CAPITOLUL 1

FARMACOLOGIA NOIUNI GENERALE

1.1. RAMURILE FARMACOLOGIEI

n sens etimologic, farmacologia este tiina despre medicamente (pharmakon medicament, logos tiin), adic despre substanele utilizate cu scopul de a preveni i mai ales de a vindeca bolile.

n sensul actual al cuvntului, farmacologia are un obiect mai limitat. Ea se ocup de proveniena medicamentelor, de efectele medicamentelor asupra organismului, de mecanismele acestor efecte, de transformrile suferite de medicamente n organism, precum i de indicaiile terapeutice i de modul de administrare al medicamentelor.

Farmacologia are urmtoarele componente:

Farmacodinamica studiaz efectele medicamentelor, mecanismele lor de aciune precum i modificrile suferite de medicamente n organism. Ea stabilete corelaiile dintre structura chimic i aciunea farmacodinamic. Farmacodinamica este n primul rnd o disciplin experimental. La un anumit stadiu de investigaie se recurge la studiul aciunilor asupra animalelor i chiar omului. Aceast disciplin se numete farmacologie clinic.

Farmacognozia studiaz proveniena animal, vegetal sau mineral a medicamentelor.

Farmacognozia prezint pentru medici un interes redus, ea fiind ns extrem de important pentru farmaciti.

Farmacografia (arta de a formula), descrie modalitile de prescriere a medicamentelor pentru a putea fi folosite.

Farmacocinetica studiaz ciclul biologic al unui medicament, respectiv fazele de eliberare, absorbie, difuzare, metabolizare, eliminare.

Alte ramuri ale farmacologiei mai sunt:

Tehnica farmaceutic se ocup cu prepararea diferitelor forme medicamentoase.

Farmacoterapia (terapia medicamentoas) reprezint aplicarea practic a farmacologiei. n realitate farmacoterapia reprezint numai o form de tratament, n unele cazuri cea mai important. ea se completeaz prin tratamentul chirurgical, dietoterapie, balneoterapie i fizioterapie.

Chimia farmaceutic studiaz substanele chimice din punctul de vedere al posibilitii de utilizare a lor ca medicamente.

Toxicologia se ocup cu studiul efectelor duntoare ale diferitelor substane ajunse n organism. Chiar i medicamentele n anumite condiii pot deveni toxice pentru organism. Intoxicaiile acute i cronice provocate de medicamente precum i prevenirea i tratamentul acestora sunt studiate de ctre farmacotoxicologie.

n acelai timp a fost aprofundat i studiul reaciilor adverse, nefavorabile ale medicamentelor asupra organismului, n cadrul farmacovigilenei.

n afar de ramurile mai mult sau mai puin clasice ale farmacologiei mai pot fi menionate i alte specializri precum: placeboterapia o modalitate de cur psihologic; talasofarmacologia o farmacologie marin sau biomedicin marin care i propune s valorifice teoretic i practic tot ceea ce poate da oceanul planetar; farmacogenetica ce studiaz influena medicamentelor asupra ereditii i posibilitile de corectare a maladiilor genetice pe cale medicamentoas ; cronofarmacologia o metod de administrare a medicamentelor inndu-se cont de bioritmurile existente; imunofarmacologia, etc.

1.2. NOIUNEA DE MEDICAMENT.RELAIA MEDICAMENT-ALIMENT-TOXIC.Alimentul este o substan de origine vegetal, animal sau mineral care intr n metabolismul organismului fiind de strict necesitate pentru acesta.

Astfel, alimentele reprezint sursele primare plastice, energetice i de rezerv care ajut la meninerea vieii organismului.

Termenul de farmacon este definit de OMS ca fiind orice substan sau produs utilizat sau propus pentru utilizare, n scopul de a influena sau investiga sistemele fiziologice sau strile patologice n beneficul pacientului.

O alt modalitate de a defini medicamentul este urmtoarea: Medicamentul este o substan biologic activ sau o asociere de substane, care dup cercetrile tiinei medicale, prin administrare raional la om sau animal sunt capabile:

1. s fac posibil recunoaterea, nlturarea, uurarea sau prevenirea simptomelor unei boli;

2. s fac posibil recunoaterea sau s influeneze structurile organice, funciile organice sau tipologia comportamental a omului sau animalului atta timp ct acestea servesc scopului medicinii.

Un medicament ideal prezint urmtoarele nsuiri:

activitate precis;

un mecanism de aciune cunoscut;

eficacitate constant;

absena efectelor adverse i accesibilitate din punct de vedere economic.

n funcie de modul de obinere se poate spune c un medicament este un preparat farmaceutic rezultat din ncorporarea unei cantiti exact msurate a unuia sau mai multor principii active ntr-o formulare ce permite administrarea preventiv sau curativ.

n ceea ce privete medicamentul de uz veterinar, mai exist i alte definiii, precum aceea c medicamentul este o substan sau un amestec de substane chimice, de origine vegetal sau animal, destinate combaterii bolilor, ntririi sntii i refacerii funciilor fiziologice dezechilibrate.

Noiunea de medicament nu include pe aceea de produs biologic, care este un preparat de origine bacterian, fungic, de provenien uman, vegetal sau animal, destinat prevenirii mbolnvirilor sau stabilirii diagnosticului.

Legea sanitar veterinar prevede uzul unor medicamente i produse biologice incluse n Nomenclatorul de medicamente i produse biologice de uz veterinar.

Astfel, orice produs din import poate fi utilizat n terapie numai dup includerea n acest nomenclator.

n acelai timp, astfel se evit folosirea unor medicamente care nu au fost verificate de ctre organele sanitare i farmaceutice competente.

Punerea n circulaie a unor produse biologice, medicamente, aparatur de tehnic medical neautorizate i nenregistrate de ctre Ministerul Sntii este interzis i sancionat conform legilor n vigoare.

Pe lng termenul de medicament mai pot fi ntlnite i noiuni precum: form galenic, forma farmaceutic, forma medicamentoas, produs farmaceutic, remediu.

Conform farmacopeei, substanele farmaceutice sunt materii prime sau droguri de origine animal, vegetal sau mineral, de extracie sau de sintez, care trebuie s corespund unor condiii de puritate sau coninut prevzute n farmacopee, transformarea acestor substane n medicamente, fcndu-se prin intermediul unor operaiuni adecvate.

Sursele din care se pot obine medicamentele sunt: vegetale, animale, minerale i sintetice i sunt cunoscute sub denumirea generic de drog.

Noiunea de drog desemneaz pri ale unor plante sau organe ale unor animale, care conin substane active i care i gsesc utilizarea terapeutic, ca atare sau dup prelucrarea ulterioar.

Noiunea de toxic definete orice substan care introdus n organism, produce tulburri generale cunoscute sub denumirea de intoxicaie.

ntre noiunile de aliment, medicament i toxic exist o strns relaie. Astfel, numeroase substane care fac parte din alimente obinuite (de exemplu vitaminele, srurile minerale) se folosesc i ca medicamente n stri careniale.

n acelai timp ns, o serie de substane medicamentoase (antibiotice, chimioterapice destinate terapiei antibacteriene) se pot folosi i ca aditivi furajeri, pentru creterea sporului n greutate la tineret.

De asemenea, este cunoscut faptul c toate medicamentele care se absorb n organism sunt toxice n general la doze mai mari dect cele terapeutice.

Chiar i nainte de apariia farmacologiei moderne, Paracelsus arta c toate substanele sunt poteniale otrvuri i c totul depinde numai de doz.

n acelai timp, exist i medicamente care pot fi utilizate terapeutic numai n doze foarte mici (stricnina, pilocarpina, atropina) iar atunci cnd se depete foarte puin doza, pot provoca rapid efecte toxice.

Alte substane pot ntruni n acelai timp atributele de alimente, medicamente i toxic. Un exemplu l reprezint srurile de calciu, magneziu, cupru, cobalt, seleniu, precum i vitaminele care n doze prea mari pot avea efecte toxice.

1.3. DENUMIREA MEDICAMENTELORMedicamentul (conform definiiei Organizaie Mondiale a Sntii = OMS) este orice substan sau produs utilizat sau destinat a fi utilizat n vederea modificrii sau studierii unui sistem fiziologic sau a unei stri patologice, n interesul subiectului cruia i este administrat. Altfel spus, medicamentul poate fi folosit pentru a vindeca, a ameliora, a preveni sau a diagnostica o boal sau este folosit n anestezie i reanimare.

Orice medicament are mai multe denumiri, respectiv denumire comun internaional (D.C.I., Denumire aprobat), denumire oficinal, denumire chimic, denumire comercial.

A. Denumirea comun internaional este de cele mai multe ori derivat din denumirea substanei chimice, n general sub o form prescurtat, comprimat, ntruct de cele mai multe ori , denumirile chimice sunt foarte lungi i dificil de memorat. De asemenea un compus poate avea mai multe denumiri chimice, de aceea cea mai bun soluie o reprezint folosirea unei denumiri acceptate , aprobate la nivel internaional.

Aceste denumiri internaionale sunt stabilite de ctre OMS prin comisiile sale specializate. Aceasta este o denumire n limba latin, este scurt i exprim, pe ct posibil, structura chimic sau grupa medicamentoas din care face parte substana respectiv (ex:

Aminophenazonum pentru piramidon, Pethidinum pentru mialgin).

B. Denumirea chimic corespunde structurii chimice,este adesea complicat i constituie un factor comun pentru numeroasele denumiri pe care le poate avea un medicament, (ex: acdul fenil etil barbituric este cunoscut sub circa 120 denumiri comerciale).

De cele mai multe ori aceast denumire este incomod pentru practicieni i n mod curent nu se folosete dect n cazul substanelor cu structuri foarte simple.

C. Denumirea oficinal este denumirea prevzut n farmacopeea n vigoare (ex: aminofenazon, sulfafurazol).Aceast denumire este utilizat mai mult de ctre cercettori

Cu toate acestea continu s existe un grad ridicat de confuzie legat de denumirea medicamentelor deoarece fiecare compus chimic poate fi cunoscut sub o varietate de denumiri.Aceasta se datoreaz productorilor de medicamente care avnd scop de protecie a produsului i standardizare, consider avantajos s dea denumiri de proprietar sau de marc fiecrui produs.

D. Numele de proprietate (Trade mark TM) este nregistrat de cele mai multe ori drept marc nregistrat. Astfel un compus chimic poate fi produs sub o serie de denumiri de ctre mai muli productori. n acelai timp un medicament poate fi utilizat ca i component ntr-un numr mare de preparate, produse de aceeai companie, dar fiecare cu o alt denumire comercial ( ex: Omez, Omeran, Ultop, Losec etc.).

Terminologia farmaceutic mai cuprinde urmtoarele noiuni : compoziie magistral, oficinal, comercial. Compoziia magistral se refer la o compoziie imaginat de medic i efectuat de farmacist conform unei reete primite.

Compoziia oficinal este cea care figureaz n farmacopee, fiind cunoscut tuturor medicilor i farmacitilor din ar (ex: soluia alcoolic de iod iodurat, unguentul cu hidrocortizon 1%). Acestea prezint avantajul pentru medic, faptul c acesta nu trebuie s scrie compoziia n reet.

Compoziia comercial ( produs tipizat, specialitate farmaceutic) este o compoziie medicamentoas oferit de industrie, ntr-o anumit form, concentraie i ambalaj.

