Открытое рандомизированное перекрёстное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности

Отчет по исследованию «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентностипрепаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария)».

Протокол № П 02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013»

2. РЕФЕРАТ

К раткое изложение методов и результатов исследования

Название исследования: «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария)»

Протокол №: П02/13 Версия 1.0 от 31.07.2013»№ разрешения и дата выдачи

266 от 19.05.2014 г

Цель исследования: Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение фармакокинентики и биоэквивалентности препаратов - Номидес капсулы 75 мг производства «ОАО «Фармасинтез», Россия и Тамифлю капсулы 75 мг производства «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария

Задачи исследования • Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность действующего вещества после приема исследуемого препарата Номидес капсулы 75 мг производства «ОАО «Фармасинтез», Россия в сравнении с зарегистрированным лекарственным препаратом Тамифлю капсулы 75 мг производства «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария.• Оценить биоэквивалентность исследуемого препарата и референтного препарата на основе статистического анализа фармакокинетических данных.• Оценить безопасность и переносимость исследуемого препарата и референтного препарата на основании сбора информации о нежелательных явлениях

Тестируемый препарат: Название препарата: НомидесДействующее вещество: Осельтамивир

Форма выпуска: КапсулыПроизводитель: ОАО «Фармасинтез», Россия

Серия: 10813

Срок годности: 08.2016

Доза: 75 мгПрием: внутрь, однократно

Препарат сравнения: Название препарата: Тамифлю®Действующее вещество: ОсельтамивирФорма выпуска: КапсулыПроизводитель: «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейца

рияСерия: Р0130

Срок годности: 10.2019

Доза: 75 мгПрием: внутрь, однократно

3


____________________________________________ Протокол № П 02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013»_____________________________________________

Дизайн исследования Рандомизированное, открытое, сравнительное, перекрестное исследование фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов осельтамивира.

Компания - организатор клинического исследования

ООО «КлинФармИнвест»

Центр исследования К линический центр: Государственное автономное учреждение здравоохранения Ярославской области Клиническая больница №2150010, г. Ярославль, ул. Попова, 24 Тел/факс +7(4852) 46-09-35К линическая лаборатория: Государственное автономное учреждение здравоохранения Ярославской области Клиническая больница №2150010, г. Ярославль, ул. Попова, 24 Тел/факс +7(4852) 46-09-35Биоаналитическая лаборатория: Общество с ограниченной ответственностью «Центр коллективного пользования «Аналитическая спектрометрия»195220, С.Петербург, ул. Гжатская, д.27, лит. А Тел.: +7(812) 716-21-66

Статистическая обработка данных

ООО «КлинФармИнвест»

Участникиисследования

28 здоровых добровольцев европеоидной расы мужского и женского пола в возрасте от 18 до 45 лет включительно, соответствующих всем требованиям критериев включения/невключения

Прием препарата Доброволец натощак принимал 1 капсулу одного из препаратов

Сбор образцов крови для анализа

В каждом периоде отбиралось 15 проб крови, кроме того, проводился дополнительный забор при скрининге, перед вторым периодом и после проведения исследования. График отбора: 0 ч (до приема лекарственного препарата), 0,5 ч, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 3,5 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч, 16 ч, 24 ч и 48 ч после приема лекарственного препарата

Период между визитами 7 днейОбследование добровольцев при скрининге

В ходе скрининга были проведены следующие процедуры: сбор демографических данных, медицинского и медикаментозного анамнеза, проведен физикальный осмотр, измерены рост и масса тела; регистрация ЭКГ в 12 отведениях; измерение основных жизненных показателей (АД, ЧСС и температура тела); общий анализ мочи; клинический анализ крови; биохимический анализ крови (глюкоза, общий билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфа- таза, общий белок, мочевина, креатинин, холестерин); анализ крови на ВИЧ, НЪзА§, Н С ^ К№; тест на беременность (для женщин), анализ мочи на злоупотребление лекарственными препаратами и прием наркотиков, тест на запах алкоголя.

4



Обследование добровольцев на основных этапах исследования

До приема каждого препарата были измерены основные жизненные показатели (АД, ЧСС и температура тела); тест на беременность; тест на алкоголь; тест на наркотические препараты; ЭКГ в 12 отведениях; общий анализ мочи; клинический анализ крови; биохимический анализ крови (глюкоза, общий билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, общий белок, мочевина, креатинин, холестерин)

Обследование добровольцев при завершении исследования

Физикальный осмотр, измерение основных жизненных показателей, ЭКГ в 12 отведениях, общи й анализ м очи, клинический анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза, общий билирубин, АСТ, АЛТ, щ елочная фосфатаза, общий белок, мочевина,

Параметрыфармакокинетики

Был произведен расчет следующ их параметров: максимальная концентрация С тах - максимальное значение из измеренных; время ее достижения Т тах - время, при котором измерялась максимальная концентрация; площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдений (А^С0-^) будет рассчитана методом трапеций; отношение СтахМПС0-{ - по индивидуальным значениям для испытуемого препарата и препарата сравнения (как характеристика скорости всасывания). Также было рассчитано: Р = А^С0-^ (Номидес) МЦС0-1 (Тамифлю) и Р - С тах (Номидес) /С тах (Тамифлю).Рассчитывались следующие статистические параметры: среднее арифметическое значение (Меап), среднее геометрическое значение (С еот Меап), стандартное отклонение среднего результата (8^), коэффициент вариации (СУ), медиана (Ме&ап). Достоверность различий параметров биоэквивалентности оценивалась с помощью дисперсионного анализа (АNОVА). Для оценки параметров биоэквивалентности были рассчитаны также доверительные интервалы.

Аналитический метод Анализ концентрации действующего (активного) вещества в биообразцах осуществлялся при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием (ВЭЖХ-МС)

Критериибиоэквивалентности

Вывод о биоэквивалентности сравниваемых препаратов был сделан с использованием подхода, основанного на оценке 90%- ных доверительных интервалов для отношений средних значений логарифмически преобразованных фармакокинетических параметров А ^С 0-1 , С т а х и С т а х /ЛИС 0-1 . Препараты считались биоэквивалентными, если границы оцененного доверительного интервала для А ^С находились в пределах 80,00-125,00 %. Для показателей С т а х и С тахМ П С , характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляли 75,00-133,00 %.

Оценка безопасности Произведена на основании анализа частоты возникновения нежелательных явлений, лабораторных и инструментальных показателей.

5



Этические аспекты Исследование проведено в соответствии законодательством Российской Федерации и этическими принципами Хельсинской декларации.Жизнь и здоровье добровольцев, участвующих в клиническом исследовании, были застрахованы.

Контроль качества Мониторинг клинического исследования проводился в соответствии с правилами Надлежащей клинической практики.

Отчет изложен на 406 страницах текста, содержит 17 таблиц, 4 рисунка, 17 приложе

ний.

Исследование биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фар-

масинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария)

проводилось в рамках проекта, направленного на изучение сравнительной биодоступности у

здоровых добровольцев.

В исследование было включено 28 здоровых добровольцев. Все участники исследова

ния, подписавшие информированное согласие, получали препарат Номидес и Тамифлю® по

перекрестной схеме в дозе 75 мг (1 капсула) однократно.

В результате исследования было показано, что препараты Номидес и Тамифлю® мо

гут быть признаны биоэквивалентными. В ходе исследования нежелательных явлений выяв

лено не было. В ходе исследования выявлено 3 незначительных отклонения от протокола:

задержка отбора крови на 3 минуты - 1, на 2 минуты - 2. Данные отклонения не повлияли на

дальнейший ход исследования и интерпретацию его результатов.

Ключевые слова: осельтамивир, биоэквивалентность, фармакокинетика, здоровые

добровольцы.

6

Отчет по исследованию «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) иТамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)». Протокол № П 02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013

3. СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ:

Процедуры Скрининг I период Период отмывки** II периодДни исследования -7 ± 3 день 1 день 2 день 3 день 4 - 6 дни 7 день 8 день 9 день 10 день

Информированное согласие •

Критерии включения/невключения •

Демографические и антропометрические данные

•

Анамнез •

Объективный осмотр • • • • • • •

Клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи

• • •

Анализ мочи на наличие наркотических препаратов, тест на алкоголь

• • *

Тест на беременность • •

Анализ крови на ВИЧ, сифилис, гепатиты •

Температура тела • • • • • •

АД, ЧСС • • • • • •

ЭКГ • • * • •

Рандомизация •

Прием лекарственного препарата • •

Отбор крови для фармакокинетического исследования

• • • • • • •

Регистрация нежелательных явлений** • • • • • • • • •

Решение о допуске добровольца к следующему этапу

•

* - Проведение процедуры по решению врача-исследователя** - Интервал между периодами исследования может быть увеличен по решению врача-исследователя, но не более чем на 5 дней*** - Регистрация нежелательных явлений проводится с момента подписания информированного согласия до визита на конечной стадии исследования

7

4. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ


Протокол № П 02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013

° с Градусы ЦельсияА ^ У А Дисперсионный анализапЙ-НСУ .Антитела к вирусу гепатита САИСо-да Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»,

рассчитанная от нуля до бесконечностиАИСо_( Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от

нуля до последнего отбора крови, при котором концентрация, препарата., равна, или выше нижнего предела количественного определения

Стах Максимальная концентрация в плазме кровиСт т Минимальная концентрация в плазме кровиСУ Коэффициент вариации

ССР Надлежащая клиническая практикаС ЬР Надлежащая лабораторная практика

.НЬзАд Поверхностный антиген вируса гепатита ВН С У Вирус гепатита С

Реакция Вассермана на сифилис8И Стандартное отклонение среднего результата

-Т 1/2 Период полувыведенияТСт ах Время достижения максимальной концентрации в плазме крови

добровольцаТтах Время с момента введения, при котором достигается максимальная концентра

ция в плазме (сыворотке/крови)АД Артериальное давление

А Л Т АланинаминотрансферазаАСТ АспартатаминотрансферазаВОЗ Всемирная организация здравоохранения

Ж К Т Желудочно-кишечный трактИЛП Индивидуальный листок пациентаИМ Т Индекс массы телаИРК Индивидуальная регистрационная картаКК Клиренс креатининаЛП Лекарственный препаратЛС Лекарственное средство

ЛЭК Локальный этический комитетНР Нежелательная реакцияНЯ Нежелательное явление..ОК Осельтамивира карбоксилат

ОРВИ Острая респираторно-вирусная инфекцияСНЯ Серьезное нежелательное явлениеСОЭ Скорость оседания эритроцитовФК Фармакокинетика

ЦНС Центральная нервная системаЧСС Частота сердечных сокращений

Щ Ф Щелочная фосфатазаЭКГ Электрокардиограмма

8

5. Оглавление

1. СПИСОК И СПО Л НИ ТЕЛЕЙ ....................................................................................................... 2

2. Р Е Ф Е Р А Т .............................................................................................................................................3

3. СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ:..........................................................................................................7

4. СП И СОК СОКРАЩ ЕНИЙ................................................................................................................. 8

.5. О главление...............................................................................................................................................9

6.ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................................................................11

.6.1. А ктуальность.................................................................................................................................11

„6.2. Н азвание и описание исследуемых продуктов....................................................................12

„Номидес...............................................................................................................................................12

-6.3. Результаты доклинических и клинических исследований........................................... 28

.6.3.1. Доклинические исследования.......................................................................................... 28

.6.3.2. О пы т клинического применения осельтам ивира.................................................... 30

„6.4. О ценка взаимоотношения степени риска-пользы.,...........................................................32

„6.5. Выбор дозы, режим дозирования и длительность приема препарата.......................32

„6.6. Исследуемые препараты , упаковка, м аркировка.............................................................32

.6.6.1. Исследуемый препарат....................................................................................................... 32

.6.6.2. Референтный препарат....................................................................................................... 33

17. НОРМ АТИВНЫ Е ДОКУМ ЕНТЫ , В СООТВЕТСТВИИ С КО ТО РЫ М И ПРОВОДИЛОСЬ ИССЛЕДОВАНИЕ................................................................................................ 34

8. Ц ЕЛ И И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................................................................................35

.8.1. Ц ель исследования.......................................................................................................................35

,8.2. Задачи исследования................................................................................................................... 35

9. УЧА СТН ИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................................................................................35

,9.1. Отбор и исклю чение субъектов из исследования...........................................................35

.9.2 К ритерии вк л ю ч ен и я ................................................................................................................. 36

.9.3 Критерии невклю чения..............................................................................................................36

„9.4 Критерии вы бы вания добровольца из исследования (исключение из исследования)......................................................................................................................................... 37

110. ДИЗАЙН И С С Л ЕД О В А Н И Я ..................................................................................................... 38

.10.1 П лан исследования......................................................................................................................39

.10.2. Госпитализация.........................................................................................................................42

,10.3. Прием исследуемых препаратов.......................................................................................... 43

,10.4. Период отбора проб крови...................................................................................................... 43

,10.5. Период «отм ы вки».....................................................................................................................44

.10.6. Динамическое наблюдение за добровольцами в ходе исследования.......................44

.10.7. Заверш ение исследования..................................................................................................... 45

.10.8. О ценка безопасности и переносимости.............................................................................. 45

9



Отчет по исследованию «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария)».

Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»„10.9. Описание аналитического метода........................................................................................ 46

„10.10. Анализ фармакокинетических данных............................................................................ 46

.10.11. О граничения исследования..................................................................................................47

„Неразрешенные варианты лечения...............................................................................................47

„Режим питания и потребления жидкости....................................................................................47

„Прочие ограничения........................................................................................................................... 48

111. У ЧЕТ И Х РАНЕ Н И Е ПРЕПАРАТА......................................................................................... 48

12. СТРА Х О В А Н И Е............................................................................................................................. 49

113. М ЕРЫ ПО О БЕС П Е Ч Е НИЮ КОНФ ИДЕН Ц ИАЛ ЬН О С ТИ И ЗАЩ ИТЕ ДАННЫХ. .......................................................................................................................................................................... 49

114. РАБОТА С ДАННЫ М И И ВЕДЕН И Е З АПИСЕЙ.................................................................49

115. К О Н ТРО Л Ь И О БЕСП Е Ч Е Н И Е КАЧЕСТВА ИССЛЕДОВАНИЯ................................. 51

16. ЭТИ ЧЕСКИ Е А СПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................................................... 51

17. ПРЕРЫ ВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................................................................51

118. ПОПРАВКИ И ДОП О ЛН ЕН И Я К П РО ТО КО ЛУ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................52

19. РЕЗУ Л ЬТА ТЫ .................................................................................................................................... 52

20. ОБСУЖ ДЕНИЕ И ВЫ ВОДЫ ........................................................................................................ 80

21. СП И СОК Л И ТЕРА ТУ РЫ ...............................................................................................................81

22. П РИ Л О Ж Е Н И Я .................................................................................................................................82

1 0



6.ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1. А ктуальность

В настоящее время грипп является не только медицинской, но и серьёзной социально

экономической проблемой. Гриппозная инфекция ассоциируется с высоким уровнем заболе

ваемости, значительными экономическими затратами и летальностью. По данным ВОЗ, еже

годно в мире болеют гриппом 5-10 % взрослых и 20-30 % детей, умирают от осложнений

250-500 тыс. человек, а экономические затраты оцениваются в 1-6 млн. долларов США на

100000 населения.

Высокая социально-экономическая значимость гриппозной инфекции для общества

определяет важность проблемы рациональной и безопасной противовирусной терапии. ВОЗ

подчеркивает, что противовирусные препараты приобретают особое значение, как един

ственное специфическое медикаментозное средство снижения заболеваемости и смертности,

особенно в условиях пандемии, когда применение вакцин будет неэффективно.

К средствам, оказывающим прямое противовирусное действие, в настоящее время от

носятся два класса химиопрепаратов: соединения адамантанового ряда и ингибиторы нейра-

минидазы.

В основе механизма действия производных адамантана - амантадина и римантадина

лежит подавление процесса формирования ионных каналов вирусным белком М2 на раннем

этапе инфекции. Однако узкий спектр действия (препараты являются селективными ингиби

торами вируса гриппа А), частые побочные эффекты со стороны ЦНС, желудочно

кишечного тракта и быстрое формирование резистентных штаммов значительно ограничи

вают возможности лечения этими препаратами.

Результатом разработки новых подходов к лечению гриппа явилось создание проти

вогриппозных препаратов второго поколения - ингибиторов нейраминидазы, представлен

ных в настоящее время занамивиром и осельтамивиром. Механизм их действия основан на

подавлении ферментативной активности нейраминидазы.

В России зарегистрированы оба этих препарата, однако занамивир непригоден для

широкого использования в клинической практике, т. к. препарат может применяться только в

виде ингаляций, что неприемлемо для детей дошкольного возраста и пожилых пациентов.

Кроме того, возможен целый ряд нежелательных реакций, включая бронхоспазм и отек гор

тани. Другой же ингибитор нейраминидазы — осельтамивир зарекомендовал себя как высо

коэффективный и безопасный препарат. В клинических исследованиях показано, что препа

рат хорошо проникает в основные очаги инфекции, в том числе в легкие, среднее ухо, пазухи

1 1


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»носа, характеризуется хорошей переносимостью как детьми, так и взрослыми всех возраст

ных групп.

Компания ОАО «Фармасинтез» планирует зарегистрировать воспроизведенный пре

парат Номидес (активное вещество - осельтамивир) производства ОАО «Фармасинтез», Рос

сия для использования в Российской Федерации. Спонсор, основываясь на научных данных,

полученных в проведенных ранее клинических исследованиях, спланировал проведение

клинического исследования биоэквивалентности препарата Номидес в сравнении с препара

том Тамифлю®, зарегистрированным в РФ, с целью доказательства эквивалентности фарма

кокинетических показателей препарата Номидес и препарата Тамифлю®.

6.2. Н азвание и описание исследуемых продуктов Номидес

Химическое название:

Этил (3 ., 4К.,58)-5-амино-4-ацетамидо-3-(пентан-3-илокси)циклогеск-1-ене-1- карбоксилайт

фосфат

С труктурная формула:

ы н 2 . н 3 р о 4

Эмпирическая формула: С.1бН28.К.2.О.4.Н3.РО.4

М олекулярная масса: 410,4 г/моль (312,4 г/моль осельтамивира)

Ф арм акотерапевтическая группа: Противовирусное средство

Код АТХ: [105ЛН02. ]

Л екарственная форма: Капсулы

Описание

Твердые желатиновые капсулы корпус белого цвета, крышечка оранжевого цвета № «1».

Содержимое капсул - белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

1 2

Состав

Действующее вещество.:

Осельтамивир - 75 мг (в виде осельтамивира фосфата 98,5 мг).

Вспомогательные вещества:

Кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 15,0 мг, коповидон - 9,0 мг, крахмал прежелати-

низированный - 164,0 мг, кроскармеллоза натрия - 4,6 мг, натрия стеарилфумарат - 2,3 мг,

тальк - 6,6 мг.

Состав твердых ж елатиновых капсул («Эрават Фарма Лимитед», Индия):

корпус капсулы:, вода очищенная - 14-15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,24 мг, метилпарагид-

роксибензоат - 0,8 мг, пропилпарагидроксибензоат - 0,2 мг, титана диоксид - 2,05 мг, жела

тин - до 100 мг;

крышечка капсулы:, вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,24 мг, метилпа-

рагидроксибензоат - 0,8 мг, пропилпарагидроксибензоат - 0,2 мг, титана диоксид - 1,1627

мг; краситель хинолиновый желтый - 0,1500 мг, желатин - до 100 мг.

Фармакодинамика

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его актив

ный метаболит осельтамивира карбоксилат (ОК) эффективный и селективный ингибитор

нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высво

бождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникнове

ния в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в орга

низме. Тормозит рост вируса гриппа т уИго и подавляет репликацию вируса и его патоген

ность т угуо, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования кли

нических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингиби

рования нейраминидазы на 50 % (1С50.), составляет 0,1 -1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ

для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований медиана значений

1С.50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность осельтамивира продемонстрирована в исследованиях экспе

риментального гриппа у человека и в исследованиях III фазы при инфекции гриппа, возник

шей в естественных условиях. В проведенных исследованиях осельтамивир не влиял на об

разование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введе

ние инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции



1 3


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»В клинических исследованиях III фазы, проведенных в Северном полушарии в 1997-1998

годах во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не

позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97 % пациентов бы

ли инфицированы вирусом гриппа А и 3 % пациентов - вирусом гриппа В. Осельтамивир

значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У

пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть забо

левания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на

38 % меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых па

циентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту

развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии,

синусита, среднего отита). В этих клинических исследованиях III фазы были получены чет

кие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффектив

ности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение вре

мени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные

титры-время».

Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивир у больных пожилого и

старческого возраста, показывают, что прием осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение

5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических

проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более мо

лодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом иссле

довании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания

сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме

дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических прояв

лений гриппозной инфекции в группах осельтамивир и плацебо не было, однако период по

вышения температуры при приеме осельтамивир сокращался примерно на 1 день. Доля па

циентов, выделяющих вирус на 2 и 4 дни, становилась значительно меньше. Профиль без

опасности осельтамивир у пациентов группы риска не отличался от такового в общей попу

ляции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (>37,8°С) и

один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуля

ции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-

контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33

% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат осельтамивир (при приеме не позднее 48 ч после

1 4


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжитель

ность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания

определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки,

возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота

острого среднего отита снижалась на 40 % по сравнению с группой плацебо. Выздоровление

и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получав

ших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной

астмой; 53,6 % пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически

и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших

осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии осельтамивир

объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ4) повышался на 10,8 % по сравнению с 4,7 % у

пациентов, получавших плацебо (р=0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфек

ции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы.

В исследовании III фазы взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом

семьи, начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов

гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало часто

ту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92 %.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у непривитых и в целом здо

ровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа суще

ственно снижал заболеваемость гриппом (на 76 %). Участники этого исследования принима

ли препарат в течение 42 дней.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у лиц пожилого и старческо

го возраста, находившихся в домах для престарелых, 80 % из которых были привиты перед

сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир достоверно снижал заболеваемость

гриппом на 92 %. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86 %) уменьшал ча

стоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Участники данного исследования

принимали препарат в течение 42 дней.

Во всех трех клинических исследованиях на фоне приема осельтамивира гриппом забо

лело около 1% пациентов.

В этих клинических исследованиях осельтамивир также значительно уменьшал частоту

выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

1 5


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфек

ции была продемонстрирована в исследовании у детей от 1 года до 12 лет после контакта с

заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром

эффективности в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденной гриппозной

инфекции. В исследовании у детей, получавших осельтамивир (порошок для приготовления

суспензии для приема внутрь) в дозе 30-75 мг 1 раз/сут. в течение 10 дней, и не выделявших

вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по

сравнению с 21 % (15/70) в группе плацебо.

Резистентност ь

При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилак

тики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) случаев рези

стентности к препарату не отмечено.

Риск возникновения резистентности к препарату при использовании с целью лечения

гриппа изучался всесторонне. По данным всех спонсированных Рош клинических исследо

ваний по терапии гриппозной инфекции при приеме осельтамивира у взрослых пациен

тов/подростков была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0,32 % случаев (4/1245)

с помощью фенотипирования и в 0,4 % случаев (5/1245) с помощью фенотипирования и ге-

нотипирования, а у детей от 1 года до 12 лет в 4,1 % (19/464) и в 5,4 % (25/464) случаев, со

ответственно. У всех пациентов наблюдалось временное носительство ОК-резистентного ви

руса. Это не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состоя

ния.

Было обнаружено несколько различных подтип-специфичных мутаций нейраминидазы

вирусов в исследованиях т V 1 о или в литературных источниках. Степень снижения чув

ствительности зависела от типа мутации, так при мутации I222V в N1 чувствительность

снижалась в 2 раза, а при К.292К в N2 - в 30 000 раз. Не было обнаружено мутаций, снижа

ющих чувствительность нейраминидазы вируса гриппа типа В т V 1 о.

У пациентов, получавших терапию осельтамивиром, зарегистрированными мутациями

нейраминидазы N1 (включая Н5Ш вирусы), приводящими к резистентности/снижению чув

ствительности к ОК, были Н274У, N2948 (1 случай), Е119V (1 случай), К.292К(1 случай), и

мутациями нейраминидазы N2 - N2948 (1 случай) и 8А80245-248йе1 (1 случай). В одном

случае была обнаружена мутация 04028 вируса гриппа В, выразившаяся в снижении чув

ствительности в 4 раза, и в одном случае - мутация ^198N с 10-кратным снижением чувстви

тельности у ребенка с иммунодефицитом.

1 6


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Вирусы с резистентным генотипом нейраминидазы в различной степени отличаются по

устойчивости от природного штамма. Вирусы с мутацией К.292К в N2 у животных (мышей и

хорьков) по инфекционности, патогенности и контагиозности значительно уступают вирусам

с мутацией Е119V в N2 и ^198N в В и незначительно отличаются от «дикого» штамма. Ви

русы с мутацией Н274У в N1 и N2948 в N2 занимают промежуточное положение.

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных

условиях мутации вируса гриппа А/НШ 1, которые обладали сниженной чувствительностью

к препарату т V ^ о. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встреча

емости подобных вирусов могут отличаться в зависимости от сезона и региона.

Фармакокинетика

Осельтамивира фосфат легко всасывается из ЖКТ и в высокой степени превращается в

активный метаболит - осельтамивира карбоксилат под действием печеночных и кишечных

эстераз. Не менее 75 % принятой дозы препарата попадает в системный кровоток в виде

осельтамивира карбоксилата, менее 5% - в неизмененном виде. После многократного приема

внутрь 75 мг осельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (п=20) средние значения

Стах осельтамивира и осельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, А^С0-12 ч -

112 и 2719 нг*ч/мл соответственно. Плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата

пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день.

Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на Стах. осельтамивира

карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и А ^С

(6218 и 6069 нг*ч/мл соответственно). Объем распределения осельтамивира карбоксилата

после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание

осельтамивира с белками плазмы среднее (42%), осельтамивира карбоксилата — очень низ

кое (<3 %).

1п уИго исследования продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни осельтамивира кар-

боксилат не являются субстратами или ингибиторами для изоферментов цитохрома Р450.

Более 90% абсорбировавшегося осельтамивира превращается в осельтамивира карбоксилат;

при приеме внутрь Т У из плазмы для осельтамивира составляет 1-3 ч. Осельтамивира кар-

боксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99 %); Т У из

плазмы для осельтамивира карбоксилата - 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает

скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем каналь

цевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20 % принятой внутрь ра

диоактивной дозы элиминируется через кишечник.

Нарушение функции почек

1 7


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»При назначении осельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациен

там с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (А ^С) ак

тивного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.

Нарушение функции печени

Полученные т V ^ о и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного

повышения А ^С осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней

степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фар

макокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени

не изучалась.

Детский возраст.

Фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата изучали при однократ

ном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (п=18) и у небольшого числа пациентов в воз

расте от 3 до 12 лет (п=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста

выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у

взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям А ^С при той же дозе (в

мг/кг). Кажущийся общий клиренс осельтамивира карбоксилата снижался линейно с увели

чением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет сходна с

таковой взрослых пациентов.

Пожилой возраст.

У пациентов 65-78 лет А ^С осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была

на 25-35 % больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при

назначении аналогичных доз осельтамивира. Значения Т У у пожилых пациентов были

сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (А ^С) и

переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике

не требуется.

Показания к применению:

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет; профилактика гриппа у

взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска

инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у

ослабленных больных); профилактика гриппа у детей старше 3 лет.

Противопоказания:

Хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитоне

альный диализ, клиренс креатинина <10 мл/мин); повышенная чувствительность к осельта-

мивира фосфату или любому компоненту препарата.

1 8

С осторожностью:

С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период лактации

(грудного вскармливания).

Беременность и период лактации:

Категория В (по классификации Р^А).

В исследованиях по изучению репродуктивной токсичности на животных (крысы, кроли

ки) тератогенного эффекта не наблюдалось. В исследованиях на крысах не обнаружено от

рицательного воздействия осельтамивира на фертильность. Экспозиция у плода составляла

15-20% от таковой у матери.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в

молоко лактирующих крыс. Происходит ли экскреция осельтамивира или активного метабо

лита с молоком у человека - неизвестно, но их количество в грудном молоке может состав

лять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут соответственно.

Так как данных по применению препарата у беременных женщин недостаточно, осельта-

мивир следует назначать при беременности или кормящим матерям только в том случае, ес

ли возможные преимущества от его применения для матери превышают потенциальный риск

для плода или грудного ребенка.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переноси

мость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

При необходимости (если взрослый или ребенок не может проглотить целую капсулу), а

также при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать

ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего под

слащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или

без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в

воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того,

чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту це

ликом. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

С тандартны й режим дозирования

Лечение

Прием препарата следует начинать не позднее 2 суток от появления симптомов гриппа.

Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше препарат назначают по 75 мг 2

раза/сут в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффек

та.



1 9


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг также можно назначить

осельтамивир в виде капсул по 75 мг 2 раза/сут.

Детям в возрасте 3 лет и старше препарат назначают в следующих дозах.

М асса тела

< 15кг

>15-23 кг

>23-40 кг

> 40 кг

Рекомендованная доза в течение 5 дней

30 мг 2 раза/сут




Профилактика

Прием препарата следует начинать не позднее 2 суток после контакта с больным.

Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше осельтамивир назначают по 75

мг 1 раз/сут внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной

эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель. Профилактическое действие про

должается столько, сколько длится прием препарата.

Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг препарат также

можно назначать с целью профилактики по 75 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте 3 лет и старше препарат назначают с целью профилактики в сле

дующих дозах.

М асса тела Рекомендованная доза в течение 10 дней

<15 кг 30 мг 1 раз/сут

> 15-23 кг 45 мг 1 раз/сут

>23-40 кг 60 мг 1 раз/сут

>40 кг 75 мг 1 раз/сут

Режим дозирования в особых случаях

Больные с нарушением функции почек

Лечение. Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется.

У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует умень

шить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней. У больных с клиренсом креатинина от 10 до

30 мл/мин дозу осельтамивир следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней.

Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе

30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч

между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом20


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам,

находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначаль

ной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокине

тика осельтамивира у пациентов с терминальной стадии хронической почечной недостаточ

ности, и для больных с клиренсом креатинина <10 мл/мин отсутствуют. В связи с этим реко

мендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика. Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не

требуется. У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следу

ет уменьшить до 30 мг один раз в сутки. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30

мл/мин рекомендуется уменьшить дозу осельтамивира до 30 мг через день. Пациентам,

находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно

принять до начала диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом

уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного

сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует

принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каж

дые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадии хрониче

ской почечной недостаточности, и для больных с клиренсом креатинина <10 мл/мин отсут

ствуют. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсут

ствуют.

Больные с нарушением функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция

дозы не требуется. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелыми

нарушениями функции печени не изучалась.

Больные пож илого и старческого возраста

Пациентам старческого возраста при лечении и профилактике гриппа коррекция дозы не

требуется.

Экстемпоральное приготовление суспензии осельтамивира из капсул

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием

капсул, или при наличии признаков «старения» капсул, необходимо открыть капсулу и вы

сыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего

подслащенного продукта питания (как указано выше) для того, чтобы скрыть горький вкус.

Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить

смесь сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

2 1


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»1. Держа одну капсулу 75 мг над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высы

пать порошок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного

продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости

осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количе

ством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо

следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высы

пать порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количе

ство набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно следующей табли

цы.

М асса тела Рекомендованная доза Количество смеси осельтамивира на 1 прием

<15 кг 30 мг 2 мл

>15-23 кг 45 мг 3 мл

>23-40 кг 60 мг 4 мл

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неак

тивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую ем

кость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходя

щего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.


осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количе

ством воды и выпить оставшуюся смесь.

Данную процедуру следует повторять перед каждым приемом препарата.

Побочное действие

Клинические исследования по лечению гриппа у взрослых

Самыми частыми нежелательными явлениями у 2107 пациентов (включая пациентов, по

лучавших осельтамивир по 75 мг 2 раза/сут и 150 мг 2 раза/сут, плацебо) в исследованиях III

фазы были тошнота и рвота. Они носили транзиторный характер, возникали, как правило,

после приема первой дозы и в большинстве случаев не требовали отмены препарата. При

2 2


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»приеме в рекомендованной дозе (75 мг 2 раза/сут) причиной выбывания из исследования у 3

пациентов была тошнота и у 3 пациентов - рвота.

В исследованиях III фазы у взрослых частота некоторых нежелательных явлений при ле

чении осельтамивиром была выше, чем при приеме плацебо. Нежелательные явления, возни

кавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы при лечении или профилактике,

представлены в таблице 1. Она включает взрослых пациентов молодого возраста без сопут

ствующей патологии и больных группы риска, т.е. пациентов с высоким риском развития

осложнений гриппа (пациентов пожилого и старческого возраста, пациентов с хроническими

заболеваниями сердца или органов дыхания). При лечении осельтамивиром с частотой >1%

или чаще, чем при приеме плацебо, отмечались (вне зависимости от причинной связи с ис

следуемым препаратом) тошнота, рвота, боли в животе и головная боль.

Наиболее частые неж елательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению и

профилактике естественной гриппозной инфекции.

Нежелательные явления

Лечение* П рофилактика

ПлацебоО сельтамивир

75 мг 2 раза/сутПлацебо

Осельтамивир

75 мг 1 раз/сут

п=1050 п=1057 п=1434 п=1480

Тошнота (без рвоты) 71 (6,8%) 113 (10,7%) 56 (3,9%) 104 (7,0%)

Рвота 32 (3,0%) 85 (8,0%) 15 (1,0%) 31 (2,1%)

Диарея 84 (8,0%) 58 (5,5%) 38 (2,6%) 48 (3,2%)

Бронхит 52 (5,0%) 39 (3,7%) 17 (1,2%) 11 (0,7%)

Боль в животе 21 (2,0%) 23 (2,2%) 23 (1,6%) 30 (2,0%)

Г оловокружение 31 (3,0%) 20 (1,9%) 21 (1,5%) 24 (1,6%)

Г оловная боль 16 (1,5%) 17 (1,6%) 251 (17,5%) 298 (20,1%)

Нарушения сна 10 (1,0%) 11 (1,0%) 14 (1,0%) 18 (1,2%)

Кашель 12 (11%) 10 (0,9%) 86 (6,0%) 83 (5,6%)

Системное головокружение 6 (0,6%) 9 (0,9%) 3 (0,2%) 4 (0,3%)

Слабость 7 (0,7%) 8 (0,8%) 107 (7,5%) 117 (7,9%)

*Включены нежелательные явления, наиболее часто регистрируемые в исследованиях по ле

чению осельтамивиром (75 мг 2 раза/сут); реакции расположены в нисходящем порядке в

зависимости от частоты возникновения в данной группе.

2 3


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»В исследованиях по лечению гриппа профиль нежелательных явлений у больных группы

риска развития осложнений гриппа был в целом таким же, как у взрослых пациентов моло

дого возраста без сопутствующих заболеваний.

Клинические исследования по профилактике

В исследованиях III фазы по профилактике гриппа участвовали в общей сложности 3434

добровольца (подростки, взрослые без сопутствующих заболеваний, лица пожилого и стар

ческого возраста), 1480 из которых получали рекомендованную дозу препарата (75 мг 1 раз/

сут.) В течение 6 недель. Несмотря на большую продолжительность приема препарата, про

филь нежелательных явлений был очень близок к таковому в исследованиях по лечению

(таблица 1). У пациентов, принимавших осельтамивир для профилактики несколько чаще

чем в группе плацебо и чаще чем в исследованиях по терапии, отмечались боли различной

локализации, ринорея, диспепсия и инфекции верхних дыхательных путей. Однако различия

в частоте этих нежелательных явлений между группами осельтамивир и плацебо составили

менее 1%. Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, полу

чавших осельтамивир и плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого

возраста.

Исследования по лечению у детей

В исследованиях III фазы по лечению гриппа участвовали в общей сложности 1032 ре

бенка в возрасте 1-12 лет (включая 698 детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1

12 лет и 334 пациента с бронхиальной астмой в возрасте 6-12 лет). 515 пациентов получали

лечение осельтамивиром в виде суспензии.

Нежелательные явления, возникавшие более чем у 1% детей, представлены в таблице 2.

Наиболее часто наблюдались рвота, а также боль в животе, носовое кровотечение, наруше

ния со стороны органа слуха, конъюнктивит. Данные явления возникали внезапно, прекра

щались самостоятельно, несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве

случаев не послужили причиной прекращения лечения.

Наиболее частые неж елательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению и

профилактике естественной гриппозной инфекции, у детей в возрасте 1-12 лет. Неж е

лательные явления, возникавшие в исследованиях I I I фазы у >1% детей при лечении

естественной приобретенной гриппозной инфекции.

Н ежелательные явления

Лечениеа Лечение.ь Профилактика.ь

Плацебо

п=517


2 мг/кг

2раза/сут


СтандартнаяСдоза..


Стандартная до-

заС

2 4


_________________________________________ Протокол № П 02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013»_____________________________________________

п=515 п=158 п=99

Рвота 48 (9,3%) 77 (15,0%) 31 (19,6%) 10 (10,1%)

Диарея55

(10,6%)49 (9,5%) 5 (3,2%) 1 (1,0%)

Средний отит58

(11,2%)45 (8,7%) 2 (1,3%) 2 (2,0%)

Боль в животе 20 (3,9%) 24 (4,7%) 3 (1,9%) 3 (3,0%)

Астма (включая обостре

ние)19 (3,7%) 18 (3,5%) - 1 (1,0%)

Тошнота 22 (4,3%) 17 (3,3%) 10 (6,3%) 4 (4,0%)

Носовое кровотечение 14 (2,5%) 16 (3,1%) 2 (1,3%) 1 (1,0%)

Пневмония 17 (3,3%) 10 (1,9%) - -

Со стороны органа слуха 6 (1,2%) 9 (1,7%) - -

Синусит 13 (2,5%) 9 (1,7%) - -

Бронхит 11 (2,1%) 8 (1,6%) 3 (1,9%) -

Конъюнктивит 2 (0,4%) 5 (1,0%) - -

Дерматит 10 (1,9%) 5 (1,0%) 1 (0,6%) -

Лимфаденопатия 8 (1,5%) 5 (1,0%) 1 (0,6%) -

Повреждение барабанной

перепонки6 (1,2%) 5 (1,0%) - -

аОбъединенные данные из клинических исследований III фазы по лечению естественной

гриппозной инфекции.

^Неконтролируемые исследования по сравнению лечения осельтамивиром в режиме дозиро

вания 2 раза/сут в течение 5 дней и профилактики осельтамивиром 1 раз/сут в течение 10

дней.

сСтандартная доза - доза в зависимости от возраста.

Включены все нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях по лече

нию осельтамивиром (75 мг 2 раза/сут) с частотой >1%.

Исследования по профилактике у детей

В исследовании после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного

окружения принимали участие дети в возрасте 1-12 лет (222 и 134 пациента соответственно).

Самыми частыми нежелательными явлениями были симптомы со стороны ЖКТ, особенно

2 5


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»рвота. Осельтамивир хорошо переносился в этом исследовании, зарегистрированные симп

томы соответствовали встречавшимся ранее (таблица 2).

Постмаркетинговое наблюдение

Определение частоты нежелательных эффектов: очень часто (>1/10); часто (>1/100,

<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), часто

та не известна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Дерматологические реакции: редко - дерматит, кожная сыпь, экзема; очень редко - мно

гоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермаль

ный некролиз.

Аллергические реакции: редко - крапивница, анафилактические и анафилактоидные реак

ции, отек Квинке.

Со стороны пищеварительной системы: редко - желудочно-кишечные кровотечения по

сле приема осельтамивира (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморра

гического колита и приемом осельтамивира, поскольку указанные явления исчезали как по

сле выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).

Со стороны печени: очень редко - гепатит, увеличение активности печеночных фермен

тов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших осельтамивир.

Со стороны ЦНС: у пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осель-

тамивир с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая та

кие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анор

мальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти слу

чаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии

этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у па

циентов с гриппом, не получавших осельтамивир.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (частота не известна).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (частота не известна).

Передозировка

В настоящее время случаев передозировки не описано.

При приеме осельтамивира в разовых дозах до 1000 мг наблюдались тошнота и рвота.

Поэтому предполагаемыми симптомами острой передозировки могут быть тошнота и/или

рвота. Также возможно возникновение головокружения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

По данным фармакологических и фармакокинетических исследований клинически зна

чимое лекарственное взаимодействие маловероятно.

2 6


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под дей

ствием эстераз, в основном находящихся в печени. Лекарственное взаимодействие, обуслов

ленное конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осель-

тамивира фосфат в активное вещество, не представлено. Низкая степень связывания осель-

тамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаи

модействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Ш V 1xо осельтамивира фосфат и активный метаболит не являются предпочтительным

субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкурони-

лтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и кон

курирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами,

не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Маловероятно клинически значимое лекарственное взаимодействие, связанное с конкурен

цией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большин

ства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочко

вая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого

из путей.

Пробенецид приводит к увеличению А ^С активного метаболита осельтамивира примерно

в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции до

зы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопас

ности активного метаболита.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осель-

тамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анион

ной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осель-

тамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Фармакокинетического взаимодействия между осельтамивиром, его основным метаболи

том не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кисло

той, циметидином или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция

карбонат).

В клинических исследованиях III фазы осельтамивирназначали с часто применяемыми

препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики

(бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритроми

цин и доксициклин), блокаторы гистаминовых Н 2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-

2 7


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин),

агонисты опиоидных рецепторов (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронхолитики,

ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, парацетамол. Изменений характера или частоты не

желательных явлений при этом не наблюдалось.

Особые указания

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир с целью ле

чения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий-подобные психоневрологические

нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осель-

тамивира в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения

также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир. При примене

нии осельтамивира рекомендуется тщательное наблюдение за поведением пациентов, осо

бенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения.

Данных по эффективности осельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими

возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

При лечении и профилактике гриппа у пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин требуется кор

рекция дозы осельтамивира. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов, получающих ге

модиализ, перитонеальный диализ и у пациентов с КК < 10 мл/мин отсутствуют.

В лияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При приеме осельтамивира возможно развитие психоневрологических нарушений,

поэтому пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как,

например, управление автомобилем или использование сложной техники.

6.3. Результаты доклинических и клинических исследований

6.3.1. Доклинические исследования

Результаты собственного доклинического исследования

Исследуемый препарат: Номидес капсулы 75 мг производства ОАО «Фармасинтез»,

Россия.

Препарат сравнения: Тамифлю капсулы 75 мг производства «Ф. Хоффманн-Ля Рош

Лтд.», Швейцария.

Экспериментальные исследования однократного воздействия показали, что при

внутрижелудочном введении препарата ЛД50. для мышей составила 10190 ± 265 мг/кг при

введении препарата Номидес и 10585 ± 90 мг/кг при введении препарата сравнения, а для

крыс - 12010 ± 410 мг/кг и 11155 ± 335 мг/кг соответственно. Это позволило отнести

препарат Номидес к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ (Н. Нобде е!

2 8


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»а1. СНшса1 Тох1со1о§у оГ Сошшегс1а1 РгоёисП. Лси!е Ро1 8 0 шп§. Её. IV, БаШшоге, 1975, 427 р.;

К.К. Сидоров, 1977).

По показателям острой токсичности препарат Номидес и зарегистрированный

препарат-аналог являются практически эквивалентными (эквитоксичными).

Результаты собственного доклинического исследования.

Для эксперимента были выбраны две дозы: 15 мг/кг (максимальная «терапевтическая»

для крыс с учетом коэффициента межвидового переноса доз, равного 6) и 3000 мг/кг

(предполагаемая максимальная безопасная доза).

Номидес и препарат-аналог вводились крысам внутрижелудочно в течение 30 дней.

Существенных побочных эффектов при исследовании подострой токсичности не

наблюдалось. Случаев гибели животных зарегистрировано не было. С применением

препарата, причем исключительно его высокой дозы 3000 мг/кг, были достоверно связаны

определенные эффекты.

Отмечалось незначительное отставание животных опытных групп по массе тела

относительно контроля на первой и второй неделе исследования. К концу исследования

различие между опытными и контрольными группами практически исчезало.

Применение обоих препаратов в высоких дозах вызвало незначительную эритропению

(сокращения числа эритроцитов и уровня гемоглобина порядка 8-10%) и умеренную

нейтропению (порядка 15%); изменения в костном мозге носили тот же характер, хотя и

были не так явно выражены.

У животных, получавших высокие дозы препаратов, в крови оказались достоверно

сниженными уровень общих белков и содержание глюкозы.

Отличий опытных животных от контроля по другим показателям не установлено. Т.е.

применение обоих препаратов в дозах 15 и 3000 мг/кг в течение 30 дней не оказывает

заметного влияния на состояние сердечно-сосудистой и выделительной систем.

При этом препараты не вызывали раздражения, воспаления или деструкции тканей

желудочно-кишечного тракта, а также - развития дистрофических, деструктивных, очаговых

склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов.

Степень изменения физиологических показателей под влиянием препарата Номидес

сравнивали с выраженностью аналогичных изменений при применении препарата Тамифлю.

По характеру и выраженности оказываемого воздействия препарат Номидес не отличался от

препарата сравнения Тамифлю. Ни в одном случае достоверного различия действия двух

препаратов обнаружено не было. Ни в одном эксперименте достоверного различия степени

токсического влияния препаратов не выявлялось.

2 9


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Местное раздражающее действие содержимого капсул препарата Номидес оценивали на

модели мерцательного эпителия пищевода лягушки и слизистой глаза кролика. В опытах на

лягушках было установлено, что нанесение на слизистую оболочку пищевода порошка из

капсул препарата Номидес не отражалось на функции мерцательного эпителия.

Кроме того, местно-раздражающее действие препарата Номидес оценивали также на

слизистой глаза кролика. При однократном внесении 50 мг порошка из капсул препарата

Номидес в конъюнктивальный мешок глаза кролика через 1 минуту появились умеренная

гиперемия и слезотечение, сопровождавшиеся непродолжительным блефароспазмом, что

можно расценить как реакцию на индифферентное механическое инородное тело.

Полнокровие сосудов сохранялось не более 20 минут и все явления раздражения прошли в

течение 40-45 минут.

Таким образом, можно сделать вывод об отсутствии местно-раздражающего действия

препарата Номидес.

Заключение: Полученные результаты позволяют рекомендовать воспроизведенный

лекарственный препарат Номидес капсулы 75 мг производства ОАО «Фармасинтез», Россия

в МЗ РФ в качестве малотоксичного препарата для проведения клинического исследования с

целью дальнейшей регистрации на территории Российской Федерации.

6.3.2. О пы т клинического применения осельтамивираВ ходе многочисленных клинических исследований эффективности и безопасности

оригинального лекарственного препарата осельтамивира Тамифлю был достаточно полно

изучен профиль безопасности осельтамивира. Нежелательные явления, выявленные в ходе

клинических исследований препарата Тамифлю, связанные с применением осельтамивира,

были включены в качестве побочных действий в официальную информацию о препарате и

инструкцию по медицинскому применению.

При двукратном применении осельтамивира с 7-дневным периодом отмывки между

приемами, как это предусмотрено в данном исследовании, вероятность возникновения

побочных эффектов крайне мала.

Это подтверждается проведенными ранее клиническими исследованиями с участием

здоровых добровольцев. Так, в 2011 г. в Мексике было проведено сравнительное

исследование препаратов осельтамивира - капсул Тамифлюр® (Базель, Швейцария) и

раствора осельтамивира фосфата, предоставленного ^аЬо^а^о^^о8 ёе Вю1о§юо8 у Кеас1 ^ 0 8 ёе

Мехюо 8.А. ёе С ^ (Мехико, Мексика) с участием здоровых добровольцев мужского пола

[11]. Исследование представляло собой рандомизированное перекрестное исследование

биоэквивалентности с двумя периодами и двумя последовательностями. В исследование

3 0


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»было включено 22 здоровых добровольца-мужчины. Период отмывки составлял 7 суток.

