os ANA est,n diri&idos a la
cromatina < sus com#onentes indi(iduales como el ,cido
desoirri:onucleico de do:le cadena @ADNdc < de sim#le
cadena @ADNsc < las ?istonas; as- como a al&unas
ri:onucleo#rote-nas >ue tienen la #ro#iedad de ser etra-:les
en soluciones salinas @ENA4 1"
Aun>ue identi9icamos el .ES con la #resencia de ANA; muc?as
otras es#eci9icidades de autoanticuer#os son #roducidas #or
las células 6 en esta en9ermedad; como los anticuer#os antiK
9os9ol-#idos; antiK?emat-es; antiKlin9ocitos; antiKtiroideos; antiK
?emocianina; antiK#rote-nas del com#lemento < otros4 .as
e(idencias actuales seBalan >ue la #roducci8n de lases#eci9icidades no nucleares de autoanticuer#os #uede
si&ni9icar la #ro&resi8n de la en9ermedad en la eta#a
#recl-nica41
.as e(idencias del #a#el #ato&énico de los autoanticuer#os
?an sido 9undamentales #ara considerar a los ANA < al&unas
de sus es#eci9icidades como los anticuer#os antiKADNdc < antiK
Sm como criterios de clasi9icaci8n del .ES4/ Estos
anticuer#os; :iomarcadores inmunol8&icos de &ran (alor
dia&n8stico en el .ES di9ieren en su es#eci9icidad < e#resi8n4
.os anticuer#os antiKADNdc est,n diri&idos 9rente a
determinantes del ,cido nucleico; mientras >ue los anticuer#os
antiKSm est,n diri&idos 9rente a #rote-nas de los com#le)os
#rote-naK,cido ri:onucleico @ARN; llamados
ri:onucleo#rote-nas nucleares #e>ueBas @snRNPs4 .os
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anticuer#os antiKADNdc tienen la #articularidad de >ue su
e#resi8n es (aria:le en el tiem#o < la 9luctuaci8n de sus
ni(eles con 9recuencia se correlaciona con la acti(idad de la
ne9ritis l#ica4 Sin em:ar&o; los ni(eles de los anticuer#os antiK
Sm son #redominantemente est,ticos en el curso de la
en9ermedad; a#enas (ar-an; incluso con los tratamientos
citot8icos; >ue causan un #oderoso im#acto so:re las
#o:laciones de células 641"
El lu#us eritematoso sistémico @.ES es una en9ermedad
in9lamatoria com#le)a >ue se caracteri'a #or la #roducci8n de
di(ersas es#eci9icidades de autoanticuer#os antiKnucleares41"
.os anticuer#os antiK,cido desoirri:onucleico de do:le cadena
@ADNdc < antiKSm @Smit? 9orman #arte los criterios
esta:lecidos < reno(ados de la clasi9icaci8n del .ES; mientras
>ue otras es#eci9icidades antiKnucleares como los antiK
nucleosoma @Nuc; antiKRNP; antiRo; antiK.a < antiK
to#oisomerasa @to#o tam:ién inte&ran con 9recuencia el
#er9il serol8&ico de los #acientes con .ES4 .a #resencia deestos autoanticuer#os se ?a asociado con di(ersas
mani9estaciones < #resentaciones cl-nicas del .ES; entre las
cuales so:resale la estrec?a asociaci8n entre los anticuer#os
antiKADNdc < la ne9ritis l#ica4 1"
C) IFN TIPO I CO!O IO!ARCADOR
El ti#o de inter9er8n @IFN; es una 9uente de :iomarcadores
lu#us #otenciales4 Nosotros < otros identi9icado un &ru#o de
ti#o IFN &enes de res#uesta >ue se re&ula #ositi(amente en
las células de san&re #eri9érica de m,s del %" de los casos
de lu#us adultos < la ma
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El IFN de ti#o I acti(a la (-a en el lu#us ?umano < el 9actor
IRF% IFN 9ue identi9icado recientemente como un &en de
ries&o im#ortante #ara S.E4 IFNs de ti#o I #ueden estimular la