Denumirea comercial poate da diverse indicii referitoare la:

boal : Digestim, Tympasol, Pneumoguard; substana activ : Valbazen, Gonacor, Enzaprost; drogul vegetal sau ciuperca din care se obin : Atropin, Stricnin, Penicilin, Streptomicin; un nume fantezist: Flavoliz, Decaris, Nolicin.

Exist un numr imens de denumiri comerciale pentru aceeai substan sau acelai preparat : Aspirina are peste 90 denumiri, Vitamina A peste 100, tranchilizantele, hormonii, fiecare substan n jur de 70-100 denumiri. n general, reclama comercial se face sub denumirea comercial a medicamentelor.

CAPITOLUL 2FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR

2.1. ABSORBIA MEDICAMENTELOR

Absorbia reprezint transferul medicamentului de la nivelul situsului de administrare ctre curentul circulator.

Rata i eficiena absorbiei depind de calea de administrare. n cazul administrrii intravenoase, absorbia este complet, ceea ce semnific preluarea complet a dozei administrate de ctre torentul circulator. Administrarea medicamentului pe alte ci poate conduce la absorbia parial i prin urmare o biodisponibilitate mai mic. Spre exemplu, calea oral necesit dizolvarea medicamentului n fluidul gastrointestinal i apoi ptrunderea n celulele epiteliale ale mucoasei intestinale; anumite stri de boal sau prezena alimentelor pot afecta acest proces.

Ingestia medicamentelor concomitent cu alimentele poate influena absorbia.

Prezena alimentelor n stomac ntrzie evacuarea gastric astfel nct medicamentele care sunt degradate de sucul gastric devin non-disponibile pentru absorbie.

Medicamentele enterosolubile sunt protejate de mediul gastric acid, iar administrarea lor poate preveni iritaia gastrointestinal.

n funcie de forma farmaceutic eliberarea medicamentului poate fi prelungit, efect ce se obine n cazul preparatelor cu eliberare susinut.

2.1.1. ABSORBIA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL TUBULUI DIGESTIVCalea oral reprezint una din cele mai uzuale ci de administrare a medicamentelor n medicina veterinar. Ea poate fi folosit la majoritatea speciilor de animale. Exist modaliti colective i individuale de administrare per os:

modaliti colective sub form de furaj sau ap medicamentate;

modaliti individuale: comprimate, capsule, breuvaj etc.

n majoritatea cazurilor se prefer modaliti colective, cu meniunea c amestecul medicamentului cu furajul sau cu apa de but trebuie realizat ct mai omogen.

Calea oral este mai folosit n medicina uman. La unele specii de animale administrarea pe cale oral este chiar periculoas pentru pacient (suine , pisic), la altele foarte anevoioas (cal ). n astfel de cazuri se produc pierderi importante de medicament i nu poate fi controlat cantitatea ce se administreaz. Aceast cale este util pentru medicamentele fr gust sau cu un gust care poate fi mascat. Astfel pot fi administrate medicamente precum: antihelmintice, coccidiostatice, antiinfecioase, vitamine, sruri minerale.

n general, administrrile n hran se adreseaz animalelor care i pstreaz apetitul, iar administrrile n apa de but se practic mai ales n cazul animalelor febrile ntruct este prezent setea.

Nu toate medicamentele administrate pe cale oral se absorb, uneori acest lucru este de dorit (ex: antihelmintice locale, purgative, antiinfecioase locale).

Calea oral prezint i dezavantaje. Astfel o serie de medicamente sufer modificri ca de exemplu penicilina G, adrenalina, majoritatea hormonilor sunt inactivate de ctre acidul clorhidric.

Unele pulberi fine, greu solubile pot fi reinute un timp mai ndelungat la nivelul mucoasei intestinale iar n cazul unor afeciuni ale mucoasei rata absorbiei este modificat, instalndu-se fenomenul de malabsorbie.

Formele farmaceutice care se administreaz pe cale oral includ : soluii, suspensii, mixturi,pilule, capsule, comprimate, pulberi, granule, boluri i premixuri.

Calea oral poate fi de asemenea utilizat pentru obinerea unui efect local.

Medicamentele se pot absorbi de-a lungul ntregii mucoase digestive dar cantitatea cea mai mare se absoarbe din intestinul subire. Efectul unui medicament administrat per os apare de obicei n decurs de 20 minute 2 ore i dureaz un timp variabil la 1 2 ore pn la cteva zile.

A. Absorbia la nivelul mucoasei bucale are importan mai mare n medicina uman. La om se pot administra sublingual comprimate (nitroglicerin, hormoni estrogeni). n regiunea sublingual, mucoasa este mai subire i permite o absorbie mai rapid, medicamentele ajung n vena cav superioar, la nivelul inimii, apoi n mica i marea circulaie ocolind ficatul.

Calea oral este utilizat i cu scopul obinerii unui efect local, n cazul unor afeciuni ale cavitii bucale sau faringiene. Medicamentele care se administreaz sub form de electuarii, colutorii, unguente sau splturi bucale pot fi parial absorbite. Lingerea unor zone cutanate unde s-au aplicat substane medicamentoase duce uneori la apariia unor fenomene toxice. Faptul c exist o bun absorbie bucal s-a dovedit experimental la cine, unde 1-2 picturi de nicotin aplicate pe mucoasa gingival au produs intoxicaii cu sfrit letal (Romeo Cristina, 2006). Substanele amare administrate pe cale oral, excit papilele gustative i declaneaz hipersecreie gastric i intestinal.

Calea sublingual

Administrarea sublingual permite difuzia medicamentului n reeaua capilar i deci ptrunderea direct n circulaia sistemic.

Administrarea unui agent terapeutic pe aceast cale are avantajul c medicamentul unteaz intestinul i ficatul i nu este inactivat prin metabolizare.

B. Absorbia la nivelul mucoasei gastrice

Mucoasa compartimentelor gastrice presupune apariia unor aspecte particulare. Capacitatea considerabil a rumenului precum i pH-ul i confer posibilitatea de a funciona ca o capcan ionic.

Absorbia unor medicamente poate s nceap n stomac, dar este mult mai redus dect la nivel intestinal. Se absorb mai bine medicamentele liposolubile, neionizate i cu pH acid.

Majoritatea medicamentelor ns sunt baze slabe, care se ionizeaz sub influena sucului gastric, absorbindu-se la acest nivel. Alcalinizarea mediului gastric prin administrarea de bicarbonat de sodiu face ca medicamentele bazice s fie mai puin disociate i s treac mai uor n snge. n schimb alcalinizarea mediului gastric n cazul medicamentelor acide duce la ionizarea acestora i absorbia devine greoaie. Nu se poate recomanda administrarea per os a unor substane iritante care pot provoca spasmul pilorului i ca urmare declaneaz voma, dar este posibil administrarea lor sub form de mucilag sau atunci cnd stomacul este plin.

Alte medicamente pot fi distruse de acidul clorhidric din stomac i pentru a preveni acest fenomene se administreaz sub form de comprimate, capsule, etc. acoperite cu un nveli gastrorezistent.

Alteori ns, pH-ul din stomac este favorabil transformrii srurilor bivalente n sruri trivalente, form sub care medicamentele respective pot fi absorbite. Dac n furaje se nglobeaz o cantitate mare de grsimi, mucoasa stomacal ca rspuns secret enterogastron, care inhib motilitatea gastric i ntrzie absorbia medicamentelor.

Durata absorbiei gastrice este dependent de mai muli factori: tipul substanei medicamentoase (liposolubil, hidrosolubil), mrimea particulelor, constanta de ionizare, pH-ul coninutului gastric, starea fiziologic (vascularizaie, secreie, tonus, motilitate) i starea de plenitudine. Astfel, o experien fcut pe un stomac de iepure cu pilorul ligaturat a artat c clorura de magneziu (substan liposolubil) se absoarbe i produce stare de hipnoz, n timp ce sulfatul de magneziu, care nu este liposolubil, nu se absoarbe ( Romeo Cristina, 2006).

La pH-ul puternic acid al sucului gastric se absorb mai ales acizii slabi i nu se absorb bazele. Astfel, n mod normal n stomac se vor absorbi bine acidul salicilic, aspirina, barbituricele, care la acest pH nu disociaz dect ntr-un procent foarte redus. n mod invers, bazele slabe (ex: alcaloizii) asociate cu substane care cresc pH-ul gastric se vor absorbi mai bine (fiind mai puin disociate).Absorbia medicamentelor poate fi grbit sau ntrziat i prin alte mijloace. Astfel, administrarea concomitent de soluii izotonice la temperatura corpului grbesc absorbia. De exemplu: alcoolul, saponinele, srurile biliare produc hiperemia mucoasei gastrice crescnd absorbia. ntruct pH-ul gastric este de obicei situat ntre 1i 3, iar cel intestinal depete 5, rata de absorbie a aceluiai medicament, n cele dou localizri, variaz foarte mult.

La rumegtoare majoritatea medicamentelor trebuie nglobate n lapte, n soluii dulci sau srate, avnd loc o nchidere reflex a jgheabului esofagian din rumen, iar medicamentele trec direct n stomacul glandular.

C. Absorbia la nivelul intestinului subire

Mucoasa intestinal este locul de elecie al absorbiei fiind profilat pe aceast funcie. Suprafaa mare, datorat prezenei vilozitilor, vascularizaia bogat asigur o mare capacitate de absorbie. Unele studii arat c uneori intestinul absoarbe i chiar concentreaz substanele medicamentoase, n timp ce alteori este impermeabil la anumite preparate. Astfel, particulele nedizolvate, compuii hidrosolubili cu greutate molecular mare i particulele puternic ionizate nu trec dect dificil prin bariera intestinal.

n ceea ce privete capacitatea de absorbie a medicamentelor, intestinul se comport ca o membran lipoid cu pori i sisteme de transport. Absorbia are loc pe toat lungimea intestinului indiferent de structura histologic sau pH-ul segmentului. Mecanismele absorbiei prin mucoasa intestinal constau n : transport activ i transport pasiv. Majoritatea medicamentelor se absorb prin difuziune pasiv n sensul gradientului de concentraie.

Absorbia prin mucoasa intestinal este selectiv. Astfel dintre substanele organice se absorb cel mai uor ionii monovaleni, n timp ce ionii bivaleni se absorb mai greu. Substanele organice se absorb mai bine sub form nedisociabil liposolubil, n timp ce substanele care disociaz puternic se absorb mai greu.

Factorii care influeneaz circulaia sanguin i motilitatea intestinal pot grbi sau ntrzia absorbia. Substanele care produc vasoconstricie intestinal scad absorbia, n timp ce vasodilataia se coreleaz cu o absorbie mai rapid.

Majoritatea medicamentelor se absorb preponderent n intestinul subire, mucoasa fiind specializat n acest scop. n urma absorbiei la acest nivel, medicamentele ajung obligatoriu prin vena port n ficat unde vor fi transformate i depozitate.

Unele medicamente ajung n bil, apoi n intestin odat cu bila sunt reabsorbite i sufer un ciclu entero-hepato-enteric care le prelungete aciunea (cloramfenicol, digoxin). Alte medicamente se absorb din intestinul subire, ajung n snge i apoi sunt eliminate prin mucoasa intestinului subire gros suferind un ciclu entero-hemato-enteric.

Absorbia intestinal poate fi grbit prin administrarea medicamentelor sub forma lichid, respectiv soluii cldue.

Dac n raie se afl cantiti mari de grsimi, absorbia la nivelul intestinului crete, probabil datorit creterii cantitii de bil.