Каждый препарат принимался в соответствии с рандомизационной схемой в дозе 75 мг (в

виде капсулы или раствора) после 10-часового голодания в течение ночи. Отбор образцов

крови для определения фармакокинетики в каждом периоде производился в течение 24 часов

после приема препарата. Концентрации в плазме определялись валидированным методом

ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием, фармакокинетические параметры были

получены некомпартментным методом. По результатам исследования препараты были

признаны биоэквивалентными. Нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов

зарегистрировано не было.

В 2010 в трех исследовательских центрах Японии было проведено .двойное-слепое,

рандомизированное исследование, целью которого являлась оценка влияния осельтамивира

на сон. .Исследование проводилось в соответствии с плацебо-контролируемым,

рандомизированным, перекрестным дизайном с двумя двойными-слепыми 4-дневными

периодами лечения, сопровождаемыми ночной полисомнографией (ПСГ), и завершилось

фазой открытого лечения для оценки фармакокинетики. Также была проведена оценка

профиля безопасности.. В .данном перекрестном исследовании здоровые японские

добровольцы мужского пола были в случайном порядке поделены на две группы для разных

курсов лечения, каждый из которых включал два двойных слепых 4-дневных периода

лечения. В первый период группа А получала 75 мг осельтамивира (вечернюю дозу) на 3-й

день, а затем 75 мг два раза в день на 4-й день, и плацебо во второй период. Группа В

получала то же лечение, но в обратной последовательности. Проводилась

полисомнографическая оценка всех четырех ночей каждого периода лечения. Оценка

фармакокинетики проводилась в течение 2-дневной открытой фазы, начиная с 12-ого дня. В

исследовании принял участие 31 доброволец в возрасте от 20 до 24 лет. Ни у кого из

добровольцев не наблюдалось отклонений в электроэнцефалографических показателях, а

также в поведении. Показатели сна, измерявшиеся в течение всей ночи, а также в ранний и

поздний периоды сна (в первую и последнюю треть ночи) были очень схожи у

осельтамивира и плацебо. Фармакокинетика осельтамивира фосфата в группах А и В была

очень схожа, но для осельтамивира карбоксилата значения А ^С и Стах были выше у

группы В, вероятно потому, что эта группа получала осельтамивир вечером 11-ого дня.

.Было зафиксировано 25 нежелательных явлений (НЯ) у 15 из 31 добровольца, но ни

одно из них, по мнению исследователей, не имело явной причинно-следственной связи с

приемом осельтамивира. Все НЯ были отнесены к слабовыраженным; не было серьезных

НЯ, а также значительных изменений основных показателей состояния организма. Профиль

3 1


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»переносимости осельтамивира в данном исследовании согласуется с прежними

наблюдениями, и никаких новых данных по безопасности выявлено не было.

6.4. О ценка взаимоотношения степени риска-пользы

Опираясь на данные, полученные при проведении доклинических, клинических ис

следований, пострегистрационного наблюдения и терапевтического применения препарата-

аналога, применение препаратов осельтамивира - Номидес и Тамифлю® в дозе 75 мг (1 кап

сула) не связано с какой-либо опасностью или риском для добровольцев.

Возможные побочные эффекты были описаны в соответствующем разделе протокола

клинического исследования, и врач-исследователь был готов принять все необходимые меры

к их купированию у добровольцев. Во время исследования происходило тщательное наблю

дение за добровольцами.

Практически отсутствует какой-либо риск, связанный с тестами и обследованиями,

которые требуются по условиям данного протокола исследования для пациентов. Этот риск

может быть исключен квалифицированным выполнением процедуры и профессионализмом

сотрудников медицинского центра, принимающих участие в исследовании.

6.5. Выбор дозы, режим дозирования и длительность приема препарата

Для исследования биоэквивалентности у пациентов предполагался однократный при

ем 75 мг (1 капсула) каждого из сравниваемых препаратов.

6.6. Исследуемые препараты , упаковка, маркировка

6.6.1. Исследуемый препарат

Тестируемый

препарат (Т)

Название Номидес

Лекарственная форма Капсулы

Дозировка лекарственной

формы

75 мг

Производител ь ОАО «Фармасинтез», Россия

1 капсула содержит:

Активное вещество:

Осельтамивир - 75 мг ( в виде осельтамивира фосфата - 98,5 мг)..

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 15,0 мг, коповидон -

9,0 мг, крахмал прежелатинизированный - 164,0 мг, кроскармеллоза натрия - 4,6 мг, натрия

3 2



стеарилфумарат - 2,3 мг, тальк - 6,6 мг.

Состав твердых желатиновых капсул («Эрават Фарма Лимитед», Индия):

корпус капсулы:, вода очищенная - 14-15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,24 мг, метилпара-

гидроксибензоат - 0,8 мг, пропилпарагидроксибензоат - 0,2 мг, титана диоксид - 2,05 мг,

желатин - до 100 мг;

крышечка капсулы:, вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,24 мг, метил-

парагидроксибензоат - 0,8 мг, пропилпарагидроксибензоат - 0,2 мг, титана диоксид -

1,1627 мг; краситель хинолиновый желтый - 0,1500 мг, желатин - до 100 мг.

6.6.2. Референтный препарат

Референс Название Тамифлю

препарат Лекарственная форма Капсулы

(К) Дозировка лекарственной 75 мг

формы

Производител ь «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария

1 капсула содержит:

Активное вещество:

Осельтамивир - 75 мг ( в виде осельтамивира фосфата - 98,5 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 46,4 мг, повидон К30 - 6,7

мг, кроскармеллоза натрия - 3,4 мг, тальк - 8,3 мг, натрия стеарилфумарат - 1,7 мг.

Состав оболочки капсулы: (корпус - желатин, краситель железа оксид черный (Е172), титана

диоксид (Е171); крышечка - желатин, краситель железа оксид красный (Е172), краситель же

леза оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171)) - 63 мг.

Состав чернил для нанесения надписи на капсуле: этанол, шеллак, бутанол, титана диоксид

(Е171), лак алюминиевый на основе индигокармина, этанол денатурированный (спирт мети

лированный).

.Исследуемый препарат и препарат сравнения были переданы в исследовательский центр

в оригинальных упаковках компанией-спонсором, которая несет за них ответственность.

Маркировка исследуемого лекарственного препарата включала следующие разделы:

предприятие-изготовитель, торговое название препарата, международное непатентованное

название препарата, лекарственная форма, содержание действующего вещества в 1 капсуле,

количество капсул в упаковке, номер серии, срок годности, а также отметку «Для

клинических исследований». Номер серии, указанный на блистере или этикетке банки,

3 3


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»соответствовал номеру серии, указанному в сертификате качества, выданном отделом

контроля качества ОАО «Фармасинтез».

Маркировка референтного лекарственного препарата: предприятие-изготовитель,

торговое название препарата, международное непатентованное название препарата,

лекарственная форма, содержание действующего вещества в 1 капсуле, количество капсул в

упаковке, регистрационный номер, номер серии, срок годности.

Тестируемый и референтный лекарственные препараты были переданы в

исследовательский центр в неповрежденной упаковке.

7. НОРМ АТИВНЫ Е ДОКУМ ЕНТЫ , В СООТВЕТСТВИИ С КО ТО РЫ М И ПРОВОДИ

Л О С Ь ИССЛЕДОВАНИЕ

Данное исследование проводилось в строгом соответствии с протоколом, принципами

Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Форталеза, 2013), трех

сторонним соглашением по Надлежащей Клинической Практике (1СН ОСР) а также законо

дательством РФ:

□ Конституция РФ;

□ Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ "Об осно

вах охраны здоровья граждан в Российской Федерации";

□ Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных

средств";

□ Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 "Надлежащая

клиническая практика";

□ Постановление Правительства РФ от 13 сентября 2010 г. N 714 «Об утверждении ти

повых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в

клинических исследованиях лекарственного препарата»;

□ Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ

«Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных

средств», Москва, 2004 г.;

□ Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 31 августа 2010

года № 774н «О Совете по этике».

□ Руководство по экспертизе лекарственных средств, Т.1, ФГБУ НЦЭСМП, 2013 г.

3 4


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»8. Ц ЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

8.1. Цель исследования

Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение фармакокинентики и

биоэквивалентности препаратов - Номидес капсулы 75 мг производства «ОАО «Фармасин-

тез», Россия и Тамифлю капсулы 75 мг производства «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейца

рия.

8.2. Задачи исследования

□ Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность дей

ствующего вещества после приема исследуемого препарата Номидес капсулы 75 мг

производства «ОАО «Фармасинтез», Россия в сравнении с зарегистрированным ле

карственным препаратом Тамифлю капсулы 75 мг производства «Ф.Хоффманн-Ля

Рош Лтд.», Швейцария.

□ Оценить биоэквивалентность исследуемого препарата и референтного препарата на

основе статистического анализа фармакокинетических данных.

□ Оценить безопасность и переносимость исследуемого препарата и референтного пре

парата на основании сбора информации о нежелательных явлениях

9. УЧАСТН И КИ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании участвовали 28 здоровых добровольцев, соответствующих критериям

включения, подписавших и датировавших информационный листок пациента и рандомизи

рованных в соответствии со схемой рандомизации.

Дизайном исследования было предусмотрено 4 дублера на случай замены выбывших

из исследования добровольцев. Дублеры до начала исследования подписывали информиро

ванное согласие и проходили обследование в том же объеме, что и добровольцы.

9.1. Отбор и исклю чение субъектов из исследования

Все добровольцы проходили процедуру скрининга, включающую в себя сбор демо

графических данных, медицинского и медикаментозного анамнеза, был проведен физикаль-

ный осмотр, измерены рост и масса тела; регистрация ЭКГ в 12 отведениях; измерение ос

новных жизненных показателей (АД, ЧСС и температура тела); общий анализ мочи; клини

ческий анализ крови; биохимический анализ крови (глюкоза, общий билирубин, АСТ, АЛТ,

щелочная фосфатаза, общий белок, мочевина, креатинин, холестерин); анализ крови на ВИЧ,

НЬзА§, НСV, К ^ ; тест на беременность (для женщин), анализ мочи на злоупотребление ле

карственными препаратами и прием наркотиков, тест на запах алкоголя. Результаты были

3 5


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»действительны на протяжении „7±3. дней от начала исследования.

Добровольцев подбирали в соответствии критериям включения и невключения.

9.2 Критерии вклю ченияДобровольцы соответствовали следующим критериям включения:

□ Возраст 18 - 45 лет; мужчины и женщины;

□ Масса тела не выходит за пределы «нормальных» по весо-ростовому индексу

Кетле (18,5 кг/м2р < ИМТ <24,99 кг/м2);

□ Верифицированный диагноз: «здоров» по данным стандартных клинических,

лабораторных и инструментальных методов обследования;

□ Отрицательный тест на беременность (для женщин) и согласие придержи

ваться адекватных методов контрацепции в течение всего исследования и 2-х

месяцев после его завершения; в случае использования гормональных кон

трацептивов они должны быть отменены не менее чем за 2 месяца до начала

исследования;

□ Результаты флюорографии в пределах нормы (исследование должно быть

проведено не более чем за 9 месяцев до момента скрининга);

□ Способность предоставить письменное информированное согласие до начала

каких-либо процедур скрининга, а также способность, по мнению

Исследователя, следовать всем требованиям исследования.

9.3 Критерии невклю ченияДобровольцы не включались в исследование, если присутствовал любой из следую

щих критериев:

□ Отягощенный аллергологический анамнез;

□ Непереносимость или повышенная чувствительность к любому из

компонентов препарата;

□ Хронические заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной,

нейроэндокринной системы, а также нарушения функции желудочно

кишечного тракта, заболевания печени, почек, крови и кроветворных

органов;

□ Хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте (за

исключением аппендэктомии);

□ Острые инфекционные заболевания (грипп, ОРВИ) менее чем за 4 недели до

начала исследования;

3 6


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»□ Прием любых лекарственных препаратов менее чем за 2 недели до начала


□ Прием веществ, существенно влияющих на активность микросомальных

ферментов печени, гемодинамику и функцию пищеварительной системы за

последние 2 месяца (в том числе гормональных контрацептивов,

барбитуратов, ингибиторов желудочной секреции, препаратов зверобоя и

т.п.);

□ Донорская сдача или потеря более 450 мл крови менее чем за 2 месяца до


□ Систолическое давление менее 90 мм рт. ст. или выше 140 мм рт. ст.;

диастолическое давление менее 60 мм рт. ст. или выше 90 мм рт. ст.; частота

пульса менее 60 уд/мин или более 80 уд/мин;

□ Прием в анамнезе более чем 5 ед. алкоголя в неделю (1 ед. алкоголя

эквивалентна У л пива, 200 мл вина или 50 мл спирта) или анамнестические

сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными

препаратами;

□ Курение более 10 сигарет в день;

□ Беременность, кормление грудью;

□ Участие в клиническом исследовании лекарственных препаратов менее чем

за 3 месяца до начала исследования;

□ Положительный анализ мочи на злоупотребление лекарственными

средствами и наркотиками;

□ Положительный тест на алкоголь.

9.4 Критерии вы бы вания добровольца из исследования (исключение из исследования)Доброволец мог по собственному желанию прекратить свое участие в исследовании

на любом этапе его проведения.

Главный исследователь мог исключить добровольца из исследования в любое время,

если было отмечено:

1) Несоответствие требованиям критериев включения / невключения.

2) Возникновение у добровольца в ходе исследования серьезных нежелательных

явлений.

3) Возникновение нежелательных явлений, когда продолжение участия добро

вольца в исследовании нежелательно или невозможно (по мнению Спонсора или Исследова

теля).

3 7


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»4) Возникновение системного заболевания (не связанного с исследуемым лекар

ственным препаратом, но во время исследования), для лечения которого необходимо назна

чение других лекарственных препаратов.

5) Несоблюдение добровольцем установленных требований протокола (в том

числе несанкционированное сопутствующее лечение, употребление алкоголя, неявка на за

ключительное обследование и др.), правил пребывания на клинической базе.

Спонсор имел право прекратить исследование в любое время.

Регуляторные органы имеет право прекратить исследование при нарушении этики ис

следования, или вследствие серьезных нежелательных явлений.

Все добровольцы основного состава завершили исследование полностью. Дублеры не

принимали участие в основных этапах исследования.

10. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Рандомизированное, открытое, сравнительное, перекрестное исследование биоэкви

валентности препаратов осельтамивира - Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Рос

сия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария)».

Фармакокинетические параметры определялись, исходя из данных о концентрации

осельтамивира в плазме крови здоровых добровольцев после однократного приема натощак

дозы - 1 капсулы (75 мг) каждого из сравниваемых препаратов. Отбор образцов крови осу

ществлялся до приема препарата и через 0,5 часа, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 3,5

часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 16 часов, 24 часа и 48 часов после приема препаратов.

Длительность отбора проб обусловлена фармакокинетическими характеристиками

осельтамивира.

В исследовании участвовали 28 здоровых добровольца, соответствующих критериям

включения, подписавших и датировавших информационный листок пациента и рандомизи

рованных в соответствии со схемой рандомизации.

Дизайном исследования было предусмотрено 4 дублера на случай замены выбывших

из исследования добровольцев. Дублеры до начала исследования подписывали информиро

ванное согласие и проходили обследование в том же объеме, что и добровольцы.

Распределение добровольцев на 2 группы было проведено согласно рандомизацион-

ной схеме Протокола исследования.

Исследование состояло из двух равнозначных этапов: на I этапе исследования добро

вольцы, вошедшие в 1 группу, принимали исследуемый препарат; добровольцы 2 группы -

препарат сравнения. На II этапе исследования добровольцы 1 группы принимали препарат

3 8


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»сравнения; добровольцы 2 группы - исследуемый препарат.

Исследование открытое. Маскировка: аналитик, отвечающий за биологические образ

цы, не имел доступа к плану рандомизации до окончания анализа.

Прием препарата осуществлялся дважды за время исследования, с интервалом в 7

дней, в дозе 75 мг. Интервал между двумя периодами исследования 7 суток покрывал более 6

периодов полувыведения. В интервале времени между первым и вторым этапами исследова

ния добровольцы соблюдали установленные правила.

Длительность скрининга - до 7±3 дней. Длительность каждого этапа (отбора биооб

разцов) - 48 часов, этап «отмывки» - 7 суток.

Графическая схема дизайна исследования приведена на рис. 2.

1-я группа (14 человек) \м7 2-я (14 человек) группа од

однократно принимает <----- I -й этап ' —► нократно принимает преисследуемый препарат парат сравнения

Рисунок 2. Дизайн исследования

10.1 П лан исследования

Все добровольцы проходили процедуру скрининга в соответствии с требованиями,

указанными в разделах «Критерии включения» и «Критерии невключения». Результаты

скрининга были действительны в течение 7±3 дней от даты скрининга.

На этапе скрининга у всех добровольцев были собраны: демографические данные, ме

дицинский и медикаментозный анамнез, проведен физикальный осмотр, измерены рост и

масса тела; регистрация ЭКГ в 12 отведениях; измерение основных жизненных показателей

3 9


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»(АД, ЧСС и температура тела); общий анализ мочи; клинический анализ крови; глюкоза, об

щий билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, общий белок, мочевина, креатинин, холе

стерин); анализ крови на ВИЧ, НЪзА§, НСV, К ^ ; тест на беременность (для женщин), анализ

мочи на злоупотребление лекарственными препаратами и прием наркотиков, тест на запах

алкоголя (Таблица 1). Только соответствующие критериям включения/невключения добро

вольцы были введены в исследование.

Таблица 1Необходимые лабораторные исследования при скрининге

Краткое название

процедуры

Описание процедуры

ЭКГ.Всем добровольцам проводилось электрокардиографическое

исследование в 12 отведениях с последующей интерпретацией

полученной кардиограммы.

Общий анализ крови

Отбирались образцы капиллярной крови из пальца для выполнения

общего клинического анализа крови, включающего определение

следующих показателей: эритроциты, ретикулоциты, гемоглобин,

гематокрит, лейкоциты с лейкоцитарной формулой, тромбоциты,

скорость оседания эритроцитов (СОЭ)„.

Биохимический ана

лиз крови

Отбирались образцы венозной крови для выполнения биохимического

анализа крови, включающего определение следующих показателей:

.глюкоза, общий билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза (ЩФ),

общий белок, мочевина, креатинин, холестерин.

Анализ крови на

ВИЧ, сифилис, гепа

тит В и С

Отбирались образцы венозной крови для выполнения экспресс-тестов

для определения .ап^^-НСV (антител к вирусу гепатита С),

.определения НЪзА§ (поверхностный антиген вируса гепатита В),

определения антител к ВИЧ 1/2, определения антител к бледной

трепономе - Тгеропета раПЫит (возбудителя сифилиса).

Анализ мочи

.Отбирались образцы утренней мочи для выполнения общего анализа

мочи, включающего определение следующих показателей: рН,

удельный вес, белок, глюкоза, кетоновые тела, соли, микроскопия

осадка.

Анализ мочи на бере

менность

.Добровольцам женского пола был проведен экспресс-тест на

беременность, основанный на определении хорионического

гонадотропина человека (ХГЧ) в моче.

4 0


_____________________________________________Протокол № П 02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013»_____________________________________________

Анализ на злоупо

требление лекар

ственными и нарко

тическими вещества

ми

.Был проведен экспресс-тест (тест-полоски), направленный на

выявление злоупотребления лекарственными и наркотическими

средствами, в том числе: кокаином, марихуаной, амфетаминами,

опиоидами (морфин/героин) и барбитуратами.

Тест на алкоголь .Был проведен тест на содержание алкоголя с помощью алкометра.

Конфиденциальность информации о добровольцах была защищена действующими за

конами и нормативными актами. Имена всех добровольцев, принимающих участие в иссле

довании, строго конфиденциальны.

Исследователь обеспечивал соблюдение анонимности добровольцев. В ИРК и прочих

документах добровольцы не были идентифицированы по своим именам и фамилиям. Иден

тификация добровольцев осуществлялась по первым буквам фамилии, имени и отчества доб

ровольца (ФИО), дате рождения (ДД.ММ.ГГГГ) и индивидуальному номеру.

При включении в исследование каждому добровольцу Исследователем присваивался

уникальный номер, состоящий из цифровых и буквенных обозначений согласно протоколу

исследования.

Исследователь вел отдельный Идентификационный Журнал индивидуальных номе

ров, фамилий, телефонов и номеров медицинской документации. Исследователь хранит в

строгой конфиденциальности документы, не предназначенные для подачи Спонсору, в част

ности, подписанные Формы Информированного Согласия и Идентификационный Журнал.

После подписания формы информированного согласия, при условии соответствия

критериям включения и невключения в исследование, каждому участнику исследования

присваивался рандомизационный номер методом генерации случайных чисел с использова

нием статистической программы. Этот номер определял последовательность приема тесто

вого и референтного препаратов (ТК или КТ) в соответствии с планом рандомизации (Таб

лица 2). Данный номер закреплялся за участником исследования на весь период исследова

ния.

Таблица 2

П лан рандомизации

Рандомизационный номер

добровольцаПериод

№ I II

4 1



1. К т2. К т3. т К4. К т5. т К6. К т7. т К8. К т9. т К10. т К11. К т12. т К13. я Т14. Т я15. я Т16. я Т17. Т я18. я Т19. Т я20. я Т21. Т я22. Т я23. Т я24. я Т25. К Т26. Т К27. Т К28. К Т

Т - Номидес производства ОАО «Фармасинтез», Россия.К - Тамифлю производства «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария.

План рандомизации был известен лечащему врачу, Г лавному исследователю, Спонсо

ру, и в случае необходимости мог быть предоставлен регулирующим органам.

10.2. Госпитализация

.На 1-ый и .8.-й день, считая от приема первого препарата, добровольцы были

госпитализированы.

Добровольцы госпитализировались на клиническую базу на 25 часов утром в день

приема исследуемого лекарственного препарата и лекарственного препарата сравнения.

Только после проведения всех процедур, предусмотренных протоколом, добровольцы были

4 2

отпущены домой.

Добровольцы соблюдали правила пребывания на клинической базе. Для добровольцев

стандартизировались условия их пребывания, режим питания и потребления жидкости,

режим физической активности.

На протяжении всего периода исследования добровольцы соблюдали физиологически

нормальный режим сна и бодрствования, без повышенной двигательной активности и

физической нагрузки.

После периода «отмывки» добровольцы повторно прибывали в клинический центр для

госпитализации.

10.3. Прием исследуемых препаратов

Прием исследуемого лекарственного препарата и лекарственного препарата сравнения

осуществлялся в условиях госпитализации под наблюдением врача, проводящего

исследование.

В клиническом центре капсулы для перорального приема исследуемого лекарственного

препарата (т) и капсулы препарата сравнения (К) были подготовлены для каждого

добровольца индивидуально, т.е. разложены в контейнеры с указанием рандомизационного

кода добровольца. Эта процедура проводилась вечером накануне дня приема лекарственного

препарата.

Исследуемый лекарственный препарат и лекарственный препарат сравнения

добровольцы получали от координатора исследования и принимали их утром натощак (после

предварительного ночного 12-часового голодания) однократно в дозе 1 капсула 75 мг (т) / 1

капсула 75 мг (К). Капсулы проглатывали целиком, не разжевывая и запивая 200 мл

негазированной бутилированной (или кипяченой) воды. Прием лекарственного препарата

производился в присутствии врачей-исследователей.

После приема проводился контроль проглатывания препарата - осмотр ротовой полости

и рук добровольцев. В историях болезни и ИРК фиксировалось время приема лекарственного

препарата.

10тОтмывочный период между приемом препаратов составлял 7 суток.

10.4. Период отбора проб крови

Время приема препарата считалось отправной точкой («время 0») при расчетах времени

заборов крови и выполнения процедур для каждого добровольца. Каждому добровольцу

перед началом исследования устанавливался внутривенный катетер для отбора крови.

Каждая однократная (разовая) порция крови составляла 4 мл. Первую порцию крови (0,



4 3


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»базовую) отбирали за 15 минут до приема лекарственного препарата. Отбор последующих

проб крови осуществлялся по следующей схеме, которая позволяла получить адекватный

профиль фармакокинетической кривой осельтамивира карбоксилата «концентрация

лекарственного вещества-время» для последующего расчета фармакокинетических

параметров: 0,5 часов, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 3,5 часа, 4 часа, 6 часов, 8

часов, 12 часов, 16 часов, 24 часа и 48 часов после приема препарата. Всего в течение

каждого (I и II) периода отбирали 15 проб крови.

Катетер устанавливался за 15 минут до принятия препарата. По решению исследователя

после отбора пробы крови через 16 часов после приема лекарственного препарата

внутривенный катетер удаляли, а 24-часовая и 48-часовая пробы крови отбирались с

помощью венепункции. Кровь отбирали в вакуумные пробирки с антикоагулянтами Ка-

фторид и К2-оксалат.

После забора 24-часовой пробы крови добровольцы отпускались домой при условии

хорошего самочувствия, удовлетворительного состояния и удовлетворительных результатов

объективного обследования. Отбор крови через 48 часов после приема препарата был

осуществлен амбулаторно.

II период исследования проводится через 7 дней по идентичной схеме.

10.5. Период «отмывки»

Период «отмывки» в данном исследовании составляет 7 суток с момента приема первого

лекарственного препарата.

10.6. Динамическое наблюдение за добровольцами в ходе исследования

Динамическое наблюдение за добровольцами в период отбора проб крови осуществлял

врач-исследователь:

□ В течение периода госпитализации клинический осмотр осуществлялся перед приемом

препарата и каждые 3 часа в течение первых 12 часов после приема препарата, затем

каждые 6 часов во время госпитализации;

□ Клинический осмотр через 48 часов после приема препарата (амбулаторно);

□ Измерение уровня артериального давления, ЧСС и температуры тела перед приемом

препарата и каждые 3 часа в течение первых 12 часов после приема препарата, затем

каждые 6 часов во время госпитализации, а также через 48 часов после приема препа

рата (амбулаторно).

Результаты обследования заносились в индивидуальные регистрационные карты добро

вольцев.

4 4


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»По окончании первого периода исследования проводился заключительный врачебный

осмотр добровольцев. После этого все добровольцы были отпущены домой.

Перед вторым периодом исследования проводилось повторное обследование доброволь

цев, включающее врачебный осмотр, измерение уровня АД, ЧСС, температуры тела и лабо

раторные тесты (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический ана

лиз крови, для женщин - тест на беременность). По решению врача-исследователя дополни

тельно могли быть проведены электрокардиографическое исследование, а также тест на. ал

коголь и анализ мочи на наличие наркотических препаратов9т. В данном исследовании прове

дения дополнительного исследования не требовалось.

На основании результатов повторного обследования врач-исследователь допускал доб

ровольцев ко второму этапу исследования (все добровольцы были допущены ко второму

этапу). Наблюдение за добровольцами в течение второго периода исследования осуществля

лось таким же образом, как и в первом периоде.

После завершения второго периода исследования проводилось заключительное обследо

вание, включающее врачебный осмотр, измерение артериального давления и частоты сер

дечных сокращений, температуры тела, лабораторные тесты (клинический анализ крови,

клинический анализ мочи, биохимический анализ крови) и электрокардиографическое ис

следование.

После проведения завершающих процедур все добровольцы были отпущены домой.

10.7. Заверш ение исследования

Клинический центр полностью завершил исследование и заполнил всю

требуемую документацию, в полном соответствии с протоколом.

Уведомление о завершении исследования было направлено в уполномоченные фе

деральные органы в течение 5-ти рабочих дней.

10.8. О ценка безопасности и переносимости

Оценка безопасности и переносимости препарата проводилась на протяжении всего

исследования на основании динамического клинического наблюдения за субъективными и

объективными данными состояния добровольцев (жалобы, осмотр, АД, ЧСС, и т. п.).

Также производился мониторинг нежелательных явлений (НЯ) и нежелательных ре

акций (НР), которые должны были быть учтены и проанализированы для установления воз

можной связи с приемом препарата.

Нежелательных явлений в данном исследовании выявлено не было.

4 5



10.9. Описание аналитического метода

Анализ концентрации действующего (активного) вещества в биообразцах осуществ

лялся при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным де-

тектрованием (ВЭЖХ-МС). Подробный отчет об аналитическом методе и его валидации

описан в Приложении 2.

10.10. Анализ фармакокинетических данных

.Фармакокинетические параметры препаратов Номидес .капсулы 75 мг производства

ОАО «Фармасинтез» (Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг производства «Ф.Хоффманн-Ля

Рош Лтд.»(Швейцария). были рассчитаны следующим образом..:

АИОм .Площадь под .под фармакокинетической кривой «концентрация-

время» .от момента времени 0 до последней измеряемой концентрации

будут рассчитывать по линейному методу трапеции:

.где п - количество случаев забора крови, _Сл _- отмеченное значение

концентрации в плазме .крови . в момент времени

АИС 0-1п1' .Площадь .под фармакокинетической кривой «концентрация-время» .от

момента времени 0 до бесконечности, рассчитывается по формуле

.АЦС.0-тг = АИС0-1 + С.1./ к е1,.; где .С* - это последняя отмеченная

концентрация, а .ке1. - константа скорости терминального выведения.

АИС/АИСм : .Соотношение .АПС.0-г. к А ^С .0-щ{.

С-тах-: Максимальная концентрация в плазме .крови., зарегистрированная за

указанный промежуток времени

Т :^тах- .Время достижения максимальной измеренной концентрации в плазме

.крови.. Если максимальное значение достигается более чем в одну

временную точку, то под показателем Т_тах .понимают первую

временную точку с этим значением.

4 6


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»10.11. О граничения исследования

Неразреш енные варианты лечения

Клиническое исследование предполагает определение концентрации активного вещества

исследуемого ЛП в крови здоровых добровольцев, в связи с чем, добровольцы не принимали

другие лекарственные препараты в течение 14 дней (включая витамины, биологически

активные добавки, лекарственные травы) до начала исследования и в течение всего периода

исследования до полного его завершения. В данном исследовании добровольцы не

принимали иных препаратов, кроме исследуемых.

Реж им контрацепции в ходе исследования

10тВ исследование были включены женщины, способные к деторождению. Однако при

этом они использовали10т соответствующие методы контрацепции, тем самым препятствуя

возможному токсическому действию вещества на плод, в ходе исследования.

.Женщины, способные к деторождению, во время исследования и в течение 2 месяцев

после приема последней дозы лекарственного препарата использовали и будут использовать

соответствующие меры предохранения от беременности, такие как полное половое

воздержание или использование методов контрацепции, за исключением гормональных

методов контрацепции.

Режим питания и потребления жидкости

Последний прием пищи добровольцами был не позже, чем за 12 часов до

запланированного приема препарата10т в каждый период исследования. Во время пребывания в

стационаре все добровольцы получали стандартную пищу.. Первый прием пищи был не

ранее, чем через 4 часа после приема лекарственного препарата.

10тНа протяжении периода: за час до приема и в течение часа после приема препарата

прием жидкости не допускался, за исключением воды, которой запивали исследуемый

препарат... Потребление жидкости - 1500-1800 мл за сутки (из них 200 мл при приеме

лекарственного препарата).

10тНа протяжении каждого периода исследования (от приема препарата до последнего

забора крови после приема) не разрешалось употребление пищи и напитков, 10ткоторые могут

влиять на функцию кровообращения, деятельность желудочно-кишечного тракта, функции

печени или почек:

- алкогольные напитки;

- ксантин-содержащие продукты (кофе, чай, напитки типа «Кока-кола», «Фанта»,

шоколад);

- продукты, содержащие семена мака;

4 7


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»- концентрированные фруктовые соки (особенно грейпфрутовый);

- острая, жирная и жареная пища.

.За 7 дней до каждого приема препарата и в течение каждого периода исследования не

разрешалось употребление в пищу капусты, грейпфрута и ананасового сока.

Период «отмывки» составлял 7 дней. После выписки из стационара в течение периода

«отмывки» добровольцы находились вне клинической базы, но не употребляли

вышеуказанные продукты и напитки.

Прочие ограничения

.Добровольцам было рекомендовано заниматься повседневной деятельностью и избегать

сна, а также нахождения в положении лежа в течение трех часов после приема препарата. Во

время ограничительного периода чрезмерная физическая активность была недопустима.

В течение периода «отмывки» добровольцы соблюдали режим сна и бодрствования, не

повышали физическую нагрузку, старались не нарушать нормальное психоэмоциональное

состояние.

11. У ЧЕТ И Х РАНЕН И Е ПРЕПАРАТА

Исследуемый препарат и препарат сравнения были предоставлены исследовательскому

центру Спонсором исследования в количестве, необходимом для проведения данного

исследования.

Исследуемый препарат и препарат сравнения .хранились .при температуре не выше 25°С..

Исследователем были предприняты адекватные меры предосторожности, включая хранение

исследуемого препарата в надежно закрытом, специально оборудованном кабинете.

Учет исследуемого препарата и препарата-аналога велся исследователем в журнале

учета, хранения и выдачи препарата. Выдача препарата добровольцам была документирована

в файле исследователя. Исследователь нес ответственность за использование исследуемого

препарата и препарата-аналога в строгом соответствии с утвержденным протоколом.

Непосредственно перед выдачей препаратов добровольцам, дозу для каждого добро

вольца помещали в индивидуальный пластиковый контейнер, маркированный этикеткой с

указанием рандомизационного номера добровольца и номера этапа исследования (I или II).

Учет выданных препаратов велся на каждого добровольца, при этом фиксировались

номер и инициалы добровольца, которому выдавался препарат, дату выдачи препарата доб

ровольцу, количество выданного препарата. Лицо, ответственное за учет и хранение препа

ратов, и Г лавный исследователь составляли и подписывали отчет. По завершении исследова

ния весь неиспользованный исследуемый препарат был возвращен Спонсору с соответству-

4 8

ющим Актом.

12. СТРАХОВАНИЕ

В соответствии со статьей 44 Федерального закона «Об обращении лекарственных

средств» N 61-ФЗ от 12.04.2010 до начала исследования проводилась процедура страхования

добровольцев. Страховой полис был выдан участникам исследования на руки вместе с Ин

формационным листком добровольца. Страхование жизни и здоровья добровольцев, участ

вующих в исследовании было обеспечено в соответствии с Постановлением Правительства

РФ № 714 от 13.09.2010.

В случае нанесения вреда здоровью добровольца, связанного с клиническим исследова

нием, Страховая компания, с которой спонсор заключил договор страхования, обязывалась

возместить все затраты на необходимое медицинское обследование и лечение, потребность в

котором возникнет в результате непосредственного воздействия испытуемого препарата

и/или медицинских манипуляций, применяемых согласно Протоколу исследования.

.Компания ОАО «Фармасинтез» заключила договор о страховании жизни и здоровья

добровольцев, принимающих участие в исследовании биоэквивалентности лекарственных

препаратов для медицинского применения, в соответствии с действующим законодатель

ством Российской Федерации о страховании, со страховой акционерной компанией «Энерго

гарант» (лицензия № 183477, выдана Федеральной службой страхового надзора Министер

ства финансов Российской Федерации. 16.02.2006,).

13. М ЕРЫ ПО О БЕСП ЕЧЕН И Ю КО НФ ИДЕНЦИАЛЬНОСТИ И ЗАЩ ИТЕ ДАННЫХ

Все персональные данные добровольцев хранятся в исследовательском центре в усло

виях, исключающих доступ к ним неуполномоченных лиц. Медицинские данные переноси

лись в индивидуальные регистрационные карты в закодированном виде, не позволяющем

идентифицировать личности добровольцев.

14. РАБОТА С Д АННЫМ И И ВЕДЕНИЕ З АПИСЕЙ

Вся документация, связанная с исследованием, а также информация, касающаяся доб

ровольцев, принимающих в нем участие, является строго конфиденциальной. Исследователь

обеспечил соблюдение анонимности добровольцев. В ИРК и прочих документах доброволь

цы не идентифицировались по своим именам и фамилиям. Идентификация добровольцев

осуществлялась по первым буквам фамилии, имени и отчества добровольца (ФИО), дате

рождения (ДД.ММ.ГГГГ) и индивидуальному номеру, присваиваемому добровольцу при



4 9


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»включении в исследование. Каждому добровольцу Исследователем присваивался уникаль

ный номер, состоящий из цифровых и буквенных обозначений, имеющий следующую струк

туру: восемь последовательно расположенных слева направо разрядов Ю СЮСЮЕразряды с 1 по 6 определены для данного исследования следующей последовательностью:

000000 и одинаковы для всех добровольцев, последние два разряда соответствуют порядко

вому номеру добровольца при поступлении в исследовательский центр (принимает цифро

вые значения от 1 до 28).

Таким образом, данные, предоставляемые Исследователем для идентификации доброволь

цев, имеют примерно следующий вид:

разряды 1 -3 - первые буквы фамилии, имени и отчества добровольца;

разряды 4 - 11 - дата рождения добровольца (ДД.ММ.ГГГГ);

разряды 12-19 - присваиваемые добровольцу Исследователем, ответственным за проведение

клинического исследования, уникальный номер, состоящий из цифровых и (или) буквенных

обозначений и внесенный в Протокол клинического исследования. Исследователь вел от

дельный Идентификационный Журнал индивидуальных номеров, фамилий, дат рождения,

адресов, телефонов и номеров медицинской документации (если имеются). Исследователь

хранил в строгой конфиденциальности документы, не предназначенные для подачи Спонсо

ру, в частности, подписанные Формы Информированного Согласия и Идентификационный

Журнал.

В отчете и документах исследования были использованы только инициалы, даты рож

дения и уникальные номера добровольцев, являющиеся частью Индивидуального идентифи

кационного кода. Присвоенный индивидуальный идентификационный код не подлежит из

менению.

Все данные о добровольце, полученные в ходе исследования, вносились сначала в

первичную документацию (документация лечебного учреждения, ведущаяся в исследова

тельском центре), а затем переносились в Индивидуальную регистрационную карту добро

вольца. Все данные, содержащиеся в ИРК, совпадают с данными в первичной документации.

ИРК заполнялась не позднее 5 дней после визита добровольца в исследовательский центр.

ИРК заполнялась разборчиво, черной шариковой ручкой.

Ошибки, допущенные при заполнении документации, перечеркивались прямой лини

ей, сверху или рядом писался исправленный текст или цифра, ставилась подпись исследова

теля и дата. ИРК подписывались врачом-исследователем или уполномоченным членом ко-

5 0


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»манды. Эти подписи удостоверяли, что информация, содержащаяся в ИРК, является досто

верной. Главный исследователь несет окончательную личную ответственность за точность и

подлинность всех клинических и лабораторных данных, внесенных в ИРК.

Исследователь, непосредственно проводящий исследование, вел карту (журнал) учета

исследуемого препарата.

Все записи и документы, касающиеся клинического исследования, в том числе Инди

видуальные регистрационные карты, информационные листки пациента, списки доброволь

цев, сохраняются в клиническом учреждении, в котором проводится исследование, в течение

15 лет после окончания исследования.

15. КОНТРОЛЬ И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ИССЛЕДОВАНИЯ

Мониторинг исследования производился в соответствии с принятыми в России пра

вилами «Надлежащей клинической практики» и стандартными операционными процедурами

выбранной для проведения исследования контрактно-исследовательской организации. Ауди

та в данном исследовании не было. Качество проведения исследования обеспечивалось регу

лярными визитами монитора контрактно-исследовательской организации.

16. ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской де

кларации ВМА (1964 г.) в Форталезской редакции 2013 г. и действующими в России прави

лами «Надлежащей клинической практики». Исследователи брали на себя обязанность нераз

глашения личных и медицинских данных добровольцев.

Проведение данного клинического исследования было одобрено Советом по этике

РФ (выписка из протокола заседания Совета по этике №80 от 25.03.2014 г) и локальным эти

ческим комитетом клинического центра (выписка ЛЭК №14 от 09.09.2014 г).

Добровольцы, являющиеся потенциальными участниками исследований, были про

информированы о характере клинического исследования, исследуемом препарате, а также о

возможном риске, связанном с приемом препарата. Каждому добровольцу предоставлялась

письменная информация о проводимом исследовании, содержащаяся в информационном

листке пациента. Все добровольцы, включаемые в исследование, давали письменное согла

сие на участие в исследовании. Форма письменного согласия заполнялась добровольцем соб

ственноручно.

17. ПРЕРЫВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

5 1


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Исследование завершено в полном объеме

18. ПОПРАВКИ И ДОПОЛНЕНИЯ К ПРОТОКОЛУ ИССЛЕДОВАНИЯ

В протокол исследования были внесены следующие изменения:

□ Отбор проб крови будет производится в пробирки, содержащие в качестве антикоагу

лянтов № -фторид и К2-оксалат, объемом 4 мл вместо пробирок с антикоагулянтом

ББТА К2 объемом 9 мл.

□ Заморозка пробирок с плазмой будет производится при температуре минус 70°С в

вертикальном положении вместо заморозки при температуре минус 20°С.

Соответствующее информационное письмо было направлено в МЗ РФ.

19. РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование было включено 28 здоровых добровольцев. Кроме того, к исследова

нию было подготовлено 4 дублера.

У включенных в исследование добровольцев и дублеров все показатели лабораторных

и инструментальных исследований, а также жизненно-важных функций находились в преде

лах нормальных значений, отклонений не наблюдалось. Информация об индивидуальных

показателях добровольцев (основная группа + дублеры) на скрининге представлена в При

ложениях 13, 14.

РАСЧЕТ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

Для каждого добровольца по данным зависимости концентрации активного

метаболита осельтамивира - осельтамивира карбоксилата - в плазме крови от времени

рассчитываются следующие фармакокинетические параметры, необходимые для оценки

биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов:

Стах - максимальное измеренное значение концентрации ЛС в плазме крови добровольца;

Тсшах - время достижения максимальной концентрации ЛС в плазме крови добровольца;

АИС0-{. - площадь под фармакокинетической кривой, начиная с нулевого значения времени

(момент приема препарата), до времени отбора последнего образца крови;

АИС0-да. - площадь под фармакокинетической кривой, начиная с нулевого значения времени

до бесконечности;

АИС.0-г. /АИС0-а> - отношение значений А ^С 0-. к А ^ С 0-да.;

Стах/АЦС - относительная скорость всасывания;

ке1. - константа элиминации;

Т.1/2. -период полувыведения ЛС;5 2


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»М .Т - среднее время удержания ЛС в крови (среднее резидентное время).

Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация-время» - АИС (как в

пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства - АИС0-|., так

и в пределах от 0 до го - АИС.0-да.), максимальной концентрации (Стах) и времени ее

достижения (Т.Стах) оценивали внемодельными методами по данным «концентрация -

время», установленным у каждого испытуемого для каждого из изучаемых препаратов.

Значения параметров Стах и Т.Стах оценивали как наибольшее из измеренных значений

концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину А ^ С 0-

рассчитывали при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Значения

АИС0-Ю определяли по формуле: А ^С 0-да. = АИС04 + С /к ^ гд е С и к е1. - расчетные значения

концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации,

соответственно. Для вычисления С* и ке1. конечный (моноэкспоненциальный) участок

фармакокинетической кривой описывали с помощью нелинейного регрессионного анализа.

М .Т рассчитывали как соотношение значений АЦМС0-да ./ АИС0-да, где АЦМС - площадь под

кривой в координатах «С(1)Ч - I».

Статистическая оценка биоэквивалентности

Статистический анализ выполняли с помощью программ 81ай8йса 8 и Мюгозой Ехсе1

2007 в предположении о лог-нормальном распределении параметров А ^С, Стах и Стах/АЦС

и нормальном распределении остальных параметров за исключением Ттах.. В предположении

о лог-нормальном распределении, сравнение средних значений параметров для исследуемого

препарата и препарата сравнения проводится на основе мультипликативной модели, а

доверительные интервалы строятся для отношений соответствующих средних значений.

После проведения логарифмического преобразования эти показатели анализируются с

помощью дисперсионного анализа (АNОVА; параметрический метод). Дисперсионный

анализ применяется для проверки гипотез о статистической значимости вклада различных

факторов (различия между препаратами, различия между испытуемыми, последовательность

приема препаратов, периоды исследования) в наблюдаемую вариабельность. Полученная с

помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации используется при расчете

доверительного интервала для отношения средних значений соответствующего параметра.

Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних

90%-ных доверительных интервалов для отношений соответствующих средних значений для

исследуемого препарата и препарата сравнения. Препараты считаются биоэквивалентными,

если границы оцененного доверительного интервала для А ^С 0- или А ^С 0-да. находятся в

5 3


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»пределах 80-125%. Для показателей Стах и Стах/АИС.0-г. , С.тах/АИС0-да., характеризующихся

большей вариабельностью, эти пределы составляют 75-133%.

Анализ фармакокинетических данных

В табл. 3 и 4 представлены индивидуальные концентрации осельтамивира карбокси

лата в плазме крови добровольцев после однократного приёма таблеток тестируемого и ре

ферентного препаратов.

Таблица 3

И ндивидуальные концентрации осельтамивира карбоксилата в плазме крови добровольцев (нг/мл) после однократного приёма тестируемого препарата Номидес

капсулы 75 мг (ОАО «Ф армасинтез», Россия)

№ДОб

Р.

Время, часы

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 6 8 12 16 24 48

1 0 0,0 15,7 56,7 70,9 84,9 108,0

150,0

149,0

181,0

153,0

108,0 83,1 53,

0 8,9

2 0 34,2 173,0

220,0

231,0

248,0

256,0

256,0

278,0

248,0

161,0 81,4 47,7 22,

2 2,8

3 0 7,1 77,9 146,0

191,0

214,0

220,0

239,0

247,0

242,0

203,0

155,0

106,0

70,0

14,2

4 0 1,5 9,2 35,2 117,0

182,0

238,0

234,0

258,0

218,0

180,0

102,0 67,0 33,

7 3,9

5 0 42,1 165,0

216,0

212,0

240,0

223,0

240,0

251,0

243,0

185,0

112,0 78,7 45,

2 7,2

6 0 3,6 56,8 123,0

172,0

194,0

231,0

226,0

233,0

194,0

172,0

105,0 72,7 39,

6 5,3

7 0 0,0 74,7 111,0

124,0

132,0

140,0

168,0

167,0

146,0

108,0 53,0 40,6 18,

7 5,1

8 0 18,8 97,4 147,0

182,0

178,0

188,0

191,0

190,0

178,0

148,0

105,0 77,0 44,

810,0

9 0 0,0 17,3 41,1 89,8 167,0

214,0

229,0

234,0

226,0

157,0 82,1 47,0 16,

1 0,0

10 0 11,1 59,6 102,0

128,0

148,0

160,0

158,0

171,0

198,0

167,0

107,0 67,5 25,

6 1,7

11 0 32,2 179,0

238,0

261,0

282,0

275,0

267,0

287,0

263,0

165,0 94,8 46,9 28,

7 2,4

12 0 0,0 22,3 134,0

199,0

245,0

277,0

287,0

253,0

249,0

189,0

102,0 70,8 39,

0 0,0

13 0 0,0 4,6 37,4 96,7 155,0

177,0

170,0

158,0

186,0

145,0 96,5 70,2 39,

5 6,2

14 0 96,2 211,0

247,0

286,0

270,0

271,0

289,0

233,0

234,0

193,0

145,0

110,0

68,8

10,9

15 0 0,0 27,1 67,3 88,2 106,0

115,0

124,0

133,0

166,0

172,0

126,0 91,6 58,

910,2

16 0 28,9 97,0 138,0

164,0

172,0

206,0

220,0

241,0

223,0

163,0 93,9 66,3 32,

9 3,7

17 0 0,0 23,0 72,0 87,7 108,0

120,0

136,0

151,0

154,0

139,0 77,1 65,5 36,

6 6,5

18 0 17,9 71,3 141,0

165,0

192,0

191,0

197,0

173,0

193,0

162,0

113,0 94,2 51,

010,9

19 0 33,8 152,0

265,0

334,0

360,0

381,0

372,0

389,0

284,0

216,0

125,0 88,4 40,

6 5,8

5 4



20 0 94,0 186,0

195,0

231,0

248,0

245,0

259,0

242,0

196,0

123,0 51,7 33,5 16,

5 2,0

21 0 3,2 62,2 144,0

195,0

211,0

220,0

253,0

265,0

257,0

194,0

131,0 92,8 49,

4 5,7

22 0 4,1 89,5 231,0

323,0

348,0

352,0

369,0

301,0

198,0

124,0 68,1 49,4 25,

8 3,8

23 0 5,7 67,7 141,0

192,0

231,0

230,0

235,0

235,0

214,0

187,0

113,0 98,2 70,

413,0

24 0 12,2 114,0

222,0

266,0

312,0

328,0

317,0

319,0

352,0

205,0

117,0 71,9 37,

1 4,9

25 0 19,9 92,5 158,0

180,0

189,0

201,0

183,0

186,0

145,0

117,0 74,9 51,9 32,

7 3,8

26 0 43,2 169,0

260,0

320,0

330,0

335,0

365,0

347,0

288,0

184,0 91,6 47,3 16,

3 2,8

27 0 0,0 38,1 135,0

217,0

248,0

261,0

284,0

262,0

241,0

170,0 75,2 48,0 15,

4 1,6

28 0 63,3 148,0

191,0

228,0

209,0

229,0

209,0

206,0

173,0

123,0 72,1 44,2 21,

2 2,6

М 0 20,5 89,3 150,5

191,1

214,4

228,3

236,7

234,3

217,5

164,5 99,2 68,9 37,

5 5,6

СМ - - 63,0 130,8

175,9

202,3

217,8

227,5

226,4

212,7

162,0 96,0 65,7 34,

0 -

Ме 0 9,1 76,3 142,5

191,5

210,0

226,0

234,5

238,0

216,0

166,0

102,0 68,9 36,

9 5,0

М1п 0 0,0 4,6 35,2 70,9 84,9 108,0

124,0

133,0

145,0

108,0 51,7 33,5 15,

4 0,0

Мах 0 96,2 211,0

265,0

334,0

360,0

381,0

372,0

389,0

352,0

216,0

155,0

110,0

70,4

14,2

8й 0 27,0 61,7 69,9 74,7 71,3 68,7 67,2 62,0 47,3 28,4 25,2 21,2 16,5 3,8

СУ - 131,8 69,1 46,4 39,1 33,3 30,1 28,4 26,5 21,8 17,3 25,4 30,7 44,

169,0

8Е 0 5,1 11,7 13,2 14,1 13,5 13,0 12,7 11,7 8,9 5,4 4,8 4,0 3,1 0,7

Таблица 4И ндивидуальные концентрации осельтамивира карбоксилата в плазме крови

добровольцев (нг/мл) после однократного приёма референтного препарата Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)

№доб

Р.

