Non-steroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDs)อาจแบงไดดงน1. Benzoic acids เชนอนพนธของ Salicylic acids และ anthranilic acids2. Acetic acids เชนอนพนธของ arylacetic acids และ heteroarylacetic acids3. Propanoic acids4. Aniline และสารอนพนธ5. Enolic acids6. อนพนธของ Pyrazole7. COX-2 selective inhibitors

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 460

Benzoic acids กลมแรก Salicylic acids และอนพนธ

1. อนพนธทเปลยนหม COOH

Sodium salicylate

Methyl salicylate

Phenyl salicylate หรอ Salol

Salicylamide

เกลอโซเดยมไมคอยเสถยร

ชอไทย นำามนระกำา ใชเปนยาภายนอก มฤทธ counter irritants1. ถก hydrolyzed ยากกวา ester

2. มฤทธลดปวด ไมมฤทธตานอกเสบ

Salol ถก hydrolyzed ในทางเดนอาหารให salicylic acid และ Phenol ซง phenol เปน antiseptic

ตวอยางยาทม Salol เปนสวนประกอบ ยาธาตนำาขาวตรากระตายบนม Salol เปนสวนประกอบ 2%

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 462

2. อนพนธทเปลยนหม phenolic OH

Benzoic acids กลมแรก Salicylic acids และอนพนธ

บรษท Bayer พฒนา aspirin จากการเปลยน phenolic OH ของ Salicylic acid เปน ester โดยทำาปฏกรยากบ acetic anhydride (ดงภาพดานลาง) Aspirin ยบยง enzyme

COXs แบบ irreversibly โดย trans-acetylation ทหม OH ของ serine aminoacid บรเวณ active site ของ COX

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 462,463

3. อนพนธทแทนทท Benzene ring

Benzoic acids กลมแรก Salicylic acids และอนพนธ

ตวอยางยาทมตวยา diflunisal

Diflunisal is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). It may cause an increased risk of serious and sometimes fatal heart and blood vessel problems (eg, heart attack, stroke). The risk may be greater if you already have heart problems or if you take diflunisal for a long time. Do not use diflunisal right before or after bypass heart surgery.Diflunisal may cause an increased risk of serious and sometimes fatal stomach ulcers and bleeding. Elderly patients may be at greater risk. This may occur without warning signs.http://www.drugs.com/cdi/diflunisal.html

Benzoic acids กลมสอง อนพนธของ N-Arylanthranilic acid (Fenamates)ยากลมนยงคง carboxylic group โดยสตรโครงสรางของ Anthranilic acid ม NH2 group ซง bioisostere กบ OH group ของ Salicylic acid อนพนธของ Anthranilic acid จะมการแทนทดวย Aryl group ท N

Anthranilic acid

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 465

Salicylic acid

Benzoic acids กลมสอง อนพนธของ N-Arylanthranilic acid (Fenamates)

Mefenamic acid

1 .มกถกใชบำาบดอาการปวดประจำาเดอน ปวดศรษะ ปวดฟน ปวดกลามเนอ ปวดรมาตซมของขอกระดก ปวดบาดแผล และปวดหลงผาตดนอกจากนยายงมฤทธลดไขดวย

2. Recommendation ของ USA แนะนำาไมใหใช mefenamic acid นานตดตอกนเกน 1 สปดาห (http://www.infomed.ch/100drugs/mefaind.html)

3. เปน Cross-Reactive drugs ใน กรณ Aspirin-Induced Asthma (pharmacotherapy Handbook 8th edition p.1087)

ตวอยางยา Mefenamic acid มจำาหนายหลายบรษท ทวไปม 2 ขนาดคอ ขนาด 250 มลลกรมตอเมดหรอแคปซล และ ขนาด 500 มลลกรมตอเมด

สำาหรบประชาชนทวไป หากตองการรายละเอยดทมากขน แนะนำาใหปรกษาแพทยหรอเภสชกร

Acetic acids กลมแรก Arylacetic acid derivatives

diclofenac

Phenylacetic acid

1. Diclofenac สตรโครงสรางจะคลายกบ Mefenamic acid ตางกนทยาตวนจดเปน Aryl acetic acid ไมใช benzoic acid

2. เนองจากในกระบวนการสงเคราะห diclofenac บางวธจะผาน lactam derivative กอนจะ hydrolysis เปน diclofenac จงมแนวความคดการทำา prodrug ในสวนของ lactam derivative เพอลดผลตอการเกดแผลในกระเพาะอาหาร (report ป ค.ศ.2009 ปจจบนยงไมม lactam derivatives จำาหนาย)