Strile inflamatorii ale mucoasei digestive influeneaz procesul de absorbie astfel:

n prima faz de inflamaie a mucoasei digestive, absorbia este ncetinit;

n faza a doua cnd mucoasa este lezionat absorbia devine rapid i neselectiv. n situaiile unor atonii gastrointestinale nsoite adesea de constipaie, doza se va reduce din cauza absorbiei intensificate.

Flora intestinal de asemenea poate interveni n activarea sau inactivarea unor medicamente n ceea ce privete absorbia acestora. Absorbia intestinal este influenat i de mrimea particulelor, astfel cu ct particulele de medicament sunt mai fine cu att absorbia acestora este mai intens.

Medicamentele care nu au fost absorbite n intestinul subire se pot absorbi n continuare n intestinul gros sau chiar la nivelul rectului.

D. Absorbia medicamentelor la nivelul mucoasei rectale.Mucoasa colonului n special la ierbivore are rol important n absorbia apei din chimul alimentar precum i a unor substane solubilizate. La unele specii absorbia este mult mai redus. Rectul este segmentul terminal al intestinului gros, cu dimensiuni variabile n funcie de specie. Este acoperit de o mucoas ale crei celule secret mucus la unele specii de animale, n aceast regiune fiind dispuse glandele perianale.

Vascularizaia rectal este foarte bogat, formnd o reea fin de vase, cu multiple anastomoze arteriale i venoase. Studiile au artat c, dup introducerea n rect, medicamentul ajunge n zona n care va fi absorbit, zon tributar venelor hemoroidale superioare, majoritatea cercettorilor susinnd c absorbia se produce att la nivelul venelor hemoroidale superioare ct i medii i inferioare. Aceast tez este susinut i de faptul c ntre grupele de vene hemoroidale exist numeroase anastomoze, astfel c nu se poate vorbi de o absorbie unilateral.

Substanele medicamentoase care se administreaz i se absorb la nivelul mucoasei rectale, n proporie de 50% unteaz circulaia portal, n consecin biotransformarea hepatic a medicamentului este mpiedicat. Ambele ci de administrare a medicamentelor, sublingual i rectal, au avantajul c previn degradarea substanelor de ctre pH-ul gastric acid. Calea rectal este de asemenea util dac medicamentul induce voma n urma administrrii orale sau dac pacientul prezint deja vom.

2.1.2. ABSORBIA MEDICAMENTELOR N URMA ADMINISTRRII PE CI PARENTERALEAdministrarea parenteral a medicamentelor este utilizat pentru medicamentele care sunt slab absorbite din tractul gastrointestinal, precum i n situaii ce necesit instalarea rapid a aciunii medicamentului. Administrarea parenteral furnizeaz cel mai bun control al dozei i eliberrii medicamentului n organism. Cele mai importante ci parenterale sunt: calea intravenoas, calea intramuscular i calea subcutanat. Fiecare dintre aceste ci are propriile avantaje i dezavantaje.

Medicamentele administrate parenteral se absorb neselectiv, fiind depuse direct n esuturi sau n patul vascular. n aceste condiii nu exist pierderi de substan, iar dozele sunt mai mici dect n cazul administrrilor enterale.

Soluiile care se injecteaz trebuie s fie sterile i lipsite de pirogenitate, neiritante i ct mai apropiate de izotonicitate i cu un pH neutru.

Absorbia substanelor nedisociabile care se administreaz pe cile enterale i parenterale este dependent de coeficientul de repartiie a substanei ntre ap i lichide; astfel substanele strict hidro sau liposolubile se absorb cu dificultate. Cele care disociaz electrolitic se absorb de asemenea greu,viteza de absorbie fiind direct proporional cu concentraia substanei de contact i este invers proporional cu mrimea moleculelor.

Administrarea parenteral ofer avantajele adiionale ale unui rspuns mult mai rapid i mai sigur i ale dozrii mult mai precise. Aceast cale se folosete n anumite situaii cum ar fi: voma incoercibil, stare de oc sau necesitatea unor tratamente de urgen. Administrarea parenteral evit dezavantajele administrrii orale, dar necesit o tehnic de injectare steril. Distribuirea cea mai rapid a unui farmacon se obine prin injectarea intravascular.

Substanele administrate pe cale i.m. i i.p. sunt rapid absorbite datorit bunei irigri cu snge a musculaturii, respectiv suprafaa mare a peritoneului, iar n cazul administrrii subcutanate absorbia este mai lent.

Cile parenterale elimin necesitatea ca substana medicamentoas s traverseze o mucoas, ca prim pas n procesul absorbiei. n cazul soluiilor apoase, absorbia este rapid iar pe cale i.m sau s.c se realizeaz n 30 minute. Rapiditatea absorbiei depinde de: vascularizaie, liposolubilitate, suprafaa de absorbie i caracterul chimic al substanei medicamentoase. Adesea pentru solubilizarea unei substane se recurge la modificarea pH-ului respectiv, transformarea n sruri solubile a substanelor cu caracter bazic sau acid greu solubile. Unele substane (fenobarbital, sulfamide) pot fi dizolvate n ap sub form de sruri de sodiu.

Alcaloizii se pot dizolva sub forma unor sruri: pilocarpina, papaverina sub form de clorhidrai, atropina sub form de sulfat.

Sulfamidele se comport ca acizi slabi i ca urmare sunt puin solubile n ap, dar prin adugarea alcaliilor se formeaz sruri solubile.

Aminele simpaticomimetice, alcaloizii,unele antihistaminice, anestezice locale au n compoziia lor un atom bazic fiind foarte greu solubile n ap, dar solubili n soluii diluate de acizi.

Preparatele injectabile, pentru a fi tolerate de organism, trebuie s fie izotone cu serul sanguin. O soluie va fi izotonic atunci cnd are aceeai presiune osmotic (deci aceeai concentraie molecular).Soluiile cu concentraie molecular mai mic dect serul sanguin se numesc hipotonice, iar cele care au concentraia molecular mai mare sunt hipertonice. Soluiile hipertonice se administreaz numai intravenos. Formele hipotonice prezint dezavantajul c pot provoca hemoliz. n contact cu o soluie hipotonic eritrocitele gonfleaz i se sparg. Apa din organism se gsete n compartimentul celular i extracelular. Lichidele din cele dou compartimente sunt separate prin peretele celular i cel vascular, care se comport ca membrane semipermeabile. Presiunea pe care o exercit moleculele sau ionii substanelor prezente n lichidul celular se numete presiune osmotic. Aceasta este direct proporional cu numrul de molecule sau ioni care se gsesc n unitatea de volum a lichidului celular sau extracelular. Atunci cnd ntr-unul din compartimente concentraia de electrolit este mai mare, apa din cellalt compartiment va difuza n compartimentul cu concentraie mai mare, trecnd prin peretele celular i dilund soluia pn la atingerea echilibrului de concentraie fenomenul purtnd denumirea de osmoz. Celulele vor fi protejate de ctre mediul extracelular, acesta fiind furnizorul elementelor necesare metabolismului.

Cnd se injecteaz soluii hipotonice n esuturi, celulele vor deveni turgescente, datorit gonflrii protoplasmei i se produce extinderea membranei celulare. Tensiunea asupra membranei se traduce prin durere la locul injectrii, putndu-se produce ruperea membranei.

n cazul injectrii intramusculare de soluii hipertonice, celulele din apropiere se vor deshidrata, protoplasma i va micora volumul i se va desprinde de membran, celulele se vor deforma, membrana se va denivela i i va modifica permeabilitatea.

Administrrile intravenoase de soluii hiper- sau hipotonice vor afecta viabilitatea globulelor roii care vor mbtrni mult mai repede datorit variaiei osmotice. Pierderile de lichid care sunt nsoite i de depleia potasiului vor duce la perturbri mai grave dect pierderile de sodiu ntruct potasiul particip la procesul de excitaie a miocardului. Pierderile de ap i electrolii precum i compensarea echilibrului acido-bazic se realizeaz prin perfuzii. Soluiile perfuzabile urmresc: nlocuirea lichidelor sanguine pierdute, administrarea de substane roburante, administrarea de substitueni de plasm sau snge precum i nlocuirea altor lichide pierdute.

A. Calea intravenoas este o alternativ demn de urmat att atunci cnd medicamentele nu se absorb n urma administrrii orale, ct i pentru a obine un efect mai rapid.

Prin administrarea intravenoas, medicamentul evit tractul gastrointestinal i deci primul pasaj metabolic hepatic. Aceast cale permite obinerea unui efect rapid i a unui grad maxim de control asupra nivelurilor circulante ale medicamentului. Totui spre deosebire de medicamentele prezente n tractul gastrointestinal, cele injectate nu pot fi eliminate prin emez sau prin legarea de crbune activat. Injectarea intravenoas a anumitor medicamente poate conduce la contaminare bacterian, poate induce hemoliz sau poate cauza reacii adverse prin eliberarea prea rapid a concentraiilor de medicament n plasm i esuturi.

Calea intravenoas se poate utiliza n dou variante:

- injeciile intravenoase unice n acest caz se administreaz cu viteze diferite cantiti ce variaz; este o modalitate destul de frecvent i uor de executat:

- perfuziile intravenoase situaie cnd cu o vitez constant, variabil, se introduc cantiti mari de lichid; acest procedeu necesit o supraveghere atent a pacientului; are ns avantajul c permite realizarea unor concentraii plasmatice uniforme, datorit acestui fapt se utilizeaz pe scar larg n studiile de farmacocinetic.

Pe cale intravenoas nu se pot introduce suspensii sau emulsii, substane hemolizante sau pecipitante ale proteinelor; de asemenea nu se pot administra compui care lezeaz endoteliul sau sunt cardiotonice.

B. Calea subcutanat (hipodermic)

De la acest nivel absorbia se face relativ lent. De obicei se administreaz medicamente hidrosolubile.

Soluiile trebuie s fie neutre, izotone, iar cantitatea injectat s nu depeasc civa mililitri. n unele cazuri se administreaz cantiti relativ mari din soluiile izotone.

Astfel se pot administra compui greu solubili; ei se solubilizeaz lent n esutul interstiial. Se pot administra fie sub form de suspensii, fie sub form de implante (ex: hormonii sexuali).

Absorbia subcutanat poate fi accelerat n urma masajului care activeaz circulaia i favorizeaz difuziunea. n cazul n care se urmrete ntrzierea absorbiei subcutanate a medicamentelor, aceasta se realizeaz fie prin asocierea cu vasoconstrictoare sau cu substane macromoleculare greu absorbabile (polivinil pirolidona).C. Calea intramuscular

Medicamentele administrate intramuscular pot fi soluii apoase sau preparate dept - frecvent o suspensie de medicament ntr-un vehicul non-apos (ex: etilen glycol, ulei de alune). Absorbia medicamentelor n soluie apoas este rapid n timp ce n cazul preparatelor depot este lent. Absorbia rapid este datorat n primul rnd irigaiei sanguine de 4-6 ori mai abundent dect la nivelul hipodermului i spaiilor interstiiale de 2 3 ori mai mari dect a celor hipodermice.

Injeciile intramusculare sunt mai puin dureroase dect cele subcutanate.

Intramuscular se pot administra soluii, suspensii apoase i uleioase.

Soluiile apoase trebuie s fie izotone sau hipotone, iar cantitatea administrat n general s nu depeasc 20 ml.

Soluiile uleioase se absorb prin cile limfatice.