Время, часы

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 6 8 12 16 24 48

1 0 15,6 69,9 133,0

162,0

202,0

214,0

211,0

209,0

193,0

177,0

111,0 79,9 55,

5 9,8

2 0 4,7 45,7 119,0

136,0

154,0

180,0

210,0

205,0

223,0

180,0

109,0 67,8 38,

8 3,1

3 0 6,6 75,3 108,0

132,0

157,0

170,0

216,0

194,0

202,0

179,0

123,0 99,8 60,

511,1

4 0 6,0 41,8 91,1 182,0

226,0

268,0

251,0

251,0

191,0

167,0 90,9 57,0 31,

7 3,1

5 0 21,9 125,0

215,0

241,0

268,0

289,0

286,0

287,0

264,0

190,0

121,0 91,5 55,

810,6

6 0 3,1 62,9 117,0

133,0

169,0

168,0

194,0

210,0

272,0

218,0

133,0 87,1 47,

6 2,3

7 0 1,0 65,0 123,0

135,0

139,0

143,0

144,0

140,0

130,0

103,0 65,6 39,8 22,

3 2,2

8 0 17,4 112,0

183,0

205,0

226,0

237,0

230,0

225,0

186,0

151,0 91,4 62,9 39,

8 5,4

5 5



9 0 2,1 44,5 92,5 140,0

180,0

215,0

242,0

228,0

190,0

126,0 80,5 51,3 20,

6 0,0

10 0 3,9 47,6 80,4 102,0

116,0

140,0

155,0

164,0

179,0

145,0 98,3 71,1 34,

7 2,4

11 0 5,1 101,0

174,0

244,0

254,0

260,0

236,0

211,0

158,0 97,1 42,3 24,1 11,

4 0,0

12 0 2,5 36,2 107,0

184,0

209,0

218,0

258,0

262,0

247,0

186,0

100,0 70,9 37,

3 4,3

13 0 0,0 32,3 86,3 118,0

138,0

182,0

203,0

215,0

255,0

220,0

127,0 88,5 44,

8 6,0

14 0 46,1 197,0

252,0

278,0

322,0

351,0

329,0

314,0

286,0

221,0

159,0

126,0

76,7

15,6

15 0 0,0 34,2 67,0 99,8 122,0

137,0

146,0

148,0

164,0

154,0

123,0 91,6 56,

310,0

16 0 3,0 63,2 157,0

214,0

243,0

271,0

261,0

256,0

237,0

167,0 92,1 59,1 29,

7 3,3

17 0 6,0 54,3 84,2 113,0

133,0

150,0

192,0

209,0

226,0

159,0

102,0 61,8 30,

5 3,6

18 0 18,8 124,0

206,0

251,0

294,0

283,0

273,0

274,0

276,0

193,0

122,0

102,0

56,7

12,5

19 0 13,2 144,0

254,0

334,0

380,0

380,0

348,0

354,0

305,0

218,0

113,0 70,6 31,

2 4,6

20 0 3,2 47,4 106,0

199,0

250,0

253,0

263,0

273,0

243,0

151,0 63,6 29,7 9,3 1,5

21 0 0,0 37,9 141,0

247,0

276,0

343,0

346,0

350,0

315,0

226,0

141,0 82,1 44,

1 4,6

22 0 22,8 147,0

297,0

342,0

363,0

375,0

349,0

298,0

196,0

141,0 73,3 49,5 27,

1 3,2

23 0 0,0 48,3 99,2 134,0

180,0

204,0

212,0

240,0

226,0

184,0

133,0

101,0

64,6

13,5

24 0 8,8 89,1 243,0

355,0

412,0

451,0

444,0

433,0

330,0

219,0 94,4 61,6 22,

2 3,6

25 0 0,0 20,1 64,4 83,3 107,0

108,0

145,0

148,0

162,0

140,0

102,0 69,9 40,

4 3,9

26 0 19,7 191,0

282,0

338,0

362,0

362,0

366,0

376,0

325,0

215,0 97,0 57,0 18,

3 3,0

27 0 11,6 133,0

233,0

290,0

295,0

288,0

294,0

274,0

226,0

137,0 63,3 37,5 12,

9 1,5

28 0 21,1 165,0

244,0

239,0

261,0

257,0

265,0

255,0

222,0

157,0 89,2 49,8 27,

2 2,6

М 0 9,4 84,1 155,7

201,1

229,9

246,3

252,5

250,1

229,6

172,2

102,2 69,3 37,

4 5,3

СМ - - 70,5 140,5

185,2

214,4

231,6

242,3

240,8

223,6

168,3 98,5 65,0 33,

2 -

Ме 0 5,5 64,1 128,0

191,5

226,0

245,0

246,5

245,5

226,0

172,0

101,0 68,9 36,

0 3,6

М1п 0 0,0 20,1 64,4 83,3 107,0

108,0

144,0

140,0

130,0 97,1 42,3 24,1 9,3 0,0

Мах 0 46,1 197,0

297,0

355,0

412,0

451,0

444,0

433,0

330,0

226,0

159,0

126,0

76,7

15,6

8й 0 10,5 50,9 71,6 81,8 86,1 86,9 73,9 70,5 53,2 36,1 26,5 23,8 17,2 4,2

СУ - 111,1 60,5 46,0 40,7 37,5 35,3 29,3 28,2 23,2 21,0 25,9 34,4 46,

080,4

8Е 0 2,0 9,6 13,5 15,5 16,3 16,4 14,0 13,3 10,1 6,8 5,0 4,5 3,3 0,8

Показатели основных фармакокинетических параметров представлены в табл. 5 - 11.

5 6


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Анализ значений основного параметра, характеризующего биодоступность

действующего вещества из лекарственной формы - площади под фармакокинетической

кривой, ЛИС, показал, что данные показатели у тестируемого и референтного препаратов не

имеют значимых отличий: средние значения АИС.0-{. для тестируемого и референтного

препаратов (М ± 8 ^ ) составили 3263,29 ± 670,47 нг-ч/мл (диапазон от 2015,00 до 4644,95) и

3364,44 ± 763,26 нг-ч/мл (диапазон от 2003,17 до 5321,45 нг-ч/мл) соответственно.

Среднее значение соотношения АИСоч. / АИС0-да для тестируемого препарата

составило 97,29%, а для референтного препарата - 98,32%, что указывает на достаточную

длительность наблюдения и позволяет использовать А ^С 0- для дальнейших расчётов.

Средние значения максимальных концентраций осельтамивира карбоксилата (С.т ах),

определяемых в плазме крови добровольцев при приёме тестируемого препарата, близки к

аналогичным показателям, наблюдаемым при приёме референтного препарата: для

тестируемого препарата данный показатель (М ± 8 ^ ) составил 250,0 ± 63,0 нг/мл (диапазон

от 154 до 389), для референтного - 269,1 ± 72,5 нг/мл (диапазон от 144 до 451 нг/мл).

При сравнении тестируемого и референтного препаратов наблюдались близкие

показатели скорости всасывания из желудочно-кишечного тракта (Стах/АЦС0-г.): для

тестируемого препарата данный показатель (М ± 8 ^ ) составил 0,0779 ± 0,0183 ч-1, диапазон

от 0,0506 до 0,1218; для референтного препарата - 0,0816 ± 0,0208 ч-1, диапазон от 0,0491 до

0,1297 ч-1.

Сравнение фармакокинетических профилей тестируемого и референтного препаратов

продемонстрировало близкие значения времён достижения максимальной концентрации.

Медианы времени достижения максимальной концентрации для тестируемого и

референтного препаратов были равны 4,0 ч и 3,5 ч соответственно. Средние значения

данного показателя (М ± 8 ^ ) составили 4,3 ± 1 , 2 ч и 3,9 ± 1,3 для тестируемого и

референтного препаратов соответственно. Для тестируемого и референтного препаратов

получены близкие показатели Т.%. (7,83 ± 1,61 и 7,43 ± 1,80 ч соответственно).

Среднее геометрическое индивидуальных отношений АЦС0-* (Т) / АЦС0-* ( . ) ( / ’)

составило 97,51%, 90%-ный доверительный интервал для логарифмически преобразованных

данных: 93,15% - 102,07%, что укладывается в допустимый диапазон границ

соответствующего доверительного интервала (80 - 125%).

Среднее геометрическое индивидуальных отношений Стах. (Т) / Стах. ( . ) ( / ’’)



соответствующего доверительного интервала (75 - 133%). Среднее геометрическое

5 7


Протокол № П 02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»индивидуальных отношений (%) (С.тах/АИС0-г (Т)) / (С.тах/АИС0-г .(.)) Среднее

геометрическое индивидуальных отношений (%) (Стах/АИС0-1 (Т)) / (Стах/АИС0-1 ( . ) )



соответствующего доверительного интервала (75 - 133%).

При выполнении дисперсионного анализа (табл. 12, 13) было установлено, что

основным фактором, вносящим значимый вклад в наблюдаемую вариабельность данных,

являются испытуемые (р = 0,000)

Таблица 5

Ф армакокинетические параметры осельтамивира карбоксилата в плазме крови

добровольцев после однократного приёма тестируемого препарата Номидес капсулы 75

мг (ОАО «Фармасинтез», Россия)

№ .

добр.С таянг/мл

Т .Стахч

а г с ю _4 ,нг^ч/мл

АГС .0-

нг^ч/мл

АТСо_*.

/АТС.0-»(%)

С'-'тах/АТС.о_*.,ч 1

ке1, ч 1 Т.1/2, чМКТ,ч

1 181,0 6,0 3136,23

3266,69 96,01 0,0577 0,0700 9,90 16,54

2 278,0 4,0 3035,72

3058,27 99,26 0,0916 0,1030 6,73 9,73

3 247,0 4,0 4495,67

4705,03 95,55 0,0549 0,0666 10,40 16,20

4 258,0 4,0 3102,96

3141,65 98,77 0,0831 0,0948 7,31 12,14

5 251,0 4,0 3754,08

3837,47 97,83 0,0669 0,0811 8,54 12,93

6 233,0 4,0 3251,39

3311,05 98,20 0,0717 0,0857 8,09 12,90

7 168,0 3,5 2015,00

2064,11 97,62 0,0834 0,0800 8,67 12,40

8 191,0 3,5 3257,40

3397,04 95,89 0,0586 0,0678 10,22 15,30

9 234,0 4,0 2462,60

2465,80 99,87 0,0950 0,1456 4,76 9,54

10 198,0 6,0 2756,86

2771,30 99,48 0,0718 0,1153 6,01 11,33

11 287,0 4,0 3295,09

3315,28 99,39 0,0871 0,1073 6,46 9,93

12 287,0 3,5 3420,20

3451,52 99,09 0,0839 0,1007 6,88 11,24

13 186,0 6,0 2838,08

2916,74 97,30 0,0655 0,0776 8,93 14,49

14 289,0 3,5 4644,95

4806,37 96,64 0,0622 0,0707 9,80 14,71

5 8



15 172,0 8,0 3396,45

3545,89 95,79 0,0506 0,0695 9,98 16,95

16 241,0 4,0 3093,28

3130,01 98,83 0,0779 0,0950 7,29 11,76

17 154,0 6,0 2552,34

2639,35 96,70 0,0603 0,0733 9,46 15,08

18 197,0 3,5 3539,85

3704,80 95,55 0,0557 0,0660 10,50 15,92

19 389,0 4,0 4400,63

4458,64 98,70 0,0884 0,0909 7,62 11,14

20 259,0 3,5 2488,54

2503,24 99,41 0,1041 0,1072 6,47 8,86

21 265,0 4,0 3910,58

3973,88 98,41 0,0678 0,0890 7,79 12,99

22 369,0 3,5 3029,89

3063,19 98,91 0,1218 0,0942 7,36 10,14

23 235,0 3,5 4157,54

5494,29 75,67 0,0565 0,1296 5,35 24,29

24 352,0 6,0 4055,15

4106,02 98,76 0,0868 0,0904 7,67 11,02

25 201,0 3,0 2564,52

2607,15 98,36 0,0784 0,0868 7,98 12,47

26 365,0 3,5 3416,85

3434,23 99,49 0,1068 0,1114 6,22 8,60

27 284,0 3,5 2764,85

2775,33 99,62 0,1027 0,1192 5,81 9,16

28 229,0 3,0 2535,39

2558,01 99,12 0,0903 0,0998 6,94 10,23

М 250,0 4,3 3263,29

3375,08 97,29 0,0779 0,0924 7,83 12,79

СМ 242,7 4,1 3197,94

3290,74 97,18 0,0759 0,0904 7,66 12,42

Ме 244,0 4,0 3193,81

3288,87 98,55 0,0781 0,0907 7,64 12,27

М1п 154,0 3,0 2015,00

2064,11 75,67 0,0506 0,0660 4,76 8,60

Мах 389,0 8,0 4644,95

5494,29 99,87 0,1218 0,1456 10,50 24,29

8й 63,0 1,2 670,47 795,98 4,46 0,0183 0,0201 1,61 3,35

СУ 25,2 28,2 20,55 23,58 4,58 23,5290

21,7666 20,63 26,21

8Е 11,9 0,2 126,71 150,43 0,84 0,0035 0,0038 0,31 0,63

Таблица 6Ф армакокинетические параметры осельтамивира карбоксилата в плазме крови

добровольцев после однократного приёма референтного препарата Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)

5 9



№.добр.

Стах.,нг/мл

Т.Стах,ч

АГСЮ-4,нг^ч/мл

АГС.0-

нг^ч/мл

АТСод./АТС.0-»(%)

С'■'.тах/АТС.0-,.,ч 1

ке1, ч 1 Т.1/2, чМКТ,ч

1 214,0 3,0 3610,76

3750,04 96,29 0,0593 0,0698 9,93 15,33

2 223,0 6,0 3167,74

3199,51 99,01 0,0704 0,0995 6,96 12,31

3 216,0 3,5 3807,96

3978,67 95,71 0,0567 0,0671 10,33 16,24

4 268,0 3,0 2979,71

3009,04 99,03 0,0899 0,0991 6,99 11,45

5 289,0 3,0 4232,70

4362,10 97,03 0,0683 0,0749 9,25 13,98

6 272,0 6,0 3727,79

3749,91 99,41 0,0730 0,1127 6,15 12,32

7 144,0 3,5 2003,17

2025,67 98,89 0,0719 0,0956 7,25 11,72

8 237,0 3,0 3156,17

3217,03 98,11 0,0751 0,0841 8,24 12,71

9 242,0 3,5 2460,46

2469,51 99,63 0,0984 0,1208 5,74 10,07

10 179,0 6,0 2723,91

2748,34 99,11 0,0657 0,1032 6,72 12,70

11 260,0 3,0 2004,29

2005,70 99,93 0,1297 0,1542 4,49 7,79

12 262,0 4,0 3360,67

3403,80 98,73 0,0780 0,0937 7,40 12,04

13 255,0 6,0 3645,75

3710,93 98,24 0,0699 0,0878 7,90 13,34

14 351,0 3,0 5321,45

5541,62 96,03 0,0660 0,0682 10,15 15,22

15 164,0 6,0 3340,28

3488,75 95,74 0,0491 0,0688 10,07 16,78

16 271,0 3,0 3139,28

3169,10 99,06 0,0863 0,0997 6,95 10,98

17 226,0 6,0 2866,00

2902,47 98,74 0,0789 0,0937 7,40 12,14

18 294,0 2,5 4355,60

4515,68 96,46 0,0675 0,0711 9,75 14,53

19 380,0 2,5 4062,50

4128,71 98,40 0,0935 0,2015 3,44 10,47

20 273,0 4,0 2440,28

2449,06 99,64 0,1119 0,1177 5,89 8,24

21 350,0 4,0 4258,59

4302,80 98,97 0,0822 0,0980 7,07 11,53

22 375,0 3,0 3197,48

3222,89 99,21 0,1173 0,1021 6,79 9,77

23 240,0 4,0 4076,35

4278,47 95,28 0,0589 0,0656 10,57 16,57

6 0



24 451,0 3,0 4005,08

4027,61 99,44 0,1126 0,1108 6,26 9,00

25 162,0 6,0 2713,14

2758,44 98,36 0,0597 0,0898 7,72 14,05

26 376,0 4,0 3784,63

3805,58 99,45 0,0993 0,1084 6,39 8,76

27 295,0 2,5 2680,64

2689,54 99,67 0,1100 0,1215 5,71 8,25

28 265,0 3,5 3081,92

3104,50 99,27 0,0860 0,1040 6,66 10,21

М 269,1 3,9 3364,44

3429,12 98,32 0,0816 0,0994 7,43 12,09

СМ 259,8 3,8 3279,67

3336,20 98,31 0,0792 0,0961 7,21 11,82

Ме 263,5 3,5 3268,88

3313,35 98,93 0,0765 0,0986 7,03 12,09

М1п 144,0 2,5 2003,17

2005,70 95,28 0,0491 0,0656 3,44 7,79

Мах 451,0 6,0 5321,45

5541,62 99,93 0,1297 0,2015 10,57 16,78

8й 72,5 1,3 763,26 809,29 1,41 0,0208 0,0286 1,80 2,59

СУ 27,0 32,6 22,69 23,60 1,44 25,4620

28,7615 24,25 21,46

8Е 13,7 0,2 144,24 152,94 0,27 0,0039 0,0054 0,34 0,49

6 1

Таблица 7Парное сравнение фармакокинетических параметров осельтамивира карбоксилата в плазме крови добровольцев (нг/мл) после

однократного приёма тестируемого и референтного препаратов Критерий парных выборок

Отчет по исследованию «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) иТамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария)». Протокол № П 02/13 Версия № 1 .0 о т 31.07.2013»

Парные разности

Пар

амет

ры

М ± 5й

М 5й 5Е

95%

дове

рите

льны

йин

терв

алра

знос

тиср

едни

х

Т

Сте

пени

Сво

боды

Р

Т К

Ниж

няя

гран

ица

Вер

хняя

гран

ица

с'-'■шах 250,0 ± 63,0 269,1 ± 72,5 -19,1 41,4 7,9 -35,2 -2,9 -2,42 27 0,023

ТСтах 4,3 ± 1,2 3,9 ± 1,3 0,3 1,3 0,25 -0,2 0,8 1,22 27 0,235

АБС,,-* 3263,29 ± 670,47 3364,44 ± 763,26 -101,15 438,79 82,92 -271,30 69,00 -1,22 27 0,233

АТС<м> 3375,08 ± 795,98 3429,12 ± 809,29 -54,04 510,48 96,47 -251,99 143,91 -0,56 27 0,580

Стах/АТС0-Т 0,0779 ± 0,0183 0,0816 ± 0,0208 -0,004 0,013 0,002 -0,009 0,001 -1,526 27 0,139

ке1 0,0924 ± 0,0201 0,0994 ± 0,0286 -0,007 0,027 0,005 -0,018 0,004 -1,33 27 0,193

Т* 7,83 ± 1,61 7,43 ± 1,80 0,39 1,56 0,30 -0,21 0,10 1,33 27 0,196

МКТ 12,79 ± 3,35 12,09 ± 2,59 0,70 1,87 0,35 -0,03 1,42 1,98 27 0,059

6 2

Таблица 8И ндивидуальные отношения параметров, характеризующих биодоступность

осельтамивира карбоксилата (Т/К-100%) при приёме тестируемого препарата Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия), в сравнении с приёмом

референтного препарата Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.»,Ш вейцария)

Отчет по исследованию «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.»,

Ш вейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»

добровольцаАБСо-т (Т) / АБСо-т (К)

(ЛСтах (Т) / С.тах (К)

(Т )(С„ах/АИС0-1 (Т)) / (Стах/АИС*-* (К))

1 86,86 84,58 97,382 95,83 124,66 130,083 118,06 114,35 96,864 104,14 96,27 92,445 88,69 86,85 97,926 87,22 85,66 98,217 100,59 116,67 115,988 103,21 80,59 78,099 100,09 96,69 96,6110 101,21 110,61 109,2911 164,40 110,38 67,1412 101,77 109,54 107,6413 77,85 72,94 93,7014 87,29 82,34 94,3315 101,68 104,88 103,1416 98,53 88,93 90,2517 89,06 68,14 76,5218 81,27 67,01 82,4519 108,32 102,37 94,5020 101,98 94,87 93,0321 91,83 75,71 82,4522 94,76 98,40 103,8423 101,99 97,92 96,0024 101,25 78,05 77,0925 94,52 124,07 131,2626 90,28 97,07 107,5227 103,14 96,27 93,3428 82,27 86,42 105,04М 98,50 94,72 96,86

СМ 97,51 93,42 95,81Ме 99,31 96,27 96,31Мш 77,85 67,01 67,14Мах 164,40 124,66 131,268Б 15,72 15,91 14,61СУ 15,96 16,79 15,098Е 2,97 3,01 2,76

К о н ф и д е н ц и а л ь н о 6 3



Таблица 9Логарифмически преобразованные значения фармакокинетического параметра

АБС.о-..(. осельтамивира карбоксилата при приёме тестируемого препарата Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия), в сравнении с приёмом референтного

препарата Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)

N АГСо-* .(Т), нг^ч/мл

АГСо-* .(К), нг^ч/мл

АГСо-1 .(Т) - АГСо-* .(К),

нг^ч/мл

А ^о-т .(Т) / АГС.0-Т (К), %

1п[АГСо-т(Т)]

1п[АГС.о-т(К)]

1п[АГС.о-т (Т)] -

1п[АГС.о-т (К)]

1 3136,23 3610,76 -474,53 86,86 8,0508 8,1917 -0,1409

2 3035,72 3167,74 -132,01 95,83 8,0182 8,0608 -0,0426

3 4495,67 3807,96 687,72 118,06 8,4109 8,2448 0,1660

4 3102,96 2979,71 123,26 104,14 8,0401 7,9996 0,0405

5 3754,08 4232,70 -478,62 88,69 8,2306 8,3506 -0,1200

6 3251,39 3727,79 -476,40 87,22 8,0868 8,2236 -0,1367

7 2015,00 2003,17 11,83 100,59 7,6084 7,6025 0,0059

8 3257,40 3156,17 101,23 103,21 8,0887 8,0571 0,0316

9 2462,60 2460,46 2,14 100,09 7,8090 7,8081 0,0009

10 2756,86 2723,91 32,95 101,21 7,9218 7,9098 0,0120

11 3295,09 2004,29 1290,81 164,40 8,1002 7,6030 0,4971

12 3420,20 3360,67 59,53 101,77 8,1375 8,1199 0,0176

13 2838,08 3645,75 -807,68 77,85 7,9509 8,2013 -0,2504

14 4644,95 5321,45 -676,50 87,29 8,4435 8,5795 -0,1360

15 3396,45 3340,28 56,17 101,68 8,1305 8,1138 0,0167

16 3093,28 3139,28 -46,00 98,53 8,0370 8,0517 -0,0148

17 2552,34 2866,00 -313,66 89,06 7,8448 7,9607 -0,1159

18 3539,85 4355,60 -815,75 81,27 8,1718 8,3792 -0,2074

19 4400,63 4062,50 338,13 108,32 8,3895 8,3096 0,0799

20 2488,54 2440,28 48,26 101,98 7,8195 7,7999 0,0196

21 3910,58 4258,59 -348,01 91,83 8,2714 8,3567 -0,0853

22 3029,89 3197,48 -167,60 94,76 8,0163 8,0701 -0,0538

23 4157,54 4076,35 81,19 101,99 8,3327 8,3130 0,0197

24 4055,15 4005,08 50,07 101,25 8,3077 8,2953 0,0124

25 2564,52 2713,14 -148,62 94,52 7,8495 7,9059 -0,0563

26 3416,85 3784,63 -367,78 90,28 8,1365 8,2387 -0,1022

27 2764,85 2680,64 84,21 103,14 7,9247 7,8938 0,0309

28 2535,39 3081,92 -546,53 82,27 7,8381 8,0333 -0,1952


Таблица 10Логарифмически преобразованные значения фармакокинетического параметра Стах осельтамивира карбоксилата при приёме тестируемого препарата Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия), в сравнении с приёмом референтного препарата



Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хо( )фманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария

N С т а х (Т), нг/мл

Ст а х (К),нг/мл

Ст а х (Т) -Ст а х (К),

нг/мл

Ст а х (Т) /Ст а х (К),

%1п[С т а Х '

(Т)]1п[Ст а х

(К)]

1п[Ст а х (Т)]1п[Ст а х

(К)]

1 181,0 214,0 -33,0 84,58 5,1985 5,3660 -0,1675

2 278,0 223,0 55,0 124,66 5,6276 5,4072 0,2204

3 247,0 216,0 31,0 114,35 5,5094 5,3753 0,1341

4 258,0 268,0 -10,0 96,27 5,5530 5,5910 -0,0380

5 251,0 289,0 -38,0 86,85 5,5255 5,6664 -0,1410

6 233,0 272,0 -39,0 85,66 5,4510 5,6058 -0,1548

7 168,0 144,0 24,0 116,67 5,1240 4,9698 0,1542

8 191,0 237,0 -46,0 80,59 5,2523 5,4681 -0,2158

9 234,0 242,0 -8,0 96,69 5,4553 5,4889 -0,0336

10 198,0 179,0 19,0 110,61 5,2883 5,1874 0,1009

11 287,0 260,0 27,0 110,38 5,6595 5,5607 0,0988

12 287,0 262,0 25,0 109,54 5,6595 5,5683 0,0911

13 186,0 255,0 -69,0 72,94 5,2257 5,5413 -0,3155

14 289,0 351,0 -62,0 82,34 5,6664 5,8608 -0,1944

15 172,0 164,0 8,0 104,88 5,1475 5,0999 0,0476

16 241,0 271,0 -30,0 88,93 5,4848 5,6021 -0,1173

17 154,0 226,0 -72,0 68,14 5,0370 5,4205 -0,3836

18 197,0 294,0 -97,0 67,01 5,2832 5,6836 -0,4004

19 389,0 380,0 9,0 102,37 5,9636 5,9402 0,0234

20 259,0 273,0 -14,0 94,87 5,5568 5,6095 -0,0526

21 265,0 350,0 -85,0 75,71 5,5797 5,8579 -0,2782

22 369,0 375,0 -6,0 98,40 5,9108 5,9269 -0,0161

23 235,0 240,0 -5,0 97,92 5,4596 5,4806 -0,0211

24 352,0 451,0 -99,0 78,05 5,8636 6,1115 -0,2478

25 201,0 162,0 39,0 124,07 5,3033 5,0876 0,2157

26 365,0 376,0 -11,0 97,07 5,8999 5,9296 -0,0297

27 284,0 295,0 -11,0 96,27 5,6490 5,6870 -0,0380

28 229,0 265,0 -36,0 86,42 5,4337 5,5797 -0,1460


Таблица 11Логарифмически преобразованные значения фармакокинетического параметра

Стах/АБСо-!. осельтамивира карбоксилата при приёме тестируемого препарата Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия), в сравнении с приёмом референтного препарата Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вей

цария)



N

О

о й Т

Е ^О

О

о Р т

^8“ Е ^

О

Е г7 о9 А 7 .

и 5 тр ^ ^< 1 “« г Г ' ■ ези 1

О

7 Ои 3 ^< 8В Ойи т ? Г4.§ и

О

О«! ”

яЕ

О_с

О

О

Е ^О_с

О о

О О Р , Р

8 Н 8 “в ^ в О О с с

1 0,0577 0,0593 -0,0016 97,38 -2,8523 -2,8257 -0,0266

2 0,0916 0,0704 0,0212 130,08 -2,3906 -2,6536 0,2630

3 0,0549 0,0567 -0,0018 96,86 -2,9015 -2,8696 -0,0319

4 0,0831 0,0899 -0,0068 92,44 -2,4872 -2,4086 -0,0786

5 0,0669 0,0683 -0,0014 97,92 -2,7051 -2,6842 -0,0210

6 0,0717 0,0730 -0,0013 98,21 -2,6358 -2,6178 -0,0180

7 0,0834 0,0719 0,0115 115,98 -2,4844 -2,6327 0,1483

8 0,0586 0,0751 -0,0165 78,09 -2,8364 -2,5891 -0,2474

9 0,0950 0,0984 -0,0033 96,61 -2,3537 -2,3192 -0,0345

10 0,0718 0,0657 0,0061 109,29 -2,6336 -2,7224 0,0889

11 0,0871 0,1297 -0,0426 67,14 -2,4407 -2,0424 -0,3983

12 0,0839 0,0780 0,0060 107,64 -2,4780 -2,5516 0,0736

13 0,0655 0,0699 -0,0044 93,70 -2,7251 -2,6601 -0,0651

14 0,0622 0,0660 -0,0037 94,33 -2,7771 -2,7187 -0,0584

15 0,0506 0,0491 0,0015 103,14 -2,9830 -3,0139 0,0310

16 0,0779 0,0863 -0,0084 90,25 -2,5522 -2,4496 -0,1026

17 0,0603 0,0789 -0,0185 76,52 -2,8078 -2,5401 -0,2677

18 0,0557 0,0675 -0,0118 82,45 -2,8886 -2,6956 -0,1930

19 0,0884 0,0935 -0,0051 94,50 -2,4259 -2,3694 -0,0565

20 0,1041 0,1119 -0,0078 93,03 -2,2626 -2,1904 -0,0722

21 0,0678 0,0822 -0,0144 82,45 -2,6917 -2,4988 -0,1930

22 0,1218 0,1173 0,0045 103,84 -2,1055 -2,1432 0,0377

23 0,0565 0,0589 -0,0024 96,00 -2,8731 -2,8323 -0,0408

24 0,0868 0,1126 -0,0258 77,09 -2,4441 -2,1839 -0,2603

25 0,0784 0,0597 0,0187 131,26 -2,5462 -2,8183 0,2720

26 0,1068 0,0993 0,0075 107,52 -2,2366 -2,3091 0,0725

27 0,1027 0,1100 -0,0073 93,34 -2,2758 -2,2068 -0,0689



____________________ Ш вейцария)». Протокол № П р02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013» ________________________________

28 0,0903 0,0860 0,0043 105,04 -2,4044 -2,4536 0,0492


Таблица 1 2Результаты дисперсионного анализа значений фармакокинетических параметров

осельтамивира карбоксилата (логарифмически преобразованные данные)



Параметр ИсточникВариации

Суммаквадратовотклонений

Числостепенейсвободы

Среднийквадратотклонения

Г Р

1пАЦС.о-1

Препарат 0,009 1,000 0,009 0,888 0,355Этап 0,000 1,000 0,000 0,038 0,847Последовательность 0,060 1,000 0,060 0,681 0,417

Испытуемые 2,280 26,000 0,088 8,731 0,000Остаточнаявариация 0,261 26,000 0,010 - -

Общаявариация 2,610 55,000 - - -

1пСтах




1пСт а х /АЦС.0-1




Таблица 1390% доверительные интервалы отношения средних значений (% )

фармакокинетических параметров, характеризующих биодоступностьосельтамивира карбоксилата

П араметрОтношение

среднихзначений

90% доверительные интервалы

Коэффициентвнутрииндивидуальной

вариабельностиН ижняяграница

Верхняяграница

ЛИС .0-1 97,51% 93,15% 102,07% 10,05%

Стах 93,42% 88,38% 98,75% 12,21%

Стах/АИС .0-1 95,81% 91,21% 100,64% 10,82%



Швейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Графики индивидуальных стандартизированных различий (центрированных на

среднее значение и нормированных на стандартное отклонение) фармакокинетических

параметров, по величине которых осуществлялось сравнение препаратов, показывают

симметричное расположение наблюдаемых значений относительно оси абсцисс (рис. 2 -

4). Значение стандартизированного различия по фармакокинетическому параметру А ^С 0-.

для добровольца №11 выходит за рамки диапазона [-3;3], у остальных добровольцев рас

сматриваемые значения находятся в рамках диапазона [-3;3].

л

С

<ч <ч <Чч О

✓ч <\^ <ч

О

О—

в-----

ч4 с 6

<8

Ч

с10 1 2 14 1

о.

ш

8 20 ^ 2 2 2 4 0 2 6 28

С

<чО

-1

-2

-3

Д обровольцы , №№

Рисунок 2. График стандартизованных различий для значений АБСоч осельтамивира карбоксилата (центрированных на среднее значение и нормированных на стандартное отклонение)

4

3

2

1

0




Рисунок 3. График стандартизованных различий для значений Стах. осельтамивира карбоксилата (центрированных на среднее значение и нормированных на стандартное отклонение)




2.5

2

1.5

1

0,5

0

-0,5

-1

-1,5

-2

-2,5

. с ч

С С

< С4 Л <ч <\ С

с < ч /ч <ч <ч

0 2 4 65 <ч 8 10 1 2 14 16 18 20 0 22 2 4 26 28

<ч <к с <к

С

<> <Ч

Д обровольц ы , № №

Рисунок 4. График стандартизованных различий для значений Т Стах осельтамивира карбоксилата (центрированных на среднее значение и нормированных на стандартное отклонение)


Отчет по исследованию «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и Та-мифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013»

Д инамика состояния добровольцев во время исследования

Таблица 14

Д инамика систолического давления

№ Рпрепарат (1 ЭТАП)

0 ч 3 ч 6 ч 9 ч 12 ч 18 ч 24 ч 48 ч Передэтапом

2препарат (2 ЭТАП)

0 ч 3 ч 6 ч 9 ч 12 ч 18 ч 24 ч 48 ч

1 Т 120 139 130 133 130 120 135 130 130 К 136 138 130 139 135 120 128 1212 Т 121 122 115 120 118 115 120 132 128 К 125 128 128 125 132 127 131 1253 К 124 139 127 130 125 120 130 125 117 Т 134 132 136 125 130 132 131 1324 Т 130 130 130 135 133 130 135 135 128 К 139 139 139 130 130 126 128 1215 К 124 118 112 120 112 110 120 123 117 Т 134 130 123 124 135 129 127 1316 Т 130 129 121 120 115 110 118 114 115 К 131 133 137 123 126 124 123 1297 К 136 133 136 135 130 125 130 133 128 Т 128 128 130 129 128 127 125 1288 Т 121 136 121 130 135 130 130 132 125 К 114 112 116 107 115 110 117 1149 К 119 109 96 110 112 108 121 117 110 Т 108 108 111 109 112 120 110 11510 К 127 132 115 120 122 115 125 130 122 Т 121 111 119 109 115 110 115 11811 Т 108 109 105 106 110 105 110 112 110 К 104 108 113 115 121 115 120 12212 К 130 112 109 110 111 102 108 120 118 Т 123 124 109 109 110 110 114 11113 Т 115 122 120 125 130 115 136 120 122 К 125 114 138 110 130 128 130 12414 К 123 130 114 120 125 123 120 125 117 Т 120 127 137 132 116 117 119 12115 Т 128 130 133 130 135 130 140 140 135 К 140 137 133 137 140 130 132 13516 Т 132 128 113 125 128 120 122 120 120 К 122 125 123 123 135 130 128 13417 К 140 140 130 135 137 130 140 140 135 Т 140 124 126 131 140 130 135 14018 Т 131 114 110 115 120 110 122 111 117 К 114 104 97 104 115 109 114 11019 К 104 108 104 110 112 108 120 107 110 Т 103 101 90 110 118 106 108 11020 Т 130 130 127 125 130 123 130 133 128 К 130 121 139 135 136 130 126 12421 К 115 110 111 110 108 105 105 97 112 Т 95 119 105 110 114 105 110 118



22 К 130 130 125 127 120 115 120 125 125 Т 124 134 133 140 138 135 136 14023 К 106 110 102 104 110 102 107 109 110 Т 103 94 114 97 101 100 115 10224 Т 106 110 93 100 112 105 110 105 108 К 111 100 102 107 121 110 115 12025 Т 130 128 122 125 128 120 125 130 123 К 131 121 114 122 125 122 124 12926 К 112 112 101 102 107 100 119 107 108 Т 103 115 107 107 110 108 115 11027 К 116 115 116 120 112 102 107 110 115 Т 111 99 113 111 115 112 110 11228 Т 130 130 133 130 130 128 130 133 130 К 134 132 131 140 121 125 129 130



Таблица 1 5Д инамика диастолического давления

№ Рпрепарат (1 ЭТАП) 0 ч 3 ч 6 ч 9 ч 12 ч 18 ч 24 ч 48 ч

Перед этапом 2

препарат (2 ЭТАП) 0 ч 3 ч 6 ч 9 ч 12 ч 18 ч 24 ч 48 ч

1 Т 82 70 69 76 70 68 75 76 79 К 78 76 71 72 80 76 79 762 Т 71 75 61 72 70 65 68 80 128 К 71 63 66 61 66 69 74 683 К 79 87 80 85 80 78 82 80 71 Т 82 86 82 81 80 81 79 784 Т 80 80 80 85 79 80 78 76 84 К 80 86 86 80 81 79 80 775 К 82 80 71 76 72 69 76 75 69 Т 80 75 80 84 88 87 80 766 Т 78 84 86 80 78 68 82 80 76 К 87 87 86 80 79 75 76 797 К 84 80 89 85 79 80 83 80 81 Т 80 80 82 86 80 79 76 798 Т 78 85 74 80 82 79 80 79 79 К 71 70 64 64 68 65 77 759 К 81 68 61 65 70 68 69 67 69 Т 67 60 60 62 67 68 69 7010 К 86 80 69 76 78 80 77 76 78 Т 79 71 67 66 70 66 68 7211 Т 67 68 64 65 68 64 67 68 68 К 67 60 63 71 65 70 68 6712 К 76 67 66 68 65 67 65 72 75 Т 75 63 65 64 75 74 78 7913 Т 63 72 68 76 72 65 68 60 68 К 62 73 69 62 73 75 76 7514 К 79 87 72 79 80 84 75 69 68 Т 70 80 81 71 72 70 72 7015 Т 71 80 87 80 82 79 90 90 80 К 90 90 78 90 90 80 76 6816 Т 81 66 74 72 76 78 72 75 69 К 72 69 80 74 73 75 72 6817 К 72 61 80 82 76 72 60 66 74 Т 68 62 72 60 60 82 76 6418 Т 82 68 66 67 68 69 71 64 68 К 68 63 71 61 66 70 73 7519 К 73 63 63 65 68 65 70 77 65 Т 66 66 60 72 76 68 72 7420 Т 80 87 80 84 85 75 86 87 83 К 80 77 79 80 79 75 73 7021 К 69 71 65 70 68 67 65 64 67 Т 64 70 67 66 72 65 72 7322 К 80 77 68 75 69 69 76 75 74 Т 72 80 64 67 62 68 69 8423 К 67 72 63 76 72 69 69 68 73 Т 69 61 69 66 82 72 76 6824 Т 70 70 61 68 67 68 66 65 67 К 71 64 70 67 75 76 75 73



25 Т 75 71 67 72 73 65 65 73 73 К 61 62 62 61 65 67 70 7426 К 74 75 64 76 72 68 77 63 71 Т 70 73 69 68 70 68 71 6927 К 83 77 72 76 73 73 77 78 72 Т 79 68 72 72 68 74 69 6828 Т 79 83 73 80 78 76 80 78 79 К 72 75 75 78 70 75 76 74



Таблица 16Д инамика частоты сердечных сокращений

№ Рпрепарат (1 ЭТАП) 0 ч 3 ч 6 ч 9 ч 12 ч 18 ч 24 ч 48 ч

Перед этапом 2

препарат (2 ЭТАП) 0 ч 3 ч 6 ч 9 ч 12 ч 18 ч 24 ч 48 ч

1 Т 62 79 76 70 72 68 75 72 68 К 80 72 80 80 76 70 76 732 Т 62 60 63 65 64 60 68 63 63 К 62 60 76 76 66 67 70 713 К 74 70 72 75 72 68 76 73 65 Т 74 67 73 65 75 76 73 704 Т 76 80 80 85 79 80 80 76 76 К 79 80 80 80 78 75 76 775 К 72 70 80 76 73 70 78 76 71 Т 80 76 80 72 75 70 69 736 Т 80 72 79 72 68 72 74 72 72 К 80 73 80 78 79 73 74 777 К 80 67 70 68 72 68 72 68 74 Т 63 63 76 70 70 71 70 738 Т 80 67 73 72 76 78 80 80 71 К 76 67 73 69 75 73 76 709 К 77 60 75 76 72 69 75 73 65 Т 65 60 75 67 64 62 60 6810 К 78 75 78 72 68 76 79 78 69 Т 80 77 79 73 78 76 78 8011 Т 75 76 73 73 72 68 72 75 72 К 78 75 78 69 80 76 75 7912 К 80 75 80 76 68 70 76 65 68 Т 80 73 80 80 78 75 76 7313 Т 80 60 72 68 73 67 73 72 71 К 61 60 66 60 66 69 70 7114 К 80 80 80 79 78 76 78 80 77 Т 80 67 68 73 75 76 74 7515 Т 80 63 67 68 69 72 68 71 67 К 72 67 78 69 72 74 72 6916 Т 79 79 79 74 72 68 76 78 72 К 80 79 79 80 80 78 79 8017 К 78 70 72 74 68 69 66 75 67 Т 62 64 65 60 60 64 62 6018 Т 80 75 80 76 72 70 80 80 73 К 80 80 80 80 77 71 75 7719 К 80 80 80 79 80 78 68 79 73 Т 80 80 78 69 80 77 75 6920 Т 76 68 69 68 72 76 79 79 69 К 69 74 77 71 71 70 66 7021 К 80 72 79 75 72 71 80 78 73 Т 68 74 80 74 80 76 78 7922 К 68 62 65 64 69 66 67 68 68 Т 60 60 62 60 60 64 62 6323 К 80 80 74 79 76 71 79 80 78 Т 80 77 79 80 78 76 78 8024 Т 79 80 80 78 75 76 80 75 72 К 78 74 79 80 80 79 78 76



25 Т 67 60 67 68 71 64 65 62 68 К 66 68 60 69 61 65 70 6326 К 80 80 78 79 78 69 80 80 73 Т 77 73 80 75 70 72 76 7827 К 83 77 72 76 73 73 77 78 72 Т 79 68 72 72 68 74 69 6828 Т 76 60 73 75 78 72 76 68 73 К 67 64 76 69 76 72 68 71


Отчет по исследованию «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013»

Таблица 17Д инамика температуры тела

№ Р

препарат(1

ЭТАП)

0 ч 3 ч 6 ч 9 ч 12ч

18ч

24 ч 48ч

Передэтапом

2

препарат(2

ЭТАП)

0 ч 3 ч 6 ч 9 ч 12ч

18 ч 24 ч 48ч

ЭКГ завершение

1 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма2 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма3 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма4 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма5 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма6 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма7 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма8 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма9 к 36,6 36,6 36,7 36,6 36,5 36,6 36,6 36,6 36,6 Т 36,6 36,6 36,6 36,5 36,6 36,6 36,5 36,5 норма10 к 36,6 36,5 36,5 36,6 36,5 36,6 36,6 36,6 36,6 Т 36,6 36,5 36,6 36,5 36,6 36,5 36,6 36,6 норма11 Т 36,6 36,5 36,6 36,6 36,5 36,6 36,6 36,4 36,6 к 36,5 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма12 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма13 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма14 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма15 Т 36,5 36,6 36,6 36,5 36,6 36,5 36,5 36,6 36,6 к 36,6 36,5 36,5 36,5 36,5 36,5 36,6 36,5 норма16 Т 36,6 36,7 36,5 36,4 36,6 36,5 36,7 36,5 36,6 к 36,5 36,5 36,5 36,5 36,6 36,6 36,5 36,6 норма17 к 36,5 36,5 36,5 36,6 36,6 36,6 36,6 36,7 36,6 Т 36,5 36,5 36,5 36,6 36,6 36,5 36,5 36,6 норма18 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма19 к 36,6 36,5 36,6 36,6 36,6 36,6 36,7 36,6 36,6 Т 36,5 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,5 36,6 норма20 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма21 к 36,5 36,7 36,6 36,6 36,5 36,5 36,5 36,5 36,6 Т 36,6 36,6 36,6 36,5 36,6 36,6 36,6 36,5 норма22 к 36,5 36,6 36,6 36,6 36,5 36,5 36,5 36,6 36,6 Т 36,6 36,6 36,5 36,5 36,6 36,5 36,6 36,6 норма



23 к 36,6 36,6 36,5 36,6 36,7 36,6 36,6 36,6 36,5 Т 36,6 36,5 36,5 36,5 36,6 36,5 36,5 36,5 норма24 Т 36,6 36,6 36,6 36,5 36,6 36,6 36,5 36,5 36,6 к 36,5 36,6 36,5 36,6 36,6 36,6 36,6 36,5 норма25 Т 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 к 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 36,6 норма26 к 36,5 36,6 36,6 36,5 36,5 36,5 36,6 36,6 36,6 Т 36,5 36,5 36,5 36,5 36,5 36,5 36,5 36,6 норма27 к 36,6 36,6 36,5 36,5 36,5 36,4 36,5 36,6 36,6 Т 36,6 36,6 36,5 36,5 36,5 36,5 36,6 36,6 норма28 Т 36,5 36,6 36,6 36,5 36,5 36,6 36,6 36,6 36,5 к 36,6 36,6 36,6 36,5 36,5 36,5 36,6 36,6 норма




20. ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

На основании полученных данных можно констатировать, что исследуемые

препараты характеризуются высокой степенью сходства показателей фармакокинетики.

Индивидуальные и усреднённые профили фармакокинетических кривых тестируемого и

референтного препаратов имеют совпадающие формы. Исследуемые препараты

характеризуются близкими значениями относительной биодоступности, максимальной

концентрации и скорости всасывания. Доверительные интервалы для отношений средних

значений оцениваемых показателей тестируемого и референтного препаратов полностью

соответствуют допустимым пределам. Таким образом, препараты Номидес капсулы 75 мг

(ОАО «Фармасинтез», Россия), и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.»,

Швейцария), являются биоэквивалентными.

Результаты оценки безопасности

В целом, переносимость обоих изучаемых препаратов полностью соответствовала

профилю безопасности и переносимости лекарственного вещества.

В ходе исследования нежелательных явлений выявлено не было.



Швейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»21. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая

практика».

2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых

фармакологических веществ. - М.: ОАО «ИЗДАТЕЛЬСТВО «МЕДИЦИНА», 2005.

- 832С.

3. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» 61-ФЗ в редакции от

06.12.2011

4. Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств», утв.

Минздравсоцразвития РФ 2008 г.

5. Методические рекомендации «Мониторинг нежелательных реакций при

проведении

клинических исследований», утв. Росздравнадзором, М. - 2009г.

