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8/16/2019 informe les entrega final.docx

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“Año de la Diversifcación Productiva y del Fortalecimiento de la

Educación”

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

Facultad de Medicina Humana

Escuela de Medicina Humana

MECANISMOS INMUNOLÒGICOS EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÈMICO

TURNO: Miércoles !" #m $ %!%% #m

DOCENTE: Ed&ar Romero Es#ino'a

El(a Me)*a Del&ado

Marco +,rate Arce

MATERIA: Inmunolo&-a General

TURNO: .unes /!"" #m $ 0!1% #m

Trujillo, Junio del 2015

Í N D I C E

i

http://peru21.pe/politica/2014-ano-promocion-industria-responsable-y-compromiso-climatico-2164048http://peru21.pe/politica/2014-ano-promocion-industria-responsable-y-compromiso-climatico-2164048http://peru21.pe/politica/2014-ano-promocion-industria-responsable-y-compromiso-climatico-2164048http://peru21.pe/politica/2014-ano-promocion-industria-responsable-y-compromiso-climatico-2164048


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INDI2E TEMATI2O3333333333333333333333344344 ii

AGRADE2IMIENTO333333344333333333333333333 iii

DEDI2ATORIA3333333333333333333333333334 iv

INTRODU22I5N333333333333333333333333334 v

O67ETIVOS333333333333333333333333333334 vi

RESUMEN 3333333333333333333333333333344 vii

CAPÍTULO I: DESARROLLO DEL TEMA

1. DEFINICION 10

Pre(alencia33333333333333333333334 10

Factores e#idemiol8&icos3333333333333333 12

Factores &enéticos33333333333344333333 13

Im#acto a la salud33333333333333344333 14

2. ANTICUERPOS 16

3. CELULAS T Y CITOCINAS 24

4. MUERTE CELULAR 33

5. INMUNOGENICIDAD Y TOLERANCIA 37

6. DAO TISULAR 42

7. PRUE!AS CLINICAS Y SEROLOGICAS 46

CAPÍTULO II: CONCLUSIONES 54

CAPÍTULO I": !I!LIOGRAF#A 5$


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3

A G R A D E C I M I E N T O

En #rimer lu&ar a Dios #or sus in9initas:endiciones e iluminar nuestro diariocaminar4

Un es#ecial a&radecimiento a nuestrosdocentes; el Dr4 Ed&ar Romero Es#ino'a;Dra4 El(ita Me)-a Del&ado < Dr4 Marco+=rate Arce #or su #ermanente a#o


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5

I N T R O D U C C I % N

El lu#us eritematoso sistémico @systemic lupus erythematosus; .ES es una

en9ermedad autoinmunitaria en la >ue los 8r&anos; te)idos < células se daBan

#or ad?erencia de di(ersos autoanticuer#os < com#le)os inmunitarios4 Hasta

C" de los casos corres#onden a mu)eres en edad re#roducti(a; #ero eiste

#redis#osici8n en am:os seos; en todas las edades < en todos los &ru#os

étnicos4 Su #re(alencia en Estados Unidos es de % a %" #or "";"""

?a:itantes es ma


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O ! & E T I " O S

Nuestro #rinci#al o:)eti(o 9ue a#render a re(isar art-culos < re(istas acera del

tema aumentando nuestro interés #or la in(esti&aci8n cient-9ica4

Entre otros o:)eti(os se encuentran aue les sir(a como un modelo de

in(esti&aci8n < ellos lo #er9eccionen4

v


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!

R E S U M E N

El lu#us eritematoso sistémico @sue en la #o:laci8n &eneral; &enesdel com#le)o maue #romue(en lu#usen ratones; se desi&nan Sle; Sle < SleJ4 .os anticuer#os antiKDNA de do:lecadena son los anticuer#os m,s etensamente estudiados en lu#us; losanticuer#os antiKDNA constituue#ueden unirse al DNA de una cadena; al DNA de do:le cadena o a am:os <suelen ser anticuer#os I&M o I&G4 .as células a#o#t8ticas 9ueron inicialmente(inculadas con él .ES; cuando se demostr8 >ue los autoant-&enos del .ES seconcentra:an dentro < en la su#er9icie de los &r,nulos de las célulasa#o#t8ticas; im#licando a la célula a#o#t8tica como una 9uente de ant-&enos4Dentro de los autoanticuer#os >ue se unen a las células a#o#t8ticas seencuentran! anticromatina < anti9os9ol-#idos4 Por otra #arte; los ant-&enos en loscuer#os a#o#t8ticos su9ren modi9icaciones #ost traduccionales; >ue #odr-anresultar en la #roducci8n de ant-&enos de im#ortancia4 Eiste :astantee(idencia #ara a9irmar >ue las células a#o#t8ticas no son inmunol8&icamenteneutras; sino >ue; de#endiendo del microam:iente en el >ue el #roceso se lle(ea ca:o; del ti#o de célula #resentadora < adem,s de la #resencia o ausencia deseBales de #eli&ro; éstas son tolero&énicas; o :ien; inmuno&énicas4 El sistemainmunol8&ico utili'a la a#o#tosis #ara eliminar los clones autorreacti(os decélulas 6 < T; #or lo >ue los de9ectos de este sistema contri:uir-an a la

#ersistencia de estos clones < #odr-an #ro(ocar en9ermedades autoinmunes4 El&en SclKJ >ue tiene un rol en el control de la a#o#tosis; acelera el .ES; <adem,s acti(a las células dendr-ticas; con aumento de la secreci8n decitocinas #roin9lamatorias4 En #acientes con .ES se o:ser(a una cantidadaumentada de células a#o#t8ticas4 Se ?a demostrado >ue el :alance del TNFKal9a < su in?i:idor solu:le es alterado a 9a(or de este ltimo en lu#us acti(o;esto a#oue la acti(idad disminuida del TNFKal9a es asociada conun incremento en la acti(idad l#ica4 .os ni(eles séricos de I.K" seencuentran ele(ados en #acientes con lu#us < se correlacionan con acti(idad.os ni(eles séricos de inter9er8n al9a tam:ién se encuentran ele(ados en#acientes l#icos4


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"

A ! S T R A C T

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease in which

organs, tissues and cells are damaged by immune complexes. Ultravioletradiation is the environmental factor most lined to lupus, and causesexacerbation in !"# of patients to increase apoptosis of eratinocytes andother cells or by altering the $%& and intracellular proteins so they becomeantigenic. 'he genetic factor is important but not sufficient to cause disease,the coincidence rate in monoygotic twins is approximately *# and # indiygotic twins, several genes have been identified in families with multiplemembers with lupus, mainly in the locus +. Lupus is more common (" times)in relatives of patients with SLE than in the general population, genes of thema-or histocompatibility complex (/0) particularly /L&1&, 2+ and $34 have

been lined to lupus. Loci have been identified which promote lupus in mice,are designated Sle, Sle4 and SLE. &nti1ds$%& antibodies are the mostextensively studied in lupus anti1$%& antibodies are a subgroup andantinuclear antibodies that can bind to $%& to double1stranded $%& or bothand are usually 5g or 5g6 antibodies. &poptotic cells were initially associatedwith SLE, when it was shown that SLE autoantigen concentrated within and onthe surface of apoptotic cells granules, involving the apoptotic cell as asource of antigens. &mong the autoantibodies that bind apoptotic cells are7anticromatina and phospholipid. 8urthermore, antigens in the apoptoticbodies undergo post translational modifications which could result in theproduction of important antigens. 'here is enough evidence to say that

apoptotic cells are not immunologically neutral, but, depending on themicroenvironment in which the process is carried out, presenting cell typeand besides the presence or absence of danger signals, these are tolerogenic,or immunogenic. 'he immune system uses to eliminate apoptosis of autoreactive 21cell clones and ' so that defects in this system contribute tothe persistence of these clones and could cause autoimmune diseases. Scl14gene has a role in the control of apoptosis, accelerates the LES, and alsoactivates dendritic cells, with increased secretion of pro1inflammatorycytoines. 5n patients with SLE observed an increased number of apoptoticcells. 5t has been demonstrated that the balance of '%81alpha and its solubleinhibitor is altered in favor of the latter active lupus, this supports the ideathat the decreased activity of '%81alpha is associated with increased activityin nephritis. Serum levels of 5L1" are elevated in patients with lupus andcorrelate with activity9 Serum alpha interferon also are elevated in SLEpatients.

