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PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PA-ZIENTE AFFETTO DA DEFICIT FAMILIARE DI LECITIN COLESTEROLO ACILTRANSFERASI (LCAT)

Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche.

1 INTRODUZIONE.......................................................................................................................................................... 2

1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA ..................................................................................................... 2 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA .............................................................................................. 2

1.2.1 Diagnosi differenziale ...................................................................................................................................... 2 1.2.2 Complicanze..................................................................................................................................................... 2

1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI...................................................................................................... 3 1.4 RISULTATO ATTESO .................................................................................................................................................. 3 1.5 BIBLIOGRAFIA........................................................................................................................................................... 3

2 DESCRIZIONE ............................................................................................................................................................ 3

2.1 CRITERI DI INGRESSO ................................................................................................................................................ 4 2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO – TABELLA/FLOW CHART............................................................................................. 4 2.3 CRITERI DI DIMISSIONE ............................................................................................................................................. 6

3 MONITORAGGIO........................................................................................................................................................ 6

3.1 MODALITÀ ADOTTATE .............................................................................................................................................. 6

Rev. Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione

1 INTRODUZIONE 1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA Attualmente presso il Nostro Centro sono seguiti 3 pazienti affetti da Deficit Familiare di Lecitincolesterolo Aciltransfe-rasi (LCAT). 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA Il Deficit Familiare di Lecitin Colesterolo Aciltransferasi (LCAT) o FLD (Familial LCAT Deficiency) è una dislipide-mia su base genetica a trasmissione autosomica recessiva causata dalla mancanza dell'attività plasmatica della LCAT. La LCAT è prodotta a livello epatico ed è responsabile dell'esterificazione del colesterolo libero presente sulle HDL native. Nei soggetti con deficit familiare di LCAT i livelli sierici di colesterolo totale (col-Tot) e di trigliceridi sono alti o nor-mali, mentre il colesterolo esterificato è sempre notevolmente basso così come risultano ridotti i livelli di colesterolo LDL (col-LDL). Le HDL sono notevolmente ridotte ed alterate nella loro composizione, presentando al microscopio elettronico una forma a disco, propria delle HDL native. Le manifestazioni cliniche principali sono l’opacità corneale, la nefropatia con albuminuria e l’anemia con emazie a bersaglio. Alcuni soggetti con deficit familiare di LCAT presentano aterosclerosi precoce. Mutazioni del gene della LCAT che causano un deficit parziale dell’attività dell'enzima causano la “malattia dell'occhio di pesce” o FED (Fish Eye Disease) con un quadro clinico meno grave di quello della FLD, caratterizzato da opacità corneale e da livelli sierici di col-HDL marcatamente diminuiti e di trigliceridi normali od aumentati. 1.2.1 Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale viene posta con: − Analfalipoproteinemia (Malattia di Tangier) − Ipoalfalipoproteinemia − Ipertrigliceridemia familiare − CESD (Cholesteryl Ester Storage Disease) 1.2.2 Complicanze E’ caratteristico della FLD il reperto istologico di cellule schiumose (foam cells) composte da colesterolo e fosfolipidi, a livello di diversi tessuti (cornea, reni, fegato, milza, midollo osseo). A livello corneale può svilupparsi opacità, spesso già durante l’infanzia; la gravità della perdita del visus è variabile e può progredire fino a richiedere il trapianto di cornea. All’esame del fundus oculi è possibile osservare aneurismi delle vene retiniche in prossimità del nervo ottico, papilledema e strie angioidi. La compromissione renale è la causa principale di morbidità e mortalità dei pazienti affetti da FLD. La proteinuria in-sorge nelle prime due decadi di vita e si mantiene di grado lieve-moderato fino alla comparsa di insufficienza renale entro la quarta-quinta decade di vita. I livelli sierici di albumina, creatinina, urea, così come la clearance della creatini-na, dell’inulina e dell’ acido paraaminoippurico possono mantenersi normali per anni. Le urine oltre a proteine (princi-palmente albumina) possono contenere depositi ialini e granulari e globuli rossi. La biopsia renale dimostra depositi di lipidi a livello mesangiale, cellule schiumose a livello dei glomeruli e dell'interstizio, assottigliamento della capsula di Bowman e della membrana basale dei capillari glomerulari. La parete dei capillari mostra assottigliamento con perdita di cellule endoteliali e fusione dei processi pedicellari. All'immunofluorescenza si possono rilevare granuli di C3 nei capillari, nel mesangio, nella parete arteriolare ed anticorpi anti C1q e fibrinogeno a livello dei capillari periferici. La causa della nefropatia non è tuttora chiara: si ipotizza che LDL di struttura e dimensioni anomali ad alto peso molecola-re (LM-LDL o large molecular weigh LDL) producano danno rimanendo intrappolate nei capillari e depositandosi nei glomeruli. Viene anche ipotizzata una patogenesi di tipo autoimmune. E' presente anemia normocromica e normocitica (Hb 10-11 g/dl) causata da emolisi e da ridotta eritropoiesi. Nello stri-scio periferico possono essere presenti eritrociti a bersaglio. A livello del midollo osseo sono visibili cellule schiumose, istiociti e globuli rossi nucleati in numero aumentato. I globuli rossi presentano un'emivita ridotta a causa dell'alterata composizione della membrana cellulare (aumento del colesterolo non esterificato e della fosfatidilcolina, riduzione della sfingomielina e della fosfatidiletanolamina) che favorisce il sequestro splenico. Nonostante siano ridotti i livelli di col-HDL, non tutti i pazienti affetti da FLD e FED presentano una precoce comparsa di aterosclerosi. In alcuni pazienti è stata dimostrata angiograficamente e clinicamente coronaropatia e sono state de-scritte calcificazioni aortiche prima dei 40 anni. In altri pazienti l'autopsia ha rilevato aterosclerosi dell'aorta, delle arte-rie renali ed iliache. Nonostante l'accumulo di cellule schiumose e vescicole lipidiche a livello di fegato, milza e sistema reticolendoteliale, l'adenopatia, l'epatosplenomegalia e l’alterazione degli indici di funzionalità epatica non sono comu-ni.