6. Методические рекомендации «Определение степени достоверности причинно

следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство»

(классификация и методы)» утв. Росздравнадзором, М. - 2009г

7. Кареткина Г. Н. // Грипп: новое в лечении и профилактике. Лечащий врач - 2009, №

1

8. Колобухина Л. В. Клиника и лечение гриппа // Русский медицинский журнал -

2001. Т. 9. № 16-17.

9. Величко Т. В. Грипп: современные средства терапии и профилактики // Русский

медицинский журнал - 2006. Т. 14. № 21. С. 1576-1580.

10. Малеев В. В. Роль ингибиторов нейраминидазы в профилактике и лечении гриппа //

Клин. фармакология и терапия - 2007. Т. 16. № 1.

11. Т. Нойшап-Ьа косЬе ЫД. РгоДис! МоподгарЬ: ТашШи. - Оп1апо (СапаДа), 2004.

12. Ваггапсо-ОагДипо е1 а1. АпаДпа СошрагаДуе ВюауаПаЬПЛу оГ Т ^о Ога1 О8е11аш1У1г

Рогши1аДоп8:Сошшегс1а1 Сарзи1ез апД ап Бшегдепсу 8о1иДоп РгерагеД Биппд 1Ье

2009 1пЙиеп2а а (Н1п1) Ои1Ьгеак т Мехюо - I. Вюедшу АуаПаЬ 2011,81

13. Не О., Ма88аге11а Ц ^агД Р. Скшса1 рЬагшасоктеДс8 оГ 1Ье ргоДгид о8е11аш1У1г апД 118

асДуе ше1аЬоД1е к о 64-0802 // СДп. РЬагшасоктеД -1999. - V. 37. - N 6. - Р. 471

484.


22. ПРИЛОЖЕНИЯ

Список приложений

Приложение 1- И ндивидуальные фармакокинетические кривы е осельтамивира в

плазме крови

Приложение 2 - А налитический отчет и отчет о валидации аналитической методики

Приложение 3 - Разрешение о проведении клинических исследований

Приложение 4 - В ы писка из протокола заседания Совета по Этике

Приложение 5- В ы писка из ЛЭК

Приложение 6- Договор страхования

Приложение 7- СУ главного исследователя

Приложение 8- Протокол клинического исследования

Приложение 9- И ндивидуальная регистрационная карта

Приложение 10- И нформационный листок пациента

Приложение 11- Паспорт на исследуемый препарат

Приложение 12- Паспорт на препарат сравнения

Приложение 13- Демографические данные добровольцев

Приложение 14- Лабораторные данные добровольцев

Приложение 15- Ф орма регистрации отклонений от протокола

Приложение 16- Список нежелательных явлений

Приложение 17- Лабораторные нормы




Приложение 1Усреднённые фармакокинетические профили концентрации осельтамивира карбоксилата в

плазме крови добровольцев (М ± 8В) после однократного приёма тестируемого препарата Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и референтного препарата Тамифлю

капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария), в линейных и полулогарифмических координатах



с;Е

сис;очсОюо.СЗчсСЗО.

2сз

оо

3-сзо.

о3-очс

время, часы



Швейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»И ндивидуальные фармакокинетические кривы е осельтамивира карбоксилата в плазме крови добровольцев после однократного приёма тестируемого препарата Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и референтного препарата

Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария), в линейных иполулогарифмических координатах




конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл








0 6 12 18 24 30 36 42 48


0 6 12 18 24 30 36 42 48



конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл





К о н ф и д е н ц и а л ь н о 1 0 0



0 6 12 18 24 30 36 42 48


0 6 12 18 24 30 36 42 48



конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл






конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл








0 6 12 18 24 30 36 42 48


0 6 12 18 24 30 36 42 48



конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

конц

ентр

ация

ос

ельт

амив

ира

карб

окси

лата

, нг

/мл

карб

окси

лата

, нг

/мл








ЛО.5Ш52Iе;фоо

зло.IXф3Xоа

0 6 12 18 24 30


36 42 48

0 6 12 18 24 30


36 42 48




ЛО.5Ш52Iе;фоо

зло.IXф3Xоа

0 6 12 18 24


30 36 42 48





0 6 12 18 24 30 36 42 48





Швейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»Ф армакокинетические кривы е осельтамивира карбоксилата в плазме крови добровольцев после однократного приёма тестрируемого препарата Номидес

капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия)

05с;иасо\о

оос

оас

450

400

350

300

250

Т

н- 200с;а»

150

100

50

-■-Доброволец Доброволец

-•-Доброволец — Доброволец -•-Доброволец -•-Доброволец -■-Доброволец —•—Доброволец — Доброволец -■-Доброволец -•-Доброволец -•-Доброволец —•—Доброволец — Доброволец

№01, Т №03, Т №05, Т №07, Т №09, Т №11, Т №13, Т №15, Т №17, Т №19, Т №21, Т №23, Т №25, Т №27, Т

-•-Доброволец -■-Доброволец —•—Доброволец — Доброволец -■-Доброволец -■-Доброволец -•-Доброволец — Доброволец -•-Доброволец -■-Доброволец -■-Доброволец -•-Доброволец — Доброволец -•-Доброволец

№02, Т №04, Т №06, Т №08, Т №10, Т №12, Т №14, Т №16, Т №18, Т №20, Т №22, Т №24, Т №26, Т №28, Т

12 18 24 30

в р е м я , часы36 42 48

0

0 6

Ф армакокинетические кривы е осельтамивира карбоксилата в плазме крови добровольцев после однократного приёма референтного препарата Тамифлю

капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)

го

асо40о.гоасозо.

-О

§

гоо.

оас

450

400

350

300

250

200

150

100

50

К

■ Д о б р о в о л е ц■ Д о б р о в о л е ц•-Д о б ров о л ец-Д о б р о в о л е ц-Д о б р о в о л е ц

Д о б р о в о л е ц■ Д о б р о в о л е ц

Д о б р о в о л е ц-Д о б р о в о л е ц-Д о б р о в о л е ц^ Д о б р о в о л е ц■ Д о б р о в о л е ц

№ 01, Р

№ 03, Р

№ 05, Р

№ 07, Р

№ 09, Р

№ 11, Р

№ 13, Р

№ 15, Р

№ 17, Р № 19, Р

№ 21, Р

№ 23, Р

•-Д о б ров о л ец

Д о б р о в о л е ц Д о б р о в о л е ц

Д о б р о в о л е ц

■Д об ро во л ец




Д о б р о в о л е ц Д о б р о в о л е ц



№ 02, Р

№ 04, Р

№ 06, Р

№ 08, Р

№ 10, Р

№ 12, Р

№ 14, Р

№ 16, Р

№ 18, Р № 20, Р

№ 22, Р

№ 24, Р

12 88 24 30

в р е м я , часы36 42 48


Приложение 2



А Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т В - 0 8 2 / Ю / 1 4

Й Т Ш С Т Ь У С 0 1 \ Г Ш Е 1 ' < Т 1 А Ь

ООО «ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ «АНАЛИТИЧЕСКАЯ СПЕКТРОМЕТРИЯ»

195220, г. Санкт-Петербург, ул. Гжатская, 27, лит. А, 240Тел,:+7 (812) 294-82-04

Факс: 4-7 (812) 294-82-04 Е-шаЛ: .с5и@Де1Га.пе1

АНАЛИТИЧЕСКИЙ0ТЧЕТОпределение осельтамивира карбоксилата в плазме крови

методом ВЭЖХ-МС/МС

№ документа:Дата:

Авторы:

Спонсор:Я договора со Спонсором

Стандартная операционная процедура

Ответственны й исполнитель работ:

УТВЕРЖДАЮ : Руководитель работ:

№ В-082/Ю /1406.11.2014

Борисова И.В., Сидорова А.А., Григорьев А.В.

ОАО «Фармасинтез» № 125/2014 от 31.03.2014

№ В-082-М -001 отЮ.10.2014

Борисова И.В.

Сидорова А.А.

Санкт-Петербург

2014





2 оШ0А Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т В - 0 8 2 / Ю / 1 4

8 Т К 1 С Т Ь У С 0 1 Ч Г Ю Е 1 8 Т 1 А Ь

Дизайн исследования

ОТКРЫТОЕ, РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, ПЕРЕКРЕСТНОЕ

ИССЛЕДОВАНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ПРЕПАРАТОВ НОМИДЕС КАПСУЛЫ 75 МГ (ОАО

«ФАРМАСИНТЕЗ», РОССИЯ) И ТАМИФЛЮ КАПСУЛЫ 75 МГ

(«Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД.», ШВЕЙЦАРИЯ).

Спонсор:

Закрытое акционерное общество «Фармасинтез»

664007, г. Иркутск,

ул. Красногвардейская Д.,23; рф.З

Тел: 8 (3952) 550-328

Факс 8 (3952) 550-325

Контактное лицо:

Двойникова Наталья Анатольевна

Тел; 8 (3952) 550-329 вн.194

Е-таН: п. ЙУоуп1коуа@,рЬагта8Уп1ег:. с о т

ООО «ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ «АНАЛИТИЧЕСКАЯ с п е к т р о м е т р и я »




3 оШ0АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-982/Ю/14

8ТК1СТШУС01ЧГЮЕ18Т1АЬСОДЕРЖАНИЕ

СО КРАЩ ЕНИЯ..................................... ......................... 4

СПИСОК И С П О Л Н И Т Е Л Е Й .,.. ....... 5

1. ВВЕДЕН И Е.............................. вдчв,ж.................................... 6

2. ИССЛЕДУЕМ Ы Е ОБРАЗЦЫ .......................... 6

3. АНАЛИТИЧЕСКИЙ М Е Т О Д -,.—...................................... ****“ №■...............6

4. СТАНДАРТНЫ Е ВЕЩ ЕСТВ А. ................................... - ......... ......._ — ............7

5. ИОМО. Н> 1УКМЫН СТАНДАРТНЫ Е ОПЕРАЦИОННЫ Е П РО Ц ЕДУРЫ ........7

6. КРИТЕРИИ П РИ ЕМ Л ЕМ О СТИ .............. 7

7. ПРОВЕДЕНЙЕ И ССЛЕДО ВАН И Я............................................... „ _ 8

7.1. Приготовление стандартных растворов ............................ .8

7.2. Приготовление калибровочных растворов и растворов контроля к а ч е с т в а 8

1 3 . Количественная обработка исследуемых образцов.................. 8

7.4. Информация об исследуемых образцах и аналитических

8. РЕЗУЛЬТАТЫ ................ *....... 9

8.1. Растворы калибровочных стандартов........................ 9

8.2. Растворы контроля качества ................................................ ................................ .9

8.3. Анализ исследуемых образцов........................... 9

8.4. Повторный анализ образцов ......................... 9

8.5. Выборочный повторный анализ образцов ............................... 9

8.6. Хроматйграммы стандартных образцов и образцов исследования .......... ч

9. РЕЗУЛЬТАТЫ И О Б С У Ж ДЕ Н И Е........................................ ...............10

10. ЗАПИСЬ И АРХИВАЦИЯ ДА Н Н Ы Х ...... 11

11. СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИП А Й Н АДЛЕЖ А Щ ЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ (С Б Р ) ...... — .................................. ............. .............................. ...............11

12. ОБЕСПЕЧЕНИЕ К А Ч Е С Т В А ................................................................................ ........... ...............11

ТАБЛИЦА 1. ФОРМА УЧЕТА ДЕЙСТВИЙ С ОБРАЗЦАМ И И ССЛ ЕДО ВАН И Я...-. __ ,.12

ТАБЛИЦА 2. ОБЩ АЯ ИНФ ОРМ АЦИЯ ОБ АНАЛИТИЧЕСКИХ СЕРИ ЯХ......................... „ л.„.13

ТАБЛИЦА 3. ПРИМ ЕР АНАЛИТИЧЕСКОЙ С Е Р И И — ,7...........— .......... 14

ТАБЛИЦА 4. ОЦЕНКА КАЛИБРОВОЧНЫ Х СТАНДАРТОВ (С 8 )..........-в .......................................17

ТАБЛИЦА 5. ОЦЕНКА ОБРАЗЦОВ КОНТРОЛЯ КАЧ ЕС ТВА ..................... ттятт — ........ 18

ТАБЛИЦА 6. КОНЦЕНТРАЦИЯ ОСЕЛЬТАМ ИВИРА КАРБОКСИЛАТА В ПЛАЗМ Е К РО В И .— ..................................................................................... 20

ТАБЛИЦА 7. ОБЩ АЯ ИНФ ОРМ АЦИЯ О ПРОВЕДЕНИИ П ОВТОРНЫ Х АНАЛИЗОВ— «.25

ПРИЛОЖ ЕНИЕ 1. ОТЧЕТ О ВАЛИДАЦИИ М ЕТОДА...... ........... 29

ПРИЛОЖ ЕНИЕ 2. ОТЧЕТ О ПРОВЕДЕНИИ ВЫ БОРОЧНЫ Х ПОВТОРНЫ Х АНАЛИЗОВ 72

ПРИЛОЖ ЕНИЕ 3. ХРОМ АТОГРАМ М Ы СТАНДАРТНЫ Х ОБРАЗЦОВ И ОБРАЗЦОВ И ССЛ ЕДО ВАН И Я............................................... — .................. .76

ООО «ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ «АНАЛИТИЧЕСКАЯ СТгеКТРОМЕТРИЯ»





8 Т К 1 С Т Ь У С 0 1 Ч Г Ю Е 1 8 Т 1 А Ь

СОКРАЩ ЕНИЯ

0 8 С - О зеЙ аттг сагЬохуЫе (Осельтамивира карбоксилат)

0 8 С В — О зекаш тг еагЬо\\ Ьие йеиТегаТей (Осельтамивира карбоксйлйТ

дейтерированный (03))

18 — внутренний стандарт

Т.ОГ) — Ьодает ЩшШ оГОеЗесПоп (нижний предел детектирования)

ь ь о д - Ьошег I .лпй о!' ОипиййсаПои (нижний предел количественного

определения)

ОХОО - 11ррег 1.пш1 о!' С)иапП(тса1;кт (верхний предел количественного

он ре дел с ния)

0>С - образец контроля качества

в э ж х - м с / м с - высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным

масс-спектрометрическим детектированием

М Г(норм.)- нормализованный матричный фактор

СУ - коэффициент вариации

СОГ1 - стандартная операционная процедура

НД — нормативная документация

18К - шеиггеп! заптр1е геапа1уз18 (выборочный повторный анализ образцов)





5 о Ш 0А Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т В - 0 8 2 / Ю / 1 4

N I КК 11Л < О М 1 Ш . \ I I 41

СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕН

ФИО Должность Обязанности Дата Подпись

ГригорьевАлександрВикторович

Исп. дир., к.ф-м.н.Координаторпроекта

Сидорова Алла Анатольевна

Зав. лаб., к.х.н.Руководительпроекта

Борисова Ирина Васильевна

М.Н.С., хим.- исслед.

Ответственныйисполнитель

Ярошенко Ирина. Сергеевна

Ответств .представ рук. в обл. контроля кач.

Внутреннийконтроль:качества

ООО «ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ «а н а л и т и ч е с к а я с п е к т р о м е т р и я »





N I К К 1 1 Л < О М 1 Ш . \ I I 4 1

% ВВЕДЕНИЕ

Отчет описывает результаты определения осельтамивира карбоксилата в плазме

крови человека, полученной, в ходе клинического исследования (№ П02ДЗ,

Разрешение Министерства здравоохранения Российской, Федерации №266 от

19.05.2014 г.) с использованием валидированного метода ВЭЖХ-МС/МС.

2. ИССЛЕДУЕМ Ы Е ОБРАЗЦЫ

Описание ДеталиИсточник исследуемых образцов ГАУЗ ЯО Клиническая больница №2

г. Ярославль, ул., Попова, д.24, тел.: 89806594058 Лилеева 1.1 .

Дозировка препарата 75 мгУсловия хранения образцов - 7 0 -5 ГМатрица образцов Фторид натрия, оксалат калияКоличество периодов 2 (два)Количество образцов в периоде 15 (пятнадцать)Количество добровольцев 28(двадцать восемь)Общее количество образцов основного набора (согласно сопроводительным документам)

840 (Восемьсот сорок) образцов

Общее количество образцов основного набора (фактическое)

840 (Восемьссй/сорак) образцов

Дата доставки образцов 10.10.2014

Условия транспортировки образцов

- 70±5°С

Дата первого анализа 14.10.2014Дата последнего анализа 01.11.2014

Проанализировано из основного набора

840 (Восемьсот сорок) образцов

Проанализировано из резервного набора

0 (ноль) образцов

3. АНАЛИТИЧЕСКИЙ МЕТОД

Наименование аналита Осельтамивира карбоксилатНаименование внутреннего стандарта Дейтерированный осельтамивира

карбоксн. ш 1Линейный диапазон 1 - 1000 Н1: млМетод пробоподготовки Осаждение белковМетод анализа ВЭЖХ-МС/МС





жА Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т В - 0 8 2 / Ю / 1 4

§ Т К 1 С Т Ё г У С 0 1 \ Г Ш Е М Т 1 А Ь ________________________________________________________________________________________________________________________________________

Прибор Жидкостный хроматограф БЫтаски Рготшепсе и масс-спектрометр с Тщектроспрей ионизацией и тройным квадрупольным масс-анализатором АР1 4000 АВ&схех

Хроматографическая колонка УМС-ТплпС !К. 100x2.0 шш; 8-5 рш.Состав подвижной фазы Фаза А: 0.1% муравьиная кислота в воде

Фаза В: 0.1 % муравьиная кислота в ацетошщ?1те(ШШ № В-082-М -001)

Режим МС285.1 -► 197.1 0 8 С288.2 —5- 138.8 08С 1)

Темпера тура термостата колонки Без термостатированияТемпература автосамплера +4°СОбъем ввода 5мкл

4. СТАНДАРТНЫ Е ВЕЩ ЕСТВА

Стандарт Ир оизводител ь ТОТ # Чистота Г оден до

Осельтамивира карбоксилатТЬСРНАКМАСНЕМ.

1199-098А11 98,8%: 10.2016

Осельтамивира карбоксилат дейтерированный

ТЬСРНАКМАСНЕМ

126 8-054АЗ 98,7% 06.2017

5. ИСПОЛЬЗУЕМ Ы Е СТАНДАРТНЫ Е ОПЕРАЦИОННЫЕ

ПРОЦЕДУРЫ

СОП К-014-0Й2 (Хроматографический /хроматО-Масс-спектрометрический а на. пт:

биообразцов) использовали при анализе образцов исследования; СОП К-013-002

(Критерии для проведения повторных анализов) использовали при повторном

анализе образцов 'Попадающих в критёрйи А I : СОН К-003-004 (Критерий

приемлемости аналитической серии) использовали для оценки качества

аналитической серии; СОП К-004-003 (Выборочный повторный анализ

биологических образцов исследования) использовали при проведений: повторных

исследований проанализированных образцов.

6. КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ

Для одобрения аналитической серии обратный пересчет концентрации

калибровочных стандартов и образцов контроля качества должен быть в пределах ±

15% от номинального значения, за исключением ЬЬОСЗ, для которых он должен

быть в пределах Ш 20%. По крайней мере, 75% калибровочных стандартов и 67%

ООО «ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ «АНАЛ ИТИЧЕСКАЯ с п е к т р о м е т р и я »


8 оГ ;,М!А Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т В - 0 8 2 / Ю / 1 4

8 Т К 1 С Т Ц У С 0 1 Х Г Ю Е 1 8 Т 1 А Ь

образцов рС (не менее 50% на каждом концентрационном уровне) должны отвечать

Этому критерию. Коэффициент корреляции калибровочной кривой должен быть

0,99 и Щ чшс. Процент образцов 18К попавших в критерии ± 20% должен

составляеть не менее 67%.

7. ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

7.1. Приготовление стандартных растворов

Растворы хранения готовили согласно СОП №В-082-М-001 . Готовили два раствора

Осельтамивира карбоксилата для получения калибровочных растворов и растворов

контроля качества и один раствор дейтерированного осельтамивира карбоксилата в

качестве внутреннего стандарта.

7.2. Приготовление калибровочных растворов и растворов контроля

качества

Калибровочные растворы и растворы контроля качества готовили согласно СОП

Лг2В-082-М-0()1 , используя плазму крови, не содержащую исследуемое вещество.

Образцы контроля качества готовили на 3-ех уровнях концентраций (верхнем

(ОСС), среднем (ОСП) и нижнем(С)СА)), Образцы контроля качества составляли не

менее десяти процентов (10%) каждой аналитической серии.

7.3. Количественная обработка исследуемых образцов

Количественную обработку данных проводилнв программе АВ&шех Апа1уят 1.6.1

ВшЫ 5341 с использование^ метода внутреннего стандарта.

Концентрацию аналитов в плазме рассчитывалипо калибровочной кривой методом

взвешенной регрессии с весовым коэффициентом1/х2.

Приложение 1 "Отчет о валидации метода В-082ВЛ4".

7.4. Информация об исследуемых образцах и аналитических сериях

Действия с исслеЩ^емыми, образцамй заНоСЩй в 'Г дблИцу 1 .Исследование

проводили с использованием 15 (пятнадцати) аналитических серий (Таблица2).

Пример аналитической серии представлен в Таблице 3.








§ Т К 1 С Т Ё > Т С С Ж Г Ш Е М Т 1 А Ь


8Л. Растворы калибровочных стандартов

Точность и достоверность калибровочных стандартов была определена по

калибровочной кривой и представлена в Таблице 4. Достоверность полученных

значений осельтамивира карбоксилата варьировалась от 97,4 до 102,6 % с

коэффициентом вариации от 2,5 до 6,3 %.

8.2. Растворы контроля качества

Точность и достоверность растворов контроля качества была определена по

калибровочной кривой и представлена в Таблице 5. Достоверность полученных

значений осельтамивира карбоксилата варьировалась от 97,0 до 98,8 Ш с

коэффициентом вариации от 5,4 до 8,9%.

8.3. Анализ исследуемых образцов

Концентрации аналита в исследуемых образцах представлены в Таблице 6.

Значения концентрации ниже ЬЬОр принимаются равными нулю.

8.4. Повторный анализ образцов

Общая информация о проведении повторных анализов представлена в Таблице 7.

Сорок шесть (64) образцов были проанализированы повторно. Количество

повторных анализов составила 7,62 % от общего количества образцов.

8.5. Выборочный повторный анализ образцов

Отчет о проведении 18К (шсштеггё нашрк геанаКгдк) выборочных повторных

анализов образцов исследования представлен в Приложении 3. Восемьдесят восемь

(88) образцов были проанализированы повторно и результаты обработаны и

представлены согласно СОП № К-004. Количество образцов вынесенных на

повторный анализ Составило 10,5 % от общего количества образцов, что

соответствует требованиям НД. Процент образцов попавших в критерии

приемлемости составил 72,7 %.

8.6. Хроматограммы стандартных образцов и образцов исследования

В приложении 4 представлены хроматограммы образцов контроля качества,

калибровочных стандартов и образцов исследования для серий# 8008, 8009. Всего

180 хроматограмм образцов исследования, что составляет 21,4% от общего числа

образцов.



1:0 оГ ;,М!А Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т В - 0 8 2 / Ю / 1 4

$ Т К 1 С Т Ь У С 0 1 \ Е Ю Е 1 Ч Т 1 А Ь

9. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Для определения осельтамивира карбоксилата в образцах плазмы крови был

использован валидированнып ВЭЖХ-МС/МС: метод.

Нижний предел количественного определения осельтамивира карбоксилата в

плазме крови составил 1 нг/мл.

Список аналитических серий и даты их выполнения представлены в Таблице 2. Так

же в Таблице 2 описано в какой серии содержались образцы 18К и

незапланированные повторы.

Полученные концентрации калибровочных стандартов для всех аналитических

серий сведены в Таблицу 4.

Полученные концентрации образцов ОС и достоверности их определения для всех

аналитических серий представлены в Таблице 5. После серии 8002 введен

дополнительный образец ОС (ОСИ 80 нг/мл), так как концентрации в исследуемых

образцах в первых двух аналитических сериях варьируются в диапазоне 2 -

270нг/мл, а согласно Руководству по экспертизе лекарственных средств, Том 1,

ФГБУ «НЦЭСМП», Минздрава России в исследуемый диапазон концентраций

должны входить не менее двух концентраций образцов контроля качества.

Результаты определения концентрации осельтамивира карбоксдаата |ш мл] в

образцах исследования представлены в Таблице 6.

Критерии приемлемости описанные в пункте 6 были выполнены для всех

аналитических серий.

Все образцы добровольцев 7, 8 были проанализированы повторно, т.к. не удалось

обработать значения осельтамивира карбоксилата из-за ошибки иробоподготовки.

Результаты повторного анализа представлены в Таблице 7.

10,5 от общего числа образцов было проанализировано повторно (18К). Для 18К

были выбраны одиннадцать (11) добровольцев Ж№ 2, 4, 6, 10, 11, 14, 17, 20, 23;, :26,

28. Для каждого из них были повторены по два образца вблизи максимальной

концентрации (временные точки 7, 8) и по два в фазе элиминации (временные точки

13, 14) для обоих периодов. Итого 88 образцов 18К. Результаты приведены в

Приложении 2. Концентрации, полученные в исходном анализе и при повторе

соответствуют критериям приемлемости.








§ Т К 1 С Т Ё А С 0 1 Х Г Ш Е М Т 1 А Ь

10. ЗАПИСЬ И АРХИВАЦИЯ ДАННЫ Х

Все результаты и данные проводимого исследования в печатном и

электронном виде хранятся в Архиве ООО "ЦКП "АС" в папке Р8С-15-14:

- План исследования;

- Архив хроматограмм;

- Протоколы и гарантийные письма;

- Аналитический отчет.

11. СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ НАДЛЕЖ АЩ ЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ

ПРАКТИКИ (СБР)

Директор ООО «ЦКП «АС» подтверждает, что данные представленные в отчете

были подучены в соответствии с принципами надлежащей лабораторной.практики

ОГР, 'требованиями ФГБУ «НТДЭСМП» Минздрава России, по Стандартным

Операционным Процедурам и в соответствии с Планом исследования.

Директор: Дала:

Григорьев А.В.

12. ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА

Исследование проводи, мсь под контролем Отв^ДсДвённогц представителя

руководства в области контроля качества. Результаты описанные в этом отчете

были проверены на основании плана исследования и текущих СОП. Ниже

приведены даты проверок, по результатам:Которых предОехавлялся отчет: Директору

и Зав. лабораторией.

Контрольные точки Дата проверки Отчет о проверке

План исследования 13.10.2014

Процесс исследования 20.10.2014

Контроль данных и аналитического отчета

06.11.2014

Ответств. пред став.рук.в обл. контр.кач.: Дала:

Ярошенко И.С.




Швейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия №1.0 от 31.07.2013»

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/Ю/14

8ТК1СТЬУ СОтОЕ!ЧТ1ЛЬ

Таблица 1. Ф орм а учета дем сш ин с « т р а т а м и исследовании

ООО «ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИИ \1 1 \ III I ||Ч1 < КАИ СПЕКТРОМЕТРИЯ»

Присет; ОЯС-15-Ы

д!С?Лс<

Л » таШ и ф р о б р т и и

С п он сораШ и ф р о б р а ш ал а б о р а ю р и и

О т м е т к а о р а т м о р о ж г

(премм)

О т м е т к а о п р о велен ии 1111 (в р е м а)

О т м е т к а о п р о в е д е н и и

а н а л и з а (вр ем я)

П о м е р а н а л и т .

с е р и и

П р и м е ч а н и е /н е с о о ш е т с ш н е

у < о н т той1102/13101

К 0 0 001 К (К)

1 0 - 4 0 1 2 - 0 0 1 3 - 3 0 - 0 0 1 -А

1 1 он! той 1102/13101 К 01 0.3

1 К 01

1 П - 4 0 1 2 - 0 0 1 3 - 3 0- 0 0 1 - А

и ОН! 2011 1102/13101 К 02 1.0

1 К 0 21 0 - 4 0 1 2 - 0 0 1 3 - 3 0 - 0 0 1 - *

1 4 ОНТ тойП 02/13 101

КО З 1.51 КОЗ

1 0 - 4 0 1 2 - 0 0 1 3 - 3 0 - 0 0 1 - /

1 4 о н т тойП 02/13 101

К ОТ 2.01 К 04

1 0 - 4 0 1 2 - 0 0 1 3 - 3 0 - 0 0 1 -/

1 4 ОК! 20141102/13 101

К 05 2.51 К 05

1 0 - Ю 1 2 - 0 0 1 3 - 3 0 - 0 0 1 /

1 4 ок т тойП 02/13 1 01

К 06 3.01 К 0 6

1 0 - 4 0 1 2 - 0 0 1 3 - 3 0 - 0 0 1 -а

1 4 о н т г оиП 02/13 101

К 07 3.51 К 07

1 0 - 4 0 1 2 - 0 0 13-30 - 0 0 1■ л

1 4 о н т тойП 02/13 101

К 04 4 .01 К 08 1 0 - 4 0 1 2 - 0 0

1 3 “ П У - 0 0 1 А

1 4 ОКТ 2014П 02/13 101

К 09 6.01 К 09

1 0 - 4 0 и- во 1 3 - 3 0 - 0 0 1 А

Исполнитель: '• V /к Карнсом И. В.

Обтипенмя: А шшно прости о цист; А1 — плган ярко ок решена; В — пмша мутная; С — ошибка маркировки

О О О . . ц ы п 1‘ К О Л Л Е КТ И ВН О ГО ПОЛЬЗО ВА Н ИЯ «А Н АЛ ИТИ ЧЕСК АЯ СП ЕК Т РО М ЕТ РИ Я »

АН АЛ ИТИЧЕСКИ И ОТЧЕТ В-В82/Ю/14

8ТК1СТ1Л'СОМГЮЕМТ1АГ.

Таблица 2. О б т а й информ ации об аналитических сериих

Анал и 1 и ческаи серия № Содержание Дета

анализа Статус серии Примечание

05С-5001 1 14/10/2014 Одобрена05С -5002 2 & 3 15/10/2014 Одобрена05С -5003 4 & 5 & 6 17/10/2014 Одобрена05С -5004 7 & 8 20/10/2014 Отклонена Выпали образцы ОСА05С -5005 9 & 10 & 11 22/10/2014 Одобрена05С -5006 12 22/10/2014 Одобрена05С -5007 13 & 14 23/10/2014 Одобрена05С -5008 15 & 16 & 17 24/10/2014 Одобрена05С -5009 18 & 19 & 20 27/10/2014 ОдобренаО5С-50Ю 21 & 22 & 23 28/10/2014 ОдобренаО 5С-5011 24 28/10/2014 ОдобренаО5С-5012 25 & 26 & 27 29/10/2014 ОдобренаО5С-5013 28 30/10/2014 ОдобренаО5С-5014 Повторный аналмт образцов 30/10/2014 ОдобренаО5С-5015 15К 31/10/2014 Одобрена

О О О ..Ц ЕНТР К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О ЛЬЗО ВА Н ИЯ . А Н АЛ ИТИ ЧЕСК АЯ С П Е К Т РО М ЕТ РИ Я *




14 оГ180А Н А ЛИ ТИ ЧЕСКИ Й О Т Ч Е Т В-082/Ю /14

8ТК1СПЛСО1ЧГ10е1ЧТ1АЬ

Таблица 3. П ример аналитической серии

О О О «Ц Е Н Т Р К О Л Л Е КТ И ВН О ГО ПОЛЬЗО ВА Н ИЯ «А Н АЛ ИТИ ЧЕСК АЯ СП ЕК Т РО М ЕТ РИ Я »

15 оГ180АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-§ 82/10/14

8ТК1СТ1Л’СОРтОЕ!ЧТ1ЛЬ

О О О «Ц Е Н Т Р К О Л Л Е КТ И ВН О ГО ПОЛЬЗО ВА Н ИЯ «А Н АЛ ИТИ ЧЕСК АЯ СП ЕК Т РО М ЕТ РИ Я »




16 оГ180АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-0К2/Ю/14

8ТК1СТ1Л’СОРтОЕ!ЧТ1АЬ

( « и » . 1 Ш И 1 ' КОЛЛ А К Т И В Н О Ю ПОЛЬЗО ВА Н ИЯ - А Н АЛ ИТИ ЧЕСК АЯ СП ЕКТРО М ЕТРИ Я-.

17 оГ180АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/Ю/14

8ТК1СТЬЛ'СОМГЮЕМТ1АЬ

Таблица 4. О ценка калибровочны х стандартов (Г8)Серии Значении С5 1 СЗ 2 СЗ 3 СЗ 4 СЗ 5 СЗ 6 СЗ 7 а и К'отфф.

корреляцииОЗС -5001 Конц., 0,975 2,07 8,47 42,1 194 591 927 0,00250 0,000765 0,9985ОЗС -8002 нг/мл 1,02 1,89 8.21 42,4 196 596 969 0,00229 0,000533 0,999008С -8003 1,03 1,85 8,61 40,7 199 582 986 0.0021 0.00108 0.998608С -800-1 Серия отклонена08С -8005 1,04 1,84 8,04 42,7 203 616 928 0,00201 0,00722 0,998108С -8006 1.03 1,85 8.55 41Д 195 602 969 0,00194 0,00125 0,998608С -5007 1.06 1,77 7,93 41Д 619 1000 0,00188 0,00122 0,997505С -8008 1,01 1,97 7,98 40,2 194 624 994 0,00192 0,00023 0,999705С -5009 0,977 2,07 8,27 40Д 197 602 961 0,00179 0,000508 0,9995ОЗС -ЗОЮ 1,00 1,99 8,19 41,4 195 589 991 0,00166 0,00104 0,9997ОЗС -3011 0.967 2,12 8.22 38.0 214 573 967 0.00164 0.000574 0.9983ОЗС -8012 0,941 2,20 8,64 38,2 196 600 946 0,00183 0,000314 0,9974ОЗС -5013 1.01 1,97 8.11 40,9 196 590 1010 0,00186 0,00124 0,9998ОЗС -5014 1,00 1,99 8,01 40,7 197 592 1010 0,00186 0,000782 0,9999ОЗС -5015 0,981 2,09 7,71 40,6 197 619 978 0,00123 0,000834 0,9994Средн. знач 1,00 1,98 8,21 40,8 198 600 974 0.00189 0.001256 0,9989С'редн.квадрат.отклон. 0.03 0.12 0.28 1.4 5 15 27 0.00030 0.001749 0.0008СУ. % 3,2 6,3 3,4 3,3 2,7 2,5 2,8Ниммнальнанконц, нг/мл 1 2 8 40 200 600 1000Достоверность. % 100.3 98.8 102.6 101.9 99.0 99.9 97.4а 14 14 14 14 13 14 14

а — точка пересечения кривой с осью ординат;Ь - наклон калибровочной кривой к оси абсцисс.

О О О ..ЦЕНТ»* К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О ЛЬЗО ВА Н ИЯ .-АН А ЛИ ТИ ЧЕСКА Я СП ЕКТРОМ ЕТРИ Я--





зтшстьусотоЕРтльТаблица 5. О ценка обраш он контроля качесш аСерии Значении ОСА ОС В * ОГ1>*

1 2 .3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 40$С -500! Достоверн., % 97,4 96,6 87,4

Кони., нг/мл 2,92 483 69905С -5002 Достоверн., % 89.7 89,4 91.7 89.2 88.8

Конц., нг/мл 2.69 447 459 ■■ 71005С -5003 Достоверн., % 97,9 113 96,3 105 102 98,7 98,9 103 104 95,3 94,7

Конц., нг/мл 2,94 3,39 481 525 510 790 791 820 83,4 76,2 75,805С -5004 Достоверн.. % Серия отклонена

Конц.. нг/мл05С -5005 Достоверн.. % 97,0 102 85,3 96,0 95,8 96,5 97,8 99.4 96,8

Конн., нг/мл 2.91 3,07 426 480 479 772 783 79,5 77,405С -5006 Достоверн.. % 91.9 91,1 104 95,7 102 98,3 95,8 99.7

Конц.. нг/мл 2.76 2.73 518 479 813 787 76.6 79.805С -5007 Достоверн.. % 86.1 102 111 106 109 109 109 106

Конц., нг/мл 2,58 3,07 557 530 869 871 87,6 84,508С -8008 Достоверн., % 105 110 104 102 96.0 102 90.7 88,5 98.7 95.5 95.4

Коми., нг/мл 3.16 3.31 518 510 480 817 726 708 78.9 76.4 76.305С -5009 Достоверн.. % 102 102 112 102 102 102 99.0 89.9 100 101 89.7 97.7

Конц., нг/мл 3,05 3,05 3,36 510 510 508 796 719 800 81.1 71.8 78.208С -5010 Достоверн., % 85.5 87.1 94.5 96.2 92.4 88.0 91,4 96.8 89,1 87.1 90.7

Конц., нг/мл 2.57 2.61 472 481 462 704 731 775 71,3 69.7 72.605С -5011 Достоверн., % 92,3 99,0 97.0 93,5 94.1 93,0 95.1 97.1

Кони., нг/мл 2,77 2,97 485 468 753 744 76,1 77.605С -5012 Достоверн., % 107 106 102 105 107 103 104 107 104 107 107

Коми., нг/мл 3.20 3.19 510 525 535 825 831 857 83,4 85.7 85.308С -5013 Достоверн., % 86,7 98,9 97,9 99,4 95,6 106 96,9

Конц., нг/мл 2,60 494 490 795 764 84,8 77,608С -5014 Достоверн., % 86,0 103 95,9 96,5 88,2 94,0 98,1

Конц.. нг/мл 2.58 514 480 772 705 75,2 '• '05С -5015 Достоверн.. % 88,8 101 97.7 97,3 97,2 97.1 99,9 - 97,3 98.7

Конц., нг/мл - 2,66 3,03 489 486 486 776 799 . 77,8 79,0

О О О «Ц Е Н Т Р К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О ЛЬЗО ВА Н ИЯ «А Н А Л И ТИ ЧЕСК А Я СП ЕКТРО М ЕТРИ Я*


зтмстьусоипоытльС’редн. знач 2.93 494 775 78.6Сред и.квадрат.от клон. 0.26 27 49 4.5СУ. % 8.9 5,4 6.4 5.7Номинальная концентрация, нг/мл

3 500 800 80

Достоверность, % 97,5 98.8 97.0 98.2п 25 34 32 32- - образец ис попадает в пределы критериев приемлемости I I образец не входит в аналитическую серию"после серии 8002 введем дополнительный образец рС (рСГ) 80 иг/мл), так как концентрации в исследуемых образцах в первых двух аналитических сериях варьируются в диапазоне 2 - 270нг/мл, а согласно Руководству по экспертизе лекарственных средств, Том 1, ФГБУ «НЦЭСМП», Минздрава России в исследуемый диапазон концентраций должны входить не менее двух концентраций образцов контроля качества.

О О О ..Ц ЕНТР К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я .'А Н А ЛИ ТИ ЧЕС КА Я С П ЕКТРО М ЕТРИ Я»





8ТК1СТЬУСОМГЮЕМТ1АЬ

Таблица 6. Концентрации оселыа.минмра карбоксилата и плачме кропи, нг/мл

Временная Доброволец №01 Доброволец №02 Доброволец №03 Доброволец №04 Доброволец №05 Доброволец №06точка, ч Период

К Т К Т К Т К Т К Т К Т00:00 (0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000:30(1) 15,6 0 4,67 34,2 6,61 7,14 6,01 1,52 21,9 42,1 3,08 3,6401:00 (2) 69,9 15,7 45,7 173 75,3 77,9 41,8 9,2 125 165 62,9 56,801:30(3) 133 56,7 119 220 108 146 91,1 35,2 215 216 117 12302:00 (4) 162 70,9 136 231 132 191 182 117 241 212 133 17202:30 (5) 202 84,9 154 248 157 214 226 182 268 240 169 19403:00 (6) 214 108 180 256 170 220 268 238 289 223 168 23103:30(7) 211 150 210 256 216 239 251 234 286 240 194 22604:00 (8) 209 149 205 278 194 247 251 258 287 251 210 23306:00 (9) 193 181 223 248 202 242 191 218 264 243 272 19408:00(10) 177 153 180 161 179 203 167 180 190 185 218 17212:00(11) 111 108 109 81,4 123 155 90,9 102 121 112 133 10516:00(12) 79,9 83,1 67,8 47,7 99,8 106 57 67 91,5 78,7 87,1 72,724:00(13) 55,5 53 38,8 22,2 60,5 70 31,7 33,7 55,8 45,2 47,6 39,648:00(14) 9,78 8,94 3,1 2,76 11,1 14,2 3,1 3,9 10,6 7,24 2,3 5,26

О О О «Ц Е Н Т Р К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я «А Н А Л И ТИ ЧЕСК А Я СП ЕКТРО М ЕТРИ Я»


8ТК1СТЬУСО% ГЮ ЕГтлЬ

Продолжение Таблицы 6

Временная Доброволец №07 Доброволец №08 Доброволец №09 Доброволец № 10 Доброволец №11 Доброволец №12ПериодК Т К т К Т К Т К т К Т

00:00(0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000:30(1) 1,02 0 17,4 18.8 2,11 0 3,94 11,1 5.07 32,2 2.54 001:00(2) 65 74,7 112 97,4 44.5 17,3 47,6 59.6 101 179 36,2 22,301:30(3) 123 111 183 147 92,5 41,1 80.4 102 174 238 107 13402:00(4) 135 124 205 182 140 89.8 102 128 244 261 184 19902:30(5) 139 132 226 178 180 167 116 148 254 282 209 24503:00(6) 143 140 237 188 215 214 140 160 260 275 218 27703:30(7) 144 168 230 191 242 229 155 158 236 267 258 2870-1:00 (8) 140 167 225 190 228 234 164 171 211 287 262 25306:00 (9) 130 146 186 178 190 226 179 198 158 263 247 24908:00(10) 103 108 151 148 126 157 145 167 97,1 165 186 18912:00(11) 65,6 53 91,4 105 80,5 82,1 98,3 107 42,3 94,8 100 10216:00(12) 39.8 40,6 62,9 77 51,3 47 71,1 67,5 24,1 46,9 70,9 70,824:00(13) 22,3 18,7 39,8 44,8 20.6 16,1 34,7 25,6 11,4 28,7 37,3 3948:00(14) 2,18 5.05 5,41 10 0 0 2,37 1,68 0 2,37 4,3 0

О О О «Ц ЕНТР К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я «А Н АЛ ИТИ ЧЕСК АЯ С П ЕКТРО М ЕТРИ Я»




АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082 К ) 14

8ТК1СТЬУСОКГЮЕНТ1АЬ


Временная Доброволец №13 Доброволец №14 Доброволец №15 Доброволец №16 Доброволец №17 Доброволец № 18ПериодК Т К Т К Т К Т К Т К Т

00:00 10) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000:3011) 0 0 46,1 96,2 0 0 3,04 28,9 5,95 0 18,8 17,901:0012) 32,3 4,57 197 211 34,2 27,1 63,2 97 54,3 23 124 71,301:30 (3) 86,3 37,4 252 247 67 67,3 157 138 84,2 72 206 14102:00 (4) 118 96,7 278 286 99,8 88,2 214 164 113 87,7 251 16502:30 (5) 138 155 322 270 122 106 243 172 133 108 294 19203:00 (6) 182 177 351 271 137 115 271 206 150 120 283 19103:30(7) 203 170 329 289 146 124 261 220 192 136 273 19704:00 (8) 215 158 314 233 148 133 256 241 209 151 274 17306:00 (9) 255 186 286 234 164 166 237 223 226 154 276 19308:00(10) 220 145 221 193 154 172 167 163 159 139 193 16212:00(11) 127 96,5 159 145 123 126 92,1 93,9 102 77,1 122 11316:00(12) 88,5 70,2 126 н о 91,6 91,6 59,1 66,3 61,8 65,5 102 94,224:00(13) 44,8 39,5 76,7 68,8 56,3 58,9 29,7 32,9 30,5 36,6 56,7 5148:00(14) 5,95 6,17 15,6 10,9 9,99 10,2 3,33 3,69 3,56 6,52 12,5 10,9

О О О ..ЦЕНТ»* К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я «А Н А Л И ТИ ЧЕСК А Я СП ЕКТРО М ЕТРИ Я»


8ТК1СТЬУСО%ГЮЕГтлЬ


Временная Доброволец №19 Доброволец №20 Доброволец №21 Доброволец №22 Доброволец №23 Доброволец №24ПериодК Т К Т К Т К Т К Т К Т

00:00(0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000:30(1) 13,2 33.8 3.18 94 0 3.22 22.8 4,13 0 5.68 8.84 12,201:00(2) 144 152 47,4 186 37,9 62,2 147 89.5 48.3 67,7 89.1 11401:30 (3) 254 265 106 195 141 144 297 231 99.2 141 243 22202:00(4) 334 334 199 231 247 195 342 323 134 192 355 26602:30(5) 380 360 250 248 276 211 363 348 180 231 412 31203:00(6) 380 381 253 245 343 220 375 352 204 230 451 32803:30(7) 348 372 263 259 346 253 349 369 212 235 444 3170-1:00 (8) 354 389 273 242 350 265 298 301 240 235 433 31906:00 (9) 305 284 243 196 315 257 196 198 226 214 330 35208:00(10) 218 216 151 123 226 194 141 124 184 187 219 20512:00(11) 113 125 63,6 51,7 141 131 73,3 68,1 133 113 94,4 11716:00(12) 70,6 88,4 29,7 33,5 82,1 92,8 49,5 49,4 101 98,2 61,6 71,924:00(13) 31,2 40,6 9,29 16,5 44,1 49,4 27,1 25,8 64,6 70,4 22,2 37,148:00(14) 4,55 5,79 1,5 2,02 4,62 5,66 3,19 3,81 13,5 13 3,58 4,9

О О О -Ц Е Н Т Р К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я -Л И Л Л И Т И Ч Е С К Л Я С П Е К Т Р О М ЕТ Р И Я -



8ТтСТ1ЛСО!ЧГ10Е1ЧТ1ЛЬ




Временная Доброволец №25 Доброволец №26 Доброволец №27 Доброволец №28ПериодК Т К Т К Т К Т

00:00(0) 0 0 0 0 0 0 0 000:30(1) 0 19.9 19,7 43,2 11,6 0 21,1 63.301:00(2) 20,1 92.5 191 169 133 38,1 165 14801:30 (3) 64,4 158 282 260 233 135 244 19102:00(4) 83.3 180 338 320 290 217 239 22802:30(5) 107 189 362 330 295 248 261 20903:00(6) 108 201 362 335 288 261 257 22903:30 (7) 145 183 366 365 294 284 265 2090-1:00 (8) 148 186 376 347 274 262 255 20606:00 (9) 162 145 325 288 226 241 222 17308:00(10) 140 117 215 184 137 170 157 12312:00(11) 102 74.9 97 91,6 63,3 75,2 89,2 72,116:00(12) 69.9 51,9 57 47,3 37,5 48 49,8 44,224:00(13) 40,4 32,7 183 16,3 12,9 15,4 27,2 21,248:00(14) 3,87 3,76 3,04 2,75 1,52 1,55 2,61 2,62

О О О «Ц Е Н Т Р К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я ■'АНАЛИТИЧЕСКАЯ С П Е К Т Р О М ЕТ Р И Я -


ЗТШСТЬУСОМПОЕМПЛЬ

Таблица 7. О бщ ая информ ация о проведении повторны х анализов*

NN Донор # Период Временнаяточка

Код Исходный рез-т, м кг/мл

Повторный рез-т 1, мкт/мл

Повторный рез-т 2. м кг/мл

Итоговый рез-т, мкг/мл**

1 01 К 01:30(3) С 133 133

2 02 К 01:00 (2) С 45,7 45,7

3 07 К 00:00(0) с 0 04 07 К 00:30(1) с 1,02 1,02

5 07 к 01:00 (2) с 65 65

6 07 к 01:30(3) с 123 123

7 07 к 02:00 (4) с 135 135

8 07 к 02:30 (5) с 139 139

9 07 к 03:00(6) с 143 143

10 07 к 03:30(7) с 144 144

и 07 к 04:00(8) с 140 140

12 07 к 06:00 (9) с 130 130

13 07 к 08:00(10) с 103 10314 07 к 12:00(11) с 65,6 65,6

15 07 к 16:00(12) с 39,8 39,8

16 07 к 24:00(13) с 22,3 22,3

17 07 к 48:00(14) с 2,18 2,18

18 07 т 00:00(0) с 0 0

О О О ..Ц ЕНТР К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я . А Н АЛ ИТИ ЧЕСК АЯ СП Е К Т РО М ЕТ РИ Я "


26 о Г 180АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/Ю/14

8ТтСТ1ЛСО!ЧГ10Е1ЧТ1ЛЬ



19 07 Т 00:30(1) С 0 0

20 07 Т 01:00(2) С 74,7 74,7

21 07 Т 01:30(3) с 111 111

22 07 Т 02:00(4) с 124 124

23 07 Т 02:30(5) с 132 132

24 07 Т 03:00(6) с 140 140

25 07 Т 03:30(7) с 168 168

26 07 т 04:00(8) с 167 167

27 07 т 06:00 (9) с 146 146

28 07 т 08:00(10) с 108 108

29 07 т 12:00(11) с 53 53

30 07 т 16:00(12) с 40,6 40,6

31 07 т 24:00(13) с 18,7 18,7

32 07 т 48:00(14) с 5,05 5,05

33 08 к 00:00 (0) с 0 034 08 к 00:30(1) с 17,4 17,4

35 08 к 01:00 (2) с 112 112

36 08 к 01:30(3) с 183 183

37 08 к 02:00 (4) с 205 205

38 08 к 02:30(5) с 226 226

39 08 к 03:00(6) с 237 237

40 08 к 03:30(7) с 230 230

О О О «Ц ЕНТР К О ЛЛ ЕКТИ ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я «ЛИ ЛЛ И Т И ЧЕСК л я СП ЕК Т РО М ЕТ РИ Я «

27 оГ 180АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/Ю/14

8ТтСТ1ЛСО!ЧГ10Е1ЧТ1АЬ

41 08 К 04:00 (8) С 225 225

42 08 К 06:00 (9) С 186 186

43 08 к 08:00(10) с 151 15144 08 к 12:00(11) с 91,4 91,4

45 08 к 16:00(12) с 62.9 62.9

46 08 к 24:00(13) с 39,8 39,847 08 к 48:00(14) с 5,41 5,41

48 08 т 00:00(0) с 0 0

49 08 т 00:30(1) с 18,8 18,8

50 08 т 01:00 (2) с 97,4 97,4

51 08 т 01:30(3) с 147 147

52 08 т 02:00(4) с 182 182

53 08 т 02:30(5) с 178 17854 08 т 03:00(6) с 188 188

55 08 т 03:30(7) с 191 191

56 08 т 04:00(8) с 190 19057 08 т 06:00 (9) с 178 178

58 08 т 08:00(10) с 148 148

59 08 т 12:00(11) с 105 105

60 08 т 16:00(12) с 77 77

61 08 т 24:00(13) с 44.8 44,8

62 08 т 48:00(14) с 10 10

О О О «Ц ЕНТР К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О Л Ы О В Л И И Я «Л Н Л Л И Г И Ч Е С К Л Я С П ЕКТРО М ЕТРИ Я»




28 оГ 180АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/Ю/14

зтмстьусомпоЕРтль63 09 К 00:00 (0) н 3,94 0 0 0

64 09 К 00:30(1) н 0 2,11 2,11 2,11

* Кршсрии д л я проведения повторных анализов (согласно С О П № К -0 13-002)

Кои КритерииА Концентрация в исследуемом образце превышает верхний предел количественного определения.