3. Diclofenac มจำาหนายในรปแบบยารบประทานในรปเกลอของ diclofenac คอ diclofenac sodium และ diclofenac potassium ขนาด25 มก.และ 50 มก. รวมถงในรป SR (sustain released) 75 มก. และ 100 มก. ยาทา ในรป Diclofenac diethylammonium salt และยาฉดในรป diclofenac sodium 75 มก.ใน 3 มล.

ภาพจาก http://www.mdpi.com/1420-3049/14/9/3187

เกลอของ Diclofenac ถกนำามาใชเปนยาในหลายรปเกลอ หลายรปแบบ หลายความแรง

Diclofenac sodium ตวอยางยาเมดและยาฉด Diclofenac sodium 50 mg/tab SR 75 & 100 mg/tab

Diclofenac potassium

Diclofenac diethylammonium หรอ Diclofenac diethylamine (DDEA)

25 mg/tab 75 mg/3 ml

ตวอยางยาเมด Diclofenac potassium

25 mg/tab 50 mg/tab 25 & 50 mg/tab

Diclofenac potassium is generally considered to be more quickly absorbed and have a faster onset of analgesic activity than diclofenac sodium.http://www.drugs.com/answers/what-is-the-different-between-diclofenac-sodium-57217.html

ตวอยางยาทาภายนอก Diclofenac diethylammonium

Acetic acids กลมสอง Heteroarylacetic acid derivatives1. Indole acetic acid derivatives Indole -3-acetic acid (IAA)

(is a plant hormone that is classified as an auxin)

Indomethacin

SAR1. Indole ring แทนท phenyl ring

เนองจาก bioisostere 2 .สวน acetic acid จะอยในตำาแหนงท 3

ของ indole ring คา pKa ของหม COOH = 4.5

3. ตำาแหนงท 1 หมแทนทตองเปน aracyl (หม arylacyl) เชน benzoyl ถาเปน aralkyl ผลการออกฤทธจะลดลง

4. การม electron withdrawing group ทตำาแหนง para ของหม aracyl ผลการออกฤทธจะดทสด (คอหม Cl ของ indomethacin)

5. หม CH3 ทตำาแหนง 2 ใหผลดทสด เนองจากจำากดการหมนของพนธะ C–N ตรงสวนทเปน aracyl ทำาใหสวนนไมอยในระนาบเดยวกบวง indole หม aracyl จะอยแบบ cis (ดานลางวงเบนซนของ indole) การรวมตวกบ COX จงดยงขน

6. การแทนทตำาแหนงท 5 เชน หม halogen , ether , alkyl หรอ alkylamino ผลการออกฤทธจะดขน

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 468-469

1. พบวายา indomethacin สามารถปด ductus arteriosus ในทารก โดยออกฤทธดวยการลดปรมาณของ uterine prostaglandins 2. การใชยา indomethacin มรายงานวา สามารถทำาใหเกดอาการปวดศรษะทรนแรง มนงง สบสน ซม ซมเศรา เหนภาพหลอน และชกไดโดยเฉพาะในผสงอาย http://med.mahidol.ac.th/med/sites/default/files/public/pdf/medicinebook1/NSAIDS.pdf

Acetic acids กลมสอง Heteroarylacetic acid derivatives2. Indene acetic acid derivatives Indene acetic acid

Sulindac

SAR1. Indene ring แทนท phenyl ring

เนองจาก bioisostere2. Sulindac เปนยาทมสตรโครงสรางคลาย

indomethacin3 .พนธะคระหวางวง indene และหม aryl

บงคบใหเปน cis form เพอใหรวมกบ COX ไดดขน

4 .หม methylsulfoxide ท para-position ของหม aryl ชวยใหความสามารถในการออกฤทธและการละลายดขน

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 470

1. Sulindac อาจจดเปน Prodrug เมอรางกาย reduced หม sulfoxide เปน Sulfide จะยบยง COX เพมขนราว 50 เทา

2 .ในขณะเดยวกนหากรางกาย oxidised หม Sulfoxide เปน Sulfone จะไดสารทไมมฤทธยบยง COX

Acetic acids กลมสอง Heteroarylacetic acid derivatives3. Pyrrole acetic acid derivatives