Substanele cu o greutate molecular sub 20000 se absorb preferenial la nivelul capilarelor sanguine; cele ce depesc aceast mrime se absorb prin cile limfatice.

D. Calea intraperitoneal

Se realizeaz o bun i rapid absorbie la nivelul peritoneului. Aceast cale este rareori utilizat datorit dificultilor tehnice, a pericolului lezrii vaselor i a infeciilor. Dac se ntrebuineaz, aceasta se face numai pentru tratamentul unor afeciuni locale; se administreaz antibiotice i enzime proteolitice sau substane cu aciune general (soluie de cloralhidrat cu aciune narcotic la porc i cine).

E. Calea intramamar

Se pot administra medicamente fie n parenchimul mamar prin traversul pielii, fie prin canalul papilar sau galactofor (n tratamentul mamitelor), dup o prealabil mulgere.

Pe canalul galactofor se pot introduce i unguente fluide sau soluii mai vscoase, cu seringi speciale din material plastic sau cu un dispozitiv (alonj) n form de ac de sering, care se adapteaz la tubul cu unguent.

F. Calea intraarticular

Uneori se introduc substane medicamentoase i n interiorul unei articulaii (hidrocortizon), n caz de artrite. Dup ce se puncioneaz fundul sacului articular, se extrage o cantitate de lichid sinovial egal cu acea de soluie medicamentoas care se injecteaz.

2.1.3. ABSORBIA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL MUCOASEI RESPIRATORIICalea respiratorie se folosete pentru administrarea narcoticelor volatile i gazoase, precum i pentru administrarea unor medicamente sub form de aerosoli (bronhodilatatoare, antibiotice, enzime).

n aceast ultim circumstan, se urmrete un efect local asupra bronhiilor i a ramificaiilor lor intrapulmonare.

Mucoasele cilor respiratorii sunt caracterizate prin suprafee mari care asigur absorbia n condiii perfecte, dar datorit provocrii reflexe a tusei, utilizarea acestei mucoase este mult restrns.

Mucoasa nazal are capacitate absorbant excelent, dar este foarte sensibil, datorit acestui fapt folosindu-se puin n terapeutic.

Mucoasele traheo-bronhic i alveolar sunt foarte bune absorbante capabile s nglobeze particule fine solide, care ajung prin intermediul limfei n limfonoduli unde sunt reinute. Suprafaa mucoasei alveolare, dei are un mare potenial absorbant, practic este puin utilizat, datorit riscului crescut de a fi iritat, cu urmri grave asupra circulaiei i respiraiei.

n medicina veterinar unele medicamente se administreaz pe cale respiratorie, fiind vizat activitatea lor local la nivelul cilor respiratorii i nu cea general aspra organismului(fumigaii, aerosoli).

Aproximativ 30-35% din substana activ ader pe suprafaa mucoasei cilor respiratorii posterioare unde acioneaz, restul fiind expirat, deci pierdut.

Substanele medicamentoase care strbat mucoasele respiratorii evit n majoritatea lor bariera hepatic, de aceea efectul lor este mai rapid i de scurt durat. Absorbia la acest nivel se produce foarte rapid. Pe aceast cale se administreaz la animale substane active sub form gazoas, lichid, rar particule solide foarte fine.

Mucoasa respiratorie prezint avantajul unei suprafee mari de absorbie, cu vascularizaie bogat i contact nemijlocit al capilarelor sanguine cu epiteliul alveolar. Dezavantajul este reprezentat de sensibilitatea deosebit a mucoasei respiratorii, declanarea efectului reflex de tuse i, mai rar, n cazul concentraiilor iritante, sincopa respiratorie. Pe aceast cale se pot administra narcoticele gazoase i cele volatile. Narcoticele gazoase sunt folosite mai rar n medicina veterinar. Ele se administreaz cu ajutorul mtilor de anestezie, n circuit nchis sau seminchis. Unele substane gazoase folosite la dezinfecii (ex: formaldehid), sau ca antiparazitare externe pot fi inhalate accidental de ctre animale, concentraiile mari fiind toxice.

Medicamentele volatile sunt administrate n mare msur pe cale respiratorie. n narcoz sunt folosite curent o serie de substane ca de exemplu cloroformul, eterul, halotanul, izofluranul. Unele uleiuri volatile ca de exemplu eucaliptolul, gomenolul, fie se aplic local fie se administreaz sub form de inhalaii i fumigaii.

Calea inhalatorie

Epiteliul alveolar ndeplinete condiiile necesare (suprafa foarte mare, mare intensitate a circulaiei, dimensiunile reduse ale celulelor epiteliale) n vederea absorbiei medicamentelor administrate sub form volatil i gazoas, precum i a unor particule solide aflate sub form de aerosoli. Trebuie reinut c numai particulele cu un diametru sub 10 se absorb prin epiteliul alveolar. Particulele mai mari se opresc la nivelul bronhiilor. Tot pe cale alveolar se absorb i pulberi foarte fine sau suspendate ntr-un mediu lichid cum este cazul aerosolilor.

2.1.4. ABSORBIA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL PIELII I AL MUCOASELORCalea cutanat poate fi considerat, n general, cu o absorbie redus.

Pe lng efectul superficial, absorbia se poate produce dup aplicarea anumitor medicamente pe piele, cu toate c secreia sebacee i epiteliul cheratinizat limiteaz ptrunderea substanelor liposolubile.

Medicamentele ptrund greu prin piele fiind nevoite s strbat o dubl barier format dintrun strat hidrolipidic i o barier hidroelectrolitic, ntre care se gsete un gel protidic. Traversarea se face n mod diferit n funcie de proprietile fizico-chimice ale substanelor i solventul n care sunt nglobate, de grosimea pielii i bogia n foliculi piloi. Principalul mecanism de pasaj este difuziunea pasiv, dar pot interveni de asemenea transportul activ i pinocitoza. Difuziunea pasiv a medicamentelor se poate realiza pe dou ci principale: o cale transepidermic i o cale transfolicular.

Calea transepidermic sau transcelular este important prin suprafaa sa mare. Ea presupune traversarea filmului lipidic de la suprafa i ptrunderea prin sau ntre celulele statului cornos al epidermei. Substanele neionizate, cu un coeficient de partaj echilibrat, n jur de 1 i cu o molecul mic traverseaz mai uor calea transepidermic. Pasajul este posibil i prin porii hidratai pentru substanele cu greutate molecular de 150-400 Da i diametru aproximativ 4A .

Calea transfolicular se realizeaz prin epiteliul foliculului pilos, glandele sebacee i canalele glandelor sudoripare. Ptrunderea pe aceast cale este mai uoar dar suprafaa de absorbie este mult mai mic n comparaie cu cea transepidermic. Traversarea se face prin difuziune pasiv. Substanele liposolubile se dizolv n sebum i ptrund n glandele sebacee sau prin pereii foliculilor piloi n partea vascular a esutului dermic. Prin piele se pot absorbi substane n stare gazoas (cloroform, eter), substane uor volatile( salicilat de metil, gaiacol), substane liposolubile (solveni organici).

Fricionarea pielii sau masajul favorizeaz absorbia la nivelul pielii prin nlturarea stratului cornos i prin activarea circulaiei locale

Folosirea acidului salicilic ca agent cheratolitic permite ptrunderea mai uoar a substanelor n corion i apoi n reeaua capilar.

Prin pielea intact pot ptrunde o serie de medicamente, cum ar fi: derivaii de acid salicilic, unii alcaloizi, vitamine liposolubile, hormoni sexuali, corticosteroizi, insecticide organoclorurate i organofosforice.

Unguentele cu excipieni cu mare putere de ptrundere, se absorb bine transcutanat acionnd ct mai profund.

Dimetilsulfoxidul (DMSO), dimetilformamida (DMFA) i dimetil-lactamidul (DMLA) favorizeaz penetraia prin efectul emolient i creterea hidratrii stratului cornos, cu distrugerea lui prin dizolvarea lipoproteinelor. Aceste substane nlesnesc absorbia unor medicamente cu care se asociaz.

Gradul de absorbie este influenat de mrimea molecular a substanelor active. Substanele active cu greutate molecular sub 20.000 Da sunt absorbite prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate mai mare vor fi absorbite la nivelul vaselor limfatice. Gradul de absorbie a substanelor active, fie c sunt acide sau bazice, este puternic influenat de pH-ul pielii.

Astfel, histamina se absoarbe de 10 ori mai mult dac este ncorporat ntr-o baz de unguent tamponat la un pH de 7,5 comparativ cu o baz de unguent cu pH = 5,5 (Romeo Cristina, 2006)

Absorbia depinde de asemenea de starea fizic n care se afl substana activ. Cel mai bine se absorb substanele medicamentoase care sunt ncorporate n baza de unguent sub form de dispersie molecular, dizolvate n solveni sau emulsionate. n tehnica farmaceutic cea mai recomandat mrime a particulelor solide este de 5-10 pentru unguentele oftalmice, mrimea lor putnd s creasc pn la 200 n restul unguentelor.

Mrimea concentraiei substanei active modific absorbia medicamentului. S-a constatat c, n cazul concentraiilor ntre 1% i 10%, proporia absorbit nu crete, acest fenomen fiind explicat prin faptul c n cazul ptrunderii n piele, chiar i n concentraii mici, diferena ntre concentraia exterioar i cea interioar are o valoare aa de mare nct substana ptrunde prin piele cu o vitez mrit (n cazul substanelor hidrofobe). n cazul substanelor hidrofile absorbia va crete cu concentraia. Bazele de unguent au rolul de a nlesni contactul dintre substana activ i piele. n alegerea bazei de unguent se va ine seama de: scopul terapeutic urmrit, tipul de piele, localizarea i stadiul afeciunii, proprietile fizico-chimice ale substanei active. Un bun excipient nu trebuie s influeneze procesele metabolice, secreia i respiraia pielii. Din punct de vedere terapeutic se urmrete a se trata blnd o afeciune de tip acut i mai agresivpe cele cronice. n cazul animalelor unde stratul pilos este mai abundent, se va avea n vedere evitarea pansamentelor ocluzive. Pentru pielea gras ( cu secreii sebacee bogate ), lipogelurile, emulsiile A\U i pastele nu sunt tolerate din cauza activitii lor de mpiedicare a secreiilor. Din contr, cnd pielea prezint secreie sebacee redus se impune utilizarea unguentelor grase.

Dac bariera epidermic prezint discontinuiti datorit traumatismelor de diferite origini (vezicule, eczeme, parazitoze cutanate,plgi), toate substanele active vor trece n derm. De aici rezult importana alegerii vehiculului n cazul unui strat cornos normal, deoarece deosebirile de ptrundere a substanelor active datorit diferitelor vehicule sunt mai pronunate. Pielea animalelor btrne sau aflate ntr-o stare de ntreinere proast vor determina rate ale absorbiei semnificativ mai reduse datorit modificrilor atrofice ale aparatului pilosebaceu. Pansamentele ocluzive vor produce intensificri ale circulaiei cutanate, vasodilataie i creterea temperaturii pielii care vor intensifica rata absorbiei. Absorbia prin piele a substanelor hidrosolubile este favorizat de macerarea pielii, ca urmare a bilor de vapori sau cu ap cald (cnd are loc o scdere a vscozitii sebumului, sebumul devenind miscibil cu unguentele).

Prin piele se absorb: gaze (hidrogen sulfurat, HCN), substane volatile (salicilat de metil) compui liposolubili i solveni organici.