А1 Изменение границ калибровочного диапазонаВ Недостаточный сигнал от внутреннего стандарта.

С Ошибка а процессе пробоподгоповки.О Неисправность оборудования.

Е Некачественная хроматография.р Количественное определение уровня а и ал ига в образце плазмы, полученной до приема препарата.

0 Фармакокинетическая аномалия.

Н Другое (например, перепутана маркировка образцов)

** Выбор конечною результата проводился согласно СОП № К-013-002

О О О ..ЦЕНТ»* К О Л Л Е КТ И ВН О ГО П О ЛЬЗО ВА Н ИЯ -А Н А Л Н Т И Ч ЕС К А Я С П Е К Т Р О М ЕТ Р И Я -




■29 оШ0А Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т В - 0 8 2 / Ю / 1 4

8 Т К 1 С Т Ь У С 0 1 Ч Г Ю Е 1 8 Т 1 А Ь

ПРИЛОЖ ЕНИЕ 1. Отчет о валидации метода





АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14_________________________________________________________ 30 оГ 180

ОТЧЕТ О ВАЛИДАЦИИ Определение осельтамивира карбоксилата в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным

масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС)

ООО «ЦКП «АС»

13.10.2014 В-082В/14 Страница 1 из 42

ОТЧЕТ О ВАЛИДАЦИИОпределение осельтамивира карбоксилата в плазме крови

методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием

(ВЭЖ Х -М С /М С)

№ документа: В-082В/14Дата: 13.10.2014. Борисова И. В., Сидорова А. А.,

Авторы: ' ^Григорьев А. В.

, , ОАО «Фармасинтез»Спонсор: г

„ № 125/2014 от 31.03.2014№ договора со Спонсором

Исполнитель работ: Борисова И. В.

УТВЕРЖДАЮ :Руководитель работ: Сидорова А.А.

Санкт-Петербург 2014 '

К О Н Ф И ..И II Д И А Д В Н О




АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14____________________________________ 31 оП80ОТЧЕТ О ВАЛИДАЦИИ

Определение осельтамивира карбоксилата в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным



13.10.2014 В-082В/14 Страница 2 из 42

Исполнитель:ООО '-«Центр коллективного пользования «Аналитическая Спектрометрия»

195220, г. Санкт-Петербург, ул. Гжатская, 27, лиг. Л. 240

Тел,:+7 (812) 294-82-04

Факс:- 7 (812) 294-82-04

Е-таП: с5и@4е1Га.пе1

Спонсор:

Закрытое акционерное общеСтВО«Фармасинтез>>

664007, г. Иркутск,

ул. Красногвардейская д. 23 оф.З

Тел: 8 (3952) 550-328, вн.194

Факс 8 (3952) 550-325

Контактное лицо:

Двойникова Наталья Анатольевна

Тел: 8 (3952) 550-329 вн.194

Е-таИ: п. 4уоуп Исоуа@рЬагт азугПе 2 .со т

к о н ф и , и и д и а л в н о




АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14____________________________________ 32 оГ 180ОТЧЕТ О ВАЛИДАЦИИ




13.10.2014 В-082В/14 Страница 3 из 42

СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ

ФИО Должность Обязанности Дата Подпись

ГригорьевА'иександрВикторович

Исп. дир., к.ф-м.н.Координаторпроекта

Сидорова Алла Анатольевна

Зав. лаб., к.х.н.Руководительпроекта

Борисова Ирина Васильевна

М.и.о., хим.- иее. 1С. 1.

Ответственныйисполнитель

Ярошенко Ирина Сергеевна

Ответств. представ, рук. в обл. контроля кач.

Внутреннийконтролькачества

Дата начала экспериментальной части: 02.09.2014

Дата окончания: 13.10.2014

К О Н Ф И ..И II Д Й А Л:В Н О








13.10.2014 В-082В/14 Страница 4 из 42

СПИСОК СОКРАЩ ЕНИЙ

0 8 С - ОкеИаиттг сагЪохуЫе (Осельтамивира карбоксилат)

08С И - ОвеЙшшуц еагЬохуЫе ски!ега1ес1 (Осельтамивира карбоксилатдейтерированный (1)3))

18 - внутренний стандарт

ЬОБ - Ьотуег Ьнпй о^Ве/есйоп (нижний предел детектирования)

г ж о д -- Ьозуег 1 лип! о)' риадПйсайоп (нижний предел количественногоопределения)

1ЛХН,) - 1/ррег 1.11011 о ! риапййсайоп (верхний предел количественногоопределения)

<^С - образец контроля качества

ВЭЖХ-МС/МС — высокоэффективная жидкостная хроматография :е тандемным масс-спектрометрическим детектированием

СУ - коэффициент вариации

МР(норм.) - нормализованный матричный фактор

ХК — холодильная камера

МК — морозильная камера

К О Н Ф И . И II Д Й А Л:В Н О








13.10.2014 В-082В/14 Страница 5 из 42

СОДЕРЖАНИЕ

1. р е ф е р а т ...... ж ......я » ж - т ш » - ш а Л2. ВВЕДЕНИЕ ............................ ........ 8

3. СТАНДАРТНЫ Е ВЕЩ ЕСТВА............................................................................................9

3.1. Осельгамивир карбоксилат .............................. 9

3.2. Осельтамивира карбоксилат де итерированный (ИЗ) (08С И ) -внутренний стандарт....__ ........... 10

4. ОБОРУДОВАНИЕ И РЕАГЕНТЫ .............. 11

4.1. Аппаратура ................. 11

4.2. Реагенты и материалы...................................................................................................12

4.3. Приготовление растворов ................... ..,.'12

4.3.1. Подвиж ная фаза А .................................................................................................12

4.3.2. Подвижная, (раза В .................................................................................................12

4.3.3. Приготовление стандартных и рабочих раст воров ................................... 12

4.3.4. Приготовление раствора для осаж дения........................................................13

4.3:5. Приготовление 1 М раст вора соляной кислрты в в о д е ..............................14

5. АНАЛИТИЧЕСКИЙ М ЕТОД........................................................................................... 14

5.1. Хроматографические условия ....... 14

5.2. Ионизационные и МС/МС условия.. ........................................................14

6. ПРОБОПОДГО ГОВКА ............. 15

6.1. Приготовление образцов плазмы крови к анализу ........... ...15

6.2. Приготовление «нулевых» образцов плазмы крови....................... 15

7. КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ СИСТЕМ Ы .,,.....,........ 16

8. КАЛИБРОВОЧНЫЕ О БРА ЗЦ Ы ,........... 16

9. ОБРАЗЦЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА,................ 17

10.ВАЛИДИРУЕМЫ Е П АРАМ ЕТРЫ ................................................................................17

11. РЕЗУЛЬТАТЫ ............................... ................................. 18

К О Н Ф И . И II Д Й А Д В Н О








13.10.2014 В-082В/14 Страница 6 из 42

ПРИЛОЖ ЕНИЕ 1. СЕРТИФИКАТ СТАНДАРТНОГО ВЕЩ ЕСТВА ОСЕЛЬТАМИВИР КАРБОКСИЛАТ..................................................................................21

ПРИЛОЖ ЕНИЕ 2. СЕРТИФИКАТ СТАНДАРТНОГО ВЕЩ ЕСТВА ОСЕЛЬТАМИВИРА КАРБОКСИЛАТ ДЕЙТЕРИРОВАННЫ Й (1)3) .......... 22

ПРИЛОЖ ЕНИЕ 3. СЕЛЕКТИВНОСТЬ МЕТОДА (ПРИМЕРЫ ХРО М АТО ГРАМ М ) ................ 23

ПРИЛОЖ ЕНИЕ 4. ВАЛИДАЦИОННЫ Е ХАРАКТЕРИСТИКИ ........ 27

Таблица 1. Оценка матричного фактора (МГ) на двух уровнях концентраций 3 нг/мл и 800 нг/м л ................................................. 27

Таблица 2. Градуировочный график ........ .29

Таблица 3. Выбор весового коэффициента................................... 30

Таблица 4. Точность и достоверность метода в пределах одной аналитической серии ........................ 32

Таблица 5. Точность и достоверность метода между сериями со временем ..32

Таблица 6. Долгосрочная стабильность аналита и 18 в растворах хранения при 5 °С *....................................... ......... ..................... ......................... ..34

Таблица 7. Оценка стабильности аналита в плазме крови после прохождения 3 циклов замораживания-оттаивания.................................................... 35

Таблица 8. Оценка температурной стабильности аналита в плазме крови (24 часа при комн. темп.).................................................................................................................. 37

Таблица 9. Оценка стабильности при хранении пробоподготовленных образцов в автосамплере (+4°С ) .................................. ....38

Таблица 10. Оценка долгосрочной стабильности аналита в плазме крови (- 70°С) в течение 27 дней...............................................................................................................39

Таблица 11. Степень извлечения аналита и 18 из плазмы крови..................... 40

Таблица 12. Эффект "памяти" системы.,......;........ .41

Таблица 13. Разбавление образцов...................................................................................41

Таблица 14. Заклю чение.......................... ....................................... ...................... ...42

К О Н Ф И . И II Д И А Д В И О




АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В -082/10/14_____________________________________________________________ 36 оГ 180




13.10.2014 В-082В/14 Страница 7 из 42

1. РЕ Ф Е РА Т

Разработан и валидирован чувствительный и высокоселективный ВЭЖХ-

МС/МЙ метод одновременного определения осельтамивира карбоксилата и

дейтерированного осельтамивира карбоксилата (1)3) (в качестве внутреннего

стандарта, 18) в образцах плазмы крови.

Аналиты были извлечены из плазмы крови в результате процедуры

осаждения белков.

Степень извлечения осельтамивира карбоксилата составила 98.8.%, а

внутреннего стандарта 100.0%.

Нижний предел количественного определения (1X0(3) составил 1 нг/мл.

Линейный диапазон метода 1 - 1000 нг/мл..

В о д н о й аналитической.серии . ю с ю в с р н о о ь определения п н а ш ш в плазме

крови в диапазоне концентраций 1 - 1000 нг/мл варьировалась от 92.8 до 108.8 % с

коэффициентом вариации от 3.2 до 12.7 %.

Между тремя аналитическими сериями (в 3 разных дня) достоверность

определения аналита в плазме крови в диапазоне концентраций 1 - 1000 пгм л

варьировалась от 99.9 до 103.9% с коэффициентом вариации от 4.7 до 11.5%.

Стабильность аналита. в растворе хранения, рабочих растворах,

пробоподготовленных образцах,; стабильность аналита в плазме крови при 3-х

циклах замораживания-оттаивания, хранении при комнатной температуре и при

длительном замораживании подтверждена в процессе валидации метода.

Отклонение значений концентрации от свежеприготовленных образцов не

превышало установленные критерии.

К О Н Ф И . И II Д И А Л :в н о








13.10.2014 В-082В/14 Страница 8 из 42

В рамках валидации метода оценен матричный эффект (СУ МР(норм.) =

6.98" (.) и исследована возможность разбавления образцов.

Разработанный метод удовлетворяет всем валидационным критериям и

может быть применен для анализа биообразцов в рамках клинического

после. ювания.

2. ВВЕДЕНИЕ

Осельтамивир карбоксилах — активный метаболит осельтамивира.

селекIивмо Подавляющий нейраминйдазу вируса гриппа фйпбв А и В.

Нейраминидаза представляет собой глико протеин, который катализирует

расщепление связи .между концевой сиаловой кислотой и сахаром, способствуя

I ем самым распространению вируса в дыхательных путях. Осельтамивир

карбоксилат действует вне клеток и конкурентно подавляет нейраминидазу

вируса, тормозцт рост вируса гриппа ш уйго и подавляет репликацию вируса и

его патогенность ш уДуо. Уменьшает выделение вируйов гриппа А и В из

организма. Не влияет на выработку антител в ответ на введение

инактивированной вакцины против гриппа.

Метод был валйдирован с использованием системы ВЭЖХ-МС/МС для

определения осельтамивира карбоксилата согласно требованиям для

биоанапитических методов [Руководство пО:.Жепертит лекарственных средств.

Том 1. М.: Гриф и К,. 2013. С. 201; Сии1еИпе оп Вюапа1уИса1 Ме(1юс1 ГаИдайоп.

Еигореап МеЗкипез Арепсф, СоттШее /о г МеЖста! Ргос.1ис1з /о г Нитап 1Т$е

(СНМР). 2 П и !у 2 0 П \.

К О Н Ф И ..I I II Д И А Л:В н О








13.10.2014 В-082В/14 Страница 9 из 42

3. СТАНДАРТНЫЕ ВЕЩЕСТВА

3.1. Осельтамивир карбоксилат

Номенклатурное название/

формула

(ЗЯ,4В,5.8)-4-асеГагш<1о-5-атто-3-репГап-3-

у1охусус1оЬехепе-1 -сагЬохуНс ас14

0

авЗаЛДжсДэ***-1

Структура осельтамивира карбоксилата

Брутто формула / С Л N 0

молекулярная масса 284.36 г/моль

Чистота 98.8%

Растворимость Растворим в воде. Плохо растворим в ацетонитриле.

рКа 4.1, 7.7

Условия хранения VI К' 7, -25±3”Й;.

Производство ТЬС РНАЯМАСНЕМ

Лот № 1199-09 8А11

Дата изготовления 08.10.2013

Срок годности Д о 10.2016









13.10.2014 В-082В/14 Страница 10 из 42

3.2. Осельтамивира карбоксилат дейтерированный (03) (08С 0) -

внутренний стандарт

Номенклатурное название/

формула

Окекапнуф-йЗ СатЪохукс Ас!И

о

Ц р : ’Х "н:с " п : -<

к

п

.Структура 0 4 (1 )

Брутто формула'/ Ш Л М И »

молекулярная масса 287.38 г моль

Ч и сты 98,7%,

Растворимость Растворим в воде. Плохо растворим в ацетонитриле.

рКа 4.12 ,7 .4

Условия хранения МК 7, -2 5 -3 'С

Производство ТЬС РНАК.МАСНЕМ

Лот№ 1268-054АЗ.,

Дата изготовления 17.06.2014

Срок годности До 06.2017

К О Н Ф И ..И II Д И А Л:В Н О







ООО «ЦКП «А Г»

13.10.2014 В-082В/14 Страница 11 из 42

4. ОБОРУДОВАНИЕ И РЕАГЕНТЫ

4.1. Аппаратура

Аппаратура М одел ь/РМ/Ьо!Масс-спектрометр с электроспрей ионизацией и тройным квадрупольным масс-анализатором АР1 4000 АВ 8с1ех

АР14000

Жидкостный хроматограф Рготтепсе:Дегазатор ВОГГ-20АЗЯАвтосамплер 8П.-20ЛСГрадиентные насосы ЙС-20АБХроматографическая колонка: УМС-Тпап С 18, 100*2.0 ш т; 8-5р т.

ТА 12805-1002АМТ N 0 . 0210003058

Предколонка: УМСг Тпай С 18, 12 п т , 5 щи, 10x2.1ш тТА 12805-0 К) ЮС N0 . 141256

Флакон-диспенсер для воды, ВЫп1 Ргокрепкег РЫ 723053Флакон-диспенсер для ацетонитрила, ВюЬк Ргойпе Ргшрещег РМ 723048

Станция очистки воды, МПНрогеМИН (} АсЦап1а§е А 108/М Г2ВА85698С

Микродозаторы переменного объема, ВюЬй шГ1МТ 2-20 мкл 20-200 мкл 100-1000 мкл 500-5000 мкл

Р ^ 725030 РМ 725060 РЫ 725070 РМ 725080

Весы электронные ОЬаиз ВЫсоуегу, пределдщпускаемой, погрешности ±0,00001 г, класс точности (по ГОСТ) - 1

ВУ215СВ 8М 1124018603

Вортекс Не14о1рЬ Ми1п Яеах Б-91126 8/М 061201950

Морозильник (-20°С ... -30°С), 8апуо МББ-Б537БМорозильник (-6 0 °С ...-80°С), 8апуо МВГ-С8У1Центрифуга ЕррепНогГ 5702ЯЦентрифуга Еррепс1огТ Сепгп1и§е 5415В 5426А1135697






ОТЧЕТ О ВАЛИДАЦИИ Определение осельтамивира карбоксилата в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографин с тандемным



13.10.2014 В-082В/14 Страница 12 из 42

4.2. Реагенты и материалы

Реагенты и материалы Ш И

Осельтамивир карбоксилат (ТЕС) 1199-098А11Осельтамивир карбоксилат дейтерированный (1)3) (ТЬС) 1268-054АЗАцетонитрил (Вюхокс. ЬйУУШ Огайе) 943351Соляная кислота (81рта-А1с1псЬ, 37%) 82ВС1310УМуравьиная кислота (П ика, 98%|: 82Е90980Вода, очищенная с помощью системы МНИ ф АНуагДа^е -

Пробирки.Эцнендорфа 8е1егйШе 8рес1а1йе5 Тис. 881-1260-00

Виалы для автосамплера N9, 1.5 мл, МасЬегеу-]Ча§;е1, СтЬН&Со, КС ' "

702282

4.3. Приготовление растворов

4.3.1. Подвижная фаза А

Для приготовления 100 мл подвижной фазы А к 100 мл воды добавляют 100

мкл концентрированной муравьиной кислоты.

4.3.2. Подвижная фаза В

Для приготовления 100 мл подвижной фазы В к 100 мл ацетонитрила

добавляют: 100 мкл концентрированной муравьиной кислоты.

4.3.3. Приготовление стандартных и рабочих растворов

Стандартный раствор осельтамивира карбоксилата концентрации 1 м г / м я

готовят в мерной колбе на 10 м л растворением точной навески 10 Мг

осельтамивира карбоксилата в воде.

Стандартный раствор хранения дейгерированного осельтамивира

карбоксилата (Р З ) (08С Р ) концентрации 1 мг/мл готовят в мерной колбе на 10 мл

растворением точной навески 10 мг 08С Б в воде.

к о н ф и .и н д и а я в н о








13.10.2014 В-082В/14 Страница 13 из 42

Стандартные растворы разливают по 1 мл в пробирки Эппендорфа и хранят

при -70'С.

Из стандартных растворов готовят рабочие растворы с концентрациями

1<Н1 мкг мл. 10 мк1 мл. 1 мкг/мл, 0.1 мю мл и (1.01 мкг'мл для осельтамивира

карГюксп. 10 ш (раствор I 00 мкт 'мл генов» I в воде, ос I о. нанос растворы — в

интактной плазме) и 100 мкг/мл, 30 мкг/мл для 08СЮ в воде (см. СХЕМУ).

СХЕМА 1

Приготовление рабочих растворов

Р0 0 8 С = раствор хранения осйЩтайгмвир карбйкещгаЖа = 1 мг/мл

Р1 0 8 С = 100 ЙН/Рв 0 8 С + 900 Мкл во. 1.ы = 100 мкр/мл,

Р2 0 8 С = 50 мкл Р1 08С + 450 мкл гшазмы = 10 мкг/мл,

РЗ 0 8 С = 50 мкл Р2 08С + 450 мкл плазмы = 1 мкг/мл,

Р4 0 8 С = 50 мкл РЗ 08С + 450 мкл гшазмы = 0.1 мкг/мл,

Р5 0 8 С = 50 мкл Р4 08С + 450 мкл гшазмы = 0.01 мкг/мл,

Р0 18 = раствор хранения внутреннего стандарта (18) = 1 мг/мл,

Р1 18 = 100 мкл Р0 18 + 900 мкл воды = 100 мкг/мл,

Р2 18 = 300 мкл Р0 18 + 700 мкл воды = 30 мкг/мл,

Все рабочие растворы осельтамивир карбоксилата готовят ежедневно.

Рабочий раствор 18 с концентрацией 100 мю мл хранят в холодильной камере в

течение трех. дней.

4.3.4. Приготовление раствора для осаждения

Раствор для осаждения белков содержит 0,01 М соляную кислоту в

ацетонитриле. Для его приготовления к 100 мл ацетонитрила добавляют 1мл 1М

соляной кислоты.

К О Н Ф И . И II Д Й А я в н о








13.10.2014 В-082В/14 Страница 14 из 42

4.3.5. Приготовление 1 Мраствора соляной кислоты в воде

Для приготовления. 1 М раствора соляной кислоты в мерную колбу на 50 мл

вносят 4,17 мл концентрированной соляной кислоты. Добавляют 10 мл воды и

аккуратно перемешивают. Затем водой доводят уровень до метки.

5. АНАЛИТИЧЕСКИЙ МЕТОД

5.1. Хроматографические условия

Хроматограф и ческие условия определения

осельтамивира карбоксилата

Состав подвижной фазы

Фаза А: 0.1% муравьиная кислота в воде Фаза В: 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле

Режим элюированияИзократический, согласно СОП № В-082-М-001 от 10.10.2014

Скорость потока 300 мкл/минТемпература термостата колонки

комнатная

Т емператураТермоСГЭТированияавтосамплера

+4°С

Объем ввода 5 мкл5.2. Ионизационные и МС/МС условия

ПараметрУсловия

0 8 С 08С И

СоПЫоп Оая (САБ) 4 4

Сийат Оак (СТЖ) 10 10

1оп 5оигсе Оак 1(051) 13 13

1он 5оигсе Оак 2 (052) 50 50

1оп5ргау УоКа^.е, V 5500 5500









13.10.2014 В-082В/14 Страница 15 из 42

ТЕМ, "с 600 600

БесШйеппд Ро1епйа1 ШР). V 45 40

Еп1гапсе Ро1епйа1 (ЕР), V 10 10

СоШвюп Епег§у (СЕ) , V 16 28

СоШвюп Се11 Ех1г Ро1епйа1, V 15 9

\1 К \1 переход., п г/ 285.1 197.1 288.2 -► 138.8

Время, швее 200 200

Полярность (+) ровШуе (+) ровШуе

6. ПРОБ0ГЮД ГОТОВ КА

6.1. Приготовление образцов плазмы крови к анализу

Аликвоту 300 мкл плазмы (антикоагулянт - фторид натрия, оксалат калия)

переносят в соответствующую промаркированную полипропиленовую пробирку

Эппендорфа на 1,7 мл, добавляют 10 мкл раствора Р2 18, 300 мкл раствора для

осаждения белков, приготовленного по п. 4.3.4, и перемешивают в вортексе в

течение 5 мин при 8000 об/мин. Затем раствор центрифугируют в Течение 5 минут

при 11000 об/мин и отбирают 300 мкл надосадочного слоя (СОП № В-082-М-001) в

соответственно промаркированные вййЛы Для пв1 осами, юра.

6.2. Приготовление «нулевых» образцов плазмы крови

® интактная матрица без внутреннего стандарта: к 300 мкл плазмы добавляют

300 мкл раствора для осаждения белков, приготовленного по п. 4.3.4 и далее

проводят пробоподготовку согласно п. 6.1.

® интактная матрица с внутренним стандартом: приготовление выполняют

согласно пункту 6.1.









13.10.2014 В-082В/14 Страница 16 из 42

7. КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ

Для приготовления тест-образца для кондиционирования системы проводят

пробоподготовку согласно пункту 6.1. раствора с концентрацией 2 Ш 1Р

осельтамивира карбоксилата и 492 нг/мл ОВСВ.

8. КАЛИБРОВОЧНЫЕ ОБРАЗЦЫ

Калибровочные растворы осельтамивира карбоксилата 1, 2, 8, 40, 200, 600,

1000 нг/мл готовят внесением соответствующего рабочего раствора осельтамивира

карбоксилата в плазму крови согласно Таблице 1. Калибровочные растворы

готовят непосредственно в день анализа. Процедуру пробоподготовки проводят

согласно п. 6.1.

Таблица 1. Приготовление'калибровочных растворов

Н г/М Л 1 Р 5 40 100 600 1000Шифр рабочего раствора осельтамивир карбоксилата (СХЕМА 1)

Р5ОЗС

Р5ОВС

Р4О ВС

РЗО ВС

РЗовс

Р2ОВС

Р2ОВС

^р а б о ч его раствораэ М К Л 30 60 24 Ш 60 18 30

V гтат.мы) М К Л 270 240 2,76 288 240 282 270

Концентрацию аналита в плазме рассчитывали с использованием уравнения:

| а — Ь х,ЙЦЙ

у - отношение площадей пика аналита к пику внутреннего стандарта;,

х - концентрация аналита в плазме крови;

а — тойка пересечения кривой е осью ординат;

Ь - наклон калибровочной кривой к оси абсцисс.

К О Н Ф И . И II Д И А Л :в н о








13.10.2014 В-082В/14 Страница 17 из 42

По итогам анализа данных на минимизацию суммы относительных ошибок

на каждом уровне концентраций использовали весовой коэффициент линейной

регрессии 1/х2.

9. ОБРАЗЦЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА

Точность и достоверность определения аналита, матричный фактор,

стабильность аналита при различных условиях исследуют на образцах контроля

качества. Растворы контроля качества Г)С с концентрацией осельтамивира

карбоксилата 3, 500 и 800 нг/мл готовят путеизвнесения соответствующих рабочих

растворов в плазму крови согласно Таблице 2. Процедуру пробоподготовки

проводят согласно п. 6.1. непосредственно в день анализа.

Таблица 2. Приготовление растворов

(--раствора 1/6 . Нг/МЛд е л д е в д с с

3 500 800Шифр рабочего раствора осельтфцивир карбоксилата (СХЕМА 1)

Н о к е Р2 08С Р2 08С

Ур ШчеТЗраствора МКЛ 90 15 24

/ ши!рн1 МКЛ 210 285 276

10.ВАЛИДИРУЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ

Эффект «памяти» ВЭЖХ-МС/МС системы^ точность и достоверность

определения аналита в рамках одной аналитической серии и между сериями со

временем, нижний предел количественного определения, степень извлечения

аналита и внутреннего стандарта, матричный эффект, стабильность раствора

хранения, стабильность аналита и внутреннего стандарта в выбранных рабочих

растворах, стабильность аналита и внутреннего стандарта в пробоподготовленных

к о н ф и .и и д и а л в н о








13.10.2014 В-082В/14 Страница 18 из 42

образцах, стабильность при замораживании-оттаивании образцов плазмы крови,

краткосрочная и долгосрочная стабильность, исследование возможности

разбавления, селективность - все эти параметры валидированы согласно СОП № К-

001-005 и соответствуют критериям приемлемости.


Аналитический ВЭЖХ-МС/МС метод определения осельтамивира

карбоксилата в плазме крови валидирован согласно СОП № К-001-005.

М с I о. I. осаждения белков црзврляет селективно и эффективно Извлекать

авали I и внутренний стандарт из биологической матрицы.

Аналит и внутренний стандарт в выбранных хроматографических условиях

. 1.аш I симме I римиые пики. Время удерживания лил. ни а и внутреннего Стандарта

совпадает и составляет 1,02 Мин.

Селективность метода была подтверждена анализом 12 матриц от различных

доноров. На времени выхода осельтамивир карбоксилата и внутреннего стандарта

значимых интерференций не наблюдается (Рис. 1. и Рис. 2 Приложения 3).

Значения площадей интерференций не превышало Й ® от площади осельтамивира

карбоксилата. на уровне 1X06) и 0.0 Г! 1. от площади внутреннего стандарта (на

уровне концентрации 492 нг/мл).Матричный эффект был изучен с использованием образцов плазмы крови из

шести источников (от’ 6 различных добровольцев). Полученные результаты

представлены в Таблице 1 Приложения 4. Значения СУ нормализованного

матричного фактора составили 6.98%: и 3.09% для рС А и О С С', соответственно.

к о н ф и .и н д и а л в н о








13.10.2014 В-082В/14 Страница 19 из 42

Линейный диапазон концентраций составил 1 - 10О0ш мл. Все результаты по

калибровочной кривой представлены в Таблицах 2 и 3 (Приложение 4).

Коэффициент корреляции составил 0,9986.

Выбор весового коэффициента был сделан на основе анализа минимальной

судимы 1»пп)см1с.'1Ы!ы\ ошибок на всех уровнях Калибровочной кривой — 1/х2.

(Таблица 3).

Точность и достоверность определения оценивали на четырех уровнях

концентраций, включая ЬЬОу, в рамках одной; аналитической серии (п = 5) и

между сериями в 3 разных дня (п = 15) (Таблица 4, 5 Приложения 4). В рамках

одной аналитической серии точность (коэффициент вариации) варьировалась от

3,2% до 12*7%, а достоверность 92,8% до 108,8%* В рамках грех аналитических

серий, точность (коэффициент вариации) варьировалась 4,7% до 11,5%, а

достоверность от 99.9% до 103,9%,

В рамках исследования была оценена стабильность осельтамивира

карбоксилата и внутреннего стандарта (Приложение 4):

- о доильное1Ь растворов хранения (Таблица 6). Отклонения при оценке

долгосрочной стабильности аналитов и внутреннего стандарта в растворах

хранения при 5 "( в течение 48 Дней составили -2,2 и 6,0 Ш для осельтамивира

карбоксилдта.и. внутреннего стандарта, соответственно;

- А цикла замораживания-оттаивания (Таблица 7). Отклонение от

свежеприготовленных образцов после 3-х циклов составило -2.2% и 9,7% для Г) С А

и У С С, соответственно;

- краткосрочная стабильность аналнта в плазме крови при хранении при

комнатной температуре (Таблица 8). Отклонение от свежеприготовленных

к о н ф и , и и д и а л в н о








13.10.2014 В-082В/14 Страница 20 из 42

образцов после 24 часов хранения при комнатной температуре составило 1,1% и

3,9% для Г)СЛ и ГН4С, соответственно;,

- стабильность аналита в пробоподготовленных образцах при хранении в

автосамплере в течение 18 часов (Таблица 9). Отклонение от свежеприготовленных

образцов составило 8,3% и I. I '.'м д. 1и ()( А и С.К'С. соответственно.

- стабильность аналита в плазме крови при хранении при -70°0 в течение 27

дней (Таблица 10). Отклонение от свежеприготовленных образцов составило -11%

и -2,1% для ОС А и ОСС, соответственно.

Таким образом,, показана стабильность аналита и внутреннего стандарта в

исследуемых условиях.

В! использованием разработанной процедуры иробоподготовки были

получены высокие степени экстракции для осельтамивира. карбоксилата (98,8 %) и

внутреннего стандарта (100.0 %) (Таблица 11, Приложение 4).

Эффект «памяти» системы также был исследован (Таблица 12,

Приложение 4). Показано, что нет сохранения сигнала после ввода максимальной

концентрации осельтамивир карбоксилата.

Двукратное разбавление образца плазмой крови при необходимости также

может быть осуществлено (Таблица 13, Приложение 4).

В Таблице 14 приведены сводные данные по основным параметрам

валидации.

К О Н Ф И ..И II Д И А Я В Н О




А Н А Л И ТИ Ч Е С К И Й О ТЧ ЕТ В -082/10/14_____________________________________________________________ 50 оГ 180




13.10.2014 В-082В/14 Страница 21 из 42

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Сертификат стандартного вещества осельтамивир

карбоксилат

Г Т Т С ТЬС РНАКМАСНЕЙД

СегйПсаГе оГАпа1умзС егййсавМ о.: 201310081

□гПе: ОсюЬег 8, 2013 Кегезг с!ате: ОсюЬег 2016

С отриипс! М а т е : О м М я т М г СагЬохуП с АеМ

САК ГЧитЬег 187227-45-8 О

Мо1еси1аг \УещМ : 284.36Н 3С ^ ^ у ^ 0 ' ' , | ^ :5З г ^ ^ О НМо1еси1аг Роппи1а; С 1 4 Н 2 4 Ш 0 4

Коигсе: Т ЬС Р Ь агтаС Ь ет .. 1пс.н .с н м ,, '’^ Г

Конгсе Ьо1 Мо.: 1199-098А 11

Н,С ^ 0КЮгяцс СопсШюпя: 5Юге а! 2-8 РС.

Тез* И езспрй ол КресШ саНопз НекиИ»

Уззиа! ОевсйрЙоп >УЬКе Ю о!Т-\у1й 1е зо1нЗ С опГоппз

МепПЯснИопМ 8 СопГопга ю зСшсшге С о п Г о гтз

‘н г 4 м к С о п ф г т з 1о випсШге С о п Г о гтз

РигИу (Н Р Ь С ) N 0 1 1езз 1Ь ап 98.0% 98 .8%

\Уа1ег Соп1еп1 N 01 т о г е 1Ьап 5.0% 3 .8 %

К е с о т ш е п д а й о п : КеЮазеО.

Пеу1е\уес1 апс! арргоуеё Ьу: Лпа1у11са1 8 е т с с з ( Ы О Ь / 2 0 1 1

Арргоуес! Ьу: (ЗиаШу Аззигапсе( о / в й / ж ъ

АИасНпкчПз: Н РЬС, М 8 апс! ЫМК зредга.

ОРРГСПАЬ <ЭА СОРУ

««м.ЦерЬагтасКет.согпгезеагсШ Оср&агтэсЬет .со т

Я* 70 УШагЬоН СгевсеШ УаидЬап, ОШайо 14К 4С7 Сапас1а

рИопв: (9053-760-1090 [!ак:(905)-7б0-Я05В

К О Н Ф И Д Е Н Ц И А Л Ь Н О







ООО «ЦКП «АО»

13.10.2014 В-082В/14 Страница 22 из 42

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Сертификат стандартного вещества

Осельтамивира карбоксилат дейтерированный (ИЗ)

$ * Т Ъ С ____________________________Т1.С РНАКМАСНЕМ

СеПШсаГе оГАпа1уодС е г й й с а Т е N 0 . : 2 0 1 4 0 6 1 7 С

Р а 1е; .1ипе 17, 2 0 1 4 ___________________________ _ _ _ _ _ ___________Кегезг ёаГе: .Типе 2 0 17

С о т р о ш ц ! Г '-ате! О м Ц а т М г -Д З СйгЬохуИс Лск1

С А 8 М и тЬ ег 1242184-43-5 О

1ЦС"^ ' " г ' " ' " ом

Н3С н к ' - ' Ц ^

О

Мо1еси1аг\Уе1вЬ1: 287.38М о!сси1аг Р о гти 1 а : С14Н21 N 2 0 4 0 3

8ои гее: ТЕ С Р Ь агтаС И ет ., 1пс.

8ои гсе ЬоГ N0 .: 1268-054АЗ

ЗГога^е С опёШ опк: Ну^гозсорю , зГоге а( 2-8 °С.

Тез! П езспрП оп 8рее1Пса(1оп8 Ке.чиН.ч

У й и а! ПезсНрПоп УЛпге (о оЙлуЫГе зоНё С о п Г о гтз

ккчПШеиГшпМ 8 С опГогтз 1о зГгисШге С о п Г о гтз’Н М М К СопГогтз го зггисшге С о п Г о гтзР и гк у (Н Р Ь С ) N01 Зезз Щап 98.0% 98 .7 %Ь о ( о р к Е п п сИ теп Г N 0 1 1езз (Ьап 98.0% 99 .0%К е с о т т е п ё а к о п : К е к а з е ё . ТИе с о т р о и п ё со п гатз 0 .1% теГНапо! а с с о г ё т § Ю Из

ргоГоп И М К.,

М а т е _________________________ Р ер агстеп Г _________ БщпаГчге_____________ Паи-

Кеу1е\уеё апё а р р т у е ё Ьу: Апа1уГюа1 Бепчсез

Арргоуеё Ьу: С^иаИгу А&игапсе# 4 /( 7

А Н асНтепГз: Н Р ЬС , М 5 апё ЫМК зресГга.ОРР1С1ДГ. ОА СОРУ

муга.исрОагтаейепп.сот 2-70 УШагЬоГС Сгезсеп* рйопе: (905)-760-1098ге зе эгс^ Ц с р й агтэсО е т .со т УаидОап, ОпИагГо 1.4К 4С7 СапаОа Гах:(905)-760-2098









13.10.2014 В-082В/14 Страница 23 из 42

П Р И Л О Ж Е Н И Е 3. С елективность м етода (П ри м еры хром атограм м )

Рис. 1. Хроматограммы образцов плазмы крови, не содержащих осельтамивир карбоксилат и с добавкой 1 нг/мл (Ы .Ор)

Критерий Значение, 8шах, % СоответствиеПлощадь компонентов матрицы не превышает 20% от площади аналита на нижнем пределе определения

8Л1 Соответствует









13.10.2014 В-082В/14 Страница 24 из 42

492 нг/мл ®

Критерий Значение, 8шах, % СоответствиеПлощадь компонентов матрицы не превышает 5% от площади 18 на уровне 492 нг/мл

0.01 Соответствует





АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14_________________________________________________________ 5:4 оГ 180




13.10.2014 В-082В/14 Страница 25 из 42

■ Х|Сс.гчМКМ.;1 2 285.1 ш.'-7.110 СЗСУ!1затс!е;/ О ЕС'.Е) С[за_:Е1ТЕлуИ'ГГзгба ■-?'»0.34

Рис. 3. Хроматограмма образца плазмы крови с добавкой 1000 нг/мл осельтамивира карбоксилата (11(){))

К О Н Ф И . И II Д Й А Д В Н О








13.10.2014 В-082В/14 Страница 26 из 42

Рис. 4. Хроматограмма образца плазмы крови с добавкой 492 нг/мл

дейтерированного осельтамивира карбоксилата (КЗ) (18)





А Н А Л ИТИ чески Й ОТЧЕТ В -082/10/14ОТЧЕТ О ВАЛ ИДА 1Ц1И

Определение осел ьта ми пира карбоксилата к плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным



13.10.2014 В-082 В/14 Страница 27 из 42

П Р И Л О Ж И 111К 4. Валнлационнмс характеристики

Таблица 1. О ценка .матричною ф а к ю р а (МГ) на двух уровнях концентраций 3 нг/мл и 800 нг/мл

3 нг/мл

Матрица # (разные доноры)

Площадь 0 8 С в отсутствии матрицы

2.67Е-Ю4 М Г(08С)

Площадь 18 в отсутствии матрицы

7.93 Е-Ю5 МГ(18)МК(норм.) = МК(()8С) /

МГ(18)Площадь 0 8 С в

присутствии матрицыПлощадь 18 в

присутствии матрицы

1 2.29Е+04 0.86 9.75Е-Ю5 0.84 1.022 2.15Е+04 0.81 9.19Е-Ю5 0.79 1.023 2.22Е+04 0.83 9.62Е+05 0.83 1.004 2.51Е-Ю4 0.94 1.04Е-Ю6 0.90 1.055 3.00Н+О4 1.12 1 07Е-Ю6 0.92 1.226 2.33Е+04 0.87 9.81Е+05 0.85 1.03

Средн. знач СКО

24167 0.910.11

991167 0.85 1.060.07


а н а л ити чески й отчетв-о82/ю/мОТЧЕТ О ВАЛ ИДА 1Ц1И

Определение осельтамивира карбоксилата к плазме крови меюдом высоко >ффект и вной жидкостной хроматографии с тандемным



13.10.2014 В-082 В/14 Страница 28 из 42

СУ' (коэффициент вариации).0/»

11.73 6.98

800 нг/мл

Матрица # (разные доноры)

Площадь 0 8 С в о т с у т с т в и и матрицы

М Г(08С)МГ(норм.) — МГ(О.ЧС) /

МГ(18)2.78Е+06

Площадь 08С в присутствии матрицы

7 2.37Е+06 0.85 1.03Е-Ю6 0.89 0.968 2.40Е+06 0.86 9.80Е-Ю5 0.84 1.029 2.47Е+06 0.89 1.05Е-Ю6 0.91 0.9810 2.15Е+06 0.77 9.74Е+05 0.84 0.9211 2.14Е+06 0.77 9.17Е-Ю5 0.79 0.9712 2.22Е+06 0.80 9.62Е-Ю5 0.83 0.96

Среди.знач 2291667 0.82 988333 0.85 0.97СКО 0.05 0.04 0.03

СУ (коэффициент вариации).0/» 5 .57 4 .77 3.09

56 оГ 180

57 о Г 180




АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/1О/Ы 58оП80ОТЧЕТ О ВАЛ ИДА 1 {ИИ

Определение осел ьта ми пира карбоксилата к плазме крови методом высоко «ффекм и вной жидкостной хромагоэ рафии с тандемным



13.10.2014 В-082 В/14 Страница 29 из 42

Таблица 2. Г ралутфовочиый график

Концентрация.нг/мл

ВВЕДЕНО

Площадь 0$е1(атш г

сагЬохуЫе. о.ед. 8 (ОЗС)

Площадь 13. о.ед.

3(13)

З(ОЗС) /3(13) Конпен 1 рання, нг/мл

НАЙДЕНО

Точность,

%

Достоверность,

%1 3.67Е+03 9.20Е*05 0.004 1.051 2.67Е+03 7.01 Е-Ю5 0.004 0.983 23 101.81 3.37Е+03 8.59Е*05 0.004 1.022 5.85Е+03 8.99Е+05 0.007 1.892 5.04Е+03 7.51Е+05 0.007 1.95 1.6 96.22 6.11Е+03 9.20Е+05 0.007 1.938 2.28Е+04 9.27Е+05 0.025 7.948 2.15Е+04 8.24Е+05 0.026 8.42 4.2 100.58 2.33Е+04 9.67Е-Ю5 0.024 7.76

40 1.21Е+05 8.94Е+05 0.135 4540 9.19Е+04 7.23Е-Ю5 0.127 42.2 5.0 106.740 1.10Е+05 8.97Е+05 0.123 40.8

200 5.53Е+05 9.27Е+05 0.597 199200 2.31Е+05 4.20Е+О5 0.550 183 4.6 96.7


АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14 59оГ180ОТЧЕТ О ВАЛ ИДА 1Ц1И

Определение осельтамивира карбоксилата к плазме крови методом высокоэффектвной жидкостной хроматографии с тандемным



13.10.2014 В-082 В/14 Страница 30 из 42

200 5.71 Е+05 9.59Е+05 0.595 198600 1 72Е+06 9.84Е-Ю5 1.748 582600 1 32Е+06 7.46Е+05 1.769 590 2.0 98.9600 1.98Е+06 1 09Е-Ю6 1.817 6091000 2.72ЕЮ6 9.39Е^05 2.897 9661000 3.95 Е+05 1.29Е*06 3.062 1030 2.8 99.51000 2.97Е+06 1.00Е*06 2.970 989

Таблица 3. Выбор весовою к о эф ф и ц и ен т

Весовой коэффициент 1/х 1/х2 "У 1/у2

Сумма относительных ошибок (1 %КЕ) на

всех уровнях концентраций

23.7% 23.6% 23.8% 23.8%

Коэффициент корреляции (г) 0.9996 0.9986 0.9996 0.9987








13.10.2014 В-082В/14 Страница 31 из 42

Г радуировочный график

Рвдкг Ои5всшюгКяйв Каше 05С + ОКТ) 4тФРаяйс Ра* Эта №дасЕ ОзеИтауСЩшигзПошЕйшй!; 05С -05 СО





АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14_________________________________________________________ 61 о Ш О




13.10.2014 В-082В/14 Страница 32 из 42

Таблица 4. Точность и достоверность метода в пределах одной

аналитической серии

Добавленная конц, нг/мл

ь ъ о ц ЦСА О с в О с е

1 3 500 800

Расчет, нг/мл

0.91 2.58 532.0 829.0

0.81 2.81 514.0 840.0

0.99 2.68 574.0 837.0

0.94 2.94 540.0 85:1.0

1.18 2.91 561.0 776.0

Среднлнач 0.96 2.8 544.2 826.6

Средн.квадрат.отклон. 0.12. 0.1 21.2 26.3

Точность, % СУ (коэффициент

вариации)12.7 4.9 3.9 3.2

Достоверность, % 96.4 92.8 108.8 103.3

Таблица 5. Точность и достоверность метода между сериями со

временем

1п1ег-йау ь ъ о о ЦСА ц с в д с е

Добавленная конц, нг/мл 1 3 500 800

1

0.91 2.58 532.0 829.0

0.81 2.81 514.0 840.0

0.99 а Я 574.0 837.0

0.94 2.94 540.0 851.0

1.18 2.91 561.0 776.0

21.08 3.18 492.0 809.0

1.09 2.97 491.0 747.0

К О Н Ф II л К Ц II И \ . I I. II о








13.10.2014 В-082В/14 Страница 33 из 42

1.11 2.88 488.0 800.0

1.19 3.12 490.0 804.0

0.87 3.07 471.0 871.0

0.99 3.16 544.00 825.00

0.89 3.39 474.00 793.00

3 1.12, 3.14 518.00 869.00

1.05 2.92 565.00 829.00

1.17 3.21 537.00 904.00

Средн.знач 1.025 3.00 519.4 826

Средн.квадрат.отклон. 0.118 0.21 32.8 38


вариации)11.5 6.9 6.3 4.7

Достоверность, % 102.5 99.9 103.9 103.2









13.10.2014 В-082В/14 Страница 34 из 42

Таблица 6. Долгосрочная стабильность аналита и 18 в растворах хранения при 5 °С

48 дней Концентрация08С , н йму!