vii


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#

CAPÌTULO I

DESARROLLO DEL TEMA


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1$

LUPUS ERITEMATOSO SIST'MICO

1. DEFINICI(N

El .u#us Eritematoso Sistémico @.ES es una en9ermedad

autoinmune com#le)a; >ue se caracteri'a #or la #resencia de

muc?os autoanticuer#os; al&unos de ellos claramente relacionados

con mani9estaciones t-#icas de la en9ermedad4

Esta en9ermedad #ro(oca o desencadena mlti#les s-ntomas >ue se

#ueden con9undir con otras #atolo&-as inmunes >ue a9ecta a la

mauien se encar&a de #rote&er al or&anismo de di(ersos a&entes

#at8&enos4 En al&unos casos nuestro or&anismo se (uel(e

?i#eracti(o; 9ormando anticuer#os >ue a9ecta a mlti#les 8r&anos <

sistemas; con mani9estaciones; curso < #ron8stico (aria:le4

A. PRE"ALENCIA

.a causa desencadenante del .ES an #ermanece

desconocida; ue aun>ue eistan muc?as o:ser(aciones

>ue su&ieren >ue en su &énesis inter(ienen 9actores &enéticos;

?ormonales < am:ientales4 En .ES es el #rototi#o de

en9ermedad autoinmune; caracteri'ada #or una ecesi(a

#roducci8n de autoanticuer#os; la 9ormaci8n de com#le)os

inmunes < el desarrollo de daBo tisular mediado #or

mecanismos inmunol8&icos4 J;1

2uando ?a:lamos de #re(alencia se re9iere a la #ro#orci8n de

indi(iduos de un &ru#o o una #o:laci8n >ue #resentan una

caracter-stica o e(ento determinado en un momento o en un

#er-odo determinado @L#re(alencia de #eriodoL; en este caso él.ES4 J;1


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12

cada (e' m,s casos de 9ormas le(es4 .as tasas de incidencia <

#re(alencia di9ieren de#endiendo de las 'onas estudiadas4 %

Tam:ién ?a< >ue tener en cuenta >ue en Euro#a la #re(alencia

del lu#us eritematoso sistémico es de alrededor de %" casos#or cada ""4""" ?a:itantes anualmente se detectan entre

cinco < " nue(os casos #or cada ""4""" #ersonas4 l .ES es

m,s 9recuente en las mu)eres en edad re#roducti(a! la

incidencia es die' (eces maue en los ?om:res4 Adem,s

esta en9ermedad es m,s ?a:itual en determinados &ru#os de

#o:laci8n @#or e)em#lo; a9roamericanos; mientras >ue a#enas

se re&istran casos en al&unas re&iones @como 9rica central4 %

!. FACTORES EPIDEMIOL(GICOS

.a #re(alencia del .u#us Eritematoso en la #o:laci8n &eneral

es de " a %" casos #or cada ""4""" ?a:itantes

de#endiendo de la 'ona &eo&r,9ica < el ori&en étnico4 Factores

de#endientes del seo < la ra'a in9lu


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13

estando #resente en todos los continentes4 Sin

em:ar&o; de i&ual modo >ue ?a< di9erencias se&n el

seo; tam:ién ?a< di9erencias raciales < &eo&r,9icas4

As-; el .ES es KJ (eces m,s 9recuente en las mu)eres

de color >ue en las cauc,sicas; aun>ue; en

com#araci8n; el .ES ocurre con menor 9recuencia en

los ne&ros en 9rica >ue en Norte América4/

• E, ) ii-i+! El comien'o de la en9ermedad en el

/% de los casos es entre los / < /% aBos; 9rente a un

" de inicio antes de los / aBos < un % des#ués

de los %% aBos4 .as mani9estaciones cl-nicas de laen9ermedad < la &ra(edad de las mismas #ueden ser

distintas en di(ersos su:&ru#os se&n la ra'a; el seo <

la edad de comien'o4 As-; las mani9estaciones cl-nicas

del lu#us tienden a ser m,s le(es en los #acientes de

m,s edad; con una 9orma de #resentaci8n similar a la

o:ser(ada en el .u#us Eritematoso inducido #or

9,rmacos4/

C. FACTORES GEN'TICOS

Para el estudio &enético del .ES se utili'a 9undamentalmente

estudios de asociaci8n < e#resi8n; :as,ndose en dos estrate&ias

#rinci#ales >ue son an,lisis de &enes candidato < escaneo

com#leto del &enoma4 Estas in(esti&aciones ?ace re9erencia a las

causas < mecanismos de c8mo se #roduce él .ES40

.os &enes candidato no son mu< utili'ado; ue cuando se

>uiere o:tener la muestra adecuada #or >ue se encar&a de la

elecci8n de en9ermedades com#le)as;


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14

Se dice >ue en la actualidad se asocia el .ES a los &enes

candidato; #or>ue estos &enes codi9ican #rote-nas de com#le)o

#rinci#al de ?istocom#ati:ilidad de clase II @H.AKII; ITGAM;

acti(aci8n de células 6 @F2GRA; com#onente de la (-a de

seBalamiento ti#o I; #rote-nas re&uladoras de la transducci8n de

seBales en células 6 < T < otras #rote-nas asociadas a la

re&ulaci8n inmune; in9lamaci8n < #erdida de la tolerancia

inmunol8&ica40

.a H.A se encar&a de la re&ulaci8n de la res#uesta inmune < ésta

#artici#a en la susce#ti:ilidad a .ES4 Actualmente no se conoce el

#or >ué la H.A causa esta reacci8n en el .ES; #ero se da un caso?i#otético >ue esta in9luue #adecen de esta

en9ermedad; sino tam:ién en a>uellas >ue no; ue el .u#us

eritematoso sistémico; aun>ue no se encuentre acti(ado en

al&unas #ersonas; mas adelante #uede tener serias

com#licaciones con consecuencias &ra(es; como es la #resencia


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1

en9ermedades cr8nicas como ?i#ertensi8n; dia:etes; in9arto de

miocardio < #aro card-aco con&esti(o; ?e a>u- donde radica el

ma


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1!

Se ?a re#ortado en la literatura una ele(ada #re(alencia de

anticuer#os antirri:osomal P en al&unas series de #acientes con

.ES )u(enil mientras >ue otros &ru#os ?an encontrado una ma


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1"

• .u#us discoide• Manc?as eritematosas; descamaci8n; ta#onamiento

9olicular • Fotosensi:ilidad

• Irritaci8n dérmicaocular a la e#osici8n solar • lceras orales• Ha:itualmente indoloras en el #aladar duro; >ue

#ermanecen durante al&unos d-as o incluso m,s de un

mes• Artritis• 2om#romiso no erosi(o de dos o m,s articulaciones

#eri9éricas• Serositis• Pleuritis o #ericarditis; ascitis; etcétera• Trastornos renales• Proteinuria "4% &d-a o J o cilindros celulares• Trastornos neurol8&icos• 2on(ulsiones; derrames cere:rales o #sicosis sin otra

causa a#arente• Trastornos ?ematol8&icos• Anemia ?emol-tica; leuco#enia 1;"""; lin9o#enia• ;%"" o trom:ocito#enia "";"""• Trastornos inmunol8&icos• Anticuer#os antiKDNA; antiKSm o anticuer#os• anti9os9ol-#idos; VDR. 9also #ositi(o; ni(eles• anormales de anticuer#os antiKcardioli#ina I&M o I&G• anticoa&ulante l#ico• Anticuer#os antinucleares

T-tulos anormales de ANA !1"

Se ?a ?i#oteti'ado >ue el desarrollo de .ES inicia con el

rom#imiento de la tolerancia inmunol8&ica ?acia ciertos

ant-&enos #ro#ios; con la consi&uiente a#arici8n de dis9unci8n

inmune identi9icada #or el la:oratorio cl-nico; tal como

anticuer#os antinucleares; lo >ue e(idencia la #artici#aci8n del

sistema inmune ada#tati(o4 ; J

En los ltimos die' aBos se ?a &enerado maue la inmunidad innata tam:ién est, im#licada en lasalteraciones inmunol8&icas del .ES4J