#roli9eraci8n de células 6 < la di9erenciaci8n en células
#lasm,ticas secretoras de anticuer#os; < la di9erenciaci8n de
los monocitos inmaduras en células dendr-ticas #resentadoras
de ant-&eno4 Estas células dendr-ticas #ueden acti(ar
lin9ocitos autorreacti(os < #romo(er la #roducci8n de
autoanticuer#os4 Estas 9unciones de IFN ti#o I; )unto con el
aclaramiento de deterioro de los desec?os de a#o#tosis en
#acientes con .ES; #romue(en la 9ormaci8n de com#le)os
inmunes; >ue son #otentes inductores de IFN ti#o I4 .a
#roducci8n ina#ro#iada IFN < o una inca#acidad #ara
amorti&uar res#uestas a IFN tanto; #uede iniciar un :ucle de
retroalimentaci8n #ositi(a; lo >ue resulta en la #er#etuaci8n
de la res#uesta autoinmune4 11
D) A"TO*ANTIC"ERPOS CO!O IO!ARCADORES DE
ACTI&IDAD: ANTICRO!ATINA + ANTI*C,-
.os autoKanticuer#os diri&idos contra com#onentes
nucleares son un ras&o caracter-stico del .ES4 Dado >ue los
anticuer#os contra el ADN nati(o de do:le cadena @Anti
ADNds se encuentran en casi todos los #acientes con .ES
acti(o; se ?an considerado marcadores serol8&icos de la
en9ermedad4 El nucleosoma es el autoant-&eno #rinci#al de
las células T < 6 en .ES1/4 El nucleosoma; un autoKant-&eno
im#ortante; se li:era en #acientes con .ES como resultado
de una alteraci8n en la a#o#tosis o un aclaramiento
insu9iciente de los desec?os a#o#t8ticos4 .os anticuer#os
antiK2> est,n diri&idos contra el #rimer com#onente de la
(-a cl,sica del com#lemento4 `ue los anticuer#os antiK2>
est,n #resentes en la N. #roli9erati(a di9usa < se asocian de
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manera 9uerte con acti(idad de la en9ermedad o #redictor de
eacer:aci8n renal1/4
E) CITO-"INAS + -"I!IO-"INAS CO!O IO!ARCADORES
2on un creciente nmero de cito>uinas < >uimio>uinas
identi9icadas < la com#rensi8n de la :iolo&-a de cito>uinas
me)orado; estas moléculas se ?an con(ertido en actores
im#ortantes en la #ato&énesis del .ES o marcadores
indirectos >ue re9le)an las res#uestas inmunes 1%4
.os ni(eles de >uimio>uinas IFNKre&ulada en suero como
:iomarcadores #ara la acti(idad de la en9ermedad en el
.ES4 .as >uimiocinas re&ulados IFN tam:ién #arecen ser(ir
como marcadores #redicti(os de 9uturo :rote de lu#us4 Es
im#ortante destacar >ue; aun>ue los ni(eles de
>uimio>uinas < #rue:as cl-nicas de la:oratorio demostraron
correlaciones similares con acti(idad de la en9ermedad en
al&unos an,lisis trans(ersales; los ni(eles de estas
>uimiocinas su#eraron si&ni9icati(amente los ensauimio>uinas suero #ueden #or lo tanto ser cl-nicamente til
como un indicador o:)eti(o de la acti(idad; < tienen el
#otencial de me)orar la &esti8n de la en9ermedad < la toma
de decisiones tera#éuticas4 11
F) INTERL"CINA*,. CO!O IO!ARCADOR
.as cito>uinas ?an sido identi9icadas como #otenciales
:iomarcadores de la acti(idad del S.E4 Entre ellos; las
cito>uinas de la 9amilia I.K0 ?an reci:ido atenci8n
reciente4 .a 9amilia I.K0 consta de I.K0A; I.K0K6; I.K02;
I.K0D; < la I.K0F; con I.K0A siendo el miem:ro m,s
destacado < :ien caracteri'ado de la 9amilia4 .os ni(eles
séricos ele(ados de I.K0A < aumento del nmero de células#roductoras de I.K0 ?an sido re#ortados en #acientes con