Площадь осельтамивира, через 4В дней (ХК2)

4.51Е+066Л6Е+06 1000

4.68Е+064.34Е+06■6-54Е+06

Среднее 5246000

Площадь осельтамивира Р0 08С

(свежеприготовленный раствор)

4.72Е+065.21Е+06

5.68Е+06

5.16Е+06

4.89Е+06Среднее 5132000

Разница Гй.) -2.2

Концентрацин 18, нг/мл

Площадь внутреннего стандарта Р0 18 через 48

дней (ХК2)

1.54Е+06

1.68Е+06 1000

1.72Е+06

1.83Е+06

1.41Е+06

Среднее 1636000

Площадь внутреннего стандарта Р0 18

(свежеприготовленный раствор)

1.69Е+06

1.65Е+06

1.82Е+061.87Е+061.64Е+06

Среднее 1734000Ра они 1.а (°/|); 6.0









13.10.2014 В-082В/14 Страница 35 из 42

Таблица 7. Оценка стабильности аналита в плазме крови после

прохождения 3 циклов замораживания-оттаивания

Образцы для оценки стабильности

Свежеприготовленныеобразцы


После прохождения 1 цикла замораживания-

оттаивания Расчет, нг/мл

3.33 786.0 3.16 825.002.95 832.0 3.39 793.003.24 839.0 3.14 869.003.15 750.0 2.92 829.002.72 816.0 3.21 904.00

Средн. знач 3.08 804.6 3.2 844.0Средн.квадрат.отклои. 0.2 32.8 0.2 38.5


вариации)7.1 4.1 4.8 4.6

Достоверность, % 102.6 100.6

Разница после I цикла, % 2,9 4.9

После прохождения 11 цикла замораживания-

оттаивания Расчет*, нг/мл

3.02 797.003.48 790.003.40 805.003.64 794.002.74 798.00

Средн. знач 3.26 796.8Средн.квадрат.отклои. 0.329 5.0


вариации)10.096 0.6

Достоверность, % 108.5 Н И









13.10.2014 В-082В/14 Страница 36 из 42

Разница после I I циклов, %

-3.1 5.9

После прохождения ПТ цикла замораживания-

оттаивания Расчет, нг/мл

3.190 780.003.540 778.003.170 792.003.190 749.003.060 733.00

Средн. знач 3.230 766.4Средн.квадраг.отклон. 0.162 21.9


вариации):5.027 2.9

Достоверность, % 107.7 95.8Разница после III

циклов, % -2.2 9.7





АНАЛИТИЧЕСКИ И ОТЧЕТ В-<|КЛ/|ОУ 1-4ОТЧЕТ О ВАЛ ИДА 1 {ИИ

Определение осельтамивира карбоксилата к плазме крови меюдом высоко эффекд и вной жидкостной хромаю!рафии с тандемным



13.10.2014 В-082 В/14 Страница 37 из 42

Таблица 8. Оценка температурной стабильности аналита в плазме крови (24 часа при коми, темп.)

Образцы для оценки сгабилыюсги С вежей ригот овлен ные образцы

Дата: 16.09.2014

Добавленная коми, нг/мл 3 800 3 800

1’асче 1 . нг/мл

3.07 770.0 3.16 825.002.89 790.0 3.39 793.003.33 817.0 3.14 869.003.07 821.0 2.92 829.003.30 866.0 3.21 904.00

Средн. знач 3.13 812.80 3.16 844.0Средн.квадрат.отклон. 0.16 32.5 0.15 38.5

Точносгь. % СУ (коэффициент

вариации)5.2 4.0 4.8 4.6

Разница, % 1.1 3.9


А Н А Л ИТИ чески Й ОТЧЕТ В -082/10/14ОТЧЕТ О ВАЛ ИДА 1 {ИИ

Определение осельтамивира карбоксилата в плазме крови меюдом высокозффекшвной жндкосгной хромаю! рафии с тандемным



13.10.2014 В-082 В/14 Страница 38 из 42

Таблица 9. Оценка стабильности при храиении пробопояготовлеиных образцов в автосамплере (+4°С)Образцы для оценки стабильности. Свежеприготовленные образцы

18 ч. в авюса.милере при земп. +4' Дата: 15.09.2014



2.70 792.0 3.18 809.02.84 780.0 2.97 747.03.16 756.0 2.88 800.02.77 822.0 3.12 804.02.50 839.0 3.07 871.0

Среди, знач 2.79 797.8 3.04 806.2Сред и. квад рат. откл он. 0.22 29.6 0.11 39.4

Точносгь. % СУ (козффициеш

вариации)7.7 3.7 3.5 4.9

Разница, % 83 1.1


66 оГ 180

67 оГ 180




АН АЛИ ТИ ЧЕСКИ И О ТЧЕТ В-НКЛ/ЮУ1-4

ОТЧЕТ О ВАЛ ИДА 1 {ИИ Определение осельтамивира карГкжсидата к плазме крови меюдом высоко «ффекм и вной жидкостной хромаю! рафии с тандемным



13.10.2014 В-082 В/14 Страница 39 из 42

Таблица 10. Оценка долгосрочной стабильности аналита в плазме крови (-70°С) в течение 27 диен

Образцы для оценки стабильности Свежеприготовленные образцыДата: 13.10.2014 Дата: 16.09.2014

Добавленная кони., нг/мл 3 800 3 800

3.4 835.0 3.18 809.0

Расчет, нг/мл3.5 853.0 2.97 747.03.3 870.0 2.88 800.03.3 739.0 3.12 804.03.4 816.0 3.07 871.0

С'рсдн. знач. 3.4 822.6 3.0 806.2

Средн.квадрат.птклон. 0.1 45.5 0.1 39.4


вариации)2.4 5.5 3.5 4.9

Разница, % -11.0 -2.1


а н а л и т и ч е с к и и о т ч е т в -082/10/14

ОТЧЕТ О ВАЛ ИДА 1Ц1И Определение осельтамивира карбоксилата к плазме крови меюдом высокоэффекшвной жндкосгной хромаю! рафии с тандемным



13.10.2014 В-082 В/14 Страница 40 из 42

Таблица 11. Степень извлечения аналита и 1$ из плазмы крови

Добавленная конц, иг/мл КОНЦ. 18, III/мл

3 500 800 393

Площадь до ПП, о.ед. 13187 1220000 2400000 765000

Площадь после ПП. о.ед.

10900 1140000 2610000 79900012700 1140000 2670000 76700011800 1150000 2610000 78300012900 1180000 2620000 76100011500 1280000 2580000 716000

Среди, знач 11960 1178000 2618000 765200Средн. квадрат.огклон. 747.3 53066.0 29257.5 27931.3

Точность, % СУ (коэффициеш

вариации)6.2 4.5 1.1 3.7

Степ, извл., % 90.7 96.6 109.1 100.0

Средняя стен, извл., % 98.8


68 оГ 180

6 9 о Г 1 8 0








13.10.2014 В-082В/14 Страница 41 из 42

Таблица 12. Эффект "памяти” системы

Площадь осельтамивира

карбоксилата (0 8 С) на верхнем уровне концентраций

калибровочной кривой 1000 нг/мл

Площадь 08С в бланке,

проанализированном следом за пробой

1000 нг/мл

Эффект памяти %

3.04Е+06 380 12.7

Площадь 08СТ) (18) (492 нг/мл)

Площадь 18 вбланке,

проанализированном следом за пробой

492 ш /мл

Эффект памяти %

4.53Е+05 130 0.03

Таблица 13. Разбавление образцов

Ф акт ор разведения 2


1600.0

Поминальнаяконцентрация,

нг/мл

1520.01530.01390.01390.0

Средн. знач 1486.0 1500

Средн.квадраг.отклон. ш


вариации)5.6

Достоверность, % 99.)





АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14_________________________________________________________ 71 а Ц




13.10.2014 В-082В/14 Страница 42 из 42

Таблица 14. Заключение

Параметр В методе Предельныезначения

ЕТ.ОЦ, нг/мл 1

Точность определения (между серия ми), %

1 X 0 0 11.5 20ОСА 6.9

15о с в 6.3о с с 4.7

Достоверность определения (между

сериями), %

1ХОО 102.5 80-120ОСА 99.9

85-115ОСВ 103.9О с е 103.2

Степень извлечения, % аналит 98.8внутрен. стандарт 100.0

Краткосрочная стабильность, % 3.9

15Долгосрочная стабильность, % 11.0Стабильность при 3-% циклах размораживания-оттаивания, % 9.7Стабильность хранения в автосамнлере, % 8.3

К О II Ф II . I. I II I! II \ . I I. II о





N I КК 11А < О М 1 Ш .\ I I 41

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Отчет о проведении выборочных повторных анализов

Отчет о проведении выборочных повторных анализов

Название проекта: Опдеделе1ше_осельтамивида_^{а2 боксила1^ _ в _ 1и1азме_щ 1о м

методом ВЭЖХ-МС/МС

Проект # Р8С-15-14_________________ Дата: 31.10.2014________________________

Исполнитель Борисова И.В. ___

Система # АР14000 АВ5с1ех №2___________________________________________________

Дозировка препарата:75-А|г

№ Доброволец1

Период Врем.точка

Исх,рез- Т (И),III мл

Н0вт,рез- Т (П), нг/мл

% Разница ((И-111. среднее (ГППГЧОО)

Соответствиекритериюр а й Г

1 2 К Р 210 204 2,9 Да ^ Нетп

2 2 К 1 205 198 3,5Д а ш

Нетп3 2 к 13 38,8 39.8 -2,5 Да ^ Нет

П4 2 к 14 3,1 3,06 1,3

Д а шН етп

5 2 т 7 256 243 Ш§Д а ш

Н етп1 | т I 278 249 1 1,1

Д а и зН етп

7 2 т 13 22,2 20,1 9,9Д а ш

Нетп8 2 т И 2,76 2,03 30,5 Да П

Нет.

9 4 к 7 2Ц 228 9,6Д а ш

Нетп10 4 к 8 251 225 10,9

Дг>шН етп

11 4 к 13 31,7 28,4 11,0 Дар1 Н етп12 4 к 14 1,1 2,73: 12,? Н етп13 4 т 7 234 222 Ш

Д а шН етп

14 4 т 8 258 240 1,2 Да ^ Н етп15 4 т 33 3 3,7 26,4 24,3 Да П

Нет

16 4 т 14 3,9 2,;82 '32,1 Да пНет1





■73 о Ш ОА Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т 8 - 0 8 2 / Ю / 1 4





■ Ж . о Ш О

А Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т 8 - 0 8 2 / Ю / 1 4





■75 о Ш ОА Н А Л И Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т 8 - 0 8 2 / Ю / 1 4

Вывод:

Общее число проанализированных образцов 88Число образцов соответствующих критерию —20"->. 64% образцов соответствующих критерию ±20% 72,7

ФИО / Подпись Дата

Выполнил Борисова И.В. 06.11.2014

Утвердил Сидорова А. А. 06.11.2014






8 Т К 1 С Т Ц У С 0 1 Ч Г Ю Е 1 8 Т 1 А Ц

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Хроматограммы стандартных образцов и образцовисследования

В приложении приводятся хроматограммы калибровочных стандартов, образцов

контроля качества и образцов исследования для серий # 8008, 8009.

Серия # Страница #

8008

Доброволец 15 78



8009

Доброволец 18 13.5







АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/1О/М

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/1478 оГ 18

1 5 7 * П ? ” =1Ж?” ' ::

-= 1

| |

| ? й I

1Ё 1|К о н ф и д е н ц и а л ь н о 1 7 7



АН АЛИ ТИ ЧЕСКИМ О ТЧЕТ В ИХ.ПО М

К Г ;;

К г 1

| | 1 .г.-Г- ;;§§Р ~

= 1С ' й 1

| | 1 1!':4 г :

!Ё 1




*»<Ж ■<»ТгимхГшФвоАОаЧа»-и*ша*М«»1Ы«К1СвС/<* АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

4ч >*»

81 оГ180

ВТ;-’.... ::

|'! 11

ЯП? ~1 щ > — -

%15’ .7гг> -К = 1Ю Г:

1щг-т 1 •1 1[ 1 = 11

АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

*»««гя

ЬчГш. ктх«и

82 оГ 180

КГ .... ,

И - 1 «1 1як.- =

( - А » . : : -

%15’ .7гг> ::К г =

й 11'- т е ™ '

Рй- : :Г - 1[ « Т е

Г# Е 1: 11




ТгимхГшФвоАОаЧа»-и*ша*М«»1Ы«К1СвС/<* АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/144ч **» >«•>*>«

83 оГ180

И 1Г \

1 _______

* ::ё=“г-г* •гА-.. •> = -

1Ш =

|Е

1 1

Шг-Ш |

!|

1

[

1М '? “ " :: -

А~-.. « * ~

§ Г '^ т :

1 1


»Г •■«'Я

ЬчГш. ктх«и

84 оГ 180

| Й Г Е

8? ® 1

||

11

Я ч Г :: - =

=Г :#|- Е

ё

1 1

К Г -

Г '« г :

1 =

1

[

« Т е

Г Й =

1=

1

[

»Г 1><*Я




*6оП«0

в

тт.- .И .- - -

- А ::

К г = 11(1

_^ .» .! • .1 1 - - .1 ., .1

| й Г ~ Е

Г ;й 5 11(а* >•<**





г», у.чкаи

87 оГ180. . . . . . . .

=

!=

11

Я Р г

-

I ? # :

(Г

1 1

В Т .

! № - ' Iг-^и- 1

■!

1

« Г :

г й Ё

1=

1 1Ь агж г*"


м*и«гя

««ют

88 оГ180

1 "'# 1 ;

)2

1[

Я Й - - -

I ? # Ё

!=

1 1

№ 1 ” :

Р | а еГ Я » :

1

[

г - # 1

|Е

1

[

Ь агж г*" ъ* »ыя




ргГ " =

й"4? ё !| 1[ яД.- г

-1?:фг =

(Г 11Шт \

ц 11Г # 1 || 1[

ЙЙГЖГ*" •М Ю Ь«11|«ГЯ




ТМ*аа1,»Г1Ла*|>аЛба1и>.>и***я«м«",м4И1СвС'*АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

г», у.чкаи91 о Г 180

р Т р '...... .......

Б ';4 1 - :

|:

11

Я И Р =1 щ > — -

! ! ? ” ■ ? /- -

К ё

1

[

1? й ;

11

Ё Е . " ' е

Г Й 1

!Ё

1 1Ь а г ж г * "

в м г й и * , . АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

1* |1*<гя

««ют

92 оГ180

\

й

1

И ч Г г

~

::К Ё

й

1 1

ю г

1Г ' « г Е

1Ё

1

[

« Г ” ,

г й :

\1

1

[

Ж Е У. « Г "" ’ »*»«*




*»<Ж ■<»ТМ*аа1,»Г1Ла*|>аЛба1и>.>и***я«м«",м4И1СвС'*

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/144ч **» >«•>*>«

93 оГ180

ЕЙ = 1[ _

ЯЧГ нР5*д- ~ЕЙ Ё

1= 1[И Г =

IГ-Сг Е!Ё 1« Т е

Ей 1!Ё 1[

Ь г ж г * "

вааги .. АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

к*п<гя

Ьчгш. ктх«и

94 оГ 180

ЕЙ Е •!

-*-Т—-■*-1-*--

.:-

Ей : 1: 11

КС :=9& 1|

|ш 1[ акр,.ГЙ :

Ё 1[К о н ф и д е н ц и а л ь н о 1 8 5






АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/Ю/14ТМАаа1,>>Гчи*|>^ал4а1ир.>и*мк»**^м*м«Ов(А*

Й Х Г " г

Е ;# :

'Ё 11—делав;

К - н

1 ? й ]

1= 11Г -Т е :

|[ 11Ё Ш Г =

1 ;й 1

1 1к*1)«ГЯ







ТМ*аа1,»Г1Ла*|>аЛба1и>.>и***я«м«",м4И1СвС'*АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

<— м. мюфм

101 оГ 180.........

Е :4 ? е 1-Т-г,-1*-П-г,--

11*1.— -" Е

К г

1: 11С 'й |

!? 1 « 7 “ :

с 1 г : 11. -Ид 1М 1 •<»-<». »«« - 1г«щ Т »« 41 16

вмгйи*.. АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

М*1*«ГЯ

4>м у.Щ1«и

102 оГ 180.......

С ’# I 111&Ч=к:

ЕР Ф г Е 11

к - ® { |] 1

. . --л— .г-.: ■■... ..■■■у?..

Ш Е ” е

1 ;1 г 3 13

«и >11




Кд.1 ГЫ> ххоиумАНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

маи,1>М||>аММ|п-1<1м>МаЛ«М1«К>* | ^ (| р | ^

Г

и ч р - .

К = 1=

1 1щ гэ! № |

1

1

г # |р:

1

[

= з= яг- ” о=г:

АНАЛИТИЧЕСКИЙ

«...-

ОТЧЕТ В-082/10/14

«гя

*— г.» «1*1 «и

104 о Г 180

К г = )1

1

[

И ч Г - - -

I ? # ■:

1 1

В & - 1Ш 1

■1

1

[

Ё Ц Г 'е

1 4 | ||

1

[




*х»<Ж ■<»ТМ*аа1,»Г1Ла*|>аЛба1и>.>и***я«м«",м4И1СвС'*

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14мюфм

105 оГ 180

р ' :

Р

11

ь : .

ЕI ? # =

;е

1 [

=Щ гШ :

11

| Г - :

;;

Р

1

[

Ьвмв*--

вмгйи*,. АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

й*.Лс/Я

Ч>М М«м«Ы

106 оГ 180

р 7 “ 1

1? Ф г 1

•1

1

[

К 7 ■■ - ::

::§ ? Й :

1 =

1 1

В Т ..

! № ' =С ' * * :

К

1

[

Ё Е ” :

:

Р

1

[

Ь агж г*"





АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/141» мюфм

107 оГ 180

' К . ' ” .... :

Е Ч г ::

1Ё 11-

I

1 г # Г : 11Ш Г н

Е

II 1[ * 1 Г =

Ш:т- 1 | | 11

Ь агж г*"


К»НО)1

ч>м у.щ1«и

108 оГ 180

р 7 “ :

1 ? Ф г \I I 1111*1.— -" Г

I

I ? # :

| 11К - ,

! № - ' IМ » 1

\1

1| 1[ г й Ё

1= 11ЙЙГЖГ*" (ко «.</*




АНАЛИТИЧЕСКИМ ОТЧЕТ В ИХ.ПО М

1Д Г

Б :4 ? = 1----Т----Г,----■*----Т----г,-----

я Д . - =

I ? # 1

Г: 1[С ' # 1

| | 1[ Г # I

1Ё 11Ь агж г*"

йвййй,*.. АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

■а*»**

д-,пИ> »•»«

110 оГ 180

р Г " ::

Е ':й 1

| | 11! № 3

К = 11Г-ЗД- :

!:

К Г =

й » л 11ЙЙГЖГ*" *и> ™ м*м«гя




АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14ТМ*аа1,»Г1Ла*|>аЛба1и>.>и***я«м«",м4И1СвС'*

г», у.ткун111 о Г 180

Г* 1 \\ 1[

г#-~ :

ШРл- :Г;4|- :

!: 1г?» |

1 I и г - ;Е'й :

1: 1[->■» ' 1 ><>•«!<- «<МЯ

1>«ЧТ« И*М* ММИГ

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

■а*п<*я

««ют

112 о Г 180

7Т-1

......1 ЯЙ-- -

I?# = 111?й |II■■ .1 .1 -Г .. .1 .1 .1 Л “

ЁЩГ::: 1[

ЙВЯЕЙГ-





АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14>*«. у.тиуи

113 оГ 180

ш г =

Е й =

|:Ё

1

# 5 .- -

Е Й =

! :

1 1

К Г =

IШ г Щ т |

| |

Е1

« 7 “ :

с 1 г |

1:

1Ь г ж г * "

вааги .. АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14««ют

114 оГ180

р Т ;-' :

Е й \

\ \

1

[

Я Р У' -

Е Й =

1 1

Е й 1

1

[

§ Й Е ~ ;

5 Ч т г :

1

[

Ьмаг-'"" кц«><ГЯ




*»<Ж ■<»ТгиымГшЯв алОхЧа»-и*ша*М«»1Ы«К1СвС/<* АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

мюфм

115 оГ 80

I I

[

-

! ! ? ” ■ ? / - ~

I ? # =

1= 11к г .

:

Г Г З * :

! : 11г # ;

1 ; 11АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

Мр««гя

4>м у.Щ1«и

116 оГ 180

Б : 4 ? 1

!= 11Я К - - -Г - -

§ р “ 5 * Д - -

I ? # :

г 1? 111 - л я 9

1 № - :

Г ' « г :

! ; 1[ I ? # : :

г : 1[Ь а г ж г * "




ТгимхГшФвоАОаЧа»-и*ша*М«»1Ы«К1СвС/<* АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/144ч >*»117 оГ 180

1? й 1

|=и ШОг.~ -

Р ^ 5*д- -

Ш Й :

!:

1 [

С ’ 1 г 1

' I

11

И Г 7

Г # ? - |

й

1 1Ьагжг*"


М*43«Я

Ьчгш. ктх«и118 оГ 180

р Г " :

Е й Ё

»Ё

1

[ _

: * ::

гЕ Й :

(1:

1

[

в г .

IГ - 11- =

1=

1[

Ё Ш Г е

Г # » :

|

1

[гшцтт но» «И ;

ЛММ» >Ч>Мс<Х




АН АЛИ ТИ ЧЕСКИМ О ТЧЕТ В ИХ.ПО М

I ? # 1

1 I|==;.-3=.—

• г-•' ' ::§§Р -I ? # ::

! = 11В Г 8

■ № - ' I

I]

1 11. 1^ ? — - г « - ..

:\1

1

120 оГ 180

И

\ А ^

Й ' =

-15:41- =

1: 1I

ад м -"-

1V Ё Ю

г й \

ц 1■ММ*»




*»<Ж ■<»ТМ*аа1,»Г1Ла*|>аЛба1и>.>и***я«м «",м4И1СвС'*

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14г», у.чкаи

121 оГ 180

я ь ^ г : :

|Е 1я й . - -

-

I ? # =

!Ё 1[К - : :

« № - ' Iг - ^ |

'1 1 1 1 Г =

1 11Ь г ж г * "

в а а г и . . АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14««ют

122 оГ 180

I ? # 1

•1 1 1 щ > — -

: :

I ? # : : 11т Г :

•

К '® :

!: 1[ К Г :

Г # :г 1[

Ьагжг*"




*»<Ж ■<»Тгим хГшФв оАОаЧа»-и*ша*М«»1Ы«К1СвС/<*

А Н АЛИ ТИ ЧЕСКИ Й О ТЧЕТ В-082/10/14мюфм

123 о Г 180

. . . . . . . . .

Б:4? Ё != 1[

к г .

( . А » . : : - -

§ р “ 5 * д - -

1?Й :

й 1[К - .

Iё!Ё 1[ Ё Е Г 'е

1 4 з 11Й Й Г Ж Г * "

к а к , * . . АНАЛИ ТИ ЧЕСКИ Й О ТЧЕТ В-082/10/14

•а*»|<гя

4>м у.Щ1«и

124 о Г 180

1?#г | ! 1 1

« 7 -

К : :

|Ё 11Е:-1г |

\\ 1 « 7 й":

Г #| 1

Ьагжг*" М*М«ГЯ





мюфм

125 оГ 180

Б:4? 1й 1

И ч Г -

* Е!?#Г :: 1[

«№ -' 1

'Е 11Ё Е Г 'е

й » \ |1 1[

Ь агж г*"

йвййй,*.. АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

к* Я «Г Я

Ч>М М«м«Ы

126 оГ 180

Щ Г =

1?4г | || 11

Ю Р -Ь щ ^ г Г Г Г - ~

щ г & л - ~

I? # Е 1[—-

Р Д - =

9& 1т-т- е !| 1 § :Й- Ё

1= 1[ЙЙГЖГ*" к*И<ГЯ





АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14мюфм

127 оП 80

1 ? # г |

1

тШ: =

* Е§ Р ^ у и ~

I? # ::

!Ё

1[

В Т ,

1щ г - щ - 1

||

1

Й Р Г =

1 ;4"т =

1=

1[

ж а к т * '


глупых

д-,пИ> У.щ<«и

128 оГ 180

Ш';4 т =

11

. . . . .

Г#-.4 - -^ё=пгг- -- :

-

К | :

й

1[Щ Г :9 & :щ г-т =

Ё

1

Е - " :Г # :

1[

КИЯМ-1""




!.»■>><> тяаы1,«Гчм»|.>Ю»ш». и АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/1О/М

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/1 О/М

ВТ

!Г 7 - :

к - тх_В. я

Ё1: 11

И » Ё 1:

. «и >

11К о н ф и д е н ц и а л ь н о 2 0 3



-л АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14М.

131 оГ 180.....

й"4]г =

»Е

1 1

я к . - =( . А » . : : - 7

ЕI ? # Ё

й

1 [

В Г ' _

=

:

К

1

Ш:т - 1 \1

1 1

аагяйгг'""


»#!<ГЯ

1ч "м. >Л«МП’

132 оГ 180......... =

Й Ч г ;Ё

'=

1

Я К .- .( - А » . : : -

ЕК г :

й

1

И Г ' ::

1

=

' 1

1 1

& 1 ” =

I ? # :

( :

1

[

Ьм агг-" »#1<гя


Кд .1 ПИ» 1*«Ф».АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14



р Г ;

I ? # Ё

\\

1

[

\ -?:г - г ' - г : - : - - .

Ш , г -

ё-2ё=пгг- - ::

Е й =

!=

1

я ч г ‘ ,

щ г - т \

\\

1

[

Ё Ш Г е

1 ; 4 "т =

! =

1йвмагг-"

каяк ,,.. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14п.. у.т\#)У

134 оГ 180

.. =

Ё1=

11

Я К - - :1 щ > — I

Е Й ::

(Ё

1

й г ^ ' 1Г -1 1 - Е•Ё

1

[

Ё Щ Г е

Г Й Е1Е

1 1Ь м а гг1"" »г ччч







АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14<-* КШ10О1

137 оГ 180

I ? # \

1е 1К - г1 щ > —

%15’ .7гг> з

§ Р Й :

1 = 11К Г

:Г 'С г Е

1 =

| ;4 > :

1: 1[язвя»— ” . я г :

АНАЛИТИЧЕСКИЙ

*и> "

ОТЧЕТ В-082/10/14

ь» па*

Пи. У.тиу»

138 оГ 180

1:

Л

Л ' =

3

К Е

13 11Г 4 г Е

!: 1 Ё Е - " ' :

г й 1

й 1[О щ г ч м и ю йццИ«ГМ




АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14маааМиаМмм-иитМаллММК А | ()р | эд

1? % 1

•1

11

№ % г . Щ ^ГГ" ' -

||

1 1

В Г \

1Шг-Щж |

'=

1

1

« Р Г Е

Г Й :

I I

1 1м*|»«гя

каяк,,.. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14 4ч МЮф»140 оГ 180

р ' =

Б:4? |«1

1

ЯчС7 :1щ > — Р ^ 5*Д- II?# :

1 [

рй -1=

1

[

Г;й Ё В

1

[

*»к и.</и




%*>• <7* АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

р 7~ -

с 111 7—V—.- .ЯЙ-- -

:I?# Ё 1[С'й ;

!; 1[ ЁЕГ'е| ;Тг 1

1= 1[АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

Щ ф Г - _

:

и

1 1

■ ЖГ-ГГ ТТ.-Я Й -- =

~ = ::

1 ? # |- Ё

1Ё

1 1т г

т » IЕ -З г 1 ::

!1

1

1

[

1 :4"т Ё

'Ё

1

[




-л АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14143 оГ 180

:

*:

1

[

И Ч Р г - ::

!!?”■?/- Е К г \

11ё 7# I

й1

1

[

« 7 7 =

1 ;4> \ \\

1

[

ЬкайнГ-"-

а к в к » . АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

1*|1*<гя

пи>

144 оГ 180.........

=

!=

[

« V ” = - ::

ЕК г =

§ 11Е 'й Е

|Е 11К Г =

й » 1

1= 11К о н ф и д е н ц и а л ь н о 2 1 0



Кд .1 ГМАНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

::

1 ? # г =

\1 1К - н

:Ш Р^л- ~I ? # \

\1 1[1=

! = 1 Ё Е Т ' е





1П Г - ,

~Ё

!=

1 1

Г--ЗД- 1

!§

1

Ё Щ Г е

1 :Й Ё

в

1

[

к з г в г - " 0=7

яд.<ж.« АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

«*»<ГЯ

а» пи> >л«ку)>148 оГ 180

......... ^

Е Ч т - %

»1

1

Я К - - а^Т=П“ '" * ::

ЕЁ

<1

1 11 --”-ТГ--~ —

р & ' е=

1

Ё Ш Г е

1 ; 4 "т Ё

! :

1

[

г з г в г - " о=7 -•У1г м»м<*я








1 ? % |

«1 [ ! № г 1 щ > — ~

-Р # =

|Ё 1В Т ' ,

■ № - ' I 1

| | 1[ I ? # Ё

1= 1*•>»««

гаажш- АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14а^Пм. у.т ну»

152 оГ 1801 и-я-1-1-Т-Г|-Г|-п-т-1--

т ч Ь - :: 111 ? % :

\ :

#згзГ?.- "::

§ Р # Ё :Ё

Ж&1Щ - Ш 2

•Е 1[ З Щ Г е

Ё1: 1[




Кд .1 ГМАНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

р г =

Й т \

) |

1 ^ --г--т--:----:--т-

т - % . - ~

Ь щ ^ г Г Г Г " 2

§Р\3*Л- -

К Ё

1

[

1 К Г а

№ 1

Ш г Ш |

| |

[

г й ^

ц

1 1

ЬкайнГ-"-


м*|*<гя

Пи> М1«И<У»

154 о Г 180.........

1 ? % \

1

1

Я К - - ,ё-2ё=пгг- - ::

§Р\3*Л- I

К Ё

1 11 -— — ч'"*

К " ® г

I I

" -

А~-.. « = -

:

! :

1

[




*М.| ГМ. N|«ф]Г.АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14

4 ..................................................

1.

-

Ш\

ё-2ё=пгг- - ::

11?” ? / -

Е Й \

11

1

[

ш , ,

I ? # :

11

Ё Е - " ' : :

Г # 5

!=

1 1

ви зги » АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

й*11<*Я

1ч ГМ. М<«<«Г1Г156 оГ 180

.........

Е й =

щ

1

[

11*1.— -” :=

| р О гг> ::

Е Й 1

||

1 [

Ш - :

IГ - ^ т |

•1

1

[

« Г ;

г й 1

\1

1 1Г**»./*




-л АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14 М. *я»>0')>157 оГ 180

Ю Г " :

К | :

[

Я Л - :: * =

::I ? # |

\\

1 1

№ Х ““ .

Р ^ ' еЩ гЩ ::

•Ё

1 1

Ц^г?— -8 Ё ? .1- Е Ш 'Ч т Е

!Е

1

[


й*.Лс/Я

1ч "м. >Л«МП’158 оГ 180

| 1 Г " _

ЕР

1 [

::§ Р Й |

| |

1 1

1 ? |7 - ЁГ '« т :

'С

1

[

К Г ' : :

г й 1 \\

1

[

ьфМс'я




АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14и, г». У.т\«лу

160 о Г 180

| 1 Г " :

1 "4 ? :

N

1 1

■емф-8—

Н е т .- -

Р й 1

й

1 1

1г й |

II

1

[

Ё Е Г ' е

§ : й

11

1

[

■«КОХ





р Г Е

Г * | •! 1[ • Г-•' * Ё

1?й- I 1§ 1[к , , ;

\Шг-т : 11 Ё Е Т 'ё1 4 | 1[

ЬкайнГ-"-


■а*»**

Т.» М1«И<У)>

162 оГ 180

8?# Ёё 11

ЯчГ :: * =!!?”■?/-’ ::

I? # 1 11Г-ЗД- :

й

1

Ё Е -'"::1: 1[

ЙКЯ&Г"-- , 2г1*и> ™ м*м«гя




та»<ж АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14М.

163 о Г 180

Е-;1 ? 1

!Ё 11:: а - -

:-

I ? # =

1Ё 11Ж Г ::

№ !щ г - т |

•Е 1[ Ш Г з

г # |

|Ё 1[ж м й г -- '

вьйотч*.» АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/141ч "М.

164 оГ 180

! ? Т " :

Л

я й - -

;;

: 1•!111I ? #

1:: 1[К о н ф и д е н ц и а л ь н о 2 2 0



-л АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14I*» »<•>*)>

165 оГ 180...... ^

1 1[Г № н

§ р ^ - ” I

I ? # : 11В Т ' :

9 & =

Г ' « г Е

1: 11I ? # =

!Ё 11АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

м«|«|«гя

Пи> «1*1*1»

166 оГ 180.........

1? 4 т : 11Я Ё & - - - ■ -

I ? # Ё

■Ё 11’е т Г " ' .

И & - Ё

I I 11Н Г =

1 ;4 "т Ё

(: 1[* -"-гг м*««гя





г

1 ? Ф г 1

11|” -Т.т —ТТЛ.—-:.

К . - I

I? # =!Ё

1

[

В Т ' -

Ш - ЁГ'Ст ::

II

11Ё Щ Г :

Г Й ЁII

11аака?—"

ав»к«.. АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

Мр««гя

А-. Им. «1*1*1»

168 оП 80

И Г ::

1 ? Ф г =!Ё

11Я К.-’ - * -

I? # ЁII

111:—-.гг.—г» — »'ч"«

;

1

[

й ^ г =

Г#» |

В

11аака?—"




{ЙМЖГ--


р и г - =

= 11Я Й - - : * ::

::I ? # Ё 11

т г '.

Щ гШ Е

!Ё

I ? # =

( = 1К о н ф и д е н ц и а л ь н о 2 2 3



%*>• <7* АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14





1 К Г - ,

К г |

'1 1[К'ЛТ.',

т - % . - н

* ::! ! ? ”■?/-’ ::

К > Ё 11В Т ,

№ 1

ш г ш 1

А1

1 11Ё Е г

Г Й г :

I 1ав»к« .. АНАЛИТИЧЕСКИЙОТЧЕТ В-082/10/14

кр«»«ГЯ

V* Г».174 оГ 180

р Г :

К г :

! : 1--Т--Т-■*-1--*--

К " =г~7 * -

! ! ? ”■?/-’ '

К > Ё

:Ё 11К Г -

Г Г Ей - 1 1 - =

• I

1

[

# Е Е

К > ё

)Ё

1

[

ЬгЖ Г"-" Мр»«гя




-л АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ В-082/10/14I*» »<•>*)>

175 оГ 180.........

В :-''# :

! :

1 1

Ш Ж - =1 щ > — -

I ? # :

! :

1 1

в г _

1

[

1 ;4 ? \

1 :

1 1


**»'<* Я

Пи> «1*1*1»

176 оГ 180

р 7 “ г

1 ? Ф г :

I I

1

[

::

”

§ Р # :

11

1

[

1 _

№ :

! :

1 1

Й ^ Г =

Г # :

(:

1

[

к я Я К *


















МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

СОВЕТ ПО ЭТИКЕ

ВЫПИСКА ИЗ ПРОТОКОЛА № 80

Заседания Совета по этике

от « 25 » марта 2014 г

Задание Министерства здравоохранения Российской Федерации № 20-2-443530/Р/ЭТ-3 от: 18.02.2014 г.Дата поступления на экспертизу в Совет по Этике - 28.02.2014 Вн. № 46254

Слушали: об одобрении документов для получения разрешения на проведение клиническою исследования лекарственного препарата Номидес (Осельтамивир) по протоколу П02/13 «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО "Фармасинтез, Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг ("Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.", Швейцария)»

Заявитель - ОАО «Фармасинтез», Россия

Документы, приложенные к заданию:

1. Протокол клинического исследования № Л02/13, версия I 0 от 31 июля О 2013 г.;

2. Брошюра исследователя, версия 1.0 от 29.07.2013 г.;3. Информационный листок добровольца с формой информированного

согласия, версия 1.0 от 31.07.2013г.;4. Информация о выплатах и компенсациях пациентам, привлеченным к

проведению исследования сравнительной фармакокинетики и био эквивалентности по протоколу № ПО2/13;

5. Копия договора № 131706-720-000010 обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата от 12.12.2014г.;

6. Индивидуальная регистрационная карта к Протоколу № П02/13 версия 1.0 от 31.07.2013 г.




Заключение:

1. При проведении этической экспертизы по предоставленным документам вынесено следующее замечание:

Информационный листок пациента:- Рекомендовано отредактировать наименование федерального органа исполнительной власти, осуществляющего регистрацию лекарственных средств на территории РФ, в соответствии с Федеральным законом Л? 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

(выводы по результатам этической экспертизы документов, связанных с проведением клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения)

2. Проведение клинического исследования лекарственного препарата "Номидес" по протоколу № П02/13 одобрить. Вышеуказанное замечание устранить в рабочем порядке.

(общие выводы об этической обоснованности возможности или невозможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения)

/

■'"Ч* Исп. Цызмап Л.Г. 625-44-21





Государе ■ ценное ацтономное учреждение здравоохранения Ярославской областиклиническая больница 2.

Выписка ит протокола заседания Локального этического комитета

от 09 сен шАря 2014 года №14.

Локальный этический комитет (ЛЭК) на своем заседании в соответствии с правилами ССР рассмотрел и одобрил проведение клинического исследования «Открытое рандомизированное перекрестие исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препарата,НГ ^ КаПСУ™ » 75 МГ 1 ОАО < ф а Рм аси”™ з » , Россия) И Тамифлю капсулы 75 мг ( «Ф.Хоффманн-Ля Рош Л т д . » . Ш в е й ц а р и я )» .Протокол: № П02/13 Версия: 1,0 от 31 июля 2013г.Спонсор: ОАО «Фармасинтез » , Россия.

Центры исследования:

Государственное автономное учреждение клиническая больница 2 - клиническая база.

здравоохранения Ярославской области

Проведение исследования «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительном фармакокинетики и биоэквивален:ности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО ■«Фармасинтез». Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг (« Ф Хоффманн-Ли Рощ Л т д .» Швейцария)». Протокол: № П02/13 Персия: 1,0 от 3 1 июля 2013г.Спонсор: ОАО «Фармасиигоз», Россия.

Лилеева Г.Г. доложила об особенностях протокола исследования.

Рассмотренные документы:

на проведениеРазрешение Министерства здравоохранения и социального развития РФ клинического исследованиях» 260 от 19.05.2014г.Автобиография главного исследователя.Протокол исследования «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 МГ (ОАО «Фармасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф .Хоффманн-Ля Г’ош Л т д . » , Швейцария)»,Протокол: № П02/13 Версия: 1,0 от 31 июля 2013г.Спонсор: ОАО «Ф армасинтез», Россия.

4. Броппора исследователя: Версия: 1,0 от 29.07.2013г.5. Информационный листок пациента (информация д л я пациента с формой

информированного согласия, в том числе, и на обработку персональных данных).6. Ооразсц индивидуальной регистрационной карты.7. Договор обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в

клинических исследованиях лекарственных препаратов ОАО «Страховая акционерная компания «ЭНЕРГОГАРАНТ» № 13 1706-720-006010 от 12.12.2013г. Срок действия с1 14..20131. по 20.12.2014г.

8. Информационное письмо о наборе добровольцев.

Итоговое заключение:

Члены ЛЭК единогласно одобрили проведение клинического исследования «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и бишкяивалентности препаратов Номидес капсулы 75 .мг (ОАО «Ф армасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Л т д .» Швейцария)».Протокол: № 1102/13 Версия: 1,0 от 31 июля 2013г.Спонсор: ОАО «Фармасинтез», Россия.




Список членов ЛЭК. присутствовавши к на заседании, прилагается:

Лисенком Л Л . - председатель ЛЭК. врач терапевт поликлиники для взрослых ГАУЗ ЯО КБЖирова Е.Г. секретарь ЛЭК, главная медицинская сестра 1 А УЗ ЯО КБ 2. (в голосовании не участвовало ,1

Филиппова Г 1.Е. - врач-терапевт приемного отделения ( в голосовании не Участвовала) Логунова А.П. - начальник отдела кадров I 'АУЗ ЯО КБ 2.

Юрова Г.А. главный бухгалтер 1 АУЗ ЯО КБ 2.Сишщинн О.А. - доцент кафелры клинической фармакологии ЯГМЛ Карпова О К. - специалист партии « Единая Россия» по Кировскому району Сидорова М.И. юристНекрасов В.В. - врач - пульмонолог ГАУЗ ЯО КБ 2.

Лисснкова Л. А.

7





ДОГОВОР ^РЕГИСТРИРОВАН № _

ДОГОВОР >» 131706-720-П0П010 обязательного страховании жизни и здоровья пациент, участвующего

в клинических исследованиях лекарственного препарата

г. Иркутск « 12 » декабря 2013г.

ОАО «Страховая акционерная компания «ЭНЕРГОГАРАНТ», именуемое в дальнейшем Страховщик, (лицензия С Х° 1834 77 от 16.02.2006 г.), в лице Директора Восточносибирского регионального филиала Кругловой Инны Ешешьевны, действующей на основании доверенности 2Г® 17/08/13-С от 01.04.201.3г., с одной стороны, и Открытое акционерное общество «Фармасинтез», именуемое в дальнейшем Страхователь, н лице Генералъного директора Кейко Александра Владимировича, действующего на основании Устава, о другой стороны, заключили настоящий Договор обязательного страхования житии и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиих лекарственного препарата (далее - Договор обязательного страхования) о нижеследующем:

1.1. Настоящий Договор обязательного страхования заключен на основании «Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья нациста, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата» (далее - Чиповые правила), утверждешшх постановлением Правительства Российской Федерации от 13 сентября 2010 г. № 714 (Приложение № 1 к настоящему Договору обязательного страхования) и в соответствии с законодательством Российской Федерации.

1.2. Предметом настоящего Договора яв.гяется обязательное страхование жизни и здоровья папистов, указанных в Списке Застрахованных лиц (Приложение № 1 к Заявлению о заключении Договора обязательного страхования), участвующих, в клинических исследованиях лекарственного препарата для медицинского применения (далее - клинические исследования).

1.3. Настоящий Договор обязательного страхования заключен цо письменному' Заявлению Страхователя (Приложение № 2 к настоящему Договору обязательного страхования), являющемуся неотъемлемой частью настоящего Договора, и приложенных к Заявлению копий информационных листков пациентов.

1.4. Документом, удостоверяющим заключение настоящего Договора обязательного страхования в пользу Застрахованного лица, является Полис обязательного страхования жизни и ядорошл шшиенга, участвующего в клинических исследованиях, выдаваемый каждому Застрахованному лицу.

2.1. Объектом обязательного страхования является имущественный интерес Застрахованного липа, связанный с причинением вреда его жизни или здоровью в результате проведения Открытого рандомизированного перекрестного исследования сравнительной фармакокинетики и биоэквивалетггносш препаратов Момидсс капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.». Швейцарии). Количество пациентов — 32 человека.

1. ПРЕДМЕТ ДОГОВОРА. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

2. ОБЪЕКТ ДОГОВОРА




3. СУБЪЕКТЫ СТРАХОВАНИЯ

3.1. Сграховщик — ОАО «САК «ЭНЕРГОГАРАНТ» - страховая организация, осуществляющая страховую деятельность к соответствии с законодательством Российской Федерации и заключившая со Страхователем настоящий Договор обязательного страхования.

3.2. Страхователи - организация, осуществляющая организацию проведения клинического исследования, на которую в соответствии с законодательством Российской Федерации возложена обязанность по страхованию жизни и здоровья пациента, участвующею в клинических исследованиях, и заключившая со Страховщиком настоящий Договор обязательного страхования.

3.3. Застрахованное лицо указанный в Реестре индивидуальных идентификационных кодов пациент, имущественный интерес которого, связанный с причинением вреда его жизни или здоровый в результате проведения клинических исследований, застрахован по настоящему Договору обязательного страхования.

Пациент - физическое лицо, давпгес добровольное информированное согласие на участие в проводимых медицинской организацией клинических исследованиях, подтвержденное его подписью или подписью сю законного представителя на информационном листке пациента.

3.4. Реее1р индивидуальных идентификационных кодов пациентов является неотъемлемой части настоящего Договора обязательного страхования. Присвоенный пациенту индивидуальный идентификационный код не подлежит изменению.

При необходимости внесения изменений в указанный Реестр Страхователь незамедлительно сообщает об этом Страховщику в письменной форме, согласовывает :»ш изменения в течение0 рабочих дней

Вес изменения, касающиеся численности Застрахованных .шц, как в мены пуло, так и в большую сторону, порядок перерасчета, страховой премии в связи с измспснисм числа Застрахованных лиц и иные изменения оформляются дополнительным соглашением, которое является неогьемлемой частью настоящего Договора обязательного страхования.

3.5. Выгодоприобретатели:3.5.1. Настоящий Договор обязательного страхования заключен в пользу

указанных в Реестре индивидуальных идентификационных кодов пациентов.3.5.2. П случае причинения вреда жизни Застрахованного линя

Выгодоприобретателями по настоящему1 Договору обязательного страхования являются лица, указанные в п.4 Типовых правил.

4. СТРАХОВОЙ СЛУЧАЙ

4.1, Страховым слузгаем по настоящему Договору обязательного страхования индястея смерть Застрахованного лица или ухущшение его здоровья, в том числе влекущее за собой установление инвалидности, при наличии причинно-следственной связи между наступлением этого события и участием указанного ляда, в клиническом исследовании лекарственного препарата, указанного в к. 2.1. настоящего Договора обязательного страхования.

5. СТРАХОВАЯ СУММА И СТРАХОВАЯ ПРЕМШ1

5.1.Страховая сумма па каждое Застрахованное лицо, в пределах которой Слрахошцик обязуется произвести выплату страховою возмещения при наступлении




страхового случая, предусмотренного и. 4.1. настоящего Договора обязательного страхования, составляет:

- в случае смерти засэрахоптшого лица - 2 млн. рублей;- тгрн ухудшешш здоровья застрахованного .гица, повлекшем за собой

установление инвалидности- 1.5 млн. рублей;- при ухудшении здоровья застрахованного лиш. не повлекшем за собой

установление инвалидности - 300 тыс. рублей,5.2. Страховая премия на каждое Застрахованное лицо опредслсиа в соответствии

со ставками страхового тарифа в отношении одного паписта, указанными в п. 11 Т ииовых правил,

5.3. Общая страховая премия устанавливается путем умножения ставки Страхового тарифа в отношении одного пациента, определяемой в зависимости от целей проведения клинического исследования лекарственного препарата (п. 11 Типовых привил), на количество пациентов (Застрахованных лиц) и на коэффициент страхового тарифа (тт. 12 Типовых правил).

5.4. Общая страховая премия по настоящему Договору обязательного страхования составляет 46 240,00 (Сорок шесть тысяч двести сорок) рублей.

5.5. Обшая страховая премия по настоящему Договору обязательного страхования уплачивается Страхователем единовременно в наш ото Российской Федерации путем безналичного перечисления денежных средств на расчетный счет Страховщики и течение 3 рабочих дней с даты получения от Страхователя уведомлении о ныдаче Страхователю Министерством здравоохранения п социального развития РФ решения о возможности проведения клинического исследования, указанного в пункте 2.1 настоящего договора.

5.6. Днем уплаты Общей страховой премии считается день сс перечисления на расчетный счет Страховщика н йодном размере в соответствии с п, 5.4. настоящего Договора обязательного страховании,

5.7. В случае неуплаты Общей страховой премии в размере и сроки, указанные в тпт. 5.4., 5.5. настоящего Договора обязательного страхования. Договор считается це вступившим в силу' и Страховшик не несет по нему никаких обязательств,

6, СРОК ДЕЙСТВИЯ ДОГОВОРА СТРАХОВАНИЯ

6.1. Настоящий Договор заключается на срок е «17» декабря 2013г. по «20» декабря 2014г.

6.2. Настоящий Договор обязательного страхования вступает в силу со дня уплаты Общей страховой премии (п. 5.6.), но не ранее даты, указанной в п. 6.1. как дата начала действия настоящего Договора обязательного страхования, и действует до 24 часов дня, указанного в п. 6 .1. как дата окончания срока его действия.

6.3. П случае продления срока проведения клинического исследования действие настоящего Договора обязательного страхования, заключенного на срок его проведения (в соответствии с п. 6.3.), продлевается по заявлению Страхователя на соответствующий срок путем оформлении дополнительного соглашения, которое является неотъемлемой частью настоящего Договора обязательного страхования.