Ketorolac

Pyrrole ring และภาพแสดง p orbital ซง electron สามารถ delocalization ในลกษณะ aromatic ring

SAR1. pyrrole ring แทนท phenyl ring

เนองจาก bioisostere2. Ketorolac บรรเทาปวดไดด ออกฤทธ

ไดนานกวา Tolmetin เพราะไมมหม CH3 ทตำาแหนง para ของหม aryl เหมอน tolmetin ซงเปนหมทจะเกด oxidized และเกด conjugation เพอขบออกไดงาย

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 472

Propanoic acids derivatives (Profens)

SAR1. Aromatic ring เชอมกบ

Propanoic acid ทตำาแหนง alpha carbon

2 .หม CH3 ทตำาแหนง alpha เพมความสามารถในการยบยง COX และทำาใหพษลดลง

3. Alpha carbon เปน chiral carbon และ enantiomer แบบ S-(+) ยบยงการทำางานของ COX ได ในขณะท enantiomer แบบ R-(-) ไมมฤทธ

4. Profens ทมจำาหนายในทองตลาดสวนใหญเปน racemic mixture (ยกเวน naproxen) เนองจากรางกายสามารถเปลยนยาในรป R form เปน S form โดยผาน intermediate thioester

Ref. 1. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 473 2. file:///D:/วชาการเภสช/medicinal%20chemistry/NSAIDs/1-000-SPU-000-0503-01.pdf

Propanoic acids derivatives (Profens)

Ketoprofen

ตวอยางยา Ibuprofen 1. ชนด tablet และ Soft gel capsule ขนาด

ความแรงทวไปม 200 mg/เมด 400 mg/เมด และ 600 mg/เมด

2. Oral Suspension 100 mg/5 ml 3. Gel ทาภายนอก ความแรง 5% w/v

Film coated tablet 400 mg/tabSoft gel capsule 400 mg/capsule

Suspension 100 mg/5 ml

1. Tablet 200 mg & 400 mg/tab2. Suspension 100 mg/5 ml3. Gel ทาภายนอก 5%

Ketoprofen มชนดเมด และ เจลทาภายนอก (ในบางประเทศมยาฉดดวย)

1.สวน Aromatic ใช Napthalene ring แทน phenyl ring

2. กระบวนการสงเคราะห จะมงใหไดเฉพาะ S enantiomer

ตวอยาง กระบวนการสงเคราะห Naproxen

Naproxen sodium

ตวอยางยา naproxen sodium 275 mg/tab

ในทองตลาดมทง Naproxen และเกลอของ Naproxen (Naproxen sodium) โดยขนาดความแรงทพบบอยคอ Naproxen 250 mg /tab.หรอ capsule และ Naproxen sodium 275 mg/tab

Propanoic acids derivatives (Profens)

Aniline derivatives

Aniline

1. Aniline มฤทธแกปวดลดไข แตไมใชเปนยาเนองจากmetabolite ทชอ Phenylhydroxylamine ทำาใหเกด methemoglobinemia จงใช Aniline dervivatives ทเรยกวา Anilide โดยการacylation ท N เพอลดความเปนเบส ทำาใหพษลดลง

2 . เนองจาก anilides ไมมหมกรด จงไมคอยมผลกบ COXs จงไมมฤทธตานการอกเสบ ไมเกดผลเสยกบกระเพาะอาหาร ไมกระตนใหอาการหอบหดมากขน และไมมผลตานการเกาะตวของเกรดเลอด

3 . การเตม OH ทตำาแหนง para position ของ aniline จะได para-aminophenol และเมอ acetylation ท NH2 จะได acetaminophen หรอ paracetamol เปนยาลดแกปวดลดไขทใชอยางแพรหลายในปจจบน

Anilide

Phenylhydroxylamine ทำาใหเกด methemoglobin

Aniline

การเตม acetyl group ท NH2 ของ para-amino phenol ดวย acetic anhydride จะได acetaminophen หรอ paracetamol

Ref. 1. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 475-476

Aniline derivatives

http://pharmaxchange.info/press/2012/08/metabolism-of-paracetamol-acetaminophen-acetanilide-and-phenacetin/