Absorbia poate fi mrit prin masaj ntruct se ndeprteaz sebumul care mpiedic ptrunderea medicamentelor, prin aplicare de cldur local, prin degresarea prealabil a pielii precum i prin nglobarea medicamentelor n excipieni diadermici (ex. axungie). Ptrunderea prin piele poate fi grbit i prin adugarea de dimetil sulfoxid, un adjuvant care nu irit pielea.

Leziunile i dermatitele grbesc absorbia, dar aceast situaie devine periculoas cnd se trateaz animalele cu substane foarte active (ex. mbierile cu substane antiparazitare).

Absorbia medicamentelor la nivelul mucoasei conjunctivale

Mucoasa conjunctival este o mucoas permeabil pentru substanele medicamentoase utilizat pentru aplicaii locale, n special de antiseptice , chimioterapice, antibiotice, anestezice i modificatoare ale pupilei. Este o mucoas permeabil dar pentru a nu afecta corneea, trebuie s fie respectat pH=8, considerat de majoritatea autorilor pH-ul optim. Administrrile se fac sub form de colire. Unguentele sau alte forme oftalmice permit de asemenea absorbia substanelor active. Supradozarea unor colire care conin alcaloizi, la speciile mici, pot duce la fenomene toxice, uneori chiar letale. Activitatea medicamentelor ncepe n momentul cnd acestea au ajuns n contact cu receptorii extra i intracelulari.

Absorbia medicamentelor este foarte rapid dar nu are importan din cauza cantitilor mici care pot fi administrate. S-a observat de exemplu c n cazul unui iepure, cruia i se instileaz n sacul conjunctival o soluie de pilocarpin 1 %, meninnd contactul ochiului cu soluia timp de cteva minute, ncepe s saliveze i s prezinte purgaie (V. Nueleanu, 2000). Calea conjunctival dup cum s-a artat, se preteaz numai pentru tratamentul local al afeciunilor oculare. Medicamentele se depun sub form de soluii, unguente i pulberi. Ele trebuie s fie sterile i s aib un pH alcalin i s fie pe ct posibil izotone cu lacrimile.

Izotonizarea se poate face cu soluii de clorur de sodiu, acid boric, tetraborat de sodiu.

Absorbia medicamentelor la nivelul mucoasei genito-urinare

Calea genito-urinar este utilizat de asemenea exclusiv pentru tratamentul local al unor afeciuni localizate la nivelul aparatului genital sau urinar, cu toate c s-a demonstrat faptul c o serie de substane antibacteriene administrate intrauterin pot da concentraii sanguine consecutiv absorbiei la nivelul mucoasei uterine.

2.2. TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR

2.2.1. DIFUZIUNEA MEDICAMENTELOR

n funcie de proprietile chimice, medicamentul poate fi absorbit din tractul gastrointestinal prin difuzie pasiv sau activ.

1. Difuziunea pasiv

Fora motrice pentru absorbia pasiv a unui medicament este gradientul de concentraie de-a lungul unei membrane ce separ dou compartimente ale organismului, ceea ce semnific deplasarea medicamentului dintr-o regiune cu concentraie crescut ctre una cu concentraie mai redus. Difuziunea pasiv nu implic un transportor, nu este saturabil i prezint specificitate structural redus. Marea majoritate a medicamentelor au acces ctre structurile organismului prin acest mecanism. Medicamentele liposolubile se deplaseaz cu uurin de-a lungul membranelor biologice, n timp ce medicamentele hidrosolubile penetreaz membrana celular prin canalele apoase.

2. Difuzarea activ

Acest mod de penetrare al medicamentului implic proteine transportoare specifice care strbat membrana dintr-o parte n alta. Puine medicamente asemntoare structural cu metaboliii naturali sunt transportate activ de-a lungul membranei celulare prin utilizarea acestor proteine transportoare specifice. Transportul activ este dependent energetic i este condus de ctre hidroliza adenozin-trifosfatului.

Are capacitatea de a deplasa medicamente mpotriva gradientului de concentraie adic dintr-o regiune cu o concentraie redus a medicamentului ctre una cu concentraie mai mare. Procesul prezint o cinetic de saturare pentru transportor, asemntoare cu modul n care o reacie catalizat enzimatic prezint o vitez maxim la niveluri crescute ale substratului cnd legarea enzimei este maxim.

3. Factorii care influeneaz difuziuea medicamentelor

a. Efectele ph-ului asupra absorbiei medicamentuluiCele mai multe medicamente sunt fie acizi slabi, fie baze slabe. Medicamentele acide elibereaz H+ producnd formarea unui anion.

Bazele slabe pot elibera de asemenea H+; totui, forma protonic a medicamentelor bazice este n general ionizat, iar pierderea unui proton produce baza neionizat.

Un medicament trece prin membrane cu mai mare uurin dac se gsete sub form neionizat.

Aadar, pentru un acid slab, forma neionizat poate penetra membranele, spre deosebire de anion. Pentru o baz slab, forma neionizat penetreaz prin membranele celulare, spre deosebire de baza ionizat. De aceea, concentraia eficient a formei penetrabile a fiecrui medicament la nivelul situsului de absorbie este determinat de concentraiile relative ale formelor neionizat i ionizat. Raportul ntre cele dou forme este n schimb determinat de ctre pH-ul de la nivelul locului de absorbie i de ctre tria acidului slab sau bazei, definit de ctre pKa. pKa este o msur a triei interaciunii unui compus cu un proton. Cu ct pKa este mai redus, cu att acidul este mai puternic. n opoziie, cu ct pKa este mai mare, cu att baza este mai puternic. Echilibrul distribuiei este obinut atunci cnd forma permeabil a medicamentului atinge o concentraie egal n toate compartimentele corpului ce conin ap.

Medicamentele nalt liposolubile penetreaz cu rapiditate membranele i ptrund n esuturi cu rat determinat de fluxul sanguin.

Determinarea cantitii de medicament ce se afl la un moment dat de o parte i de alta a membranei se face cu ajutorul relaiei pKa, a raportului concentraiei acid-baz i a pH-ului exprimat prin ecuaia Henderson-Hesselbalch.

pH = pKa + log [elemente non-protonice] / [elemente protonice]

Aceast ecuaie este util n determinarea cantitii de medicament aflat[ de fiecare parte a membranei care separ dou compartimente ce difer prin pH; spre exemplu, stomacul (pH=1-1.5) i plasma sanguin (pH=7.4).

Liposolubilitatea medicamentului neionizat determin n mod direct rata de echilibru.

b. Fluxul sanguin la nivelul situsului de absorbie

Fluxul sanguin ctre intestin este mult mai mare comparativ cu cel ctre stomac; deci absorbia din intestin este favorizat fa de cea din stomac.

c. Aria total a suprafeei disponibil pentru absorbie

Deoarece intestinul are o suprafa bogat n microviloziti, suprafaa acestuia de absorbie este de 1000 mai mare comparativ cu cea a stomacului; deci absorbia medicamentului la nivel intestinal este mai eficient.

d. Durata de contact la nivelul suprafeei de absorbie

Dac un medicament se deplaseaz extrem de rapid prin tractul gastrointestinal, acesta nu poate fi absorbit. n contrast, ntrzierea prin orice mijloace a transportului medicamentului din stomac ctre intestin realizeaz o mai bun absorbie. Impulsurile parasimpatice cresc rata evacurii tubului digestiv, n timp ce impulsurile simpatice (declanate de exemplu de efort sau de stresul emoional) prelungesc evacuarea. De asemenea, prezena alimentelor n stomac dilueaz medicamentul i ntrzie golirea gastric. De aceea, un medicament administrat odat cu alimentele este absorbit n general mai lent.

4. Biodisponibilitatea medicamentelor

Biodisponibilitatea este exprimat ca fracie administrat de medicament care are acces la circulaia sistemic sub form nemodificat chimic. Spre exemplu, dac se administreaz oral 100 mg medicament, iar 70 g din acest medicament sunt absorbite sub form nemodificat, atunci biodisponibilitatea este de 70%.

Biodisponibilitatea este determinat prin compararea nivelurilor plasmatice ale unui medicament dup administrarea pe o cale specific cu nivelul plasmatic al medicamentului obinut n urma administrrii intravenoase, n care toat cantitatea administrat ptrunde n circulaie .

Dac medicamentul este administrat oral, numai o parte din doza administrat apare n plasm.

Factorii care influeneaz biodisponibilitatea sunt:

a. Primul pasaj metabolic hepatic n momentul n care un medicament este absorbit din tractul gastrointestinal, acesta nainte de a ptrunde n circulaia sistemic ajunge n circulaia portal. Dac medicamentul este rapid metabolizat de ctre ficat, cantitatea de medicament neionizat care ajunge n circulaia sistemic este redus. Multe medicamente sufer biotransformare semnificativ n cursul unui singur pasaj hepatic.

b. Solubilitatea medicamentului medicamentele extrem de hidrofilice sunt slab absorbite datorit incapacitii acestora de a traversa membranele celulare bogate n lipide. De asemenea, medicamentele foarte hidrofobe sunt slab absorbite, deoarece sunt insolubile n fluidele apoase ale organismului i de aceea nu pot avea acces la suprafaa celulelor. Pentru ca un medicament s fie absorbit cu uurin, acesta trebuie s fie nalt hidrofob, dar s prezinte o oarecare solubilitate n soluii apoase.

c. Instabilitate chimic anumite medicamente sunt instabile n mediul gastric acid. Altele sunt distruse n tractul gastrointestinal de ctre enzimele de degradare.

d. Natura formelor medicamentoase Absorbia medicamentelor poate fi alterat de ctre factori ce nu sunt legai de compoziia chimic a medicamentului, cum ar fi de exemplu dimensiunea particulelor, srurile, polimorfismul cristalelor i prezena excipienilor.

Aceti factori pot influena uurina dizolvrii i ca urmare pot modifica rata absorbiei.

Dou medicamente nrudite sunt bioechivalente dac prezint biodisponibilitate comparabil i aceeai durat de timp necesar atingerii concentraiei sanguine maxime.

Eficacitatea clinic depinde frecvent att de concentraiile serice maxime ale medicamentului ct i de durata necesar pentru a atinge concentraia maxim dup administrare. Datorit acestui fapt, dou medicamente care sunt bioechivalente pot s nu fie echivalente terapeutic.

2.2.2. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR

A. Factorii care influeneaz distribuia medicamentelor

Distribuirea medicamentului este procesul prin care un medicament prsete reversibil curentul circulator i ptrunde n interstiiu (fluid extracelular) i/sau celule sau esuturi. Eliberarea unui medicament din plasm ctre lichidul extracelular depinde n principal de fluxul sanguin, permeabilitatea capilar, gradul de legare al medicamentului de proteinele plasmatice i tisulare i hidrofobicitatea relativ a medicamentului.

a)Fluxul sanguin Rata fluxului sanguin ctre capilarele tisulare variaz n funcie de distribuia inegal a debitului cardiac ctre diferite organe. Astfel, fluxul sanguin ctre creier, ficat i rinichi este mai mare dect cel ctre muchii scheletici, iar la nivelul esutului adipos are o rat fix mai redus.

b) Permeabilitatea capilarelor

Permeabilitatea capilar este determinat de structura peretelui capilarelor i de natura chimic a medicamentului.

c)Structura capilar

Structura pereilor capilarelor este diferit n ceea ce privete membrana bazal, care poate prezenta jonciuni n fant (strnse) ntre celulele endoteliale.