7. ПРАВА И ОБЯЗАННОСТИ СТОРОН

7.1. С трахов ател ь имеет право:а) знакомиться с документами, подтверждающими правоспособность и

платежеспособность Страховщика;




б) участвовать в выяснении обстоятельств страховых случаев.

7.2. Страхователь обязан:б) уведомлять Страховщика в течение срока действия настоящего Договора

обязательного страхования обо всех изменениях в предоставленных сведениях;в) уплатить страховую премию в размере и сроки, указанные в пн. 5.4., 5.5.

настоящего Договора обязательного страхования;г) ознакомить Застрахованных лиц с условиями настоящего Договора

обязательного страхования и организовать выдачу' им Полисов обязательного страхования.

д) проинформировать Застрахованных лиц о том, что их персональные данные будут обрабатываться Страховщиком в целях исполнения настоящего Договора обязательного страхования в соответствии с Федеральным законом «{) персональных данных» № 152-ФЗ от 27.07.2006 г.

е) в случае причинения вреда жизни или здоровью Застрахованного лица:- в течение 5 рабочих дней со дня наступления несчастного случая при проведении

клинического исследования составить акт о несчастном случае и направить его копию Страховщику;

- в течение 5 рабочих дней со дня обращения к нему' Засграх»няинпгп липа (Выгодоприобретателей) в связи с причинением вреда жизни или здоровью Застрахованного лица сообщить Страховщику о заявителях.

7.3. Страховщик имеет право:а) запрашивать у Страхователя в течение срока действия настоящего Договора

обязательного страхования дополнительную информацию в целях возможного внесения необходимых изменений в настоящий Дот опор обязательного страхования;

б) участвовать в выяснении обстоятельств страховых случаев, в том числе с привлечением своих представителей;

в) до но.шого определения размера подлежащего возмещению вреда осуществить но заявлению Застрахованного лица (Пыгодоириобретателя) части страховой выплаты, соответствующую фактически определенной части гтричвнешюго вреда;

т) иаправлять Стран опито, но запросы о предоставлении соответствующих документов и информации, раскрывающей особенности проведения клинического исследования.

7.4. Страховщик обитал:а) оформить Полисы обязательного страхования на каждого из застрахованных

лип;При необходимости внесения в Полис обязательного страхования изменений

Страховщик оформляет новый полис в течение 2 рабочих дней со дня возвращения Страхователем истребованного у Застрахованного липа ранее выданного ему Полиса обязательного страховании.

о) выдать дубликаты Полиса обязате.тьпого страхования и,ли Договора в случае их утраты Страхователем или Застраховатнтым липом;

и) зарегистрировать заявление Застрахованного лица (Выгодоприобрста ш;1я) о возмещении вреда, причиненного ткизтш или здоровью Застрахованного лица, с указанием даты поступления заявления и содержащейся в нем информации;

г) сообщит ь (страхователю не позднее 5 рабочих дней со дня поступления заявления Застрахованного лица (Выгодоприобретателя) о возмещении вреда.




причиненного жизни или здоровью Застрахованного лица, о поступлении :т*ш заявления (с указанием даты и содержащейся в нем информации);

д)составить страховой акт, на основании которого осуществляется страховая выплата;

Страховой акт - документ, составляемый Страховщиком и содержащий сведения о рассмотрении им требования об осуществлении страховой выплаты, в том числе о наличии или об отсутствии страхового случая, о Застрахованном лице (Выгодоприобретателе) и о размере причитающейся ему страховой выплаты либо об основаниях отказа в ее осуществлении.

е) осущест нить страховую выплату в порядке, сроки и размере, которые предусмотрены настоящим Договором обязательного страхования и Типовыми правилами, направить Страхователю информацию об осуществлении страховой выплаты (копию страхового акта). При непризнании случая страховым направит], Застрахованному лицу (Выгодоприобретателю) мотивированный отказ и осуществлении страховой выплаты И сообщить о нем Страхователю;

ж) возмещать Застраховашюму лицу (Выгодоприобретателю) понесенные им расходы, связанные с Проведением экспертных исследований по установлению причинноследственной связи между смертью Застрахованного лица и.ш ухудшением его здоровья и приемом лекарот вешюго препарата, указанного в п. 2.1. настоящего Договора обязательного страхования.

7.5, Застрахованное лицо (Выгодоприобретатель) вправе:а) предъявлять гребование о возмещении вреди, причиненною жизни или здоровью

Застрахованною лица, непосредственно к Страховщику путем подачи соответствующего заявления;

б) предъявлять требования об увеличении размера страховой выплаты и судебном порядке.

7.6. Застрахованное литю (Выгодоприобретатель) обязано сообщить Страховщику определенные настоящими Типовыми правилами и необходимые для осуществления страховой выплаты персональные данные.

8. РАЗМЕР СТРАХОВОЙ ВЫПЛАТЫ

8.1. Размер страховой выплаты по настоящему Договору обязательного страхования составляет:

а) в случае смерти Застрахованного лица вследствие участия в клинических исследованиях и при наличии причинно-следственной связи между иасгупившими событиями и приемом лекарственного препарата - 2 млн. рублей.

Страховая выплата в указанном размере распределяется междуВы1 одоприобре I а гелями пропорционально их ко.шчеству в рапных долях;

б) При ухудшении здоровья Застрахованного лица вследствие участия в клинических исследованиях и при наличии причишхо-огвдетвелпой связи между наступившими событиями и приемом лекарственного препарата, повлекшем за собой:

установление инвалидности 11руппы - 1.5 млн. рублей:установление инвалидности П группы - 1 млн. рублей;установление иннашдпости Ш группы - 500 тыс, рублей:в)цри ухудшении здоровья Застрахованного лица вследствие участия в

клинических исследованиях и при наличии причишго-следствсшюй связи между наступившими сооьттинми и приемом лекарственно!*п препарацч, ле повлекшем за собой установление инвалидности, ие более, чем 300 тыс. рублей.




9. ПОРЯДОК И УСЛОВИЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СТРАХОВОЙ ВЫПЛАТЫ

9.1. Для получения трахомой выилаты -Застрахованное лицо (его законный представитель) представляет Страховщику:

а) заявление об осуществлении страховой выплаты;б) полис обязательного страхования;и) копию подписанного информационного листка пациента;г) копию документа, удостоверяющего личность Застрахованного лица;д) копии документов, удостоверяющих липностг. законного представителя

Застрахованного лица, а также подтверждающих его полномочия;е) пошло справки федерального государственного учреждения медико-социальной

экспертизы, подтверждающей факт установления Застрахованному ;цщу инвалидности;ж) копию заключения (справки) медицинской организации о состоянии здоровья

Застрахованного лица;з) копию решеиия суда о возмещении вреда, причиненного здоровью

Застрахованного зица в результате проведения клинического исследования (если дело рассматривалось в судебном порядке).

9.2. Для получения страховой выплаты Выгодоприобретатель представляет Страховщику"

а) заявление об осуществлении страховой выплаты;б) полис обязательного страхования Застрахованного лица;в) копию подписанного информационного листка пациента:г) копию свидетельства о смерти Застрахованного лица;д) копию документа, удостоверяющего личность Выгодоприобретателя;е) копии свидетельства о заключении брака, документов, подтверждающих, -что

Выгодоприобрстате.п. являемся отцом или матерью умершего Застрахованного липа, свидетельства о рождении ребенка (детей) Застрахованного лица, а также документов, подтверждающих полномочия законного представителя;

ж) документы. подтверждающие нахождение на иждивении умершего Застрахованного лица либо наличие нрава на получение от него содержания;

з) справку федерального государственного учреждения медико-социальной экспертизы, подтверждающую установление инвалидности (признание ребенком- инвалидом) Выгодоприобретателю, находившемуся на дату наступления страхового случая на иждивении умершего Застрахованного лица;

и) заключение (справку) медицинской организации, федерального государственного учреждения медико-социальной экспертизы о нуждаемости и постороннем уходе Выгодоприобретателя или иных лиц, находившихся на дату наступления страхово) о еду чая на иж дивении умершего Застрахованного лица;

к) спраысу органа социальной защиты населения (медицинской организации, органа, осуществляющего пенсионное обеспечение, органа местного самоуправлении, органа службы занятости населения), подтверждающую, что Выгодоприобретате.н. из числа лиц, указанных в 3.5. настоящего Договора обязательного страхования, не работает и занят уходом за соответствующими лицами,

л) документы, подтверждающие отсутствие самостоятельного дохода, у умершего Застрахованного лица и сто нахождение на иждивении Выгодоприобретателя (справка образовательного учреждения, подтверждающая обучение Застрахованного .щца в этом учреждении, документы, подтверждающие его инвалидность либо нуждаемость в постороннем уходе, и др.);




м) копии заключения медицинской организации о омерти Застрахованного лица, протокола патодого-анатомического некрытая Застрахованного лица и посмертного они криза;

н) копии документом, подтверждающих расходы, понесенные па Ш1рсбение Застрахованного лица;

о) копию решения суда о возмещении вреда, причиненного жизни Застрахованного лица в резу.тьтате проведения клинического исследования (если цело рассматривалось в судебном порядке).

9.3. Копии документов, укачанных в пунктах 9.1. и 9.2. настоящего Договора обязательного страхования, заверяются в установленном порядке или представляются с нредл.яшюиием подлинников.

9.4. Страховая выплата осуществляется Страховщиком в течение 30 дней со дня поступления заявления Застрахованного лица (Выгодоприобретателя) со всеми необходимыми докум си гами.

9.5. Страховая выплата в сооткечсгиии с настоящим Договором обязательного страхования осуществляется независимо от выплат, причитающихся по другим видам страхования, в том числе обязательного страхования, а также в порядке социально! о обеспечения и возмещения вреда.

10. ПОРЯДОК ПРЕКРАЩЕНИЯ И ИЗМЕНЕНИИ ДОГОВОРА ОБЯЗАТЕЛЬНОГО СТРАХОВАНИЯ

10 .1. Дейеч вне настоящего Договора обязательно страхования прекращается в 24 часа дня, указанного в п. 6 .1. как дата, окончания срока его действия.

10.2. Действие настоящего Договора обязатс. маю страхования прекращается досрочно в случае:

а) ликвидации Страхователя, являющегося юридическим лицом (за исключением случая перехода прав и обязанностей Страхователя к третьему яйцу);

б) ликвидации Страховщика в порядке, установленном действующим законодательством;

в) принятия судом решения о признании настоящего Договора обязательного страхования недействителт.тям;

г) иных случаях, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

10.3. Досрочное расторжение настоящего Договора обязательного страховании осуществляется в порядке, предусмотренном законодательством Российской Федерации.

10.4. Все изменения п дополнения, вносимые в настоящий Договор обязательного страхования, действительны, ес.ш они выполнены в письменной форме и подписаны уполномоченными представителями обеих Сторон.

11. ИСКОВАЯ ДАВНОСТЬ

11. 1. Требоиаиия о возмещении вреда, причиненного жизни или здоровью пациента в результате проведения клинических исследований, удовлетворяются в течение сроков исковой давности, установленных гражданским законодательством.




12. ПОРЯДОК РАЗРЕШЕНИЯ СПОРОВ

12.1. Отношения Сторон, не предусмшреиние настоящим Договором обязательного страхования, регулируются Типовыми правилами и законодательством Российской Федерации.

12.2. Споры, возникающие при исполнении условий настоящего Договора обязательного страхования, разрешаются Сторонами путем переговоров.

12.5. При не достижении соглашения споры, вытекающие из настоящего Договора обязательного страхования, рассматриваются в судебном порядке, установленном действующим законодательством Российской Федерации.

Настоящий Договор обязательною страхования составлен и подписан в двух экземплярах, имеющих одинаковую силу. Один экземпляр находится у Страхователя, друтой - у Страховщика.

13. ЮРИДИЧЕСКИЕ АДРЕСА И БАНКОВСКИЕ РЕКВИЗИТЫ СТОГОМ

Страхователь:ОАО «Фармасинтез»664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д.23, офис 3Почтовый адрес; 664040, г.Иркузск, а/я 17 ИНН 3810023308, КПП 384901001 Р/с 40702810318350104505 в ОСБ 8586 Байкальского банка Сбербанка России г Иркутск,К/с 30101810900000000607, БИК 042520607 тел. 55-03-20, тел/факс 55-03-15; 55-93-55 ] аГо@рЬагтаауп1ег.сош

Страховиш к/представитель страховшика: ВСРФ ОАО «САК «Энергогарант»Юридический адрес: 115035, Москва,Садовническая наб,,23Почтовый адрес: 664025, г. Иркутск, ул. Ст.Разина, 27, офис 902Тел/факс (3952) 211-399ИЛИ 7705941231 КПП 380832002р/с 40701810218350100053 в Байкальскомбанке СБ РФ ОСЬ Ля 8586 г. Иркутскк/с 30101810900000000607БИК 042520607

От имени СТРАХОВАТЕЛЯС Типовыми правилами обяватеяыюео страхования

тпахфяе^уЭюемпящ) Типовых щншия абялат ^мт о страхования паяучия.

/ / У VЯСейгсп А.В./

(Ф.И.О.)

От имени СТРАХОВЩИКА

7 /Круглова И.Е./т/) (Ф.И.О.)

-СОГЛАСОВАНООрмдичеехий тйея ОАО ‘Фармаеказе

у / 6 . С > (А

1 / 0 1 ,у





Р Е З Ю М Е

1. Фамилия: Хохлов

2. Имя, Отчество: Александр Леонидович

3. Дата рождения: 23.06.1965

4. Ученая степень/звание: Доктор медицинских наук, профессор

5. Телефон служебный: 84852460935

6. Телефон мобильный: 89106631155

7. Факс: 84852460935

8. Адрес эл. почты: а1екзкИокИ1оу(Эуапс1ех.ги9. Знание иностранных языков (1 - плохо, 5 - отлично)

Иностранный язык Разговор | Чтение \ ПисьмоРусский роднойАнглийский 5 I 5 5

10. Опыт работы/е обратном хронологическом порядке, в т.ч, указать место работы по совместительству в настоящее время)-.

Дата (месяц/год) Название учрежденияДолжность

с доПодразделение (отделение)

АдресЗаведующийкафедрой

09.1998 понастоящее

время

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Минздрава России. 150000, Ярославль, ул. Революционная, 5.

Научныйконсультант

03.2013. понастоящее

время

Негосударственное учреждения здравоохранения "Дорожная клиническая больница на станции Ярославль открытого акционерного общества "Российские железные дороги" (далее НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО "РЖД", 150030 г. Ярославль, Суздальское ш., д, 21 (Трудовой Договор № 1 от 14.03.2013 Г.).

Научныйконсультант

09,1998 понастоящее

время

Государственное автономное учреждение здравоохранения Ярославской области Клиническая больница №2, 150010, Ярославль, ул. Полова, 24.

Профессоркафедрыклиническойфармакологии

09.1998 Понастоящее

время

Государственное бюджетное образоеательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Минздрава России. 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5

Ассистент 09.1991 08.1998 Ярославская государственная медицинская академия, кафедра факультетской терапии 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, Д, 5.

Аспирант 09.1988 08.1991 Ярославская государственная медицинская академия150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5.




11. Стаж работы: 1общий: 23 по специальности: 2012. Высшее образование, интернатура, ординатура, аспирантура, докторантура и курсы

повышения квалификации, сдача сертификационных экзаменов(в обратном хронологическом порядке):

Квалификацияномер диплома, сертификата, дата выдачи

Дата (месяц/год) Название учреждения Факультет (отделение)

Адресс до

Пульмонолог Сертификат №0000063 от 04.02.2011

2011 2016 Кафедра терапии ФПК и последипломной переподготовки специалистов здравоохранения Ярославской государственной медицинской академии, г. Ярославль

Терапевт Сертификат N3 269/14 от 05.02.2014

02.2014

12.2008

09.2003

01.2019

12.2013

12.2008

Кафедра терапии ФПК и последипломной переподготовки специалистов здравоохранения Ярославской государственной медицинской академии, г. Ярославль

Клиническийфармаколог

Сертификат № А 1012888, последнее продление от 05.2010

05.2010

2005

2000

05.2015

2010

2005

Кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета г. Москва. Кафедра клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии г. Ярославль.

Профессор Удостоверение №ПР004183от23.05.1999

1999 Кафедра клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии на базе г. Ярославль

Доктор медицинских наук

Диплом №ДК012835от10.07.1998

1998 Кафедра факультетской терапии Ярославской государственной медицинской академии г. Ярославль

Кандидат медицинских наук

Диплом N2 КД024518 от 31.10.1990

1990 Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль

ВрачСпециальность - «лечебнопрофилактическая»

Диплом№ЛВ318184от23.06.1988

06.1988 Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль




13. Участие в семинарах, тренингах, курсах по вопросам проведения клинических исследований (в обратном хронологическом порядке):

Название Дата (месяц/год)Название учебного

заведения/организации, адрес (город)

с доНадлежащая клиническая практика Доказательная медицина

01.2011 01.2011 Кафедра клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии, г. Ярославль, Россия

Надлежащая клиническая практика 01.2009 01.2009 Мерк Шарп Доум, Флорида, США

Надлежащая клиническая практика 10.2005 10.2005 Квинтайлс, Вена, Австрия

Специализация по клинической фармакологии (с курсом надлежащей клинической практики)

09.2005 12.2005 Кафедра клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии, г. Ярославль, Россия

Надлежащая клиническая практика 08.2004 08.2004 КалакоСайантифик (США), г. Ярославль, Россия

Надлежащая клиническая практика 04.2000 04.2000 Квинтайлс, Рим, Италия

14. Участие в клинических исследованиях{в обратном хронологическом порядке, в том числе в настоящее время):

Код, номер исследования

Областьисследования

Фазаисследования

Роль (главный

исследователь, со-исследователь,

координатор, фармацевт и т .п .)

Дата(год)

с ДО

оря. -'Кэ б /м 0/2011/Р1_еА

БЭ Главный исследователь 2014 2014

ПК-1/16072012


РЕК-ТАЭ-10-2013


РРО-01-2013 Офтальмология (Глазные капли)

I Главный исследователь 2014 2014

В1481022 Кардиология III Главный исследователь 2014

ЕХ1250-4080 Сахарный диабет ШВ Главный исследователь 2014

С1_3-16257-097

Ишемическая болезнь сердца

III Главный исследователь 2013 2014

А3921096 Язвенный колит III Главный исследователь 2013 2014

ОВ2114951 ХОБЛ ШВ Главный исследователь 2013 2014

05896С00027 Бронхиальнаяастма

1И/1У Главный исследователь2012 2013

14032011-РРЕ-002

Неврология 1 Главный исследователь 2012 2012

03102010-С1Т-001

Психиатрия 1 Главный исследователь 2012 2012

28012011- Наркология 1 Главный исследователь 2012 2012










Дата(год)

с ДО

ИА1-001Н2С113782 ХОБЛ III Главный исследователь 2012 2012

К1ап1го-Ю0721-ОМ

Инфекции I Главный исследователь 2011 2011

23112010-1_ЕУ-001

Аллергозы I Главный исследователь 2011 2011

01022011-К15- 001

Психиатрия I Главный исследователь 2011 2011

Н80-МС-<3\Л/ООЕвгений

Сахарный диабет III Главный исследователь 2011 2011

0В2113360 ХОБЛ III Главный исследователь 2011 2012

Артериальнаягипертония


Н2А106629 Бронхиальнаяастма


352.2046 ХОБЛ III Главный исследователь 2010 2010

МК 3577 00900

Сахарный диабет 2 типа


АУЕООЮЕЕС6018АУЕООЮЕРС6019



ВЕС 15/23751Т- С1. 0336



Т0524Т16 Неспецифический язвенный колит


ВС20750ВС21625



03 8635 -А- Е302



05890Ю0022 Бронхиальнаяастма


РИ3503 Бронхиальнаяастма


КМАВОХАСЗ3001

Острый коронарный синдром


йи 1766 -С- 1)301

Мерцательнаяаритмия


39039039АП3001

Мерцательнаяаритмия











Дате(год)

С ДО

РО 4229 ХОБЛ III Главный исследователь 2008 2010

205.389 ХОБЛ III Главный исследователь 2008 2010

Э1680С00001 Сахарный диабет 2 типа


СОАВ149В2336

ХОБЛ III Главный исследователь 2008 2009

ВС20779 Сахарный диабет 2 типа


РО4230 Бронхиальнаяастма


02456С00002 Артериальнаягипертензия

II Главный исследователь 2007 2008

NN/-026-011 Г епатит С II Главный исследователь 2007 2008

22АЮН7 Сердечнаянедостаточность


Р&С 11С- 778478,77848

Неспецифический язвенный колит


ХМ 01-04 Хроническаяпочечнаянедостаточность


060-СЬ305 Синдром раздраженной толстой кишки, прокинетик


ЮА-04Р Остеоартроз II Главный исследователь 2005 2008

ОР-634-001 Пневмония,антибиотик


С81ГС-01/02 Неспецифический язвенный колит, генетический препарат


15. Количествопубликаций: 240_______________ |16. Н аучны е р аботы (перечень монографий, статей и т.п. по профилю клинического исследования, которое планируется проводить):

№ Перечень научных работХохлов А. Л., Федоров В.Н., Раков А.А., Лисенкова Л.А. Сердечно-сосудистые средства: от клинической практики к доказательной медицине. Ярославль, 2003, 230 с.Хохлов А.Л., А.Н.Яворский, В.С..Игнатьев, О.А.Синицина, И.О.Степанов,Е.А.Воронина, Ю.Е.Мельникова. Культура безопасности лекарственнойтерапии. Ярославль, 2011,155 с._________________________________________________________

ПОДПИСЬ: ДАТА: / 8 , о 3 , у о/у





К О Н Ф И Д Е Н Ц И А Л Ь Н ОП ротокол № П92/13

ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

СПОНСОР: ОАО «Ф армасинтез», Россия

ИССЛЕДУЕМ Ы Й Номидес капсулы 75 мг

ПРЕПАРАТ:

ПРО Ю К О Л > : 1102 13

Н АЗВАНИЕ О ткрытое рандомизированное перекрестное исс. юдование

ИССЛЕДОВАНИЯ: сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности

препаратов Номидес капсулы 75 м г (ОАО «Ф армасйнтез»,

Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг.(.<<Ф,Хоффмани-Ля Рош

Л:тд% Ш вейцария)

КЛИНИЧЁС КАЯ Био до ступн ость./Биоэквив.аяентн ость

ФАЗА:

ВЕРСИЯ/ДАТА: Версия 1,0 от 31 ию ля'2013 г.

О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 1 и з 95




К О Н Ф И Д Е Н Ц И А Л Ь Н ОПротокол № П 02/13

О Г Л А В Л Е Н И Е :1. К О Н Т А К Т Н А Я И Н Ф О Р М А Ц И Я : ............... 52. О Д О Б Р Е Н И Е П Р О Т О К О Л А И С С Л Е Д О В А Т Е Л Е М :....................................................................... 63. К Р А Т К О Е Й Д Д О Ж Е Н И Е И С С Л Е Д О В А Н И Я ..........................................................................74. А Б Б Р Е В И А Т У Р Ы /О П Р Е Д Е Л Е Н И Е Т Е Р М И Н О В .............................................................................95. О Б О С Н О В А Н И Е И С С Л Е Д О В А Н И Я ............................................................................................... 115.1. Название и описание исследуемых продуктов ...................................................................................... 12

5.1.1. Н ойш дёе........................................................................................................................................... ■, 125.1.1.1 Ф армакодж ам ика ........................................................................................................................ 135.1.1.2 Ф армакокинет ика ........................................................................................................................ 175.1.1.3 П оказания к применению'...........................................................................................................185.1.1.4 П рот ивопоказания .......................................................................................................................185.1.1.5 С ост орож ност ью ..................................................................................................................... 185.1.1.6 Беременност ь и период лакт а ц и и : .......................................................................................195.1.1. 7 Споедб применения и д е з ы ..................................................................................... 195.1.1.8 П обочное дей ст ви е .....................................................................................................................225.1.1.9 П ередозировка ............................................................................................................................. .205.1.1.10 Взаимодейст вие с другими лекарст венны ми препарат ам и ......................................265.1.1.11 Особые у к а за н и я ..........................................................................................................................275.1.1.12 Влияние на спдсобностр к ы/.чсоснию авт от ранспорта и управлениюм еханизм ам и ................................................................................................................................................... .28

5.2. Сводное изложение потенциально имею щ их клиническую значимость результатов доклинических исследований и клинических исследований............................................................28

5.2.1. Исследование острой токсич ности :...........................................................................................285-1232, Исс. 1С. ЦМШННС Ирдбстрой (субхромическом) 1 ОКСИЧИОС I И . , , : ......: 1;.:. , :м:. ; 285213. ИесдеДованиеМ еСтно-раздражающего действия:............................................................ ? 295?2.4. К анцерогенность........................................................................................................................... . 365.2.5. М утагенность и влияние на ф ертильность.............................................................................. 305.2.6. Тератогенностъ и рмбриотоксичностъ...................................................................................... 305 .2 .7. Ф армакокинетика у л ю д ей ............................................................................................................ 30

5.2.7.1 В сасы вание .............................................................. ;....;...........................305.2.2$. Распределение ................................................................................................................................315.2.7.3 М ет аболизм ...................................................................................................................................315.2.7.4 Э кскреция ....................................................................................................................................... 315 .2 .2 5 Ф армакокинетика в рсобых клинических случа я х ........................................................ ,.31

5 2 .8 . Данные по клиническому применению препарата.............................................................. 335.2.8.1 Обзор сведений по клиническим исследованиям сучаст йем здоровыхдобровольцев:...................................................................................................................................................33

5.3. Соответствие нормативным требованиям ............................................................................................... 345.4. О писание и обоснование способа введения, дозировки ...................................... -...•....... 355.5. О писание известных рисков и возможной пользы для добровольцев......................................., 35

5.5.1. Возможная польза для добровольцев.........................................................................................355.5:2. Известные риски ............................................................................................................................ „ ,36

5.6 . Ссылки на публикации и другие источники информации, использованные при планировании и обосновании клинического и сследован и я..............................................................36

6 . Ц Е Л И И ЗА Д А Ч И И С С Л Е Д О В А Н И Я ................................................................................................366.1. ЦеДзСисЬЛедованДА ...... ,......... ......,, 366,2:, Задачи и сследован и я....................................................................................................................................... 377. Д И ЗА Й Н И С С Л Е Д О В А Н И Я ...... 377.1. Основные и дополнительные п арам етры ................................................................................................ 377.2. Описание, дизайна исследования.................................................................................................................38





К О Н Ф И Д Е Н Ц П А Л Ь Н ОП рот окщ № П 02/13

7.2.1. С хема.дизайна исследования........................................................................................................407.2:2. С хем а событий исследования...................................................................................................... 41

7.3. Присвоение рандомизаш ю нного н о м ер а .................................................................................................427.3.1. План ран дом и зац ии ..........................................................................................................................42

7.4. М аски ровка......................................................................................................................................................... 438 . П О П У Л Я Ц И Я И С С Л Е Д О В А Н И Я ...................................................................................................... 438.1. Участие добровольцев..................................................................................................................................... 438.2. Выбор участников исследования................................................................................................................ 43

8.2.1. Критерии вклю чен ия....................................................................................................................... 438.2.2. Критерии н евклю чени я...................................................................................................................44

8.3. В ыход/исклю чение добровольца из исследования.............................................................................. 458.4. П олитика замены добровольц ев ..................................................................................................................479. П Р О Ц Е Д У Р Ы И С С Л Е Д О В А Н И Я .................................................................... 489.1. О писание стандартных процедур................................................................................................................ 489.2. Начало и ссл едован и я.......................................................................................................................................519.3. Процедуры скрининга......................................................................................................................................529.4. Процедуры: во время периодов исследования ..................... :.................... , ........., ... , 53

9.4.1. Г оспитализация..................................................................................................................................539.4.2. Прием исследуемых препаратов ............................................................................................ ? 539.4.3. Период отбора проб к р о в и .............................................................................................................54

9.4 3.1 . Граф ик забора крови дйя оценки Ф К ............................................................................... 559.4.4. Период «отм ы вки»........................................................................................................................... Щ9.4.5. Динамическое наблю дение за добровольцами в ходе и сследован и я........................... 559.4.6. Завершение и сследования..............................................................................................................56

ТО, О Г Р А Н И Ч Е Н И Я И С С Л Е Д О В А Н И Я ....... 5710.1. Неразрешенные варианты л ечен и я ........................................................................................................ .. 5710.2. Режим пцтания и потребления ж идкости .................................................................................................5810.3. Прочие ограничения......................................................................................................................................... 5911. П О С Т А В К И И У Ч Е Т П Р Е П А Р А Т А ................................................................................................. 5911.1. И<щгедуемые п реп араты .................................................................................................................................5911.2 . Упаковка и м аркировка................................................................................................................................... 6111.3. Условия хранения и и стин , швамия.......................................................................................................... 6111.4. Процедуры учета для йсйтедуемых п родуктов ..................................................................................... 6212. О Ц Е Н К А Ф А Р М А К О К И Н Е Т И К И ........ 6212.1. Параметры ф арм акокинетики ...................................................................................................................... 6212.2. М етоды оц ен к и ...................................................................................................................................................6313. О Б Р А Щ Е Н И Е С Б И О Л О Г И Ч Е С К И М И О Б Р А ЗЦ А М И ...... .... 6313.1. Забор к р о в и ..........................................................................................................................................................6313.2. М аркировка образца......................................................................................................................................... 6413.3. О бработка образца крови ................................................................................................................................6413.4. Транспортировка образцов ............................................................................................................................ 64I 3 5 Х ранение образцов ........................................................................................................................................... 6513.6. А налитическая м етод и к а . ..........................................................................................................................6513.7. В алидация аналитической м етод и ки ......................................................................................................... 6614. О Ц Е Н К А Б Е З О П А С Н О С Т И ......................................................................... 6714.1. Н ежелательные реакции и явления.......................................................................................................... 67

14.1.1. О пределения....................................................................................................................................... 6714.1.1.1 Нёфсепат вйьт ё явление (Н Я ).............................................................................................. 6714.1 1.2 Непредвиденное неж елат ельное явлен и е ........................................................................ 6714.1.1.3 Н еж елат ельная лекарст венная реакция (Н Л Р ) ........................................................... 6714.1.1.4 С ерьезны е Н Я (С Н Я ) ...............................................................................................................68





К О Н Ф И Д Е Н Ц И А Л Ь Н ОП рот окщ № П 92/13

14.1.1.5 П рочие важ ные неж елат ельные я& гёйия ....................................................................... 6814.1 .2. Выявление и документирование Н Р/Н Я ..................................................................................6914.1.3, О ценка неж елательны х явлений .................................................................................................69

14.2. М ероприятия в случае возникновения НЯЙЁНЯ...................................................................................7014.3. П оследующ ее наблю дение за Н Я /С Н Я .....................................................................................................7114.4. Срочные сообщ ения о безопасности ......................................................................................................... 7115. А Н А Л И ЗИ Р У Е М Ы Е Ф А Р М А К О К И Н Е Т И Ч Е С К И Е П А Р А М Е Т Р Ы ......... 7216. С Т А Т И С Т И Ч Е С К И Й А Н А Л И З Д А Н Н Ы Х ........................................................................................7316.1. Количество добровольцев.............................................................................................................................. 7316.2. йчадистический анализ:................................................................................................................................... 7416.3. Исклю чение резко вы деляю щ ихся наблю д ени й ...................................................................................7516.4. П одлежащ ие вклю чению доб ровольц ы ................................................................................................... 7617. С Т А Т И С Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т ...................................................................................................................7617.1. И тоговое представление результатов измерения концентрации вещ ества ................................ 7617.2. Представление списка фармакокинетических п арам етров...............................................................7717.3. П р ед о авлсние итоговы х ойейок исследуемых Ф К -парам етров.................................................... 7717.4. Представление резущ татов статистического ииадвза'...:......................................................................7717.5. О ценка биоэквивалеш ности ..........................................................................................................................7718. П Р Я М О Й Д О С Т У П К П Е Р В И Ч Н Ы М Д А Н Н Ы М / Д О К У М Е Н Т А М ................................ 7818.1. Первичные данные и записи ..........................................................................................................................7819. К О Н Т Р О Л Ь К А Ч Е С Т В А И О Б Е С П Е Ч Е Н И Е К А Ч Е С Т В А .......................................................7821». А С П Е К Т Ы Э Т И К И ......... 7920Л. Совет по этике.....................................................................................................................................................7920.2. Разрешение регуляторных органов............................................................................................................. 8020.3. Этическое проведение и сследован и я ........................................................................................................ 8020.4. Информационный листок пациента (Д обровольца)............................................................................. 8021. О Б Р А Б О Т К А Д А Н Н Ы Х И Х Р А Н Е Н И Е З А П И С Е Й ................................. 8121.1. К онфиденциальность данны х....................................................................................................................... 8121.2. Сбор данных и ведение записей на клинической базе........................................................................ 82

21.2.1. П ервичные д о к у м ен ты ...................................................................................................................8221.2.2. И ндивидуальные регистрационные карты (И РК )................................................................82

21.3. Об°Р данвнх;и ведениеЗвццсей в ф арм акркинетическойлаборатории .....................................8321.4. Х ранение др.кумёнТаЩн , . ..............................................................................................................................8322. О Б Я З А Н Н О С Т И И С С Л Е Д О В А Т Е Л Е Й . ....... 8423. Ф И Н А Н С О В Ы Е А С П Е К Т Ы И С С Л Е Д О В А Н И Я .............................................. 8524. С Т Р А Х О В А Н И Е ............................................................................................................................................. 8525. Ф И Н А Л Ь Н Ы Й О Т Ч Е Т О К Л И Н И Ч Е С К О М И С С Л Е Д О В А Н И И .... 8626. П У Б Л И К А Ц И И ................................................................................................................................................8827. С О Г Л А С О В А Н И Е П Р О Т К О Л А ..... ....... 8828. И З М Е Н Е Н И Я В П РО В Е Д Е Н И И И С С Л Е Д О В А Н И Я ........................... 8928Л. П оправки к протокол;'......................................................................................................................................8928.2. П реждевременное прекращ ение исследования..................................................................................... 9028.3. О тклонения от п ротокола..................................................................................................................... 9029. Л И Т Е Р А Т У Р Н Ы Е И С Т О Ч Н И К И ........ 9130. П Р И Л О Ж Е Н И Я ............................... 9230.1. И звещ ение о серьезном нежелательном явлении............................................................................... 92






1. КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:О ткрытое, рандомизированное, перекрестное исследование биоэквивалентности препарата

Номидес капсулы 75 м г (ОАО «Ф армасинтез», Россия) в сравнении с препаратом Тамифлю

к ап су л ы 75 м г («Ф. Хоффманн Ля Рощ Лтд.», Ш вейцария).

Организация Адрес, телефон ФИОСпонсор исследования ОАО; «Фармасинтез*

Ю ридический адрес: Россия, 6640(17.1. Иркутск, ул.Красногвардейская д .23, оф. 3 .Фактический адрес: Россия, 664040, г. Иркутск, ул. Р. Лю ксембург 184.Тел. :+7(3952)55-03^28,Факс: (495)737-03-30.

Кейко А.В.Г енеральный директор ОАО «Фармасйнтез^-.Тйя,: 8(3:952) 55-03-55 Факс: 8(3952) 55-03-25

Е -таП :с! 1тес1ог.(® рЬапн азугйег .с о т

Исследовательский центр Клиническая база ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия»М инздравсоцразвития РФ Адрес: 150000, г.Ярославль, ул. Револю ционная, 5

А налитическая база Центр коллективного пользования «Аналитическая спектрометрия» (ООО ЦКП «АС») при ГБОУ «Санкт- Петерб ургский государственный политехнический университет»Адрес: ! 9 '2 2 0 . г. Санкт- Петербург, ул. Гжатская, д. 27. .п п . А, 240

Х охлов А.Л.Д.м.и.,профессор Заведующий кафедрой клинической фармакологии Тел.: +7(4852)460935 Ф икс: + 7(4852)460935 Е-та11:а1екзкЬок111оу(®,уапс1ех.гц

Сидорова А.А.К.х.н, заведую щ ая лабораторией Тел.: (812) 294-82-04 Факс: (812)294-82-04 Е -таП : сзи(®йеЦа,пе1

М ониторинг ОАО «Фармасинтез»Адрес: 123100,Т.М осква, Пресненская набереж ная, 12, Башня Федерация (.Запад), 37 этаж

С афина А.Н.С пециалисхпо мониторингу клинических исследований тел. 8 (495) 750-54-3®, вн. 318 Ц -таП :а.заГтшоФкалп азупТег .сот



К О НФ ИДЕН ЦИАЛЬ Н ОП рот ощ я № П02/13

2. ОДОБРЕНИЕ ПРОТОКОЛА ИССЛЕДОВАТЕЛЕМ:Я, ниж еподписавш ийся/ниж еподписавш аяся, соглашаюсь со следующим:

1. Я полностью ознакамйлёа/ознакомйлась с положениями настоящ его Протокола, согласен (согласна) с тем, что он содержит всю информацию для проведения этого

исСДЁДования, принимаю все полож ения настоящ его протокола и Обязуюсь проводить исследование в соответствии с настоящ им Протоколом,- а также в соответствии с

требованиями ЮН О СР, Н ационального С тандарта РФ ГОСТ .52379-2005 «Н адлежащ ая Клиническая П рактика», постановлениями государственных

регуляторных органов.2 . Я не буду отступать от протокола без предварительного письменного разреш ения со

стороны Спонсора, одобренного Комитетом по этике, За исклю чением случаев, когда это необходимо для предупреждения какой-либо непосредственной опасности для участника

исследования.3. Я рлспо.км ;ж> ш I лIоч ква. шфш тронам нм \ сотрудников. необходимым оборудованием щ

Достаточным количеством времени, дгй выполнения исследования в соОтйехстййВ с настоящим Протоколом.

4. Я приму все меры для того, чтобы весь персонал, вовлеченный в проведение исследование, был адекватно ознакомлен с настоящ им Протоколом и правильно

выполнял свои обязанности в ходе исследования,5. Я соглашаюсь с процедурами аудита и инспекции в соответствии с правилами,

установленными Спонсором и Государственными регуляторными органами.6 . Я понимаю , что текст настоящ его Протокол:!, а также все иные материалы и результаты

исследования носят конфиденциальный характер и являю тся собственностью Спонсора.7. Я обязуюсь не предоставлять их третьим лицам, за исклю чением случаев,

предусмотренных законодательством РФ.8 .

Главный исследователь клинического центра

ФИО: __________________________________________Подпись

Должность:



Д ата (день/месяц/год)





К О НФ ИДЕН ЦИА Л Ь Н ОПротокол № П 92/13

3. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Названиеисследования:

0 | кры ш е раи.дочи шрованипс перекрестноеЙсЙпёдрвДЙН'Р’ сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез», Россия) иД ам иф лю капсулы 75 мг («Ф. Х оффманн Л я Рош Лтд:», Ш вейцария)

Вид исследования: Исслед овани е био эквивалента ости

Код исследования: П02Л З

Тестируемый Лекарственный препарат (Т)

Номи дес капсулы 75 мг (ОАО «ФармасвЙтЁЗ», Россия)

Референтный лекарственный препарат(К)

Тамифлю капсулы 75 мг («Ф. Х оффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)

Этическиеаспекты:

Исследование будет проводиться в соответствии с принципами Надлежащ ей клинической практики, методическими указаниями «О ценка биоэквивалентностц лекарственных средств», 2008т. и действующ им законодательством. РФ

Дизайнисследования:

О ткрытое, сравнительное, рандомизированное,, перекрестное с двумя периодами и двумя после. 1.оиа 1 е. юностями исс. 1ед.о1ишие по и :\ ченшо биоэквивалентаости, при введении добровольцам натощ ак однократной дозы каждого из сравниваемых лекарственных препаратов

Количество иконтингентдобровольцев:

28 здоровых, добровольцев европеоидной расы мужского и женского пола в возрасте от 18 до 45 лет вклю чительно, соответствую щ их всем требованиям критериев включения невключения

Количество и время отбора проб:

В каждом периоде берется 15 проб крови, кроме того, проводится Дополнительный забор при скрининге, перед втоорым периодом и после, проведения, исследования. График 01 бора: 0 ч (до приема лекарственного препарата).; 0,5 ч, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч. .3.5 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч, 16 ч, 24 ч и 48 ч после приема лекарственного препарата

Г рафик

исследования

Исследование состоит из 2 периодов исследования и периода «отмывки». Длительность скрининга - 7(=ЕЗ) дней: Длительность каждого периода 3 дня. период «отмывши? - 7 дней. Общая продолжительность исследования для добровольна (вклю чая период скряйнйнта) составит не менее 14 дней, с учетом тога, ЯФ0 первый, период исследования и период отмывки перекрещ иваются (начало •• периода •• отмывки соответствует моменту приема препарата в первом периоде).

Объем крови отбираемый при исследовании

15 проб * 2 периодацсеЯЕДованвя * 9\мл = от 270 мл,+ Дополнительный забор крови при скрининге - 10-15 мл, перед вторым периодом исследования - 10-15 мл: и при заверш ении исследования - 10-15 мД.Итого зй весь период исследования отбирается от 300 мл До 315 мл крови.

Биоаналигическийметод:

Анализ концентрации действую щ его (активного) вещ ества в биообразцах будет осущ ествляться при помощи высокоэффективной жидкостной чрочатсч рафии с масс-селективным детектррванием (ВЭЖ Х-М С)

Статистический Будет произведен расчет, следую щ их параметров: максимальная






анализ данных концентрация Сп,ая -*■ максимальное значение из измеренных; время ее достижения Ттая - время, при котором измерялась максимальная концентрация; площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблю дений 1А17©».,:) будет рассчитана методом трапеций; отнош ение < Д 1. ( ' . - по индивидуальным значениям для испытуемого препарата и препарата сравнения (как характеристика скорости всасывания ). Также будёТ рассчитано: г = Я Я Щ л ( Ночи. 1.ее 1 /АЦ.1|о.| (Тамифлю) и Г'= ! Ними. 1.ес 1 4Шё ал (Тамифлю). Статистическая обработка данных будет проводиться с помощ ью пакета прикладных программ К теН са 2000.Рассчитываю тся следую щ ие статистические параметры: среднее арифметическое Значение (Меап):, среднее Геометрическое значение (О е о т Меап), стандартное отклонение среднего результата (Чз;., коэффициент вариации (СУД медиана (МесНап), Достоверность различий параметров биоэквивалентности оценивается с помощью дисперсионного анализа (АМОУА); Для оценки параметров биоэквивалентности будут рассчитаны также Доверительные интервалы.

Критерииэквивалентности:

Дтш оценки биоэквивалентности псиоль.'ле! ся метод, основанным н а 90 % доверительном интервале для отнош ения средних значений вн а.н |4и р \ем ы \ параметров (Стая, АЩЗо-т,,АЦСаА.) Д™ тестируемого в реф ерентнйго жекар ственн 0№ преп арата.Препараты считаю тся биоэквивалентеыми, если 90% доверительный интервал для геометрического среднего, вычисленного для индивидуальных отношений ‘Логарифмически преобразованных значений АЦСу.,,Находится в пределах 0,80 - 1.25 (80-125% ), ( . в пределах 0,75-1,33 (75-133%).






4. АББРЕВИАТУРЫ/ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРМИНОВ°с Градуёы ЦельСия

А.\0\ Л Дисперсионный анализ

цпП-НСУ А нтитела к вирусу гепатита С

м ш у П лощадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»,

рассчитанная от нуля до бесконечности

ЛЕС,,: П лощадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нуля до последнею отбора крови,,: при котором концентрация препарата

равна или выше нижнего предела,количественного определения

Т плах М аксимальная концентрация в плазме крови

■ 1»>Е1 \1 мниман,пая концен 1 рация в ила ’.мс крови

СУ К оэффициент вариации

С С Р Надлежащ ая клиническая практика

СЬР Н адлежащ ая лабораторная практика

Н ЬкА з Поверхностный антиген вируса гепатита В

НСУ Вирус:гепатита С

КЛ\ Реакция Вассермана на сифилис

8П С тандартное отклонение среднего результата

ТЫ Период полувыведения

т с тах Время достиж ения максимапьной концентрации в плазме крови

добровольца

Т та1 Время с момента введения, при котором достигается максимальная концентрация в плазме (сыворотке/крови)

АД Артериальное давление

Л. ГГ Аланин амин отран сфер аза

А С Т Аспартатаминртрансф ер аза

В О З Всемирная организация здравоохранения

ж кт Ж еяудочно -кишечный тракт

ИЛП И ндивидуальный листок пациента

им т Индекс массы тела

ИРК И ндивидуальная регистрационная карта

кк Клире н с кр еа 1 и шиш

лп Лекарственный прейарат

Л( Лекарственное средство

л э к Локальный этический ком итет

Н Р Н ежелательная реакция

НЯ Пежс.ки единое явление

о к О сельтамивира карбоксилат

О РВ И Острая респираторно-вирусная инфекция

с п я Серьезное нежели! единое явление,

с о э Скорость оседания эритроцитов






Ф К Ф арм ако кин етика

ц н с Ц ентральная нервная система

ч сс Частота сердечных сокращений

Щ Ф Щ елочная фосфатаза

Э К Г Э лектрокардиограмма





К О НФ И Д ЕН ЦИА ЛЬ IIОПротокол № П 02/13

5. ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее время грипп является не только медицинской, но и серьёзной социально

Экономической проблемой. Гриппозная инфекция ассоциируется с высоким уровнем

заболеваемости, значительны ми экономическими затратами и летальностью . По данным ВОЗ,

ежегодно в мире болею т гриппом 5-10 % взрослых и 20-ЗОЩ,детей* умирают от осложнений

250-500 тыс. человек, а экономические затраты оцениваю тся в 1-6 м ле. долларов США на

100000 населения,

Высокая социально-экономическая значимость гриппозной инфекции для общ ества

определяет важность проблемы рациональной и безопасной противовирусной терапии. ВОЗ

подчеркивает, что противовирусные препараты приобретаю т особое значение, как

единственное специфическое медикаментозное средство сниж ения заболеваемости и

смертности, особенно в условиях пандемии, когда применение вакцин будет неэффективно.

К средствам, оказываю щим прямое противовирусное действие, в настоящ ее время

относятся два класса химиоттрёпаратов: соединения адамантанового ряда и ингибиторы

нейраминидазы.

В основе механизма действия производных адамацтаца - амантадина и римантадина

лежит подавление процесса формирования ионных каналов вирусным белком М2 на раннем

этапе инфекции. Однако узкий спектр действия (препараты являю тся селективными

ингибиторами вируса гриппа А ),часты е побочные эффекты со стороны ЦНС, ж елудочно

киш ечного тракта и быстрое формирование резистентных штаммов значительно ограничивают

возможности лечения этими препаратами.

Результатом разработки новых подхОДовк лечению грипп а,ЙНй лось сйздайие

противогриппозных препаратов второго поколения - ингибиторов нейраминидазы ,

представленных в настоящ ее время занамивиром и осельтамивиром. М еханизм их действия

основан на подавлении ферментативной активности нейраминидазы.

В России зарегистрированы оба этих препарата, однако занамивир непригоден для

ш ирокйго использойання в клинической мрак инее. г. к. препарат. Может примениться только в

виде ингаляций, что неприемлемо для детей дош кольного возрастай нежилых, пациентов.

Кроме Того, возможен целый ряд нежелательных реакций, вклю чая бронхоспазм и отек

гортани. Другой же ингибитор нейраминидазы — осельтамивир Зарекомендовал себя как

высокоэффективный и безопасный препарат, В клинических исследованиях показано, что

препарат хорошо проникает в основные очаги инфекции, в том числе в легкие, среднее ухо,

Ц Ё зД и носа> ЁДРактернЗуетоД:Хбрйщей переносимое! и.о как д е 1 ьми. ы к и взрослыми »се\

возрастных групп.





КОНФИДЕНЦИАЛЬНОПротоком № П 02/13

Компания. ОАО «Фармасинтез» планирует зарегистрировать воспроизведенный препарат

Номидес (активное вещ ество - осельтамивир) производства ОАО «Ф армасинтез», Россия для

использования в Российской Федерации. Спонсор, основываясь на научных данных,

полученных в проведенных ранее клинических исследованиях, планирует провести

клиническое исследование биоэквивалентности препарата Номидес в сравнении с препаратом

ТамифлйЭу зарегистриройанным, в РФ, с не. П-ш лока'цн с. ц.с I ва •мпатллен I нос I и

фармакокинетических показателей препарата Номидес и препарата Тамифлю.