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1#

.as células PMN e?i:en #ro#iedades 9a&oc-ticas <

>uimiot,cticas reducidas en el .ES4 Se encontr8 a9ectaci8n en

la de&ranulaci8n de PMN secundaria a la acti(idad aumentada

de cola&enasa en #acientes con .ES4J

.os elementos m,s im#ortantes del com#lemento in(olucrados

en el desarrollo del .ES son 2; 2J < 214 Se ?a com#ro:ado

>ue la reducci8n de la a:sorci8n de las células a#o#t8ticas en

él .ES se asocia con la disminuci8n de los ni(eles de 2>; 21

< 2J4 @J

.as de9iciencias en los com#onentes del com#lemento #ueden

contri:uir en la #ato&énesis del .ES a tra(és de su e9ecto

so:re el aclaramiento de células a#o#t8ticas #or 9a&ocitosis4 .a

asociaci8n m,s 9uerte se o:ser(8 en los #acientes con #érdida

de la 9unci8n de las mutaciones :ialélicas en 2>;la #rimera

#arte de la (-a cl,sica del com#lemento; los cuales

desarrollaron .ES 4Se&uido a ellos; la de9iciencia de 21 al:er&a

un ries&o #ara el desarrollo de .ES4 .a de9iciencia de 2 est,

asociada con una #re(alencia estimada4 .a de9iciencia de 2Jmu< raramente se asocia con el desarrollo de .ES4 .os casos

de .ES asociados a de9iciencia ?eredada del com#lemento son

etremadamente raros4 A#oue el T.RC tiene un #a#el re&ulador; #or>ue el T.RC

en ratones muestra ma


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21

se encuentran a menudo )untos; #ero tam:ién se

#ueden detectar #or s- solo en un indi(iduo4

o antiK:eta &lico#rote-na @antiK GPI; antiK

#rotrom:ina

.a #resencia de un anticuer#o anti9os9ol-#ido tales como el

anticoa&ulante l#ico < anticuer#os anticardioli#ina en un

indi(iduo se asocia con una #redis#osici8n #ara co,&ulos de

san&re4 .os co,&ulos de san&re #ueden 9ormarse en cual>uier

#arte del cuer#o < #uede #ro(ocar un derrame cere:ral;&an&rena; ata>ue card-aco; < otras com#licaciones &ra(es41

.as #ersonas >ue su9ren com#licaciones a #artir de

anticuer#os anti9os9ol-#idos son dia&nosticados con s-ndrome

de anticuer#os anti9os9ol-#idos @APS4 Esta condici8n #uede

ocurrir tanto en #ersonas con lu#us < los >ue no tienen

lu#us4 El cincuenta #or ciento de las #ersonas con lu#us tienen

APS4 1

.os anticuer#os contra ant-&enos nucleares son los me)ores

marcadores de la en9ermedad < constituue los

#acientes con .ES #ueden #roducir autoanticuer#os contra

cual>uier elemento celular; los #rinci#ales reaccionan con el

DNP e ?istonas; DNA de cadena do:le @nati(o; DNA de

cadena sencilla @desnaturali'ado o ri:onucleo#rote-nas

nucleares < cito#lasm,ticas4 @1

.a ma


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22

>ue los anticuer#os antiKDNA de do:le cadena #or s- solos; no

determinan el #unto cr-tico del daBo tisular41

) !ECANIS!O DE ACCIÓN :

En condiciones normales; el sistema inmunol8&ico es el

sistema de de9ensa del or&anismo4 2uando est, sano; el

or&anismo #roduce anticuer#os @#rote-nas de la san&re >ue

atacan &érmenes etraBos < c,nceres con el 9in de #rote&er el

cuer#o4 El lu#us im#ide >ue el sistema inmunol8&ico lo&re su

o:)eti(o4 En lu&ar de #roducir anticuer#os #rotectores; se

#roduce una en9ermedad autoinmune >ue crea

Lautoanticuer#osL >ue atacan los #ro#ios te)idos del #aciente4%

4 .os anticuer#os dsDNA entrar en las células < e)ercen

directamente e9ectos cito#,ticos a tra(és de la inducci8n

de la a#o#tosis des#ués de #artici#ar ADN celular4

4 .os anticuer#os antiKdsDNA tam:ién #ueden e)ercer

e9ectos #at8&enos de una manera indirecta a tra(és de

los com#le)os ant-&enoKanticuer#o circulantes >ue se

9orman durante el curso de la en9ermedad4

De todos los 8r&anos >ue #ueden resultar a9ectados en el

lu#us; se ?an desarrollado estudios de 9orma m,s intensa en

los riBones < la #iel; en am:os casos #redominan los

9en8menos in9lamatorios; el de#8sito de anticuer#os < 9actores

del com#lemento4 .os anticuer#os anti DNA de do:le cadenason los >ue ?an sido identi9icados como como auto anticuer#os

>ue conser(an la ca#acidad de unirse a cual>uier ant-&eno;

siendo en este caso las células < los te)idos de los #acientes

lu#icos4 %

.os anticuer#os antiKDNA de do:le cadena son los anticuer#os

m,s etensamente estudiados en lu#us; constituue #ueden unirse al


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24/61


25/61


26/61

2

PMN.Pro#iedades 9a&ociticas < >uimiotacticas reducidas en

.ES; mala de&ranulacion en #acientes .ES con

cola&enasa aumentada; mal reconocimiento de #at8&enos

@e#resi8n de rece#tores de su#er9icie de 2J: del S2 esta

disminuida; descenso de #roducci8n de citosinas I.K e

I.K@#acientes acti(os en PMN4 @

N/.Ha< disminuci8n de nY de NZ o dé:il ca#acidad citot8ica

de esta en san&re #eri9érica de #acientes con .ES; esto

est, re9le)ado en trans#orte de estas a los te)idos

a9ectados se correlaciona tam:ién con al&unas

mani9estaciones cl-nicas del .ES; como la ne9ritis l#ica o

la trom:ocito#enia < la acti(idad &lo:al de la en9ermedad;

tam:ién a su alta sensi:ilidad a a#o#tosis causando #or

la de9iciencia en la e#resi8n de 2D/4 @

Recepores TOLL..os T.1 $ 0 < KC; son de &ran interés ue contri:uue #odr-a

9uncionar como :lanco tera#éutico en desarrollo del .ES4@

Iner#er+n.


27/61

2!

.os ni(eles ele(ados de IFN; en suero de su:&ru#o de

#acientes con .ES los correlacionaron con la acti(idad

cl-nica de la en9ermedad; IFNKI asociado con

autoinmunidad #or (arios mecanismos; maduraci8n de

células dendr-ticas; #resentaci8n de autoant-&eno #or

células #resentadoras >ue no lle(an a ca:o su#resi8n #or

células T re&uladoras < la inducci8n de di9erenciaci8n de

células #lasm,ticas4.os com#le)os inmunes con uni8n del com#lemento

#uede inducir li:eraci8n de otras citosinas; I.K < TNF;

esto demuestra >ue la orientaci8n #or los anticuer#os

monoclonales #uede ser un :ene9icio tera#éutico en el.ES4 @

) !ECANIS!OS DE LA FISIOLO#$A DE LAS C%L"LAS T

PERT"RADAS

C$llas T ' ss recepores se1al&2ac&+n en

s&ac&ones nor!ales LES .as células T reconocen ant-&enos #resentados a ellos #or

el com#le)o maue las

células de lu#us T e?i:en un menor um:ral de acti(aci8n

es la #resencia de las :alsas li#-dicas en su mem:rana

celular4 .as :alsas de l-#idos son ,reas ricas en l-#idos en


28/61

2"

la su#er9icie celular donde se concentra la T2R < las

moléculas de seBali'aci8n asociadas4 @J

6alsas li#-dicas a&ru#ado me)oran um:ral in9erior de

transducci8n de las moléculas necesarias #ara laacti(aci8n del rece#tor est,n 9-sicamente a&ru#adas en

células de lu#us T4 Para #ro:ar estos mecanismos #osi:les;

la administraci8n intra#eritoneal de com#uestos

9armacol8&icamente acti(os >ue interrum#en < me)orar

l-#idos :alsa a&ru#amiento demostr8 reducci8n < la

#romoci8n de la acti(aci8n de células T4 @1

Oras ,3as de se1al&2ac&+n anor!ales en las c$llas deT del Lps.De9ectos en la acti(aci8n de células T en #acientes con

S.E ?an sido identi9icados cada (e' m,s4 De:ilitaci8n del

mono9os9ato de adenosina c-clico de#endiente de:ido a la

reducci8n de los ni(eles de la #rote-na Qinasa41

In?i:ici8n 9armacol8&ica de PIJZ #uede me)orar

&lomerulone9ritis < disminuir la mortalidad en el modelo delu#us murino41

Se reduce la acti(idad de las >uinasas de #rote-nas

acti(adas #or mit8&enos; >ue es crucial en la #roli9eraci8n <

a#o#tosis de células T4 @1

Alerac&ones en la e4pres&+n g$n&ca en pare de5&do a

la !e&lac&+n del A6N redc&da.