Legat de aceast particularitate, de exemplu, la nivelul creierului, structura capilar este continu, lipsind jonciunile n fant, spre deosebire de ficat i splin, unde se ntlnesc capilare discontinue, i ca urmare o mare parte a membranei bazale este expus, i astfel pot trece proteinele plasmatice mari.

d) Bariera hemato-encefalic Pentru a ajunge la nivelul creierului, medicamentele trebuie s treac prin celulele endoteliale ale capilarelor sistemului nervos central sau s fie transportate activ. Medicamentele liposolubile ptrund cu uurin n sistemul nervos central, deoarece acestea se pot dizolva n membranele celulelor endoteliale. n general, medicamentele ionizate sau polare sunt incapabile de a ptrunde la nivelul sistemului nervos central, deoarece nu pot ptrunde prin celulele endoteliale ale capilarelor. Aceste celule strns juxtapuse formeaz jonciunile strnse care constituie aa numita barier hemato-encefalic.

e) Structura medicamentelor

Structura chimic a medicamentului influeneaz puternic capacitatea acestuia de a traversa membranele celulare. Medicamentele hidrofobe, care au o distribuie uniform a electronilor i nu sunt ncrcate electric, se deplaseaz cu uurin de-a lungul celor mai multe membrane biologice. Aceste medicamente se pot dizolva n membranele lipidice i de aceea penetreaz ntreaga suprafa celular.

Factorul major care influeneaz distribuirea medicamentelor hidrofobe este fluxul sanguin ctre o anumit arie. n contrast cu acestea, medicamentele hidrofile, care au o distribuie neuniform a electronilor sau sarcin electric pozitiv sau negativ, nu trec cu uurin prin membranele celulare i trebuie s se deplaseze prin jonciunile n fant.

f) Legarea medicamentelor de proteine

Legarea reversibil de proteinele plasmatice sechestreaz medicamentul ntr-o form non-difuzabil i ncetinete transferul acestuia n afara compartimentului vascular.

Legarea este relativ non-selectiv n raport cu structura chimic i se desfoar la nivelul situsurilor proteinelor la nivelul crora se leag n mod normal compuii endogeni. Albumina plasmatic este proteina principal ce leag medicamentele i poate aciona ca un rezervor al medicamentului. Astfel, pe msur ce concentraia medicamentului liber scade datorit eliminrii prin metabolism sau excreie, medicamentul legat disociaz de proteine. Aceasta menine concentraia formei libere a medicamentului ca o fracie constant a nivelului total plasmatic al medicamentului.

B. Volumul de distribuire

Volumul de distribuire este volumul ipotetic de fluid n care medicamentul este dispersat. Volumul de distribuire este util pentru a compara distribuirea medicamentului cu volumele compartimentelor ce conin ap.

Indiferent de calea de administrare dup ce medicamentul ptrunde n organism, se distribuie n cele trei compartimente ale corpului sau este sechestrat n anumite situsuri celulare.

a. Compartimentul plasmatic Cnd un medicament are o greutate molecular mare sau cnd acesta se leag ntr-un procent foarte mare de proteinele plasmatice, atunci acesta nu poate trece prin pereii capilarelor i ca urmare rmne n compartimentul plasmatic. Consecina acestei situaii este distribuirea medicamentului ntr-un volum ce reprezint 6% din greutatea corporal. Unele antibiotice precum aminoglicozidele manifest acest tip de distribuire.

b. Fluidul extracelular Atunci cnd medicamentul are o greutate molecular mic, dar este hidrofil, acesta se poate deplasa prin peretele capilarelor ctre fluidul interstiial. Aceste medicamente, ns, nu pot ptrunde n mediul apos intracelular. n acest caz, medicamentele se distribuie ntr-un volum ce reprezint suma dintre apa plasmatic i fluidul interstiial, care constituie mpreun fluidul extracelular, i reprezint circa 20% din greutatea corpului.

c. Apa din organism Dac medicamentul are o greutate molecular redus i este hidrofob, se poate deplasa att n spaiul intercelular, ct i n lichidul intracelular. n acest caz, medicamentul se distribuie ntr-un volum de aproximativ 60% din greutatea corporal.

d. Alte situsuri n perioada gestaiei, fetusul poate capta medicamentele, putnd conduce la creterea volumului de distribuire. De asemenea, unele medicamente se depoziteaz n esutul adipos, prezentnd astfel volume de distribuire mult mai mari.

Un medicament se distribuie rareori ntr-un singur compartiment al organismului ce conine ap. Marea majoritate a medicamentelor se distribuie n mai multe compartimente, adesea legndu-se de componentele celulare. Volumul n care se distribuie medicamentele este numit volum aparent de distribuie Vd.

C. Determinarea volumului aparent de distribuie

a) Distribuirea unui medicament n absena eliminrii

Volumul aparent n care se distribuie un medicament este determinat prin injectarea unei doze standard de medicament, care este iniial coninut n ntregime n sistemul vascular. Agentul se poate ulterior deplasa din plasm n interstiiu i n celule, ceea ce conduce n timp la reducerea concentraiilor plasmatice. Dac se presupune c medicamentul nu este eliminat din organism el atinge o concentraie uniform care este susinut n timp. Concentraia din compartimentul vascular este cantitatea total de medicament administrat divizat la volumul n care se distribuie.

C = D / Vd sau Vd = D / C

C = concentraia plasmatic a medicamentului

D = cantitatea total de medicament

b) Distribuirea medicamentului atunci cnd este prezent eliminarea

n mod obinuit medicamentele sunt eliminate din organism iar reprezentarea grafic a concentraiei plasmatice n funcie de timp arat dou faze. Reducerea iniial a concentraiei plasmatice se datoreaz fazei rapide de distribuie n care medicamentul este transferat din plasm n interstiiu i apa intracelular. Aceasta este urmat de o faz de eliminare mai lent, n care medicamentul prsete compartimentul plasmatic i este eliminat din organism pe cale renal, biliar etc. Rata eliminrii medicamentului este n general proporional cu concentraia medicamentului, ceea ce semnific faptul c rata celor mai multe medicamente este de rangul nti i prezint o relaie linear cu timpul.

Calculul concentraiei medicamentului dac distribuirea ar fi instantanee se face presupunnd c procesul de eliminare ncepe n momentul injectrii i se continu n tot cursul fazei de distribuire . n aceast situaie concentraia plasmatic a medicamentului C1 poate fi extrapolat napoi ctre momentul zero ( momentul injectrii ) pentru a determina Co, care este concentraia medicamentului care ar putea fi obinut dac faza de distribuire ar fi instantanee.

c) Distribuirea inegal ntre compartimente

Volumul aparent de distribuire presupune c medicamentul se distribuie uniform ntr-un singur compartiment. Totui, cele mai multe medicamente se distribuie inegal n mai multe compartimente iar volumul de distribuie nu descrie un volum real, fizic, ci mai curnd reflect raportul medicamentului n spaiile extraplasmatice cu spaiul plasmatic. n ciuda acestui fapt volumul de distribuire este util deoarece poate facilita calcularea cantitii de medicament necesar pentru a obine o anumit concentraie plasmatic .

Efectul volumului de distribuire mare asupra timpului de njumtire al medicamentului

Un volum de distribuire mare are o influen important asupra timpului de njumtire al medicamentului, deoarece eliminarea medicamentului depinde de cantitatea de medicament ce ajunge la ficat sau rinichi per unitatea de timp. Ajungerea medicamentului la organele de eliminare depinde nu numai de fluxul sanguin ci i de fracia de medicament din plasm. Dac volumul de distribuire pentru un medicament este mare , cea mai mare parte a medicamentului se afl n spaiul extraplasmatic i nu este disponibil pentru organele excretoare. De aceea orice factor care crete volumul de distribuire poate conduce la creterea timpului de njumtire i extensia duratei de aciune a medicamentului.

D. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice

Moleculele de medicament se pot lega de proteinele plasmatice (mai ales de albumin). Medicamentele legate sunt farmacologic inactive; numai forma liber nelegat a medicamentului poate aciona asupra situsurilor tisulare i poate declana un rspuns biologic. Prin urmare, prin legarea de proteinele plasmatice, medicamentele rmn inactive.

Legarea medicamentelor de albumin este reversibil i poate exista o capacitate redus sau crescut de legare (un numr de molecule de medicament se leag de o singur molecul de albumin). Afinitatea de legare a medicamentelor este diferit.

Albumina are cea mai puternic afinitate pentru medicamentele anionice (acizi slabi) i pentru medicamentele hidrofobe.

Cele mai multe medicamente sunt hidrofobe prin fabricaie, deoarece aceast proprietate permite absorbia dup administrarea oral.

Competiia ntre medicamente pentru situsurile de legare

Dac se administreaz n acelai timp dou medicamente, fiecare cu afinitate crescut pentru albumin, acestea intr n competiie pentru situsurile de legare disponibile. Medicamentele cu afinitate crescut pentru albumin sunt grupate n dou clase, dependent de doza de medicament ct i de capacitatea de legare a albuminei.

a. Clasa I de medicamente. Dac doza de medicament este mai mic dect capacitatea de legare a albuminei, atunci raportul doz / capacitate este redus. Situsurile de legare sunt n exces fa de medicamentul disponibil, iar fracia de medicament legat este mare. Din aceast categorie fac parte majoritatea medicamentelor utilizate n terapie.

b. Clasa II de medicamente cuprinde medicamente care sunt administrate n doze care depesc cu mult numrul de situsuri de legare a albuminei. Raportul doz / capacitate de legare este ridicat i o proporie relativ mare de medicament se afl sub form liber nelegat de albumin.

c. Importana clinic a deplasrii medicamentului. Aceast mprire a medicamentelor este important atunci cnd unui pacient i s-a administrat iniial un medicament din clasa I, iar apoi un altul din clasa II.

Primul se leag n proporie de 95% de albumin i numai 5% este sub form liber.

Aceasta semnific faptul c cea mai mare parte a medicamentului este ,,sechestrat la nivelul albuminei i este inert farmacologic. n cazul administrrii unui medicament din clasa II aceasta deplaseaz pe primul de la nivelul albuminei i conduce rapid la creterea concentraiei acestuia n plasm deoarece aproape 100% devine liber.E. Relaia deplasrii medicamentului cu volumul de distribuie

Impactul deplasrii medicamentului de la nivelul albuminei depinde att de volumul de distribuie ct i de indexul terapeutic al medicamentului. Dac volumul de distribuie este mare, medicamentul deplasat de la nivelul albuminei se distribuie ctre periferie, iar modificarea concentraiei medicamentului liber n plasm nu este semnificativ. Dac volumul de distribuie este mic, medicamentul se deplaseaz la fel de mult ctre esuturi, iar creterea concentraiei medicamentului liber n plasm este semnificativ. Dac indexul terapeutic al medicamentului este mic aceast cretere a concentraiei medicamentului poate prezenta consecine clinice semnificative. Din punct de vedere clinic, deplasarea medicamentului de la nivelul albuminei reprezint una dintre cele mai importante surse pentru interaciunile medicamentoase.

F. Distribuia medicamentelor n esuturi

Medicamentele se distribuie n esuturi sub form liber, n mod difereniat n funcie de proprietile fizico-chimice ale substanei i de caracteristicile mediului n care se produce distribuia. Concentraia plasmatic influeneaz ntr-o mare msur repartizarea medicamentelor. Adesea se ntlnete o distribuie neuniform datorit unei electiviti a medicamentelor pentru anumite esuturi. Distribuia substanelor medicamentoase n organism se poate produce n trei moduri:

Distribuia uniform n toate esuturile (alcoolul, unele narcotice);

Distribuia neuniform, substanele acumulndu-se selectiv doar n anumite esuturi (iodurile, calciul, fierul,compuii organoclorurai).

