Визуализация амилоида в практике лечения болезни Альцгеймера

МодераторКейт А.Джонсон, доктор медициныдиректор отдела молекулярной нейровизуализационной диагностики, многопрофильная больница в Массачусетс; профессор рентгенологии, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс.

Эксперты

Лиана Апостолова, доктор медицины, Доцент кафедры неврологии, Исследовательский Центр болезни Альцгеймера Мэри С. Истон, Университет Калифорнии, Лос Анжелес.

Стивен П. Сэллоуей, доктор медицины, магистр наук, директор Программы «Неврология, память и старение», больница Батлер; профессор кафедры клинической неврологии и психиатрии, медицинская школа Уоррен Эльперт, Университет Браун, Провиденс, Род Айленд.

Заявление

В этот курс входит обсуждение экспериментальных препаратов, приборов, биопрепаратов или диагностических средств, не одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для потребления в США

Цели курса

• Объяснить роль амилоида в болезни Альцгеймера

• Определить критерии выбора пациентов для клинической визуализации амилоида

• Освоить применение критериев для надлежащего использования визуализации амилоида в клинической практике

Введение

• Теперь стало возможным определение бета-амилоидов (Aß) у пациентов при жизни, используя позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ);

• Одобрено диагностическое радиофармацевтическое соединение (florbetapir); другие – в разработке;

• Возможность ПЭТ амилоида привела к появлению новых вопросов:

- Как интегрировать ПЭТ амилоида в процесс диагностики пациента

- Что делать с полученной информацией

- Как полученные данные могут повлиять на ведение пациентов с синдромами деменции

Роль бета-амилоида

• Амилоид играет центральную роль в развитии БА

• Гипотеза «амилоидного каскада»:

- Амилоид производится в избытке или выводится в недостаточной степени

- Происходит нарушение формирования структуры молекулы белка и фибриллизация к токсичным олигомерам

- Амилоид откладывается в мозге в виде нейрофибриллярных бляшек

- Наличие амилоида ведет к нейродегенерации, нейронной и синаптической дисфункции, смерти нейронов и отложению белка

- Также появляется нейровоспаление и окислительное повреждение

Данные генетических исследований подтверждают гипотезу об амилоиде.

• Наследственная болезнь Альцгеймера предполагает аутосомно доминантную мутацию - Ген белка-предшественника амилоида производящего первичную молекулу для бета-амилоида

- Гены пресенилина

• У пациентов с наследственными формами деменции происходит накопление амилоидов в мозге и проявление классических признаков болезни Альцгеймера

• Синдром Дауна предполагает наличие дополнительной копии генетического материала на 21-й хромосоме, которая накапливает ген белка-предшественника амилоида

• Люди с синдромом Дауна подвержены высокому риску развития БА

Разработка стратегии для оценки потенциальных когнитивных нарушений

• Позитронно-эмиссионная томография амилоида позволяет визуализировать амилоидные фибриллы в живом мозге

• Ранее патология Альцгеймера могла быть подтверждена только после аутопсии

• ПЭТ амилоида может быть интегрирована в процесс диагностики:

- История (отслеживание истории болезни ?)

- Когнитивное тестирование

- Дополнительное тестирование (н-р, анализ спинномозговой жидкости для определения амилоида и белка

- Сканирование (н-р, КТ, МРТ, ФДГ-ПЭТ)

- ПЭТ амилоида, которая имеет высокую специфичность и чувствительность для корреляции с посмертным анализом амилоида в мозге, подтверждение аутопсией после смерти

Разработка стратегии для оценки потенциальных когнитивных нарушений (продолжение)

Средства для оценки состояния пациента

• Клинический опыт

• Детальное нейрокогнитивное тестирование

• МРТ, другие тесты

• ПЭТ амилоида, которая обеспечивает молекулярную диагностику, определяя наличие бета-амилоида

Роль ПЭТ амилоида (важность ПЭТ амилоида?)

• Неточный диагноз

• Нетипичные проявления

• Слабо выраженные симптомы

Есть ли нейродегенеративный процесс? Является ли БА причиной?

Разработка критериев для надлежащего использования ПЭТ амилоида

• «Альцгеймеровские» Ассоциации и Общество нейрорадиологов создали целевую рабочую группу по визуализации амилоида

• Целевая рабочая группа провела обзор опубликованных данных, практического клинического опыта и мнения экспертов

• Определила сценарии для надлежащего – и ненадлежащего – использования ПЭТ амилоида

• Критерии были опубликованы в 2013 году и будут пересмотрены по мере накопления новых данных

Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

Критерии для надлежащего использования ПЭТ: предисловие

Визуализация амилоида подходит пациентам со следующими характеристиками:

• С жалобами на когнитивное восприятие с объективно подтвержденными нарушениями

• БА как возможный диагноз, но диагноз под вопросом после всестороннего обследования специалистом по деменции

• Когда знание о наличии или отсутствии бета-амилоида может помочь подтвердить диагноз и изменить тактику ведения пациента

Критерии для надлежащего использования ПЭТ: сценарии, когда следует применить сканирование

1. Пациенты с устойчивыми или прогрессирующими умеренными когнитивными нарушениями невыясненной этиологии

2. Пациенты, чье состояние соответствует основным клиническим критериям БА на основании нечеткой клинической картины, нетипичного течения болезни или этиологически противоречивых клинических проявлений