1. Acetanilide และ phenacetin ม major metabolite คอ acetaminophen หรอ paracetamol เหมอนกน แต minor metabolite ของ Acetanilide และ phenacetin ทำาใหเกด Methemoglobinemia , Hemolytic Anemia เนองจาก หม NH2 ใน minor metabolite ทไมถกแทนท

2. Acetaminophen ถกขบออกจากรางกายดวยการ conjugation ดวย Glucoronide ในผใหญ และ Sulfate ในเดก ซงเปนกระบวนการทไมเกดพษตอตบ แตกระบวนการทำาลายโดยผานเอนไซมกลม CYP450 ทำาใหเกดพษตอตบ

Aniline derivatives ; p-aminophenol derivatives

แสดง metabolic pathway ของ Phenacetin และ Acetaminophen กรณผาน CYP450 จะเกดสารพษตอตบและไต สารทเปน CYP450 enzyme inducer จะเพมความเปนพษตอตบใหกบ acetaminophen หรอ paracetamol เพมขน สวน N-acetylcysteine เปน antidote เนองจากจะไปเพม glutathione ซงเปลยน Reactive metabolite เปนสารทไมเปนพษตอตบ

http://pharmaxchange.info/press/2012/08/metabolism-of-paracetamol-acetaminophen-acetanilide-and-phenacetin/

http://www.manager.co.th/QOL/ViewNews.aspx?NewsID=9570000124095

Paracetamol ; p-aminophenol derivatives

ตวอยางยาพาราเซตามอล มทงชนดเมด ความแรงตอเมด 325 มก. ,500 มก. และ 650 มก. ชนดนำาแบบนำาใส (syrup) ชนดยานำาแขวนตะกอน (suspension) ซงมความแรง 120 มก/5 มล. , 160 มก./5 มล. และ250 มก./5 มล. และ ยานำาชนดเขมขนแบบหยด (100 มก/มล.) และชนดยาฉด (ซงไมมภาพ) เนองจากพาราเซตามอลมหลายรปแบบและหลายความแรงหรอหลายความเขมขน กอนใชยาจงควรดรายละเอยดใหดเพอผปวยจะไดไมรบประทานยาเกนขนาด หากไมแนใจวาตองใชในขนาดเทาไร ควรปรกษาเภสชกร

Enolic acid derivatives (Oxicams)

1. Piroxicam และ Meloxicam มโครงสราง 4-hydroxy benzothiazine

2. ความเปนกรดของ oxicams มาจากหม 4-OH ในรป enol และประจลบทเกดจากการแตกตวแลวคอนขางเสถยร เนองจาก resonance effect และเกด intramolecular hydrogen bond กบ NH (สวน amide)

Ref. 1. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 480

การระบตำาแหนงในโมเลกล piroxicam

Piroxicam

1 .ตวอยางยา Piroxicam มทงชนดเมด และ capsule ความแรงตอเมด 10 มก. ,20 มก. และ ชนดยาเจลใชทาภายนอก

2 .ขนาดสงสดของ piroxicamในผใหญ คอ 40 มก.ตอวน

3 .ยา piroxicam เปนยากลม NSAIDs ทมกพบการโฆษณาฝาฝนกฎหมาย และพบการจำาหนายในรานชำา ทงๆทระดบการควบคมตามกฎหมายของยากลมน อยในกลมทเรยกวา ยาอนตราย “ ”กฎหมายใหจำาหนายไดเฉพาะในรานขายยาแผนปจจบนชนหนงซงมเภสชกรเปนผปฏบตการเทานนจงจำาหนายได (กรณโรงพยาบาลจะตองมใบสงยา และในคลนก แพทยเปนผจายเทานน)

https://pharmaciststory.wordpress.com/2010/11/07/ภาพยาอนตราย-หาม-จำาหนา/

Pyrazole derivatives

Phenylbutazone

1. Phenylbutazone มโครงสราง 3,5-pyrazolidinedione มฤทธลดปวด ลดไข ตานการอกเสบ รวมทงลดกรดยรกได

2 .ความเปนกรดเกดจาก H ทตำาแหนงท 4 ของวง pyrazolidinedione เมอแตกตวไดประจลบจะเสถยร เพราะ resonance effect เกด tautomerism ระหวางหม carbonyl และ enol form ม pKa ประมาณ 4.5