Reducci8n de la #roducci8n de I.K en #acientes con S.E

me)ora la e#ansi8n de la #o:laci8n T?0; >ue #romue(e la

in9lamaci8n local < reclutamiento de immunocitos en #arte

de:ido a la maue conducen a la acti(aci8n de la #rote-na


29/61

2#

>uinasa llamada mitocondrial transmem:rana #otencial <

mam-9ero o:)eti(o de ra#amicina @mTOR en células de

lu#us T; cada célula T es #ortadora de una molécula del

rece#tor de su#er9icie con ca#acidad #ara interactuar me)or

con un ant-&eno; en #articular al ser #resentada al rece#tor

de células T en un com#le)o con una molécula 2MH so:re

la su#er9icie de una célula #resentadora de ant-&eno4 .a

#resentaci8n sola del com#le)o ant-&enoKcom#le)o 2MH no

es su9iciente #ara estimular a las células T sino >ue

tam:ién de:e #roducirse una se&unda interacci8n

molecular con los lin9ocitos T a tra(és de la coestimulaci8n4@1

[a es conocido el #a#el de los .in9ocitos T en la #roducci8n

de autoanticuer#os4 Se ?a esta:lecido desde ?ace tiem#o

>ue las células T #ro#orcionan aue se

e#anden en los #acientes con .ES; #uede aue interactan #ara #roducir autoanticuer#os

causantes de lesi8n tisular no se ?allan en las #ersonas

sanas4 Varios son los mecanismos #osi:les en ausencia de

dic?as células! eliminaci8n @deleci\n de las células 6

autorreacti(as; inacti(aci8n de las células de manera >ue

si&uen en el or&anismo #ero son anér&icas o; un cam:io en


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3$

la cadena li(iana de anticuer#os e#resado #or los

lin9ocitos 6 autorreacti(os @Wrece#tor editin&X; de manera

>ue el anticuer#o #ierde la ca#acidad #ara unirse al

autoant-&eno4 @%

C) RESP"ESTA IN!"NE ADAPTATI&A LOS LINFOCITOS T

Para >ue en una res#uesta inmune ada#tati(a los .in9ocitos T;

res#ondan e9ecti(amente de:e reci:ir dos seBales; una

ant-&eno $ es#eci9ica #or el rece#tor T @T2R la cual conoce al

ant-&eno #resentado #or una 2PA con #artici#aci8n del 2MH II;

< otra No ant-&enoKes#eci9ica; >ue es de#endiente de los

di9erentes #ares de moleculas #resentes >ue interactan en los

.in9ocitos T4 Estas no solo #roducen seBales; sino ad?esi8n;

re&ulan tanto el :ra'o ?umoral como el :ra'o celular de la

res#uesta inmune es#eci9ica4 @%

Actan las 2D1"; e#resada en .in9ocitos T 2D1 #la>uetas

encontradas en la su#er9icie de 2PA; es esencial #ara laacti(aci8n de .in9ocitos T; del com#le)o 2D1"!2D1".; en .ES

se ?a encontrado un incremento en 2D! 1". #or #arte de los .T

< .64 Acta tam:ién la (-a 2T.AK1 donde est,n los 2D ; >ue

se e#resan consecuti(amente en los .in9ocitos T4 .a

estimulaci8n de estos; induce la e#resi8n de la I.K >ue es

9undamental en el crecimiento de .T4 .a estimulaci8n de .T; en

ausencia del coestimulante 2D #uede lle(ar, la muerte

celular4 El :lo>ueo d 2D se #uede conse&uir con la

administraci8n de 2T.AK1I& en modelos marinos; se consi&ui8

la disminuci8n de antiK dsDNA >ue es de &ran im#ortancia en

.ES4 @%

.os .in9ocitos T; tienen un #a#el #rota&onista4 El .u#us

eritematoso Sistémico; #resenta anomal-as en la seBali'aci8n

intracelular de células; as- como en T2R < molécula 2DJ;?aciendo una anormal e#resi8n de citocinas #or la ea&erada


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31

seBali'aci8n; es asi >ue ocurre un aumento en la estimulaci8n

de .6 < #or lo tanto en #roducci8n de anticuer#os4 Para

o:tener una de#leci8n de .T #artici#an a&entes :iol8&icos;

entre ellos; anti 2D% con molécula 2D%; e#resada en la

su#er9icie de cel 6 as- como T 2D1 [ T2D; NZ; 2élulas

dendr-ticas < timocitos4 Anti 2D%J con molécula 2D%J; )unto

con T2R 9orman el com#le)o T2R4 Posee un mecanismo >ue

acti(a el :lo>ueo 2DJ adem,s induce a a#o#tosis a los >ue ue #roli9eran < se di9erencian; en su:ti#os de ?er#er; ; ;0 o

u- los marcadores 2D1 <

2D%; adem,s del FO]PJ4 2a:e resaltar >ue al&unas

9unciones no est,n :ien es#ec-9icas4 En este caso; resalta la

Ra#amicina; in?i:idora de la #rote-na mTOR; este aumenta la

acti(aci8n de la Tre& #or tanto restaura ue en .ES; disminuue es el

9actor #rinci#al de su#er(i(encia de las cel T re&4/

En el caso de las citocinas; ?an sido estudiadas como dianas

tera#éuticas en .ES; etas )ue&an un #a#el im#ortante adem,s

de tener 9unci8n inmunore&uladora; al&unas citocinas >ue

#artici#an son FNTKA.FA; I.K/ I.K" I.K4/

En FNTKA.FA; un as#ecto im#ortante a tener en cuenta es; el

:lo>ueo de este; es un #osi:le desarrollo de anticuer#os

antinucleares anti DNA < anti 9os9ol-#idos4 @/

En I.K/ acta estimulando las células #lasm,ticas; #roduciendo

IG; #romo(iendo la di9erenciaci8n T (ir&en a T?0 #ara dar

#ase a la #roducci8n de I.K0 < I.K" #or medio de

di9erenciaci8n de las T (-r&enes de las T ?04 Es una diana

tera#éutica; :uena #ara .ES #or la in?i:ici8n de I.K/ I.K" e IK


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35

' !"ERTE POR APOPTOSIS:

.a a#o#tosis; es 9undamental #ara el 9uncionamiento :iol8&ico

normal de or&anismos multicelulares4 Este #roceso de muerte

celular es com#le)o < com#rende mlti#les eta#as < #artici#antesmoleculares4 Una caracter-stica cla(e de la a#o#tosis es la

de&radaci8n de #rote-nas del citoes>ueleto #or medio de

#roteasas as#artato es#ec-9icas; las cuales inducen el cola#so

de com#onentes su:celulares4 Otras caracter-sticas

9undamentales son la condensaci8n de la cromatina; la

9ra&mentaci8n nuclear < la 9ormaci8n de :ur:u)as de mem:rana

#lasm,tica4 Si las células a#o#t8ticas no son eliminadasadecuadamente; lle&an a un estado de necrosis secundaria;

9rente a lo cual #ueden a#arecer nue(as reacciones

autoinmunes en relaci8n a los com#onentes celulares

recientemente lisados4 De esta manera; la alteraci8n en la

eliminaci8n de células a#o#t8ticas #uede )u&ar un rol im#ortante

en la etio#ato&enia de las en9ermedades autoinmunes como el

.ES4

.a a#o#tosis normalmente resulta en una r,#ida ca#taci8n <

de#uraci8n no in9lamatoria de células a#o#t8ticas < sus

contenidos4

Sin em:ar&o; eiste e(idencia creciente de >ue los cam:ios

#roteol-ticos < mor9ol8&icos >ue ocurren durante este #roceso

tienen el #otencial de &enerar autoant-&enos >ue rom#en la

tolerancia cuando este #roceso de eliminaci8n de desec?os es

de9ectuoso4 Se mantiene la inte&ridad de las mem:ranas;

#re(iniendo >ue se li:eren los com#onenetes intracelulares >ue

#odr-an daBar los te)idos en 9orma directa o inducir una

res#uesta inmune o in9lamatoria44 Durante la a#o#tosis los

contenidos celulares se redistri:uuetados


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3!