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S.E I.K0A se #roduce #rinci#almente #or 2D1 T ?el#er T
0 @H 0 células; b células T; < 2D1K2D las células T4 En
S.E; T H 0 células < #articularmente las células DN T #uede
in9iltrarse en los te)idos < estimular a las células del estroma
< otras células inmunes #ara #roducir citocinas adicionales;
#romo(iendo as- la in9lamaci8n de los te)idos <
lesiones4 Aun>ue séricos ele(ados de I.K0 ni(eles ?an sido
re#ortados en #acientes con .ES4 1%
#) IN!"NO#LO"LINA ! CO!O IO!ARCADOR
Se identi9icaron #e#toides >ue #odr-an identi9icar a lossu)etos con .ES < a9ines s-ndromes con una alta sensi:ilidad
@0" < es#eci9icidad @C0;%4 Pe#toides inmo(ili'ados
9ueron utili'ados #ara aislar I& G tanto de su)etos sanos <
#acientes con .ES >ue reaccionaron con #rote-nas de uni8n
de ARN conocidos411
la uni8n de I&G #redominantemente I&G e I&G en los
#acientes con lu#us 9ue si&ni9icati(amente maue launi8n de I&G a #artir de los indi(iduos de control4
demostrando una 9uerte correlaci8n entre su #resencia <
#osi:lemente el com#romiso renal en estos #acientes1/4
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El lu#us eritematoso sistémico @.ES es una en9ermedad autoinmunemultisistémica; con acti(idad #erenne; >ue conlle(a al desarrollo de daBoor&,nico4 De:ido a las mlti#les 9ormas de #resentaci8n < la (ariedad#uede a9ectar (irtualmente cual>uier 8r&ano o sistema; e(oluciona coneacer:aciones < remisiones serol8&icamente se caracteri'a #or la#resencia de anticuer#os antinucleares @AAN; antiKDNA nati(o < antiKSm4
A di9erencia de otras en9ermedades reum,ticas en las >ue el #a#el delos ANA es an desconocido; el .ES constituuedado demostrado el #a#el de estos autoanticuer#os en la #ato&eniade la en9ermedad4 Teniendo entre ellos a los anticuer#os antiKADNdc <los anticuer#os antiURNP >ue #enetran en células (i(as con inducci8nde la dis9unci8n celular < a#o#tosis
Se ?a re#ortado en la literatura una ele(ada #re(alencia de anticuer#osantirri:osomal P en al&unas series de #acientes con .ES )u(enilmientras >ue otros &ru#os ?an encontrado una ma
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CAPÌTULO III
REFERENCIAS BIBLIOR!FICAS
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Eimona4 Estudio multicéntrico de #re(alencia de anticuer#osantirri:osomal P en lu#us eritematoso sistémico de comien'o )u(enilcom#arado con lu#us eritematoso sistémico del adulto4 Reumatol 2lin4"%@!0J$0
J4M8nica SaucedoKUlloa; Mart?a Ga:riela 2ontrerasKMoreno; 7uan
Manuel SaldaBaKAn&uiano; Fa:iola Idal< 2asillasKI&lesias; ArturoRinc8nKS,nc?e'; Andrea Ver8nica .u)anoK6en-te'; Est?er Guadalu#e2oronaKS,nc?e'; EriQa Aurora Mart-ne'KGarc-a4 .u#us eritematososistémico! im#licaciones de la inmunidad innata4 El Residente4 "% "@! 1K4
14 6rendan M4 Giles < Susan A4 6oacQle4 Vinculaci8n de com#lemento <los anticuer#os antiKdsDNA en la #ato&énesis del lu#us eritematososistémico4 Immunol Res4 "J de mar'o %% @"! "K
%4Anselm MaQ and Nien [ee Zof; WT?e Pat?olo&< o9 T 2ells in S
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1"4Petri M; Or:ai AM; Alarcon GS; Gordon 2; Merrill 7T; Fortin PR; et al4Deri(ation and (alidation o9 t?e S
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