Distribuia iniial uniform urmat de redistribuirea substanei (tiobarbituricele).

Majoritatea medicamentelor se distribuie neuniform, putndu-se acumula selectiv n unele esuturi. La nivelul sngelui hemoglobina din eritrocite leag oxigenul i bioxidul de carbon, iar trombocitele serotonina.

Glanda tiroid fixeaz iodul, cortexul suprarenalei estrona, placenta carotenul.

esutul osos reine calciul i fosforul, esutul adipos insecticidele organoclorurate, iar sistemul reticulo-histiocitar fierul.

Digitoxina se acumuleaz n miocard, clorpromazina n creier, vitamina A n retin, iar tetraciclinele n oase i n dini.

Uneori, distribuia selectiv este foarte accentuat. Clorpromazina realizeaz n creier concentraii de 50 ori mai mari dect n plasm datorit legrii de proteinele cerebrale.

Distribuia de echilibru dintre o celul din esut i plasm a unui medicament are de obicei afinitate mai mare pentru proteinele intracelulare dect pentru albuminele plasmatice. Membrana care separ compartimentele este permeabil numai pentru medicamentul necuplat.

Unele medicamente se distribuie n mod uniform n lichidele organismului, ntruct nu se leag semnificativ de alte molecule. Aceste medicamente (antipirina, barbitalul) rmn n apa corporal ca molecule necuplate pn cnd sunt excretate. Alte medicamente dup o distribuie iniial se vor redistribui selectiv. Un exemplu n acest sens l reprezint substanele barbiturice care difuzeaz n creier imediat dup administrare, dup care revin n snge i se distribuie n esuturile bogate n lipide.

Medicamentele ajunse n esuturi pot s se fixeze pe receptori, s se cupleze cu proteinele sau lipoproteinele tisulare, sau s se acumuleze n mod selectiv sub form de depozite. Fixarea medicamentelor pe structurile proteice se face reversibil sau ireversibil, iar cele care se fixeaz reversibil se elimin treptat sub form activ. Dac eliberarea este lent, administrarea unor cantiti de medicament poate duce la fenomene de cumulare cu efecte toxice pentru animale (digitalicele). Fixarea ireversibil se ntlnete mai rar i ine mai mult de domeniul toxicologiei.

G. Difuziunea medicamentelor prin barierele organismului

Exist trei bariere mai importante n organism pentru substanele medicamentoase: bariera hemato-encefalic, bariera hemato-oftalmic i bariera placentar.

a. Bariera hemato-encefalic

Vasele sanguine de la nivelul sistemului nervos central sunt cptuite de un endoteliu ale crui celule sunt legate ntre ele i nu prezint activitate de pinocitoz. n acelai timp aceste endotelii au un echipament enzimatic propriu care descompune rapid substanele care ajung la acest nivel crend astfel o barier care nu poate fi traversat. Pentru compuii fiziologici sunt disponibile anumite mecanisme de transport. De asemenea la nivelul endoteliilor sunt prezente mecanisme pentru transportul n sens invers al unor produi rezultai n urma metabolismului.

Exist o barier ntre plasm i spaiul extracelular al encefalului i o barier la nivelul plexului coroid. Medicamentele care nu sunt liposolubile sau cele care sunt nalt ionizate ptrund foarte ncet n encefal, in timp ce agenii liposolubili ptrund foarte rapid. Majoritatea medicamentelor ntmpin mari greuti n ceea ce privete ptrunderea la nivelul encefalului bariera fiind datorat lipsei porilor la nivelul capilarelor din encefal. Celulele endoteliale prezint jonciuni foarte strnse i sunt nvelite de celulele gliale. Cnd aceste epitelii sunt afectate de procese inflamatorii, barierele devin temporar permeabile pentru medicamentele ionizate (penicilina i streptomicina pot atinge concentraii terapeutice). n cazul unor traumatisme cerebrale, infeciilor meningeale i modificrilor osmotice, funcionarea barierei hemato-encefalice poate fi profund afectat.

Din punct de vedere farmacologic prezint interes ariile din encefal care aparin reelei plasmatice nefiind izolate de bariera hemato-encefalic. n cadrul acestora capilarele prezint endotelii ferestruite care sunt permeabile n ambele sensuri.

n general majoritatea medicamentelor (chimioterapice, antibiotice) au dificulti importante la trecerea n sistemul nervos central (tetraciclina, streptomicina, penicilina) datorit barierei hemato-encefalice. De fapt, la trecerea medicamentelor n SNC se ntlnesc dou bariere importante :

bariera snge creier;

bariera snge - lichid cefalo-rahidian.

Bariera snge-creier, prin care substana trece n lichidul extracelular al encefalului const din peretele capilarelor sanguine i stratul nconjurtor de celule gliale strns legate.

Bariera snge - L.C.R. este format n principal din epiteliul plexurilor coroide. Cele dou bariere se comport ca membrane lipidice Astfel medicamentele care se administreaz i.v trec n creier sau n L.C.R. n cantitate ce depinde de coeficientul de partaj i constanta de disociere la un pH de 7,4. Astfel, compuii cu liposolubilitate mare, ca de exemplu tiopentalul, ptrund uor i rapid prin cele dou bariere, n timp ce alte substane precum barbitalul sau acetanilida, fiind mai puin liposolubile, ptrund mai greu. Fraciunea neionizat ptrunde mai uor la nivelul barierelor n timp ce fraciunea ionizat, datorit sarcinilor electrice, nu poate traversa membranele. Prin barierele ce compun bariera hematoencefalic trec anumite substane medicamentoase precum: eterul, cloroformul, halotanul, izofluranul, unele sulfamide etc.

b. Bariera hemato-oftalmic

Trecerea medicamentelor din plasm n umoarea apoas a ochiului se realizeaz prin epiteliul corpului ciliar, cu dificultate, ntruct vascularizaia este mult mai redus comparativ cu alte esuturi.Capilarele irisului sunt mult mai puin permeabile, iar esuturile realizeaz o barier greu de traversat.

c. Bariera placentar

ntre sngele matern i circulaia fetal se afl bariera placentar. Ea provine din trofoblastul sinciial format din unirea mai multor celule. Schimburile dintre celule sunt prezente cu toate c spaiile intercelulare lipsesc. Bariera placentar este mai permeabil dect bariera hemato-encefalic. n acest sens trebuie avut n vedere faptul c atunci cnd se administreaz medicamente mamei, o bun parte dintre acestea se vor regsi n circulaia ftului.

Efectul medicamentos consemnat va fi de mai lung durat n cazul nou nscuilor comparativ cu adulii, deoarece mecanismele de eliminare nu sunt nc bine definitivate. Medicamentele liposolubile difuzeaz prin placent cu uurin i, de aceea, atunci cnd se folosesc anestezice se poate produce depresia respiraiei la nou-nscui. Medicamentele puternic ionizate, sau cele care pot fi descompuse de enzimele placentare sunt cele pentru care placenta reprezint o barier. Bariera placentar exist pentru puine medicamente, acesta fiind un motiv datorit cruia adesea poate fi semnalat toxicitate asupra embrionului sau ftului, iar uneori chiar i fenomene teratogene. Astfel placenta poate fi traversat de un numr mare de medicamente, acesta fiind un motiv pentru care fenomenele embriotoxice trebuie foarte bine cunoscute nainte ca o substan s obin avizul terapeutic. O substan care poate s traverseze placenta, n general, posed aceleai caliti ca i una care traverseaz o membran prin difuziune pasiv.

Substanele liposolubile, neionizate, cu molecul mic nelegate de proteinele plasmatice traverseaz placenta conform gradientului de concentraie.

Narcoticele volatile i cele injectabile, analgezicele, chimioterapicele, sulfamidele, antibioticele, corticosteroizii sunt substane care administrate mamelor se regsesc n circulaia ftului.Ca urmare conduita terapeutic va ine cont n mod obligatoriu de difuziunea transplacentar a medicamentelor i de posibilele efecte asupra produilor de concepie.

d. Bariera cutanat

n general pielea mpiedic ptrunderea medicamentelor n organism i ca urmare efectul lor este limitat. Exist i excepii, cum sunt de exemplu substanele liposolubile precum i unele medicamente volatile. ntruct majoritatea medicamentelor pentru a-i exercita efectul farmacodinamic trebuie s ptrund n umorile organismului de unde se vor dirija spre farmacoreceptori, tegumentul reprezint o barier pentru medicamente. Orice preparat, fie solid, lichid sau gazos, pentru a fi activ din punct de vedere farmacologic trebuie s prseasc preparatul i s intre n soluie n spaiu hidric. Ca urmare compuii insolubili vor fi ineri din punct de vedere farmacologic.

H. Redistibuirea medicamentelor i cosecinele distibuirii inegale

Fenomenul de redistribuire este foarte bine ilustrat de cinetica unor barbiturice cum este de exemplu tiopentalul. Atunci cnd se administreaz intravenos, el difuzeaz rapid la nivelul SNC (bogat n lipide) inducnd o anestezie general rapid. Ulterior medicamentul difuzeaz napoi n snge i apoi n esuturi mai puin vascularizate cum ar fi esutul adipos. Pe msur ce este transferat anestezicul n alte esuturi se produce revenirea din narcoz.

Mecanismele prezentate contribuie la variaii ale concentraiei medicamentului ntre diferite spaii din organism.

Concentraia medicamentului din esuturi la anumite intervale de timp cunoscute de la ultima administrare, stabilite prin studiul reziduurilor este esenial pentru stabilirea timpului de ateptare, adic timpul care trebuie s treac de la ultima administrare i pn la sacrificarea animalului respectiv cu destinaia consumului uman. Perioada de ateptare definete intervalul de timp de atigere a concentraiei care, extrapolat la consumul mediu zilnic de carne al unui om, ar putea elibera o cantitate de medicament care, pe baza studiilor toxicologice, nu ar prezenta riscul de a produce efecte secundare la consumator. Atunci cnd capacitatea de cuplare a medicamentului n alte locuri dect cel de aciune (situsuri de pierdere, receptori silenioi) este considerabil, este posibil s fie necesare doze iniiale mari pentru a avea un efect terapeutic. Ulterior, dozele de ntreinere vor fi mai mici pentru a menine un nivel constant al rspunsului.

Indiferent de calea de administrare, un medicament trebuie s fie absorbit, adic trebuie s prseasc locul de administrare i s ptrund n fluxul circulator i apoi s difuzeze n organism. Medicamentele pot fi liposolubile, hidrosolubile, sau amfifile. Rata absorbiei depinde de pH ul suprafeei de absorbie, pKa ul medicamentului, coeficientul de partaj ulei-ap, de gradul de irigare sanguin a suprafeei de absorbie i de mrimea suprafeei de absorbie. Concentraia pe care o poate atinge un medicament n compartimentul n care a ptruns depinde i de diferena de pH ntre cele dou spaii care sunt desprite printr-o membran, de capacitile diferite de cuplare de o parte i de alta a membranei, de existena unui sistem de transport activ adecvat i de existena sau nu a unei bariere specifice.