inician la cascada de la transducci8n >ue conduce a la acti(aci8n

de los 9actores de transcri#ci8n IRF 0% < NFQ6 < (a a dar lu&ar

a la #roducci8n de &randes cantidades de IFNKal9a4 %

Adem,s; los ANA no son eclusi(os del .ES; ?a< tam:ien

en9ermedades reum,ticas donde constituue el

#a#el de los ANA es an desconocido; él .ES constituuedado demostrado el #a#el de estos

autoanticuer#os en la #ato&enia de la en9ermedad4 %

A di9erencia de otras en9ermedades reum,ticas en las >ue el

#a#el de los ANA es an desconocido; el .ES constituuedado demostrado el #a#el de estos

autoanticuer#os en la #ato&enia de la en9ermedad4 Teniendo

entre ellos a los anticuer#os antiKADNdc < los anticuer#os

antiURNP >ue #enetran en células (i(as con inducci8n de ladis9unci8n celular < a#o#tosis4 %

5. INMUNOGENECIDAD Y TOLERANCIA:

.a tolerancia inmunitaria se de9ine como la ausencia es#ec-9ica de

res#uesta del sistema inmunitario 9rente a un ant-&eno; ue inducen este estado de tolerancia se denominan

Ltoler8&enosL; #ara distin&uirlos de los >ue #ro(ocan res#uesta

inmunitaria @inmun8&enos4


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3"

.a tolerancia se #uede desarrollar de un modo no natural; como

cuando un animal en desarrollo de)a de res#onder a sus #ro#ias

moléculas @autototolerancia4 2uando este sistema 9alla; se #roducen

#atolo&-as #or autoinmunidad4 .a tolerancia inducida

e#erimentalmente es un estado de ausencia de res#uesta a un

ant-&eno >ue normalmente ser-a inmuno&énico4 Para ello; el

ant-&eno ?a de ser administrado :a)o ciertas condiciones4

.a tolerancia es un estado ad>uirido @La#rendidoL; no innato; >ue se

induce m,s 9,cilmente en lin9ocitos inmaduros; >ue se induce

cuando no ?a< seBal coestimulatoria; < >ue re>uiere >ue el ant-&eno

#ersista #ara >ue dic?o estado #ermane'ca4Esta tolerancia se#uede ad>uirir #or una e#osici8n #rolon&ada a una determinada

cantidad de (irus o :acterias; < #uede mantenerse en el tiem#o;

incluso tras la desa#arici8n del #at8&eno4 /

El sistema inmunitario #odr-a 9allar ue las células

maduren si #oseen rece#tores >ue reconocen ant-&enos #ro#ios con

a9inidad maue un ni(el :a)o de a9inidad um:ral4 .a tolerancia

central se #resenta en los 8r&anos lin9oides #rimarios; la médula

8sea < el timo 4Dado >ue la tolerancia central no es #er9ecta <

al&unos lin9ocitos autorreacti(os lo&ran lle&ar a los te)idos lin9oides


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3#

#eri9éricos; eisten sal(a&uardas adicionales #ara limitar su

acti(idad4 Entre estas #recauciones de a#oue le #ro#orciona la ca#acidad de #ro(eer

una res#uesta inmunitaria es#eci9ica4 /

.as en9ermedades autoinmunitarias como en el caso de .UPUS

ERITEMATOSO SISTEMATI2O; son un &ru#o de trastornos en los

>ue eiste un 9allo en la tolerancia inmunitaria; de lo >ue se deri(a un

estado de in9lamaci8n cr8nica < un #otencial daBo multior&anico < un

tratamiento es las #ro#iedades inmunomoduladoras de las célulasmadres mesén>uimales; en la autoinmunidad eiste una res#uesta

inmunitaria innata < ad>uirida diri&ida contra ant-&enos #ro#ios de la

en9ermedad ; en si esta en9ermedad ?ace una res#uesta inmunitaria

en donde no lo ?a< es #or eso >ue ?a< una 9alla en al&uno de los

mecanismos de tolerancia inmunitaria; con lo >ue los distintos

elementos del sistema inmunitario reacci8n 9rente a células < te)idos

#ro#ios4 0

Entonces la tolerancia inmunol8&ica se de9ine como reconocimiento

#or #arte del sistema inmunitario; de los ant-&enos #ro#ios; lo >ue le

#ermite destruir #arte de los elementos etraBos >ue in(aden el

cuer#os sin atacar a este como las células 6 < células T las >ue

?acen un reconocimiento de los 8r&anos #rimarios como el timo <

medula 8sea ; elimin,ndose estas células mediante a#o#tosis <

inducci8n de ener&-a; De esta manera el mantenimiento de latolerancia inmunitaria se consi&ue &racias a >ue cada mecanismo

9iltra los errores #roducidos en las eta#as anteriores ; de modo >ue

el 9allo de estos mecanismo #roduce estas en9ermedades

in9lamatorias 4

.as células mueren #or necrosis o a#o#tosis4 Esto de#ende del

desencadenante inicial las células >ue mueren normalmente son

9a&ocitadas #or macr89a&os es#eciali'ados o menos 9recuentemente#or 2D inmaduras; o :ien #or neutr89ilos4 Si las células a#o#t8ticas


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4$

no son eliminadas adecuadamente; lle&an a un estado de necrosis

secundaria; 9rente a lo cual #ueden a#arecer nue(as reacciones

autoinmunes en relaci8n a los com#onentes celulares recientemente

lisados4 De esta manera; la alteraci8n en la eliminaci8n de células

a#o#t8ticas #uede )u&ar un rol im#ortante en la etio#ato&enia de las

en9ermedades autoinmunes; #or e)em#lo; él .ES4 .u#us eritematoso

sistémico es una en9ermedad autoinmunitaria en la >ue los 8r&anos;

te)idos < células se daBan #or ad?erencia de di(ersos anticuer#os <

com#le)os inmunitarios4 De todos los 8r&anos >ue #ueden resultar

a9ectados en el lu#us se ?an desarrollado estudios de 9orma m,s

intensa en riBones < #iel; en am:os casos #redominan los

9en8menos in9lamatorias; el de#8sito de anticuer#os < 9actores del

com#lemento4 Ha< al&unos #atrones de reconocimiento moleculares

>ue auimio t,cticos de

9a&ocitos < otros re&uladores >ue se li:eran desde las células en

#roceso de muerte #or e)em#lo; HMG6 es una #rote-na >ue

di9erencia las células a#o#t8ticas de las necr8ticas4 Se ?a

demostrado >ue HMG6 se li:era desde las células en necrosis

#rimaria < adem,s; ésta se encuentra con&elada en la cromatina de

las células a#o#t8ticas < >ue #ermanece inm8(il en condiciones de

necrosis secundaria4Inmuno&enicidad En otros modelos se ?a

demostrado como las células a#o#t8K ticas #ueden &enerar

autorreacti(idad4 E#erimentalmente demostraron >ue las células T

autoreacti(as #ueden reconocer autoant-&enos modi9icados a tra(és

de la acci8n de las cas#asas < #resentadas #or 2D4 An cuando entérminos &enerales la interacci8n entre las células a#o#t8ticas < las

2PA #areciera resultar la maue su&iere >ue los inter9erones ti#o actuar-an

como seBales >ue cam:ian el curso de la interacci8n ?asta la

inmuni'aci8n4 Eisten teor-as acerca de >ue eistir-as circunstancias

en las cuales el de:ris en .ES #odr-a ser ea&eradamente

inmuno&énico4 .a o#soni'aci8n de células a#o#t8ticas #or #arte deanticuer#os antinucleares #re9ormados como los >ue eisten en el


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41

.ES; #romue(e la in&esti8n de cuer#os a#o#t8ticos a tra(és de

rece#tores Fc < del com#lemento < estimular-an maue se

#resenta en ?ués#edes susce#ti:les en los cuales #ro:a:lemente

eiste una alteraci8n en la ?omeostasis de los lin9ocitos < la

tolerancia #eri9érica inducida #or o asociada a un #roceso a#o#t8tico

incrementado < con de9ectos en la remoci8n de los auto ant-&enos

&enerados4.a .ES es #rimariamente una en9ermedad con

anormalidades en la re&ulaci8n inmune4 Estas anormalidades sonsecundarias a una #érdida de la tolerancia a lo #ro#io; de modo >ue

los #acientes a9ectados desarrollan una res#uesta autoinmune

@contra ant-&enos #ro#ios4Adem,s; en modelos l#icos en ratones <

#osi:lemente tam:ién en ?umanos ?a< un de9ecto en la a#o#tosis

>ue resulta en una muerte celular #ro&ramada anormal4 .as células

a#8#toticas e#resan ant-&enos nucleares en su su#er9icie; las >ue

)unto con los detritus celulares son de9icientemente aclaradas en el

.EG4 Su 9a&ocitosis resulta en una estimulaci8n de la res#uesta

inmune contra los autoant-&enos deri(ados de las células

a#o#t8ticas4Estos mlti#les de9ectos causan e(entos en cascada

>ue comien'an con una de&radaci8n celular anormal < termina con

la #roducci8n de auto anticuer#os4J"