1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI Il Deficit Familiare di LCAT è una malattia molto rara, la cui incidenza e prevalenza non sono tuttora note. Il gene codificante la LCAT è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 16 (16q22.1) e sono state descritte circa 30 mutazioni (mutazioni puntiformi, delezioni ed inserzioni) che provocano la ridotta attività dell'enzima. La LCAT è sin-tetizzata prevalentemente a livello epatico e circola nel plasma legata in maniera reversibile alle lipoproteine, special-mente alle HDL ed alle LDL. La LCAT gioca un ruolo centrale nel metabolismo delle HDL attraverso il trasferimento di acidi grassi dalla fosfatidilcolina al colesterolo libero, generando esteri del colesterolo e lisofosfatidilcolina. A segui-to di questa reazione il colesterolo libero presente sulla superficie delle HDL perde la sua polarità e si colloca nel “core” della struttura lipoproteica, che cambia la sua morfologia passando dalla forma a disco alla forma sferica tipica della lipoproteina matura. In tal modo la LCAT favorisce il trasporto centripeto del colesterolo. L'Apolipoproteina A-I (Apo A-I), proteina strutturale delle HDL, è il principale attivatore di LCAT, ma lo sono anche, in minor misura, Apo A-II, Apo A-V, Apo C-II ed Apo C-III. Il deficit di LCAT può essere determinato tramite la misurazione dell’esterificazione del colesterolo utilizzando substra-ti endogeni o esogeni (HDL radio marcate, HDL ricostituite, proteoliposomi, vescicole contenenti Apo A-I). La misura-zione dell’attività plasmatica di LCAT utilizzando come substrati le lipoproteine endogene viene effettuata incubando il plasma del probando a 37 °C e determinando la riduzione del colesterolo non esterificato. La più accurata quantifica-zione del deficit di LCAT avviene tramite la misurazione della concentrazione plasmatica dell’enzima circolante. Le concentrazioni plasmatiche di LCAT in soggetti normali di età compresa tra 20 e 59 anni risultano di 5.49±0.89 mcg/ml negli uomini e 5.90±1.06 mcg/ml nelle donne. Nei soggetti affetti da deficit di LCAT la concentrazione plasmatica dell’enzima si riduce a 3.59±0.69 mcg/ml negli eterozigoti e 0.73±0.70 mcg/ml negli omozigoti. L'unica terapia della FLD è la restrizione dietetica di grassi, che riduce la formazione di LM-LDL; tuttavia l'efficacia di tale approccio nel prevenire il deposito tissutale di lipidi e nel ritardare l'insorgenza di insufficienza renale non è stata determinata. Nei pazienti con grave perdita del visus per opacità corneale è necessario il trapianto di cornea, mentre l’insufficienza renale può richiedere la dialisi. 1.4 RISULTATO ATTESO Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da Deficit Familiare di LCAT un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più recenti evidenze scientifiche avvalendosi, all’interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordinata e integrata. La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze assistenziali del paziente dovrebbe consentire una ottimizzazione dell’utilizzo delle risorse mediche e strumentali. 1.5 BIBLIOGRAFIA - Santamarina-Fojo S., Hoeg J.M., Assmann G., Brewer H.B. Jr. Lecithin cholesterol acyltransferase deficiency and fish eye disease. In C.R. Scriver, A. Beaudet, D. Valle, W.S. Sly: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VIII ed New York, Mc Graw Hill 2001: 2817-2834. - Calabresi L., Pisciotta L., Costantin A. et al. The molecular basis of lecitin cholesterol acyltransferase deficiency syn-dromes. A comprehensive study of molecular and biochemical findings in 13 unrelated italian families. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2005; 25: 1972-1978. - Vergani C., Catapano A.L.,Roma P., Giudici G. A new case of familal LCAT deficiency. Acta Med Scand 1983; 214:173-176.