3 .ยาในกลมนตองระวงในเรองของการเกด agranulocytosis โดยเฉพาะอยางยงยาทพฒนาจากกลม pyrazolinone (ซงไมมฤทธตานการอกเสบ) เชน antipyrine , amino pyrine และ dipyrones (ถกเพกถอนทะเบยนในประเทศไทยแลว)

4. Phenylbutazone ตามกฎหมายจดอยในประเภท ยาควบคมพเศษ “ ” (ยกเวนยาใชภายนอก) และมคำาสงกระทรวงสาธารณสขท 122/2548 เพกถอนทะเบยนตำารบยาสตรผสม phenylbutazone และ เกลอของ phenylbutazone ทมยาอนผสม

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 480-481

http://www.thenewstribe.com/2013/02/15/france-pins-blame-for-europes-horse-scandal-on-meat-firm/

Nabumetone

1. Nabumetone สตรโครงสรางเปน Napthylalkanones

2. Nabumetone เปน prodrug จะถกรางกายเปลยนเปน active metabolite 6-MNA (ซงมสตรโครงสรางคลาย naproxen) ดวย CYP1A2

3 .ในตำาราบางเลมจดเปน NSAIDs ในกลม acetic acids

COX-2 selective Inhibitors

COX-1 และ COX-2 เปน isoenzyme ความแตกตางทสำาคญของ COX-1 และ COX-2 คอกรดอะมโนลำาดบท 523 ใน COX-1 เปน isoleucine สวน COX-2 เปน valine ซงมขนาดเลกกวา

Ref. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 483

COX-1 เปน constitutively express พบในภาวะปกต มหนาทดแลสมดลรางกาย สวน COX-2 มทง Constitutive express และ induced at sites of inflamation by inflammatory mediators

http://med.mahidol.ac.th/med/sites/default/files/public/pdf/medicinebook1/NSAIDS.pdf

http://thepainsource.com/ketorolac-toradol/nsaid-cox1-and-cox2-ratio/

COX-2 selective Inhibitors

Celecoxib (CelebrexR)

etoricoxib (ArcoxiaR)

1. Celecoxib มโครงสราง 5-member heterocyclic ring โดยม Aryl substituted 2 หม

2. Heterocyclic ring คอ Pyrazole ring3 .เกดแพยาขามกลมกบยาซลฟาได เนองจาก

ม Sulfonamide group 4. ควรแจงแพทยหรอเภสชกรทราบกอนใชยา

หากผปวยเปนโรคหวใจ หรอมภาวะทระบบไหลเวยนโลหตมความผดปกต

1. Etoricoxib มโครงสราง 6-member heterocyclic ring โดยม Aryl substituted 2 หม

2. Heterocyclic ring คอ Pyridine ring3 .ควรแจงแพทยหรอเภสชกรทราบกอนใชยา

หากผปวยเปนโรคหวใจ ความดนโลหตสง เบาหวาน Ref 1. ระววรรณ สทธโอสถ ; เคมเภสช CM473 หนา 483

2. http://www.yaandyou.net/

Parecoxib (DynastatR)

ยา Dynastat® (parecoxib) เปน prodrug ของยา valdecoxib ทใชในระยะสนสำาหรบรกษา อาการปวดหลงผาตด ซงอยในรปของยาฉด พบวายงมประโยชนตอผใชบางกลมอย ให แพทยพจารณาใชในกรณทจาเปนเทานน ไมควรใชระงบปวดทรนแรง และไมใชในผทมปจจย เสยงเกยวกบภาวะหลอดเลอดหวใจ

http://www.pharmacy.cmu.ac.th/dic/newsletter/newpdf/newsletter8_3/Bextra.pdf

Rofecoxib (VioxxR)Rofecoxib ถกเพกถอนทะเบยน เนองจากความเสยงตอระบบหลอดเลอดและหวใจ เชน ภาวะหวใจวาย

Valdecoxib (BextraR)Valdecoxib ถกระงบการจำาหนายและการใช เนองจากความเสยงตอระบบหลอดเลอดและหวใจ

Adverse event COX-2 selective Inhibitors

Lumiracoxib (PrexigeR)

Lumiracoxib ถกระงบการจำาหนายในประเทศออสเตรเลย เนองจากเสยงตอการเกดพษตบทรายแรง ในประเทศไทย บรษท Novatris ยกเลกจำาหนายโดยสมครใจ

http://thaihpvc.fda.moph.go.th/thai hvc/Public/News/uploads/hpvc_2_5_15.pdf