2.3. METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

Majoritatea medicamentelor sufer n organism transformri catalizate de o mare varietate de sisteme enzimatice. Un numr considerabil de medicamente sunt analogi structurali ai unor compui utilizai n mod normal n organism ca steroizi, analogi ai aminelor biogene, ai acizilor aminai, ai purinelor i pirimidinelor care pot interaciona cu sisteme de transport i metabolizare specifice. Cu toate acestea, mare parte dintre medicamente nu au analogi endogeni i sunt metabolizai de sisteme enzimatice nespecifice.

n urma metabolizrii se modific att proprietile fizico-chimice ale medicamentelor ct i cele farmacodinamice. De exemplu compuii liposolubili sunt convertii la compui mai polari, hidrosolubili, care se elimin uor prin urin i nu sunt reabsorbii.

n ceea ce privete activitatea lor farmacodinamic, rezultatul metabolizrii poate consta n: inactivare sau detoxifiere prin metabolizare (barbituricele, morfina, procaina, esterii colinei), posibilitate mai frecvent ntlnit, sau prin metabolizare s rezulte compusul activ, substana administrat reprezentnd un pro-medicament. n aceast situaie medicamentul este activ numai ,,in vivo. O alt situaie este formarea unor compui mai toxici n urma metabolizrii, de exemplu prin desulfurarea parationului rezult paraoxon, iar prin metabolizarea tetraclorurii de carbon rezult radicali liberi toxici.

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc chiar n plasm (ex.: hidroliza procainei de ctre pseudocolinesteraza plasmatic) sau n unele esuturi ca : mucoasa intestinal, esut nervos, corticosuprarenal, etc.). Cu toate acestea, principalul sediu de transformare a compuilor strini este ficatul. Enzimele hepatice de metabolizare a medicamentelor se gsesc n faza solubil a citoplasmei, dar mai ales n reticulul endoplasmatic.

Din multitudinea de enzime implicate n procesele de metabolizare a medicamentelor, un loc aparte l ocup complexul cunoscut sub numele de citocrom P450. Acesta reprezint un grup foarte numeros de izoenzime, care absorb lumina cu lungimea de und de 450 nm, codificate de gene foarte diferite.

Izoenzimele citocromului P450 se noteaz de regul cu sigla CYP urmat de o cifr, apoi de o majuscul (A, B, C, D etc.) i ulterior de alte una sau dou cifre. Prima cifr reprezint familia de gene care codific enzima, majuscula reprezint familia de gene iar ultima cifr reprezint gena numerotat n ordinea descoperirii sale. La om au fost descoperite peste 50 de izoenzime, nu toate implicate n metabolizarea medicamentelor, dar mult mai multe izoenzime au fost descrise la animale, i mai ales la plante (I. Fulga - 2004). Multe dintre formele descrise la animale, nu exist la om, ceea ce face ca particularitile de metabolizare a medicamentelor la animale s nu se regseasc la om. n acelai timp, exist i izoforme ale citocromului P450 care exist numai la anumite populaii sau grupe, ceea ce explic unele particulariti farmacocinetice care apar la anumii indivizi i, uneori, chiar fenomene de idiosincrazie.

Activitatea citocromului P450 poate fi influenat de anumite substane chimice (medicamente, toxice, poluani). Unele dintre aceste substane cresc activitatea respectivelor enzime, ceea ce grbete metabolizarea propriei molecule sau a altor molecule, de obicei nrudite din punct de vedere chimic. Fenomenul este cunoscut sub numele de inducie enzimatic dac se refer la metabolizarea altor medicamente sau autoinducie dac se refer la metabolizarea propriei molecule.

Alte substane chimice scad activitatea enzimelor, ngreunnd metabolizarea anumitor medicamente, fenomen cunoscut sub numele de inhibiie enzimatic. Fenomenele de inducie sau inhibiie enzimatic se adreseaz de obicei unei anumite izoenzime i nu citocromului P450 n ansamblul su.

Se poate aprecia c medicamentele cu structur polar, hidrosolubile, se elimin dominant prin excreie urinar, iar medicamentele nepolare, liposolubile, se elimin dominant prin metabolizare hepatic.

Capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de bagajul enzimatic al acestui organ i de structura chimic a medicamentului. n cazul anumitor medicamente, ficatul are capacitatea de a le metaboliza complet respectiv la prima trecere a acestuia prin ficat, fenomenul purtnd denumirea de prim pasaj hepatic.

Medicamentele care sufer un fenomen de prim pasaj hepatic sunt de regul inactive dac se administreaz pe cale oral, deoarece prin absorbie trec n vena port care le transport la ficat, unde sunt complet inactivate.

Asemenea medicamente fie se administreaz pe alte ci, fie se administreaz n doze mai mari, care depesc capacitatea de metabolizare a ficatului.

2.3.1. CILE GENERALE DE METABOLIZARE A MEDICAMENTELOR

n procesul de metabolizare a medicamentelor se pot distinge dou faze. n prima faz, n compuii nepolari sunt introduse grupri polare sau sunt demascate grupri potenial polare (ex.: prin hidroliz). n a doua faz gruprile polare sunt conjugate cu acid glucuronic, sulfat, glicol, acetat, metil.

Acelai medicament poate ns suferi reacii de metabolizare variate i care nu sunt totdeauna previzibile n funcie de structura sa. (Mendel, 1971)

Tabelul 1

Cile generale de metabolizare a medicamentelor de ctre sistemele enzimatice nespecifice din ficat (dup Gilette i col., 1971)

Reaciile fazei ILocalizarea enzimelor

Oxidri: -hidroxilri

-dealchilri

-formare de oxizi

-desulfurri

-dehalogenri

-oxidarea alcoolilor

-oxidarea aldehidelor

Reduceri:

-reducerea aldehidelor

-oxoreducere

-nitroreducere

Hidrolize: -dezesterificare

-dezaminaremicrosomi

microsomi

microsomi

microsomi, fraciune solubil

microsomi, fraciune solubilfraciune insolubil

fraciune insolubil

fraciune solubil

microsomi

microsomi, fraciune solubil

microsomi, fraciune solubil

microsomi, fraciune solubil

Reaciile fazei IILocalizarea enzimelor

Glucuronoconjugare

Acilare

Metilare

Formare de acid mercapturic

Sulfo-conjugareMicrosomi

microsomi, fraciune solubil

fraciune solubil

fraciune solubil

fraciune solubil

Aceste reacii pot fi simultane, competitive, rezultnd de obicei un numr mare de metabolii (de exemplu n cazul clorpromazinei se elimin urinar peste 24 metabolii). Predominana uneia sau a alteia dintre cile de metabolizare variaz n funcie de specie, de afinitatea particular a sistemelor enzimatice pentru medicament, disponibilitatea cofactorilor, particulariti genetice, etc. Pe de alt parte, acelai medicament poate suferi biotransformri succesive ca: oxidri, reduceri, hidroliz, conjugare.

A) Reaciile fazei I

Dup cum rezult din tabelul prezentat anterior, majoritatea reaciilor ,,primei faze i cu precdere reaciile oxidative, cele mai importante n metabolismul medicamentelor, au loc sub aciunea unor sisteme enzimatice aparinnd unor fraciuni microsomiale hepatice.

Enzimele microsomiale catalizeaz o gam foarte variat de reacii oxidative. n plus aceste sisteme pot cataliza i unele reacii de reducere, ca de exemplu, reducerea compuilor ozo i nitro aromatici la aminele respective sau scindarea reductiv a alcanilor halogenai n radicali liberi (Bradie i colaboratorii 1971, citat de Cuparencu). ntruct reaciile catalizate de sistemele enzimatice microsomiale necesit cantiti echivalente de substrat (medicament) i oxigen precum i NADPH (sau un sistem generator de NADPH), aceste enzime mai poart denumirea de ,,oxidaze mixte microzomiale. NADPH este necesar pentru reducerea unui component al microsomilor hepatici, citocromul P-450. Acesta (citocromul P-450) reacioneaz cu oxigenul molecular formnd ,,oxigen activ i apoi cu medicamentul pe care l hidrolizeaz cu participarea unui grup de enzime nespecifice. Cellalt atom de oxigen formeaz cu doi echivaleni reductori o molecul de ap. Dup Gillette citat de Cuparencu (1971), reacia general poate fi descris de urmtoarele relaii:

1) NADPH +H + A ( AH2 + NADP+2) AH2 + O2 ( complex cu ,,oxigen activ

3) Complex cu ,,oxigen activ + M ( M hidroxilat + A + H2O

Unde M = medicament

A = citocrom P-450

Pe lng citocrom P-450 n sistem mai particip i alte enzime ca : NADPH citrocom c-reductaza i o enzim cu fier ce asigur reducerea citocrom P-450 oxidat.

Mai recent, unii autori aduc dovezi asupra participrii n transportul de electroni pe lng NADPH i a NADH prin intermediul unui alt component, Citocrom b5. Aceasta poate media transportul de electroni la citocrom P-450 att de la NADH ct i de la NADPH.

a. Inducia de enzime microsomiale

Exist peste 200 substane care accelereaz metabolismul unor medicamente sau toxice, iar unele dintre ele chiar propriul metabolism. Atunci cnd efectul de stimulare se produce n vivo, n urma administrrii la om sau animale, se consider c substana acioneaz ca un inductor enzimatic.

Substanele cu astfel de nsuiri determin la nivelul ficatului creterea n greutate i dezvoltarea reticulului endoplasmatic hepatic, creterea concentraiei de proteine n celula hepatic, stimularea ncorporrii de aminoacizi. Alte substane cu rol inhibitor al sintezei proteice previn inducia enzimatic prin medicamente. Mecanismul prin care se produce inducia enzimatic nu este nc precizat. Ca i n cazul induciei enzimatice la bacterii, sunt posibile mai multe mecanisme ca de exemplu : favorizarea sintezei de ARN mesager sau a legrii acestuia de ribozomi, prin interaciunea cu un represor sau, prin ncetinirea degradrii enzimelor microsomiale (Conney 1967 citat de Cuparencu). Oricare ar fi mecanismul induciei, se poate spune c nu toi inductorii enzimelor de metabolizare a medicamentelor acioneaz la fel. Fenomenul de inducie enzimatic poate avea urmri variate asupra aciunii medicamentelor. Dac medicamentul se inactiveaz prin metabolizare, atunci administrarea cronic a unui inductor i va scdea efectul. Dac dimpotriv, metabolitul este mai activ, atunci inductorul produce o cretere a efectelor farmacodinamice sau a toxicitii. S-a ncercat explicarea fenomenului de ,,toleran prin inducie enzimatic, la administrri repetate. Cu toate acestea n majoritatea cazurilor de toleran (ex.: morfinomaie) accelerarea metabolizrii nu joac un rol semnificativ.

Exist diferene n funcie de specie, n ceea ce privete viteza de metabolizare a medicamentelor.

La obolan i oarece sunt evidente i diferenele de metabolizare ntre sexe. Astfel la obolanii masculi se constat o metabolizare mai rapid a majoritii medicamentelor. Se pare c diferena const n afinitatea diferit a citocromului P-450 pentru substane. De asemenea n viteza de metabolizare a unui medicament pot interveni diferii factori precum : fluxul sanguin hepatic, distribuia medicamentului n ficat.

b. Oxidri nemicrosomiale

Oxidarea unor medicamente poate avea loc i sub aciunea altor sisteme enzimatice. Aa sunt de exemplu: monoaminooxidaza, care catalizeaz dezaminarea oxidativ a histaminei; alcooldehidrogenaza, responsabil de oxidarea alcoolului etilic la aldehid formic.

c. Reaciile de hidrogenare (reducere)