2 DESCRIZIONE Nell’ambito della U.O. Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l’Ambulatorio Malat-tie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici. Il percorso diagnostico e il follow-up, dei soggetti affetti da Deficit Familiare di LCAT, si avvale della collaborazione di altri specialisti presenti all’interno della Fondazione:

- specialista in oculistica: dott. ssa A. Pinto (U.O. Oculistica – responsabile prof R. Ratiglia) - specialista in ematologia: dott. P Bucciarelli (U.O Medicina II – responsabile prof. M. Mannucci) - specialista in cardiologia: dott.ssa M.A. Tronci (U.O. Cardiologia ed UCIC – responsabile dott. G. Danzi) - ecocolordoppler TSA/arti inferiori: prof. F. Annoni (Dipartimento di Scienze Chirurgiche – responsabile prof.

G.C. Roviaro) - specialista in nefrologia: prof. P. Messa (responsabile U.O. Nefrologia e Dialisi) - ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II – responsabile prof. M. Mannucci) - specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio “Malattie rare e lavoro”;

U.O. Medicina del Lavoro I – responsabile dott. L. Riboldi)

2.1 CRITERI DI INGRESSO Pazienti adulti con bassi livelli di col-HDL, inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel 02.55035403) o di per-sona c/o l’Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle 13. 2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO – TABELLA/FLOW CHART La prima visita del paziente con sospetto Deficit Familiare di LCAT prevede l’anamnesi familiare, l’esame obbiettivo e la prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con livelli di approfondi-mento variabili a seconda della complessità del quadro clinico. (Vedi Tabella 2 e Flow-chart). Nel caso di conferma della diagnosi viene rilasciata la certificazione di malattia rara ai fini del riconoscimento del dirit-to all’esenzione (codice esenzione RCG070) e viene prescritta la terapia. Viene inoltre impostato un follow-up del pa-ziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia. Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambu-latoriale o di Day Hospital: quest’ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior con-trollo da parte del coordinatore.

I° livello II° livello Esami di laboratorio Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG

Colesterolo esterificato Apo B, Apo A-I, Apo A-II, Apo C-II, Apo C-III Emocromo + esame microscopico dello striscio di sangue periferico creatinina, azotemia, creatinina clearance, esa-me urine AST, ALT, TSH, glicemia

Microscopia elettronica delle HDL Concentrazione plasmatica di LCAT Attività plasmatica di LCAT Analisi del DNA (identificazione della mutazio-ne sul gene di LCAT)

Esami strumentali Esame della cornea con lampada a fessura Ecografia addome con studio aorta addominale ECG

Ecocolordoppler TSA Ecocolordoppler arterioso arti inferiori Biopsia renale

Visite specialistiche Oculista Ematologo Nefrologo Cardiologo

Medico del Lavoro

Tabella 2. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso di follow-up dei pazienti affetti da Deficit Familiare di LCAT in relazione al quadro clinico.

Flow-chart del PDTA per soggetti con sospetto Deficit Familiare di LCAT

Rivalutazione da parte

del Coordinatore

Prima visita

Conferma Sospetta diagnosi su diagnosi

base documentale

Terapia Follow-up

Eventuale ecocolordoppler TSA ed

arterioso arti inferiori

Eventuali esami di laboratorio di 2° livello

Eventuale visita Medico del lavoro

Rilascio esenzione Eventuale

terapia e follow-up

Esami di laboratorio 1° livello

Esclusione diagnosi

Uscita dal PDTA

Visita ematologica Visita oculistica ed Visita nefrologicaEcografia addome Visita cardiologicaesame della cornea ed eventuale con studio ed ECG

con lampada a biopsia renale aorta addominale fessura

Conferma diagnosi

Rilascio esenzione

2.3 CRITERI DI DIMISSIONE Il paziente adulto affetto da Deficit Familiare di LCAT viene dimesso dopo aver completato il percorso diagnostico terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up.

3 MONITORAGGIO 3.1 MODALITÀ ADOTTATE Rivalutazione clinica semestrale dei pazienti.