Al&unas en9ermedades autoinmunes se relacionan con &enes >ue

codi9ican las moléculas MH2 clase I @Es#ondilitis an>uilosante <Psoriasis < otras con alelos del MH2 clase II @.u#us Eritematoso

Sistémico < Poliarteritis Nodosa4 .a asociaci8n con estos alelos es

multi9actorial; esto es; con una com:inaci8n de alelos < no con uno

de ellos en #articular4 Por e)em#lo; los indi(iduos >ue ?eredan las

es#eci9icidades de9inidas serol8&icamente H.A A; 6 < DRJ tienen

ma


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42

Otros autores ?an #ostulado >ue la maue

#resentan las #ersonas con estos alelos se de:e a cierto &rado de

?omolo&-a con al&unos (irus4 As- #or e)em#lo; al com#arar la

estructura del D` :eta de estos alelos con la de &enomas (irales; se

?a (isto >ue el &enoma del (irus E#stein 6arr < de la Ru:eola tienen

secuencias de alta ?omolo&-a con el D` J44 Este alelo est,

#resente en el /% de los #acientes con Dia:etes ti#o I4 De esta

manera; una in9ecci8n (iral #odr-a ori&inar res#uestas de anticuer#os

>ue reaccionan con moléculas MH2 #ro#ias4 J

6. DAO TISULAR:

A) ENFER!EDAD C"TNEA A!POLLOSA EN L"P"S

ERITE!ATOSO SISTE!ICO

El lu#us eritematoso sistémico am#olloso es una mani9estaci8n

in9recuente del lu#us eritematoso sistémico; causada #or

autoanticuer#os contra el col,&eno ti#o VII < otros

com#onentes esenciales de la uni8n dermoe#idérmica4 Eldia&n8stico di9erencial incluuirida; la dermatosis am#ollosa I&A lineal < la

dermatitis ?er#eti9orme las cuales tam:ién ?an sido in9ormadas

en .ES4JJ

.as lesiones cut,neas se (an a mani9estar en un C" < son las

#rimeras mani9estaciones en el lu#us eritematoso sistémico;éstas lesiones se mani9iestan en es#ec-9icas; a>u- encontramos

el lu#us eritematoso cut,neo a&uda; su:a&udo < cr8nico e

ines#ec-9icas; encontramos lu#us eritematoso sistémico

am#olloso @rara en9ermedad causada #or anticuer#os4 Esta

en9ermedad se (a a (er caracteri'ada #or (es-culas < am#ollas

o se #uede #resentar con caracter-sticas inmunol8&icas

#arecidas a las de la e#iderm8lisis am#ollosa ad>uirida4JJ


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43

El lu#us eritematoso sistémica am#ollosa se encuentra

asociado a la autoinmunidad contra el col,&eno ti#o VII4 En

cuanto a los criterios inmuno#atolo&icos! los de#8sitos de

inmuno&lo:ulinas < com#lemento se (an a locali'ar en la

mem:rana :asal4 El lu#us eritematoso sistémico am#olloso

a9ectra a los )8(enes; sus lesiones no de)an cicatrices < ésta

res#onde a da#sona4 SE considera >ue es una en9ermedad

?etero&enea; la cual (a a com#render todas las en9ermedades

am#ollosas como res#uesta inmune diri&ida a elementos de la

mem:rana :asal4 JJ

) IN!"NOPATOLO#$A

.a caracter-stica inmuno#atol8&ica en el .u#us eritematoso

sistémico am#ollosa es el de#8sito de reactantes inmunes a los

lar&o de uni8n dermoe#idérmica4 .o de#8sitos inmunes

contienen I&G@ #resente en todos los casos; I&M @en la mitad

de ellos; I&A @9recuentes en lu#us am#olloso >ue en el no

am#olloso4JJ

En cuanto a los de#8sitos de reactantes inmunes en la

mem:rana :asal; tiene dos #atrones! .ineal @/" < &ranular

@1"4 .a IFD #uede ser utili'ada #ara descartar la DH; en la

cual ser,n m,s caracter-sticos los de#8sitos &ranulares de I&A

< de 2J locali'ados en la #unta de la dermis #a#ilar4JJ

Si los de#8sitos de I&A son lineales < ?omo&éneos se de:e

#lantear el dia&n8stico de una dermatosis am#ollosa I&A lineal4

.a #resencia concomitante de I&G e I&M en la 'ona de la

mem:rana :asal est, a 9a(or del dia&n8stico de .ESA4 Sin

em:ar&o; la IFD < la IFI no distin&uen entre .ESA < PA en la

#iel intacta4 Utili'ando como sustrato #iel se#arada en Na2l

M; se #ueden o:ser(ar en la IFD los de#8sitos de anticuer#os

en el tec?o de la am#olla en el PA; mientras >ue en el .ESA se

o:ser(an en el #iso o lado dérmico de la am#olla4 En estudios

ultraestructurales el de#8sito de reactantes inmunes se locali'a


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44

en la l,mina densa o #or de:a)o de ella; a seme)an'a de lo

o:ser(ado en la E6A En #acientes con ?alla'&os cl-nicos;

?istol8&icos e inmuno9luorescentes de .ESA; los resultados de

la IFI en #iel normal son contradictorios con res#ecto a la

#resencia de anticuer#os circulantes antimem:rana :asal; lo

cual ?a lle(ado a esta:lecer dos su:ti#os de .ESA

inmunol8&icamente di9erentes; I < II; se&n la #resencia o

ausencia de anticuer#os circulantes o unidos al te)ido diri&idos

contra el col,&eno ti#o VII de la mem:rana :asal4JJ

C) L"P"S ERITE!ATOSO EN CERERO

El lu#us eritematoso sistémico es una en9ermedad autoinmune

caracteri'ada #or la #érdida de tolerancia a ant-&enos #ro#ios;

#roducci8n de autoanticuer#os #ato&énicos es #or ello >ue en

un inicio resulta di9-cil su dia&n8stico #or lo >ue se utili'a el

rei:er&rama o &ra9ica de las ra'ones de Rei:er;estos

dia&ramas anali'an de 9orma inte&rada la 9uncionalidad de la

:arrera san&reK l->uido ce9alorra>u-deo < la s-ntesis intratecal

de las inmono&lo:ulinas ma


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45

.a #resencia de anticuer#os contra los rece#tores NKmetilKDK

as#artato@NMDAR este es un amino,cido li:erado #or las

neuronas >ue )unto con otros anticuer#os antiKADN acti(an la

cascada in9lamatoria en el cere:ro4J1

El .u#us eritematoso sistémico a9ecta el sistema ner(ioso

central #ero ?a< una res#uesta 9a(ora:le al uso de esteroides

endo(enoso; inmunomoduladores; anticoa&ulantes; tera#ia

sintom,tica @anticon(ulsi(antes < antide#resi(os4 .as

mani9estaciones neurol8&icas del lu#us no se relacionan con

un ti#o es#ec-9ico de ce9alea4 .a ce9alea #uede estar asociada

a ansiedad < de#resi8n4 Teniendo en cuenta lo anterior; lace9alea en un #aciente con .ES de:e (alorarse < clasi9icarse

i&ual >ue en un #aciente sin .ES4J1

D) L"P"S ERITE!ATOSO SISTE!ICO EN P"L!ÓN

Dentro de los cam:ios cl-nicos del .ES los de m,s 9recuentes <

los de maueBos; eritrocitos intersticiales; de#8sito de ?emosiderina <

oclusi8n ca#ilar4J

En el .ES ?a< #resencia de ?emorra&ia #ulmonar en un $ %

con una mortalidad de un 0" $ C"4 Para el dia&n8stico de

ésta es esencial la #resencia de la triada cl,sica >ue consta de

insu9iciencia res#iratoria a&uda; descenso de la ci9ra de

?emo&lo:ina @J &dl < la in9iltraci8n de al(eolares di9usos en

de los cam#os #ulmonares 4En eta#as #recoces del

descenso de la ?emo&lo:ina #uede ser muc?o menor < los

in9iltrados #ueden a:arcar menos de las #artes del

#arén>uima #ulmonar4En estos casos el dia&nostico consistir-a

en una :roncoso#ia o tomo&ra9-a com#utari'ada de alta


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4

resoluci8n4 Por otra #arte 0% al CJ de los casos de HP en

lu#us se #resenta como un s-ndrome #ulm8nKriB8n

.a ?emorra&ia #ulmonar se #resenta como un #atr8n mu<

(ariado #uesto >ue #uede mostrarse desde al&o mu< endémico

?asta un cuadro demasiado &ra(e; dentro de sus

mani9estaciones cl*nicas est, el descenso de la ?emo&lo:ina;

