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Toxicidade pulmonar no tratamento oncologicoTeresa Yae Takagaki
Pneumologia do HCFMUSP - Incor
ICESP
Arquivo HCFMUSP<10%
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Arquivo HCFMUSP
Lesão pulmonar em paciente oncologico
Hemorragia alveolar
Recidiva da doença
drogacongestão
Imunossupressão infecção
BacteriaFungosVirusTuberculose Pneumocistis
.Linfangite
.Infiltração leucemica
.Embolia tumoral
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45% de acerto
Cleverly et al,Clin Radiolol 2002, 57:292-299
Quimioterapia
• Esquemas com multiplas drogas
• Novas drogas
• Interação com radioterapia
• Interação com anestesia
• Medicações estimulantes de medula
• Agentes imunomoduladores
Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64
QT com descrição de lesão pulmonar
antibiotico alquilantes antimetabolito nitrosamina podofilina outros
bleomicina bussulfan MTX BCNU etoposideo procarbazina
CTX 6-mercapt paclitaxel zinostatina
Mitomicina c clorambucil azatioprina CCNU docetaxel vinblastina
melfalan Ara-c gefitinibe
doxorubicina gencitabina metilCCNU imatinibe interferon
flurdarabina irinotecan interleucina
Ac trans-retinoico
TNF alfa
Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64
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Bleomicina
• Ca de testiculo, sarcoma, linfoma
• Dispneia progressiva• Tempo de inicio -------------------------1 a 6 m• Dose cumulativa dependente ----------- >450U• Lesões- BOOP, COP, PH, FIP--------------- 20%• Obito -----------------------------------------±1%• Fator agravante : >70 anos, DPOC, insuf renal• Fração inspirada de O2---------------- anestesia• Monitorização-------------------------------DLCO
Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.
Pneumonite intersticial
Mecanismo da bleomicina
• Oxidação de deoxiribose de timidilato e outros nucleotideos
• Hidrolase –desativa bleomicina
• Baixos niveis de hidrolase no pulmão e pele
• Citocinas e radicais livres na lesão pulmonar
• Ligação no DNA –cofator- ions ferro- O2 superoxido
• Ativação de fibroblastos por ativação de fibronectina- produzida pelas celulas endoteliais lesadas ou citocinas (TNF, PDGF, TGFb)
• ↑ sintese de colageno, hialuronan
Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64
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Gencitabina
• Dispnéia grau IV-----------------------3%
• Broncoconstrição---------------------0,6%
• Tempo de inicio-----------3 a 12 semanas • Potencializa-paclitaxel, docetaxel ifosfamida, GSCF, RDT
• Lesões--------------------------hemorragia alveolar
dano alveolar difuso
‘ edema pulmonar
Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.
Methotrexate
• Primeiro ano
• Infiltrado intersticial, alveolar, derrame pleural
• Febre e eosinofilia
• LBA CD4 ↑
• Radicais livres ( oxido nitrico e citocinas- IL1β,TNFα,
TGFβ)
Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.
Paclitaxel1% - pneumonite intersticialLABA- eosinofiloHemograma – eosinofiliaRisco ↑ - gencitabina e RDT
cremofor
Docetaxel3% em monoterapiaLesão em celulas endotelias↑permeabilidade capilarNSIP
Taxanos
Oxaliplatina↑ casos3 a 6 m de tratamentoVahid B et al, Chest 2008, 133:528
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Exames
• TC de torax
• Ecocardiograma
• BNP
• PFP com difusão
• Mapeamento com galio
• Lavado broncoalveolar
• Biopsia pulmonar
• PET scan
Marcadores sericos
• KL6 (Krebs von den Lunge-6 ) marcador de doença intersticial pulmonar
-não↑ em pneumonia, asma , bronquiectasia, EP, COP, enfisema,aspergilose
-53,3% - ↑ em pneumonite por drogas
• SP-A e SP-D marcador de fibrose
• Lesão induzida por gefitinibe
• ADAM8 (desintegrina e metalloproteinase 8)
-↑ em EP
Inomata S, et al. Anticancer Drugs, 2004.15: 461-467
Novas drogas
• Rituximabe---------------Ac monoclonal- prot CD20
linfoma não Hodgkin tipo B, AR, vasculite
tempo de inicio------------------------2 m
lesões: ativação de complemento
efeito proinflamatorio de citocinas
• Temsorilimus- (everolimus)-inibidor de rapamicina
50% assintomático com infiltrado pulmonar
Sulkowska K et al.Ann Transpl 2012, 17: 144-8Matsuno O. Respir Research 2012, 13:39.
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Inibidores de EGFR-
• GefitinibeJapão-1-2% EUA-0,3%
fatal em 1/3fator de risco- fibrose previa, fumo, qt, rdt, infecção
• Erlotinibe▫ Incid 0,8%▫ 4 a 6 dias pos inicio▫ LAB-neutrof
• reparo de cel epitelial lesada pela droga-ativação de pneumocito mediada pelo EGFR
Matsuno O. Respir Research 2012, 13:39.
Droga – hemorragia alveolar
• Bevacizumabi----5%
• Anti-VEGF
• Causa ?
• CEC, cavitação, tu central
Tratamento
• Retirada da droga
• Corticoterapia o mais precoce possivel
• Reexposição?
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Conclusão
• Quimioterapico induz lesão pulmonar
• Mecanismo desconhecido na maioria dos casos
• Diagnóstico de exclusão
• Suspeitar de lesão por droga- muda prognóstico
• Monitorização por PFP ou TC
• Pesquisa para achar marcadores de lesão
Toxicidade pulmonar a droga
• www.pneumotox.com
• The Drug-Induced Respiratory Disease Website