3. Пациенты с прогрессирующей деменцией и нетипично ранним возрастом начала заболевания (обычно определятся как <= 65 лет)

Критерии для надлежащего использования ПЭТ: сценарии, когда не следует применить сканирование

1. Пациенты с основными клиническими критериями возможного развития БА и типичного возраста для

развития заболевания

2. Для определения степени тяжести деменции

3. Исключительно на основании положительного семейного анамнеза в отношении деменции или наличия

аполипопротеина ApoE

4. Пациенты с когнитивными нарушениями, неподтвержденными при клиническом осмотре

5. Вместо генотипирования для подтверждения носителей аутосомной мутации (В РФ не применяется)

6. Пациенты, не обнаруживающие симптомов заболевания

7. Немедицинское использование (н-р, юридические вопросы, возможность покрытия расходов страховкой

или скрининг при приеме на работу)

Применение критериев на практике

• Критерии помогают сделать правильный выбор, как применять данную технологию

• Полезны в случае сомнений в постановке диагноза

• Могут определить ситуации, когда врачи могут использовать визуализацию амилоида с пользой для пациента

• Целесообразны для пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (у прибл. 60% пациентов с УКН – позитивные результаты по наличию амилоида)

• Помогут принять решение о выборе терапии для пациента

Визуализация амилоида: случай из практики

Женщина, 72 года

• Нарушения речевой памяти, Бостонский тест на называние

• Отсутствие четкости при осмотре

• Трудности при воспроизведении списка слов, проблемы с кратковременной памятью

• Проведено лечение донепезилом, но с серьезными побочными эффектами (диарея, спазмы)

• Сканирование амилоида дало отрицательные результаты

• БА исключена

• Прием лекарственным средств прекращен

Визуализация амилоида: случай из практики (продолжение)

Мужчина, 80 лет

• Активный, обеспеченный менеджер по недвижимости

• Высокая работоспособность, но случаются провалы в памяти

• МРТ показывает некоторую степень гиппокампальной атрофии

• Родственники попросили провести ПЭТ амилоида, чтобы определиться с планами на будущее

• Результаты сканирования положительны; начато лечение

• Уверенность в диагнозе помогла сфокусироваться на нуждах пациента и его родных

Визуализация амилоида: случай из практики (продолжение)

Женщина, 85 лет

• Прогрессирующие когнитивные нарушения; дезориентирована, испытывает сложности в повседневной жизни

• МРТ исследование показало диффузную кортикальную и гиппокампальную атрофию

• БА – наиболее подходящий диагноз

• Амилоидное сканирование не добавит существенной информации и поэтому не требуется

Визуализация амилоида: случай из практики (продолжение)

Женщина, лет 60-ти

• Симптомы легких когнитивных нарушений; депрессия

• Имеет свой собственный бизнес

• В семейном анамнезе – деменция

• Обследование:

- эпизодические нарушения памяти

- результаты МРТ в норме

- положительные результаты амилоидного сканирования

• Диагноз: умеренные когнитивные нарушения вследствие ранней стадии БА

• Лечение: ингибитор холинэстеразы, направление на клиническое исследование

Визуализация амилоида на практике

• Направление на сканирование должно исходить от эксперта по деменции, после обследования пациента

• Подобная система уже существует для ФДГ – ПЭТ

• Тест необходимо проводить на основании особых показаний, описанных в критериях

• Интерпретация сканов требует специальных знаний

• Таких специалистов необходимо обучать, чтобы обеспечить надлежащую оценку результатов сканирования

- отделения и лаборатории должны быть сертифицированы, находиться в соответствии со стандартами лечения

• Необходимо избегать ненадлежащего использования (н-р, в ответ на давление со стороны родственников, обеспокоенных наличием БА в семейном анамнезе)

• Осознавать возможность психологической негативной реакции («эффект стигмы», страх стигматизации) - ?, если результаты сканирования положительны

Визуализация амилоида на практике

Начало терапии, корректирующей течение БА, изменит картину заболевания

• Дополнительные сканирования могут быть проведены:

- для пациентов без выраженных симптомов

- для пациентов с установленной БА или при подозрении на БА

- чтобы снизить риск побочных эффектов

• Проблемы связанны

- с внедрением сложной технологии

- с решением эксперта по деменции

- с получением, интерпретацией и коммуникацией результатов

- с льготным обеспечением

- с определением объема сэкономленных средств в системе здравоохранения в результате более точного диагноза и лечения

Резюме и основные положения

• ПЭТ амилоида – важный метод диагностики при ведении пациентов с когнитивными нарушениями

• Соблюдение критериев позволяет правильно применять данную технологию

• Критерии будут совершенствоваться по мере накопления новых данных

• Идентификация присутствия или отсутствия бета-амилоидов обеспечит врачей ценной информацией

Список сокращений

АА – Ассоциация Альцгеймера

Аβ - бета-амилоид

ADNI – программа по нейровизуализации БА

CSF - спинномозговая жидкость

СТ – компьютерная томография

FDA - Управление по контролю за продуктами и лекарствами США

FDG – фтордеоксиглюкоза

MCI – умеренные когнитивные нарушения

MCI – МРТ

PET – ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография)

SNMMI - Общество Ядерной Медицины и Молекулярной Визуализации (Томографии?)

Список литературы