insu9iciencia res#iratoria a&uda; la ?emo#tisis >ue (iene ser

e#ectoraci8n de es#uto ?emo#toico o de san&re 9resca

#rocedente del a#arato res#iratorio4J%

7. PRUE!AS CLÍNICAS Y MARCADORES SEROL(GICOS PARA LA

DETECCI(N TEMPRANA Y CONFIRMACI(N DEL LUPUSERITEMATOSO SISTEMICO

El lu#us eritematoso sistémico @.ES es la en9ermedad autoinmune de

maue alternan con #er-odos de remisi8n o

relati(a inacti(idad4 J/

Se caracteri'a #or su &ran di(ersidad en mani9estaciones cl-nicas <

serol8&icas; < un curso no siem#re #redeci:le >ue #uede ir desde

s-ntomas ines#ec-9icos < (a&os ?asta 9alla or&,nica multisistémica4 .a

mor:ilidad < mortalidad del .ES (an de la mano del daBo acumulado en

los di9erentes sistemas >ue com#romete < este daBo es #roducto de la

lesi8n tisular >ue tiene lu&ar durante los #er-odos de acti(idad4"

El lu#us eritematoso sistémico es #osi:lemente la en9ermedad m,s

serol8&icamente < cl-nicamente di(ersa autoinmune; con anomal-as

inmuno #ato&énicos; >ue continua siendo descu:iertos < las

mani9estaciones cl-nicas son mu< (aria:les en los #acientes indi(iduales4JJ

Hasta a?ora; los ni(eles altos de anticuer#os antiKDNAdc < ci9ras :a)as

del com#lemento sérico son considerados como los marcadoresinmunol8&icos m,s (aliosos de la acti(idad del .ES4 J1

http://es.wikipedia.org/wiki/Expectoraci%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/Esputo_hemoptoicohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sangrehttp://es.wikipedia.org/wiki/Aparato_respiratoriohttp://es.wikipedia.org/wiki/Expectoraci%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/Esputo_hemoptoicohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sangrehttp://es.wikipedia.org/wiki/Aparato_respiratorio


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4!

A) SE#"I!IENTO IN!!"NOLÓ#ICO DEL L"P"S

ERITE!ATOSO SIST%!ICO

El se&uimiento inmunol8&ico de#ende de la identi9icaci8n de

:iomarcadores >ue re9le)en 9ielmente las alteraciones

#atol8&icas < cl-nicas del .ESJ < #ermitan no solo medir el

&rado de acti(idad de la en9ermedad; sino #redecir las

reca-das cl-nicas4 Un :iomarcador es la medici8n de un

e(ento &enético; :iol8&ico; :io>u-mico; molecular o

ima&enol8&ico cuue #ueda ser considerada como un :iomarcador

con9ia:le!

Ser rele(ante :iol8&ica < #atol8&icamente4

Ser sim#le #ara #ermitir su a#licaci8n en la #r,ctica

rutinaria4

Re9le)ar de 9orma eacta < sensi:le los cam:ios en la

acti(idad de la en9ermedad4J

Actualmente; se reali'an de 9orma rutinaria la medici8n de los

ni(eles de com#lemento @2J < 21 < de antiKDNA de do:le

cadena @antiDNAds con :ase en estos #ar,metros se a#lican

instrumentos >ue :uscan estrati9icar la acti(idad de la

en9ermedad de 9orma &lo:al < 8r&ano es#ec-9ico; #ueden

#redecir el daBo < la mortalidad; Dada la im#ortancia de la

detecci8n o#ortuna de acti(idad l#ica; es 9undamental la

:s>ueda de ?erramientas >ue #redi&an o detecten

tem#ranamente las reca-das41/


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4#

.a di(ersidad inmunol8&ica del .ES se e#resa en la #resencia

de m,s de "" autoanticuer#os distintos en los #acientes4 1" Sin

duda; el #a#el #rota&8nico en la Lsu#er#roducci8nL de

autoanticuer#os en el .ES le corres#onde a los anticuer#os

antinucleares @ANA4 .os ANA 9orman una 9amilia di(ersa de

autoanticuer#os >ue reconocen ant-&enos intracelulares; tanto

nucleares como cito#lasm,ticos4 .os ANA est,n diri&idos a la

cromatina < sus com#onentes indi(iduales como el ,cido

desoirri:onucleico de do:le cadena @ADNdc < de sim#le

cadena @ADNsc < las ?istonas; as- como a al&unas

ri:onucleo#rote-nas >ue tienen la #ro#iedad de ser etra-:les

en soluciones salinas @ENA4 1"

Aun>ue identi9icamos el .ES con la #resencia de ANA; muc?as

otras es#eci9icidades de autoanticuer#os son #roducidas #or

las células 6 en esta en9ermedad; como los anticuer#os antiK

9os9ol-#idos; antiK?emat-es; antiKlin9ocitos; antiKtiroideos; antiK

?emocianina; antiK#rote-nas del com#lemento < otros4 .as

e(idencias actuales seBalan >ue la #roducci8n de lases#eci9icidades no nucleares de autoanticuer#os #uede

si&ni9icar la #ro&resi8n de la en9ermedad en la eta#a

#recl-nica41

.as e(idencias del #a#el #ato&énico de los autoanticuer#os

?an sido 9undamentales #ara considerar a los ANA < al&unas

de sus es#eci9icidades como los anticuer#os antiKADNdc < antiK

Sm como criterios de clasi9icaci8n del .ES4/ Estos

anticuer#os; :iomarcadores inmunol8&icos de &ran (alor

dia&n8stico en el .ES di9ieren en su es#eci9icidad < e#resi8n4

.os anticuer#os antiKADNdc est,n diri&idos 9rente a

determinantes del ,cido nucleico; mientras >ue los anticuer#os

antiKSm est,n diri&idos 9rente a #rote-nas de los com#le)os

#rote-naK,cido ri:onucleico @ARN; llamados

ri:onucleo#rote-nas nucleares #e>ueBas @snRNPs4 .os


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5$

anticuer#os antiKADNdc tienen la #articularidad de >ue su

e#resi8n es (aria:le en el tiem#o < la 9luctuaci8n de sus

ni(eles con 9recuencia se correlaciona con la acti(idad de la

ne9ritis l#ica4 Sin em:ar&o; los ni(eles de los anticuer#os antiK

Sm son #redominantemente est,ticos en el curso de la

en9ermedad; a#enas (ar-an; incluso con los tratamientos

citot8icos; >ue causan un #oderoso im#acto so:re las

#o:laciones de células 641"

El lu#us eritematoso sistémico @.ES es una en9ermedad

in9lamatoria com#le)a >ue se caracteri'a #or la #roducci8n de

di(ersas es#eci9icidades de autoanticuer#os antiKnucleares41"

.os anticuer#os antiK,cido desoirri:onucleico de do:le cadena

@ADNdc < antiKSm @Smit? 9orman #arte los criterios

esta:lecidos < reno(ados de la clasi9icaci8n del .ES; mientras

>ue otras es#eci9icidades antiKnucleares como los antiK

nucleosoma @Nuc; antiKRNP; antiRo; antiK.a < antiK

to#oisomerasa @to#o tam:ién inte&ran con 9recuencia el

#er9il serol8&ico de los #acientes con .ES4 .a #resencia deestos autoanticuer#os se ?a asociado con di(ersas

mani9estaciones < #resentaciones cl-nicas del .ES; entre las

cuales so:resale la estrec?a asociaci8n entre los anticuer#os

antiKADNdc < la ne9ritis l#ica4 1"

C) IFN TIPO I CO!O IO!ARCADOR

El ti#o de inter9er8n @IFN; es una 9uente de :iomarcadores

lu#us #otenciales4 Nosotros < otros identi9icado un &ru#o de

ti#o IFN &enes de res#uesta >ue se re&ula #ositi(amente en

las células de san&re #eri9érica de m,s del %" de los casos

de lu#us adultos < la ma


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51

El IFN de ti#o I acti(a la (-a en el lu#us ?umano < el 9actor

IRF% IFN 9ue identi9icado recientemente como un &en de

ries&o im#ortante #ara S.E4 IFNs de ti#o I #ueden estimular la

#roli9eraci8n de células 6 < la di9erenciaci8n en células

#lasm,ticas secretoras de anticuer#os; < la di9erenciaci8n de

los monocitos inmaduras en células dendr-ticas #resentadoras

de ant-&eno4 Estas células dendr-ticas #ueden acti(ar

lin9ocitos autorreacti(os < #romo(er la #roducci8n de

autoanticuer#os4 Estas 9unciones de IFN ti#o I; )unto con el

aclaramiento de deterioro de los desec?os de a#o#tosis en

#acientes con .ES; #romue(en la 9ormaci8n de com#le)os

inmunes; >ue son #otentes inductores de IFN ti#o I4 .a

#roducci8n ina#ro#iada IFN < o una inca#acidad #ara

amorti&uar res#uestas a IFN tanto; #uede iniciar un :ucle de

retroalimentaci8n #ositi(a; lo >ue resulta en la #er#etuaci8n

de la res#uesta autoinmune4 11

D) A"TO*ANTIC"ERPOS CO!O IO!ARCADORES DE

ACTI&IDAD: ANTICRO!ATINA + ANTI*C,-

.os autoKanticuer#os diri&idos contra com#onentes

nucleares son un ras&o caracter-stico del .ES4 Dado >ue los

anticuer#os contra el ADN nati(o de do:le cadena @Anti

ADNds se encuentran en casi todos los #acientes con .ES

acti(o; se ?an considerado marcadores serol8&icos de la

en9ermedad4 El nucleosoma es el autoant-&eno #rinci#al de

las células T < 6 en .ES1/4 El nucleosoma; un autoKant-&eno

im#ortante; se li:era en #acientes con .ES como resultado

de una alteraci8n en la a#o#tosis o un aclaramiento

insu9iciente de los desec?os a#o#t8ticos4 .os anticuer#os

antiK2> est,n diri&idos contra el #rimer com#onente de la

(-a cl,sica del com#lemento4 `ue los anticuer#os antiK2>

est,n #resentes en la N. #roli9erati(a di9usa < se asocian de


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manera 9uerte con acti(idad de la en9ermedad o #redictor de

eacer:aci8n renal1/4

E) CITO-"INAS + -"I!IO-"INAS CO!O IO!ARCADORES

2on un creciente nmero de cito>uinas < >uimio>uinas

identi9icadas < la com#rensi8n de la :iolo&-a de cito>uinas

me)orado; estas moléculas se ?an con(ertido en actores

im#ortantes en la #ato&énesis del .ES o marcadores

indirectos >ue re9le)an las res#uestas inmunes 1%4

.os ni(eles de >uimio>uinas IFNKre&ulada en suero como

:iomarcadores #ara la acti(idad de la en9ermedad en el

.ES4 .as >uimiocinas re&ulados IFN tam:ién #arecen ser(ir

como marcadores #redicti(os de 9uturo :rote de lu#us4 Es

im#ortante destacar >ue; aun>ue los ni(eles de

>uimio>uinas < #rue:as cl-nicas de la:oratorio demostraron

correlaciones similares con acti(idad de la en9ermedad en

al&unos an,lisis trans(ersales; los ni(eles de estas

>uimiocinas su#eraron si&ni9icati(amente los ensauimio>uinas suero #ueden #or lo tanto ser cl-nicamente til

como un indicador o:)eti(o de la acti(idad; < tienen el

#otencial de me)orar la &esti8n de la en9ermedad < la toma

de decisiones tera#éuticas4 11

F) INTERL"CINA*,. CO!O IO!ARCADOR

.as cito>uinas ?an sido identi9icadas como #otenciales

:iomarcadores de la acti(idad del S.E4 Entre ellos; las

cito>uinas de la 9amilia I.K0 ?an reci:ido atenci8n

reciente4 .a 9amilia I.K0 consta de I.K0A; I.K0K6; I.K02;

I.K0D; < la I.K0F; con I.K0A siendo el miem:ro m,s

destacado < :ien caracteri'ado de la 9amilia4 .os ni(eles

séricos ele(ados de I.K0A < aumento del nmero de células#roductoras de I.K0 ?an sido re#ortados en #acientes con


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S.E I.K0A se #roduce #rinci#almente #or 2D1 T ?el#er T

0 @H 0 células; b células T; < 2D1K2D las células T4 En

S.E; T H 0 células < #articularmente las células DN T #uede

in9iltrarse en los te)idos < estimular a las células del estroma

< otras células inmunes #ara #roducir citocinas adicionales;

#romo(iendo as- la in9lamaci8n de los te)idos <

lesiones4 Aun>ue séricos ele(ados de I.K0 ni(eles ?an sido

re#ortados en #acientes con .ES4 1%

#) IN!"NO#LO"LINA ! CO!O IO!ARCADOR

Se identi9icaron #e#toides >ue #odr-an identi9icar a lossu)etos con .ES < a9ines s-ndromes con una alta sensi:ilidad

@0" < es#eci9icidad @C0;%4 Pe#toides inmo(ili'ados

9ueron utili'ados #ara aislar I& G tanto de su)etos sanos <

#acientes con .ES >ue reaccionaron con #rote-nas de uni8n

de ARN conocidos411

la uni8n de I&G #redominantemente I&G e I&G en los

#acientes con lu#us 9ue si&ni9icati(amente maue launi8n de I&G a #artir de los indi(iduos de control4

demostrando una 9uerte correlaci8n entre su #resencia <

#osi:lemente el com#romiso renal en estos #acientes1/4


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55

El lu#us eritematoso sistémico @.ES es una en9ermedad autoinmunemultisistémica; con acti(idad #erenne; >ue conlle(a al desarrollo de daBoor&,nico4 De:ido a las mlti#les 9ormas de #resentaci8n < la (ariedad#uede a9ectar (irtualmente cual>uier 8r&ano o sistema; e(oluciona coneacer:aciones < remisiones serol8&icamente se caracteri'a #or la#resencia de anticuer#os antinucleares @AAN; antiKDNA nati(o < antiKSm4

A di9erencia de otras en9ermedades reum,ticas en las >ue el #a#el delos ANA es an desconocido; el .ES constituuedado demostrado el #a#el de estos autoanticuer#os en la #ato&eniade la en9ermedad4 Teniendo entre ellos a los anticuer#os antiKADNdc <los anticuer#os antiURNP >ue #enetran en células (i(as con inducci8nde la dis9unci8n celular < a#o#tosis

Se ?a re#ortado en la literatura una ele(ada #re(alencia de anticuer#osantirri:osomal P en al&unas series de #acientes con .ES )u(enilmientras >ue otros &ru#os ?an encontrado una ma


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5!

CAPÌTULO III

REFERENCIAS BIBLIOR!FICAS


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5#

Eimona4 Estudio multicéntrico de #re(alencia de anticuer#osantirri:osomal P en lu#us eritematoso sistémico de comien'o )u(enilcom#arado con lu#us eritematoso sistémico del adulto4 Reumatol 2lin4"%@!0J$0

J4M8nica SaucedoKUlloa; Mart?a Ga:riela 2ontrerasKMoreno; 7uan

Manuel SaldaBaKAn&uiano; Fa:iola Idal< 2asillasKI&lesias; ArturoRinc8nKS,nc?e'; Andrea Ver8nica .u)anoK6en-te'; Est?er Guadalu#e2oronaKS,nc?e'; EriQa Aurora Mart-ne'KGarc-a4 .u#us eritematososistémico! im#licaciones de la inmunidad innata4 El Residente4 "% "@! 1K4

14 6rendan M4 Giles < Susan A4 6oacQle4 Vinculaci8n de com#lemento <los anticuer#os antiKdsDNA en la #ato&énesis del lu#us eritematososistémico4 Immunol Res4 "J de mar'o %% @"! "K

%4Anselm MaQ and Nien [ee Zof; WT?e Pat?olo&< o9 T 2ells in S


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61/61

1"4Petri M; Or:ai AM; Alarcon GS; Gordon 2; Merrill 7T; Fortin PR; et al4Deri(ation and (alidation o9 t?e S

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