5.1. Название и описание исследуемых продуктов 5ЛЛ. Номидес

Химическое название:

Этил (ЗК .4К .58 ) з амина-Т-ацетамидо-ЗЦпентан-З илокси)ништогеск-1 ене-1 - карбоксилайт

фосфат;

Структурная формула:

Эмпирическая формула: СЗбНгвМгОтНзРС

.Молекулярная масса: 410,4 г/моль (312,4 т/моль осельтамивира)

Фармакотерапевтическая группа: П ротивовирусное средство

Код АТХ: |.Ю5АН02 ]

Лекарственная форма: Капсулы

Описание

Твердые ж елатиновые капсулы корпус белого нвета, крыш ечка оранжевого цвета № «Т».

Содержимое капсул - белый или белый с желтоватым оттенком порошок.





К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол № П92/ГЗ

Состав

Действующее вещество:

Осельтамивир - 75 мТ (в виде осельтамивира ф о сф и т 98,5 мг).

Вспомогательные вещества:

Кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 15,0 мг; коповндон - 9,0 мг, крахмал

прежелатинизированный - 164,0 мг, кроскармеллоза натрия - 4,6 мг, натрия стеарилфумарат -

2,3,мт,,'тальк - 6,6 мг.

Состав твердых желатиновых капсул:

КорЩ/ё капсулы: вода очищ енная - 14 15 мг, натрпя лаурилсуйьфат;— 0,12 мг, титана диоксид

- 1,50038 мг, желатин - до 100 мг;

КрышёЧка капёупы: вода очищ енная 14 15 мг, натрия лаурилсуглъфат - 0,12 мг. ппина

диоксид - 1,50038 мг; краситель солнечный закат желтый Ё; 110 - 1,2753 мг, краситель

пунцовый [Понсо 4Я] Ё 124 - 0 ,2401лаг, желатин - до 100 мг

5.1.1.1 Фармакодинамика

П ротивовирусный препарат. О сельтамивира фосфат является пролекарством, его активный

метаболит осельтамивира карбоксилат (ОК):эффективный и селективный ингибитор

нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента. Катализирующего процесс

высвобож дения вновь образованных вирусных частиц Из инфицированных клеток, их

проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейш его распространения вируса в

организме. Тормозит рост вируса гриппа т V^{^о и подавляет репликацию вируса и его

пагш еннЩл I, >п уп'о. ум ен ьш ат вы.ведение вирусов I римма Д и В ид орЕЙнизМа. И сследования

клинических изолятов вируса гриппа показагш, что концентрация ОК, необходимая для

ингибирования нейраминидазы на 50 % (ГО®.),составляет 0,1-1,3 н.М для вируса гриппа А и 2.6

нМ для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований медиана значений

ЩйЁ для вируса гриипа В несколько в ы ш ей составляет 8,5 нМ.

Клиническая эффективность

К линическая эффективность осельтамивира продемонстрирована в исследованиях

экспериментального гриппа у человека и в исследованиях III фазы при инфекции гриппа,,

возникш ей в естественных условиях. В проведенных исследованиях осельтамивир не влиял на

образование противогриппозных антител,,:® том числе на выработку антител в ответ на

введение инаш ивирог.аннпи вакцины ирод ив гриппа.

И сследования ест ественной гриппозной инф ещ ии

В клинических исследованиях Ш фазы, проведенных в Северном полуш арии в 1997-1998

ОАО «Ф армасинтез», Россия Стр. 13 из 95




К О НФ ИДЕН ЦИАЛЬ Н ОПротоком № П 02/13

годах во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не

позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97 % пациентов были

инфицированы вирусом гриппа А и 3 % пациентов - вирусом гриппа В. О сельтамивир

значительно сокращ ал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У

пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавш их осельтамивир, тяжесть

заболевания, выраж енная как площ адь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на

38 % меньш е по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того,,у молодых

пациентов без сопутствую щих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту

развития осложнений гриппа,.требую щ их применения антибиотиков (бронхита, пневмонии,

синусита, среднего отита). В этих клинических исследованиях Ш фазы были получены четкие

(Доказательства эффективности препарата в отношении вторичный критериев эффективности,

относящ ихся к антивирусной активности: осельтамивир вызы вал как укорочение времени

выделения вируса и з организма, так и уменьш ение площ ади под кривой «вирусные титры-

время»:

Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивир у больных пожилого и

старческого возраста, показывают, что прием осельтамивир в дозе 75 Ш"2 раза/сут в течение 5

диет) сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических

проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковом у у взрослых пациентов более

молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом

исследовании больные гриппом старш е 13 лет, имевш ие сопутствую щ ие хронические

заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же

режиме ' В .иш ий г. медиане перибда до умейьшенияКЛйийческйУ

проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивир и плацебо не было, однако период

повы ш ения температуры при приеме осельтамивир сокращался примерно н а 1 день. Доля

пациентов, выделяю щ их вирус на 2 и 4 дни, становилась значительно меньше. Профиль

безопасности осельтамивир у пациентов группы риска не отличался от такового в общей

популяции взрослых пациентов.

. 7 , гриппа у дет ей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года),, имевш их лихорадку С 37.8 ( ) и один

из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период.циркуляции

вируса грип п асреди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое

исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33 % пациентов -

цирусом гриппа В. Препарат осельтамивир (при приеме, не по и н ее 48 ч, по еле появления,

первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания





К О НФ ИДЕН ЦИАЛЬ Н ОПротокол № П 02/13

(на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. П родолжительность заболевания определялась как время до

купирования каш ля, залож енности носа, исчезновения лихорадки, возвращ ения к обычной

активности. В I р;. пне до геи, получавш их осельтамивир, час им а острого среднего отита

снижалась на 40 % по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращ ение к обычной

активности наступало почти н а 2 дня раньше у детей, получавш их осельтамивир, по сравнению

с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдаю щие бронхиальной:

астмой; 5.3,6 % пациентов имели гриппозную инфекцию , подтвержденную серологически и/или

в культуре. М едиана продолжительности Заболевания в группе пациентов, получавш их

осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии осельтамивир объем

форсированного вы доха за 1 сек (ОФВЦЫ овышался на 10,8 % по сравнению с 4,7 % у

пациентов, получавш их плацебо (р=0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

П рофилактичёёкая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А

и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы.

В исследовании 131 фазы взрослые н подростки, которые были в контакте с больным членом

семьи, начинали прием осельтамивира в течение, двух дн ей после возникновения симптомов

гриппа угчленов Семьи и продолжали его в течение 7 дней, что1 Достоверно уменьш ало частоту

случаев гриппа у контактировавш их лиц на 92 %.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании1 у,непривитых и в целом

здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа

с;.щ есIвенно снижал !нбо. ювасчпс I ь гриппом (на 70 ;. У час|ники э н ч о исследования


В двойном слепом плацебо-контролируёмом исслелопанип у л и ц пожилого й старческого

возраста, находивш ихся в домах для престарелых, 80 % из которых были привиты перед

сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир достоверно снижал:заболеваемость

гриппом на 92 %. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86 %) уменьш ал частоту

осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Участники данного исследования


Во всех трех клинических исследованиях на фоне приема осельтамивира гриппом заболело

около 1% пациентов.

В исследовацйяХоСёШ йамйвир также шачи 1с.п,но | чены нач частоту

выделения вируса и предотвращ ал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

П рофилактика гриппа у детей





КОНФИДЕНЦИАЛЬНОПротокол № П 02/13

П рофилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции

была продемонстрирована в исследовании у детей от 1 года до 12 лет после контакта с

заболевшим членом Семьи или с кем ю и : постоянного окружения. Основным параметром

эффективности в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденной гриппозной

инфекции. В исследовании у детей, получавш их осельтамивир I порошок для нрш оI пиления

суспейЩ йдйя приема в т т рь» в дозе 30-75 мг 1 раз /сут. в течение 10 . (ней. н не вЫдёлявцГйУ

вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьш илась до 4% (2747) по

сравнению с 21 %:.:(15/70) в группе плацебо.

Резист ент ност ь

При приеме осельтамивира с целью поетконтактной профилактики (7 .дней), профилактики

контактировавш их в семье (10 дней) и сезонной Профилактики (42 дня ! с. |учаег. резистентности

к препарату не отмечено.

Риск возникновения резистентности к препарату при использовании с целью лечения

гриппа Изучался всесторонне. По данным вСёХ спонсированных Рош клинических исследований

по терапии гриппозной инфекции при приеме осельтамивира у взрослых пациентов/подростков

была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0,32 % случаев (4/1245) с помощью

фенотипиррвэния и в 0,4 % случаев (5/1245) с помощ ью фенотипирования и генотниировавия, а

у детей от 1 I ода до 12 лег в 4.1 % (19/464) и в 5,4 % (25/464) случаев, соответственно. У всех

пациентов наблюдалось временное носительство О К-резистентно го вируса. Это не влияло на

элиминацию вируса и не вызы вало ухудш ения клинического состояния.

Было обнаружено несколько различных нодтнп-специфичных мутаций нейраминидазы

вирусов в йсейёдйвйнй#: 1В \ иго иди в лйтературныуйето'чнйках, Степень,Снижения

чувствительности зависела от типа мутации, гак при мутации 1222У в N 1 чувствительность

снижалась в 2 раза, а при К292К. в N2 - в 30 000 раз. Не было обнаружено мутаций, снижающ их

чувствительность нейраминидазы вируса гриппа типа В ш уЦ о.

У пациентов, получавш их терапию осельтамивиром, зарегистрированными мутациями

нейраминидазы N 1 (включая Ш Щ вирусы), приводящ ими к резистентности/снижению

чувствительности к ОК, были Н274У, N 2945 (1 случай), I IIО V I I случай), К.292К(1 случай), и

мутациями нейраминидазы N2 - N 2948 (1 случай) и 8А 80245-248бе1 (1 случай). В одном Случае

была обнаружена мутация 0 4 0 2 8 вируса гриппа В, выразивш аяся в снижении чувствительности

в 4 раза, и в одном Случае - мутация Б198М с 10-кратным снижением чувствительности у

ребенка с имм\но.|.сфипиI ом.

Вирусы с резистентным генотипом нейраминидазы в различной степени отличаю тся по

устойчивости от природного штамма. Вирусы с мутацией К.292К в N2 у животных (мышей и





К О НФ ИДЕН ЦПАЛЬ Н ОПротоком № П02/13

хорьков) по инфекционности, патогенности и контагиозности значительно уступают вирусам с мутацией Е119У в N2 и Б198Х в В и незначительно отличаются от «дикого» штамма. Вирусы с м\ кщисй Н274У в N1 и N2948 в N2.Занимают промежуточное п&ЛОжение,

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вируса гриппа А/НШ1, которые обладали сниженной чувствительностью к препарату т уйго. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов: могут отличаться в зависимости от сезона и региона.5.1.1.2 Фармакокинетика

Осслы амивпра фосфат легко всасывается из Ж К 1 и в высокой степени превращается в активный метаболит - осельтамивира карбоксилат под действием печеночных и кишечных зстераз. Не менее 75 % принятойдйзы препарата попадает в системный кровоток а виде осельтамивира карбоксилата, менее ЦЦ - в неизмененном виде. После.многократного приема внутрь 75 мг осельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (п=20) средние значения Ста*. осельтамивира и осельтамивира карбокойдага составляли 65)2 и 348 нг'мл. Л1,(.0 12 и - 1.12 и 2719 нг*ч2мл соответственно. Плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день.

.Одновременный прием пищи не оказывает.значимого влияния на Ста, осельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 ш мл — при приеме после еды) и А1 (. (6218 и 6069 нг*ч/мл соответственно). Объем распределения осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьирован в диапазоне от 23 до 26 ц Связывание осельтамивира с белками плазмы среднее (42%), осельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3 %).!п х’Иго исс. 1е. типами продемонстрировали, чгй ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для изоферментов цитохрома Р450. Ьодос 9(1% абсорбировавшегося осельтамивира превращается в осельтамивира карбоксила!: при приеме внутрь Т /? из плазмы для осельтамивира составляет 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не мйтаболизируется и выводится почкамйфболее 99 *); Т 1Л из плазмы для осельтамивира карбоксилата - 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой Секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20 % принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется через кишечник.

Нарушение функции почекПри 'Назначении осе. иламивира фосфата по 100 мг2 раза/в су пси аЛечение 5 дйей нацистам

с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (АЦС) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.






Н аруш ение функции печени

П олученные ш уйго и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного

повы ш ения Д 1. ( осе. и, т м и вира ф осф а® при нарушении функции печени легкой и средней

степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и

фармакокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым наруш ением функции печени


Д ет ский возраст.

Ф армакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата изучали при однократном

приеме;, дсю п в возрасте от 5 до 16 Дет (д 1К> и у небольш ого чиСла пациентов в возраст® от 3

до 12 лег (п=5), вклю ченных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение

кай пролекарства, т а к н его активного метаболита б й л о более быстрым, чем у взрослых

пациентов, что приводило к более низким значениям АЦС при той же дозе (в мг/кг).

Кажущ ийся общ ий клиренс осельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением

возраста (до 12 лш >. Ф армакокинетика осельтамивира у дСТей старше 12 лет сходна с Таковоц

взрослых пациентов.

Пож ило й во зраст.

У пациентов 65- 78 лет АЕ1С осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на

.25-35 % больш е по сравнению с более мп ц.дымп пациентами взрослого возраста при

назначении аналогичных доз осельтамивира. Значения Т А у пожилых пациентов были

сравнимы с наблю давш имися молодых пациентов, й .учетом экспозиции вещества 1.\1 ( ! и

переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не

требуется.

5.1.1.3 Показания к применению:

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет; профилактика гриппа у

взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящ ихся в группах повыш енного риска

инфицирования вирусом (в воинских частях и больш их производственных коллективах, у

ослабленных больных); профилактика гриппа у детей старш е 3 лет.

5.1.1.4 Противопоказания:

Х роническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический

перитонеальный диализ, клиренс креатинина <10 мй/мин)' повы ш енная чувствительность к

осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата.

5.1.1.5 С осторожностью:

А осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период лактации

(грудного вскармливания).ОАО «Ф армасинтез», Россия Стр. 18 из 95




К О НФ ИДЕН ЦП А ЛЬ Н ОПротокол № П 02/13

5.1.1.6 Беременность и период лактации:

Категория В (по классификации I II \ !.

В исследованиях по изучению репродуктивной токсичности н а ж ивотных (крысы, кролики)

тератогенного эффекта не наблюдалось. В исследованиях на крысах не обнаружено

отрицательного воздействия осельтамивира на фертильность. Экспозиция у йЛрда составляла

15-20% от таковой у матери.

Во время доклинических исследований,осельтамивир и активный метаболит проникали в

молоко лактирую щ их крыс. П роисходит ли экскреция осельтамивира или активного метаболита

с :м о л о к о й у чедовека - неизвестно, но и.К количество в грудном молоке может составлять 0,01

мг/сут и 0,3 мг/сут соответственно.

ТаК как данных по применении:' препарата у беременных женщин недостаточно,

осельтамивир следует назначать при беременности или кормящим матерям только в том случае,

если возмож ные преимущества, от его применения для матери превыш ают потенциальный риск

для плода или грудного ребенка.

5.1.1. 7Способ применения и дозы

П репарат принимаю т внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. П ереносимость

препарата можно улучш ить, если принимать его во время еды.

При необходимости (если взрослый или ребенок не может проглотить целую капсулу), а

также при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее

содержимое в небольш ое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящ его

подслащенного продукта питания (шоколадный сирон с нормальным содержанием сахара или

бе ; содержания сахара, мед.. св еы о коричневый сахар или стодввый'.еДхар, растворенный в

воде, сладкий десерт, сгущ енное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы

скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщ ательно перемеш ать и дать пациенту целиком.

Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Стандартный режим дозировании

Лечение

Прием препарата следует начинать не позднее 2 суток от появления симптомов гриппа.

В зрослым и подросткам в возрасте 12 лет й старше препарат назначаю т по 75 мг 2

раза/сут в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Д ет ям е возраст е 8.лет и ст арш е'или с массой т ела более 49 кг также можно назначить

осельтамивир в виде капсул но 75 мг 2 раза/сут.

Д ет ям е возрасте З лет и ст арш е препарат н азначаю т в следую щ их дозах-

Масса тела Рекомендованная доза в течение 5 дней





К О НФ ИДЕНЦИАЛЬ Н ОПротокол № П 02/13

15кг 30 мг 2 раза еу|

>.15 -23 кг 45 мг 2 ра т е; I

! -25 40 кг 60 мг 2 раза/сут

> 40 кг 75 Ш 2 раза/сут

П рофилактика

Прием препарата следует начинать не позднее 2 суток после контакта с больным.

Взрослым и подросткам в возраст е 12 лет и старше осельтамивир назначаю т по 75 мг

1 раз/сут внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной

эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель. Профилактическое действие

продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Д ет ям .в возрасте 8 лет и старше Ши сШ М зой т ела более 40 ш препарат/также можно

назначать ВЦелью профилактики по 75 мг 1 раз/сут.

Д ет ям в возрасте. Злет. и ст арше препарат назначаю т с целью проф илакт ики в

следую щ их дозах.

Масса тела Рекомендованная доза в течение 10 дней

<15 кг 30 мг 1 раз/сут

А 15-23 кг 45 мг 1 раз/сут

>23-40 кг 60 мг 1 раз/сут

•4и кг 75 мг 1 раз/суч

Режим дозирования в особых случаях

Больные с нарушением функции почек

Лечение. Больным с клиренсом креатинина более 60 чт. чип коррекции дозы не требуется. У

больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьш ить до

30 м г дйа раза в с; I ки в I счение 5 дцёй. У больных с клиренсом креачцнина ш 10 30 мл/мин

дозу осельтамивир следует уменьшить до 30 м г один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам,

находящ имся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной Дозе 30 М.Г можно

принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч меж ду сеансами

диализа. Для поддерж ания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир

с. I вдует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа.. П ациентам, находящ имся на

перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 м г до

нёчаяй;проведения диа.пыа, затем по 30 м г каждые 5 дней. Ф армакокинетика оссиыамикпрл ;

пациентов с терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для больных с

О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 2 0 и з 95




К О НФ ИДЕН ЦПАЛЬ Н ОПротокол № П 02/13

клиренсом креатиш ш а <10 мгймин отсутствуют. В связи с этим рекомендации по дозированию

у данной группы пациентов отсутствуют.

П рофилактика. Больным с клиренсом креатинииа более 60 мл/мин коррекции дозы не

требуется. У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 м.1 мин дозу осельтамивиралсйедует

уменьш ить до 30 м г один раз в сутки. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин

рекомендуется.уменьш ить дозу осельтамивира до 30 мг через день. П ациентам, находящ имся

на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до

начала диализа. Для поддерж ания плазменной концентрации на терапевтическом уровне

осельтамивир с л е д у й принимать по 30 мг после каждого последующ его нечетного сеанса

дйализа. Пациентам, находящ имся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует

принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа,.затем по 30 мг каждые 7

дней. Ф армакокинетика осельтамивира у пациентов С терминальной стадии хронической

почечной недостаточности, и для больных с клиренсом креатинина <10 мл/мин отсутствуют. В

связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Больные с нарушением функции печени

Пациентам с наруш ениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция

дозы не требуется. Безопасность В фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелыми

наруш ениями функции печени не изучалась.

Больные пожилого и старческого возраста

Пациентам старческого возраста при лечении и профилактике гриипа коррекция дозы ме

требуется.

Экстемпоральное приготовление суспензии осельтамивира из капсул

В с. I\ ч:»яч. кед да у и [рос. п.к;, подростков й. ДетСй су щес I пусл прем! |е\ш. с пред .чш ыванисм

капсул, или при наличии признаков «старения» капсул, необходимо открыть капсулу и

высыпать ее содержимое в небольш ое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего

подслащ енного продукта питания (как указано выше) для того, чтобы скрыть горький вкус.

Смесь необходимо тщ ательно перемеш ать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь

сразу ж е после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, го необходимо следовать следующим инструкциям:

1 Держа одну капсулу 7.' мг над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать

порош ок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящ его подслащ енного

продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорош о перемешать.

3. I мин едино перемеш ан, смесь и выпи I и се сразу же после прш о т в .и д т и . Если ;в: емкости:





КОТ1ФИ ДЕТ? ЦП А ЛЬ Н ОПротокол № П02/13

осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством

воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильногоДОзирования необходимо

следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать

порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество

набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

.3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно следующей таблицы.

Масса тела Рекомендованная доза Количество смеси осельтамивира на 1 прием

Д15кг 30 мг 2 мл

>15-23 кг 45 Ш1' 3 мл

>23-40 кг 60 мг 4 мл

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является

неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую

емкость. Оставшуюся нспспо.и. ювннпую смесь необходимо выбросить.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего

подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.


осталось небольшие количество смеси, то следует ополосну к. ем кое п. небольшим ко. шчсс I вом

воды и выпить оставшуюся смесь.

Данную процедуру следует повторять перед каждым приемом препарата.

5.1.1.8Побочное действие

КлиничесШё исследования по лечению гриппа у взрослых

Самыми частыми нежелательными явлениями у 2107 пациентов (включая пациентов,

получавших осельтамивир но 75 мг 2 раза/сут и 150 мг 2 раза/сут, плацебо) в исследованиях Ш

фазы были тошнота и рвота. Они носили транзиторный характер, возникали, как правило, после

приема первой дозы и в большинстве случаев не требовали отмены препарата. При приеме в

рекомендованной Дозе (75 мг 2 раза/сут) причиной выбывания из исследования у 3 пациентов

была тошнота и у 3 пациентов - рвота.

1> исследованиях III фазы \ в;рослы:\ чнсюга некшорых неже. ы ю. н.ных явлений при

лечении осельтамивиром была выше, чем при приеме плацебо. Нежелательные явления,

возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы при лечении или

профилактике, представлены в таблице 1. Она включает, взрослых пациентов молодого возраста

ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 22 из 95




К О НФ ИДЕН ЦИАЛЬ Н ОПротокол № П92/13

без сопутствующей патологии и больных группг.г риска, т.е. пациентов с высоким риском

развития осложнений гриппа (пациентов пожилого и старческого возраста, пациентов с

хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). При лечении осельтамивиром с

частотой >Ш или чаще, чем при приеме плацебо, отмечались (вне зависимости от причинной

связи с исследуемым препаратом) тошнота, рвота, боли в животе и головная боль.

Таблица 1.

Наиболее частые нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению и

профилактике естественной гриппозной инфекции„

Нежелательные явления

Лечение* Профилактика

ПлацебоОсельтамивир

75 мг 2 раза/сутПлацебо


75 мг 1 раз/сут

п=1050 п=1057 п=1434 п=]480

Тошнота (без рвоты) 71 (6,8%;. 113 (10,7%) .56 (3,9%) 104 (7,0,%)

Рвота 32(3,0%) 85 (8,0%) 15 (1,0%) 31 (.2,1%)

Диарея 84 (8,0%); 58 (5,5%) 38 (2,6%) 48 (3,2%)

Бронхит 52 (5,0%) 39 (3,7%) 17 (1,2%) 11 (0,7%)

Бош. в животе 21 (2.0%! 23 (2)2%) 23 (1,6% ) 30 (2,0%)

Г оловокружеьше 31 (3,0%) Ш (1,9%) 21 (1,5%) 24 (1,6%)

,Головная боль 16 (1,5%) 17 (1,6%) 251 (17,5%) 298 (20,1%)

Нарушения сна 10 (1,0%) 11 (1,0%); 14 (1.0%) 18 (.1,2%).

Кашель 12 (11%) 1.0 (0,9%), 86 (6,0%) 83 (5,6%).

Системное головокружение 6 ;П.6'!:,) 9 (0,9%) 3 (0,2%'); 4 ш.3% 1

Слабость 7 (0,7%) 8 (0,8%;) 107 (7,5%) 117 (7.9%)

* В кяючеН Д : неж елательны е явлении, наиболее члстр регистрируем ы е в исследованиях по лечению осельтамивиром

(7$ реакции располож ены в нисходящ ем порядке в аависимцсти ц т ч а с т н о возникновения в данной

группе.

В исследованиях по лечению гриппа профиль нежелательных явлений у больных группы

риска рати тя ос. тжнений финна был в целом таким же, как у Взрослых пациентов.молодого

возраста без сопутствующих заболеваний.

КлйничеМиё исследования по профилактике-

В исследованиях 111 фазы по профилактике гриппа участвовали в общей сложности 3434

добровольца (подростки, взрослые без сопутствующих заболеваний,лица пожилого и

старческого возраста), 1480 из которых получали рекомендованную дозу препарата (75 мг 1 раз/ ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 23 из 95




КОНФИДЕНЦИАЛЬНОП рот окщ № П 02/13

сут.) в течение 6 недель. Несмотря на большую продолжительность приема препарата, профиль

нежелательных явлений был очень близок к таковому в исследованиях по лечению (таблица .Г),

У пациентов, принимавших осельтамивир для профилактики несколько чаще чем в группе

плацебо и чаще чем в исследованиях по терапии,, отмечались боли различной локализации,

ринорея, диспепсия и инфекции верхних дыхательных путей. Однако различия в частоте этих

нежелательных я в. 1ении между групп'амв оее..п ,1 амнвир и плацебо спсити.ш менее 1%.

Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших

осельтамивир и плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста.

ИсрМедования по лечению у детей

В исследованиях Ш фазы по лечению гриппа участвовали в общей сложности 1032 ребенка

:й.возрасте 1-12 лет (включая 698 детёй'без'сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет й

334 пациента с бронхиальной астмой в возрасте 6-12 лет). 515 пациентов получали лечение

осельтамивиром в виде суспензии,

НежеяйТеНьные явления, по шикавшие более чем у 1% ле I ей. 11 ре. щ 1 ав. юн! а в Таблицей,

Наиболее часто наблюдались рвота, а также боль в животе, носовое кровотечение, нарушения

со стороны органа слуха, конъюнктивит. Данные явления возникали внезапно, прекращались

самоеIояIе.н,но. несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве случаев не

послужили причиной прекращения лечения.

Таблица 2.

Наиболее частые нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению и

профилактике естественной гриппозной инфекции, у детей в возрасте 1-12 лет.

Нежелательные явления, возникавшие в исследованиях I I I фазы у >1% детей при лечении

естественной приобретенной гриппозной инфекции.

Нежелательные явлении

Лечение8 Лечение6 Профилактика"

Плацебо

п=517


2 мг/кг

2раза/сут

п=515


Стандартная

доза8

п=158


Стандартная

доза8

п=99

Рвота 48 (9,3%.| 77 (15,0%). 31 (19,6%) 10 (10,1%);

Диарея55

(10,6%)49 (9,5%): 5 Щ М ф 1 (1,0%)

Средний отит58

П 1.2":,!45 (8,7%) 2 (1,3%) 2 (2,0%)





К О Н Ф И Д Е Н Ц П А Л Ь Н ОПротокол № П 92/13

Боль в животе 20 (3,9%) 24 (4,7%) 3 (1,9%) 3 (3,0%)

Астма (включая обострение) 19 (3,7%) 18 (.3,5%) - 1 (1,0%)

ТошнотЙ 22 (4Д%| 17 1„СЗ%) 10 (6,3%). 4 (4,0%)

Носовое кровотечение 14 (2,5%) 16 (3,1%) 2(1,3%) 1 (1,0%)

Пневмония 17 (3,3%) 10 (1,9%) - -

Со стороны органа слуха 6 (1,2%) 9 (1,7%) - -

Синусит 13 (2,5%) 9 (1,7 %) - -Бронхит 11 (2,1%) 8 (1,6%) 3 (1,9%) -

Конъюнктивит 2/(0,4%) 5 ,М.нс,:, - -

ДерматйТ 10 (1,9%) 5 (1,0%) 1 (0,6%) -

Лимфаденопатия 8 (1,5%) 5 (1,0%) 1 (0,6%) -

Повреждение, барабанной

перепонки6 (1(2%) 5: (.1,0%) - -

“О бъединенные данны е из клинических исследований III фазы по лечению естественной гриппозной инфекции.

“Н еконтролируем ы е исследования по сравнению лечения осельтШ чивиром в реж им е Дозирования 2 раза/сут р.

течение 3 дней и проф иле к : или ззсс.сьсазч ивиро.м 1 рд.Ссут в л ечение 10 дн^.й.

“Стандартная доза доза в зависим ости от возраста.

Включены все нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях попечению

осельтамивир ом (75 Йг2 ра :ц с\ Г) с частотой >1%,

Исследования по профилактике/^,детей

В исследований после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного

окружения принимали участие дети в возрасте 1-12 лет (222 и 134 пациента соответственно).

Самыми частыми нежелательными, явлениями/были симптомы со стропи 71\ К I. особенно

рвота. Осельтамивир хорошо переносился в этом исследовании, зарегистрированные симптомы

соответствовали встречавшимся ранее (таблица 2).

Постмаркётинговое наблюдение

Определение час I огы нежела гс. н.ш.гч ">ффск1 он: очень час I о Г I I п >: час т < I I 00. • 1 1 (II:

нечасто (Й/1000, <1/100);: редко (Й/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота не

известна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Дерматологические реакции: редко - дерматит, кож ная сыпь, экзема; очень редко -

многоформная Экссудативная Эритема, синдром1 Стивенса-Джонсона и токсический

Эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: редко - крапивница, анафилактические и анафилакгоидные






реакции, отек Квинке.Со стороны пищеварительной системы: редко желудочно-кишечные кровотечения после

приема осельтамивира (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом осельтамивира, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента,ох гриппа,так и после отмены препарата).

Со стороны печени: очень редко - гепатит, увеличение активности печеночных ферментов у пациентов с грипп он одрбными симптомами,получавших осельтамивир.

Со стороны ЦНС: у пациентов (в основном у Детей и подростков), принимавших осельтамивир с целью лечения гриппа, были зарегистрированы Судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждёнйе, I реши а. ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у- пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.

("о сторон», органа зрения: нарушение зрения (частота не известна).Со стороны сердечночсШудистой тотемы: аритмия (частота не Известна),

5.1.1.9 Передозировка

В настоящее время случаев передозировки не описано.При приеме осельтамивира в разовых дозах До 1000 мг наблюдались тошнота и рвота.

Поэтому предполагаемыми симптомами острой передозировки могут 61.1 п. тшшча и.-'или рвота. Также возможно возникновение головокружения.5.1.1.10 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

По данным фармакологических и фармакокинетических исследований клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно.

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действиемэстераД, в основном находящихся в печени. Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, не представлено. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

1п уйго осельтамивира фосфат и активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных. оксидаз системы цитохрома Р450 или для Эщокуронилтраясфераз, Оснований для.взаимадей.дтвижс. перорзйьнншц кот ранен I ивами нет.

Циметидин, неспецнфический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и





К О НФ ИДЕН ЦИАЛЬ И ОП рот окщ № П 02/13

конкурирующ ий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами,

не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

М аловероятно клинически значимое лекарственное взаимодействие)Связанное с конкуренцией

за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для больш инства

подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая

фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящ ую способность каждого из

путей»

Пробенецид приводит к увеличению АЕ)С активного метаболита осельтамивира примерно в 2

раза (за счет сниж ения активной канальцевой секреции в почках!. Однако коррекции дозы при

одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности

активного метаболита.

Одновременный прием с стоксицшлином не влияет на плазменные концентрации

осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем

анионной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацет амолом не влияет на плазменные концентрации

Осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Ф армакокинетического взаимодействия между осельтамивиром, его основным метаболитом

не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой,

циметидинОм или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).

В клинических исследованиях III фазы осельтамивирназнячали с часто применяемыми

препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики

(беи дроф луметйазнд), антибиотики'(йёинциллин, иефаДрспорини, а ш I роминин. >ри I ромипин ц

доксициклин), блокаторы гнетаминовы х Н2-рецепторов (ранитпдин, циметидин), бета-

адреноблокаторы (пропранолой), ксантины (феофиллин), сиМраТомимеТики (пСевдоэфедрин),

агонисты опиоидных рецепторов (кодеин), кортикостероиды , ингаляционные бронхолитики,

ацетилсалициловая кислота) ибупрофен,парацетамой; И зменений характера или частоты

нежелательных явлений при этом не наблюдалось.

5.1.1.11 Особые указания

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавш их осельтамивир с целью

лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий-подобные психоневрологические

Нарушения: .Ни случаи редко сопровождались опасными для Жизни действиями. Роль

осельтамивира в ра т и I им 'них явлений неизвестна. Подобные пси чонеч-.ро. ми и чес кие

нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавш их осельтамивир. При

применении осельтамивира рекомендуется тщ ательное наблю дение за поведением пациентов,






особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения.

Данных по эффективности осельтамивира при любых: заболеваниях, вызванны х другими

возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

При лечении и профилактике гриппа у пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин требуется

коррекция дозы осельтамивира. Рекомендации ио коррекции дозы у пациентов, цолучаю щ их

гемодиализ, перитонеальный диализ и у пациентов с КК < 1 0 мл/мин отсутствуют.

5.1.1.12 Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению

м еха н т м ам и

При приеме осельтамивира возможно развитие психоневрологических нарушений,

поэтому пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как,

напрймер, Ш Щ влеиие автомобилем или использование сложной техники.

5.2. Сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость

результатов доклинических исследований и клинических исследований.5.2.1. Исследование острой токсичности:


ИсрЛёдуёмый препарат: НомвдеЙ капсулы 75 М1 и рои -.во, 1сгва ОАО ••Ф арм аснт еч».

Россия.

Препарат сравнения: Тамифлю капсулы 75 м г производства «Ф. Х офф манн-Л я Рош

ЛтД,Й, Ш вейцария.

Э кспериментальные исследования. однократного.: воздействия • доказали,; что при

внутри желудочном введении препарата Л Д 50 для мышей составила 10190 ± 265 мг/кг при

введении препарата Номидес и 10585 + 90 мг/кг при введении препарата сравнения, а для крыс

12010 ± 410 мГ/кг и 11155 Ш 335 мг/кг соответственно. 'ЭТО позволило отнести препарат

Номидес к V классу практически нетоксичных лекарственны х вещ еств (11. Н об^е е! а1. С1пйса1

Тох1со1о§у о! С о т т е г и а ! Ргобис1з. Аси1е Ро1зопт§. Еб. IV, В аЮ тоге, 1975, 427 р.; К.К.

Сидоров, 1977).

По показателям острой токсичности препарат Номидес и зарегистрированный препарат

аналог являю тся практически эквивалентными (эквитоксичиымн),

5.2.2. Исследование подострой (субхронической) токсичности


Для эксперимента были выбраны две дозы: 15 мг/ЙК'(максимальная «терапевтическая» для

крыс с учетом коэф ф ициента межвидового переноса доз, равного 6) и 3000 мг/кг

(предполагаемая максимальная безопасная доза)/






Номидес и препарат-аналог вводились крысам внутрижелудочно в течение 30 дней.

С ущ ественных побочны х эффектов при исследовании подострой токсичности не наблюдалось.

Случаев гибели животных: зарегистрировано не было. С применением препарата, причем

исклю чительно его высокой дозы ЗООО.мт/кг, были достоверно связаны определенные эффекты.

Отмечалось незначительное отставание ж ивотных опытных групп по массе. П

относительно контроля на первой и второй неделе исследования. К концу исследования

различие между опытными и контрольными группами практически исчезало.

Применение обоих препаратов в высоких дозах вызвало незначительную эритропению

(сокращ ения числа эритроцитов и уровня гемоглобина порядка 8- 10%) и умеренную

нейтропению (порядка 15%к изменения в костном мозге носили тот же характер, хотя и были

не так явно выражены.

У животных, получавш их высокие дозы препаратов, в крови оказались достоверно

сниженными уровень общ их белков и содержание глюкозы.

О ы п чи й опытных ж ивотных от контроля по другим показателям не установлено. Т.е.

применение обоих препаратов в дозах, 15 и 3000 мг/кг в течение 30 дней не оказывает заметного

влияния н а состояние сердечно сосудистой и выделительной систем.

При этом препараты не вызывали раздражения, воспаления пли деструкции тканей

желудочно-кишечного тракта,, а также; - развития дистрофических, деструктивных, очаговых

склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов.

Степень изменения физиологических: показателей под влиянием препарата Номидес

сравнивали с выраженностью аналогичных изменений при применении препарата Тамифлю. По

Характеру и вьфаж еннестп ока :ывае\пч о во -.дейс I пня препарат НомиДес не отличался т

препарата сравнения Тамифлю. Ни в одном случае достоверного различия действия двух

препаратов обнаружено не было. Ни в одном эксперименте достоверного различия степени

токсического влияния препаратов не выявлялось.

5.2.3. Исследование местно-раздражающего действия:

М естное раздражаю щее действие содержимого капсул препарата Н омидес оценивали на

м о д е л п м е р ц а т е т н о го эпителия пищ евода лягушки и слизистой глаза кролика. В опытах на

лягуш ках было (установлено, что нанесение' н а слизистую оболочку пищ евода порош ка из

капсул препарата Номидес не отражалось на функции мерцательного эпителия.

Кроме, того, местно-раздражаю щ ее действие препарата Номидес оценивали такж е на

слизистой глаза кролика. При однократном внесении 50 мг порошка из капсул препарата

Номидес в конъюнктива.юный мешок глада крощиса. через 1 минуту появились .умеренная

гиперемия и слезотечение, сопровождавш иеся непродолжительным блефароспазмом^ что





К О НФ ИДЕН ЦПАЛЬ Н ОП рот окщ № П 02/13

можно раснешггь как реакцию на индифферентное Механическое инородное тело. Полнокровие сосудов сохранялось, не более 20 минут и все явления раздражения прошли в течение 40—45 минут:.

Таким образом, можно сделать вывод об отсутствии местно-раздражающего действия препарата Номидес»ЗаключениеI Полученные результаты позволяют рекомендовать воспроизведенныйлекарственный препарат Номидес капсулы 75 мг производства ОАО «Фармасинтез , Россия в М3 РФ в качестве малотоксичного препарата для проведения клинического исследования с целью дальнейшей регистрации на,территории Российской Федерации.5.2.4. Канцерогены ость

Канцерогенйость: результаты I ре\ нес. гедог.аний по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячного исследования на трансгенных мышах Т§:АС для активногометаболита) были отрицательными.5.2.5. Мутагенность и влияние на фертильность

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного .метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию у самцов и самок крыс.5.2.6. Тератогенность и эмбриотоксичность

Тератогенностъ: в исследованиях по изучению тер атогенн ости осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) н до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио -фетальное развитие не обнаружено. В йЬслйДофайвях.по и и, ченнн; пн I ечкн а и.жм о и поептап.жч о периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метабсётйта - в 44 раза. ЭкепбЗиция у плода составляла 15 211': о от таковой у матери.5.2.7. Фармакокинетика у людей

5.2.7.1 Всасывание

Осельтамивира фосфат легко всасывается из ЖКТ и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения Ста, составляет 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75 % принятой внутрь /Дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % - в виде






исходного препарата. П лазменные концентрации как пролекарства, т а к и активного метаболита

пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

5.2.7.2 Распределение

Объем распределения активного метаболита - 23. л. По данным исследований, проведенных

на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит

обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов,

слизистой оболочке полости носа; среднем ухе и трахее’) в концентрациях, обеспечивающ их

противовирусный эффект.

Связывание м етаболитах белками плазмы составляет3-%. Связывание пролекарства с белками

плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенного лекарственного

взаийодййствия.

5.2.7.3 Метаболизм

О сельтамивира фосфат в высокой степени превращ ается в активный метаболит под

действие^ эстераД, находящ ихся преимущ ественно в печени. Ни осельтамивира фосфату ни

активный метаболит не являю тся субстратами или ингибиторами изоферментов системы

цитохрома Р450.

5.2.7.4 Экскреция

Выводится Р § 8)%) в виде активноШ 'М етабоянта преимущ ественно почками. Активный

метаболит не подвергается дальнейш ей трансформации и выводится почками (>99 %) путем

клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 ц/ч) превыш ает

скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и

путем 'кайальцевой секреции. Мере; кишечник киг.одшсм чснес 20% П р и п яти ) п р еп ар ат . I

активного метаболита составляет 6-10 ч.

5.2.7.5 Фармакокинетика в особых клинических случаях

Больные с .нарушением ф т щ и и почек

При применении о се .и .тм п гп ра (100 мг 2 раза/сут.в Течение 5,дней).у больных с ра личной

степенью поражения почек А1_)С обратно пропорциональна снижению функции почек.

Печение. Больным с клиренсом креатинина более 60 м.т.мпп коррекции дозы не требуется. У

больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьш ить до

30 м г два раза в сутки в течение 5 дней. У больных с клиренсом креатининйют 10 До 30 мл/мин

дозу осельтамивир следует уменьшить до 3,0 м г один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам,

находящ имся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно

принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч меж ду сеансами

диалп ;а Для поддержания п.ппчепиой кппцеш рацпп на терапевтическом уровне осельтамивир






следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. П ациентам, находящ имся на

перитонеальном диализе, осельтамивир .следует принимать в первоначальной дозе 30 м г до

нйчаяй;проведения диа.пыа, «нем по 30 м г каждые 5 дней, Ф армакокинетика осельтамивира,у

пациентов с терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для больных с

клиренсом креатинина <1:0 мл '„чин отсутствуют. В связи с этим рекомендации по дозированию

у данной группы пациентов отсутствуют.

П рофилактика. Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не

требуется. У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 м.г мин дозу осельтамивира следует

уменьш ить до 30 м г один раз в сутки. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин

рекомендуется уменьш ить дозу осельтамивира до 30 мг через день. П ациентам, находящ имся

на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до

начала диализа. Для п о д д е р ж а н и я плазменной 'концентрации на терапевтическом уровне

осельтамивир следует принимать гю 30 мг после каждого последующ его нечетного сеанса

диализа. Пациентам, находящ имся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует

принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диалш а. затем по 30 мг каждые 7

дней. Фармакокинетика осельтамивира у : пациентов с терминальной стадии хронической

почечной недостаточности, и для больных с клиренсом креатинина <10 мл мин отсутствуют,. В

связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Больны е р'наругиением функции печени

Полученные 1п уШо и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного

повы ш ения АЦС осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней

степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и

ф ярчакокинш и ка осе пн ямиг.ирн ф осфата у пациенгог. с 1яже.н,1м нар; шепнем ф\ шсцин печени


Больны е пож илого и старческого возраста

У больных пожилого и старческого возраста (65-78 дет) экспозиция активного метаболита в

равновесном состоянии на 25-35 % выш е, чем у более молодых пациентов при назначении

.«а^алогич^ГЕ^ доз-'фвйщ^амйкйра. Т |д препарата у больных пожилого и старческого возраста

существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по.

экспозиции препарата и его переносимости больными пожилого й старческого возраста

коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

ДетиФ армакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом

исследовании с одн окраш ы ч приемом п р е п а р а т и г. клиническом исс.|с\вжании но и пчснню






многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3 12 лег. У детей младшего возраста выведение пролекарства и активного метаболита происходит быстрее, чем у взрослых, что приводит к бояёе низким АУС по отношению к конкретной Дозе: Прием препарата в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же АУС осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг прей арата,, (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.5.2.8. Данные по клиническому применению препарата

Клиническая эффективность осельтамивира продемонстрирована в исследованиях экспериментального гриппа.у человека и в исследованиях III фазы при инфекции гриппа, возникшей в ее IссI венных ус. Ввиях.

Подробные данные клинических исследований представлены в Брошюре Исследователя.5.2.8.1 Обзор сведений по клиническим исследованиям с участием здоровых добровольцев'.

В ходе многочисленных клинических исследований эффективности и безопасности оригинального лекарственного препарата осельтамивира Тамифлю был достаточно полно изучен профиль безопасности; осельтамивира. Нежелательные явления, выявленные в ходе клинических исследований препарата Тамифлю, связанные с применением осельтамивира, были включены в качестве побочных действий в официальную информацию о препарате и инструкцию по медицинскому применению.

При двукратном применении оселртамивира с 7-дн.евным периодом отмывки между приемами, как это предусмотрено в данном исследовании, вероятность возникновения побочных чффекн'и крайне мала.

Это подтверждается проведенными ранее клиническими исследованиями с участием здоровых добровольцев. Так, в 2011 г. в Мексике было проведено сравнительное исследование препаратов осельтамивира - капсул Тамифлю® (Базель, Швейцария) и раствора осельтамивира фосфата, предоставленного БаБогаШпоз йе ВшЮ гсоз у КеасШоз йе Мехтсо 8.А. йе Вт (Мехико, Мексика) с участием здоровых добровольцев мужского пола [11]. Исследование представляло собой рандомизированное перекрестное исследование био эквивалентно ста с двумя периодами и двумя последовательностями. В исследование было включено 22 здоровых добровольца-мужчины. Период отмывки составлял 7 суток. Каждый препарат принимался в соответствии с рандомизационной схемой в дозе 75 мг .(в виде капсулы или раствора) после: 10- чаеового I то.цтия в течение ночи. Отбор образцов крови Для определения фармакокнисшки в каждом периоде производился в течение 24 часов после приема препарата. Копнен' ранни в плазме определялись валидированным методом ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием,





К О НФ ИДЕН ЦИА Л Ь Н ОПротокол № П 02/13

фармакокинетические параметры были получены некомпартментным методом. По результатам

исследования препараты были признаны биоэквивалентными. Нежелательных явлений,

связанных с приемом препаратов зарегистрировано не было.

В 2010 в трех исследовательских центрах, Японии было проведено двойное-слепое,

рандомизированное исследование, целью которого являлась оценка влияния осельтамивира на

сон. Исследование проводилось в соответствии с плапебо-контролируемым,

рандомизированным, перекрестным дизайном с двумя . тонны м и с.юными 4 дневными

периодами лечения, сопровождаемыми ночной полисомнографией (П С Г),ш завершилось фазой

открытого лечения для оценки фармакокинетики.. Также' была проведена оценка профиля

безопасности. В данном перекрестном исследовании здоровые японские добровольцы

муж ского пола были в случайном порядке поделены на две группы для разны х курсов лечения,

каждый из которых вклю чал два двойны х слепых 4-дневных, периода лечения. В первый период

группа Я получала 75 м г осельтамивира (вечернюю Дозу) на 3-й день, а затем 75 мг два раза в

день на 4-й день, и и.кшебо во второй период. Группа В пбЛуййлато же лечение, но в обратной

последовательности. Проводилась полисомнографическая оценка всех четы рех ночей каждого

периода лечения. О ценка фармакокинетики проводилась в течение 2-дневной открытой фазы,

/начиная с I 2 01 о дня. В исследовании принял участие 3.1 доброволец в возрасте от 20 до 24 лет,

Ни у кого из Добровольцев не наблюдалось отклонений в электроэнцефалографических

показателях, а также в поведении. Показатели сна, измерявш иеся в течение всей ночи, а также

в ранний и поздний периоды сна (в первую я последнюю треть ночи) были очень схожи у.

осельтамивира и плацебо. Фармакокинетика осельтамивира фосфата в групнах А и В была

очень схожа, ни для осе. плачи вира к ар б о к си л ат лишении Д( ( и ( , бы. ш выше у I руппы В,

вероятно потому, что эта группа получала осельтамивир вечером 1 1-ого дня.

Было зафиксировано 25 нежелательных явлений (НЯ) у 15 из 31 добровольца, но ни одно из

них,, по мнению исследователей, не имело явной причинно-следственной связи с приемом

осельтамивира. Все НЯ были отнСсены к слабовыраженным; не было серьезных НЯ, а также

значительных изменений основных показателей состояния организма. П рофиль переносимости

осельтамивира в данном исследовании согласуется с прежними наблюдениями, и никаких

новы х данных гю безопасности выявлено не/было.

5.3. Соответствие нормативным требованиямДизайн этого исследования планируется в соответствии с протоколом, принципами

Хельсинкской Деклараций Всемирной М едицинской А ссоциаций, сфЖашжнЙСМ; по

Надлежащей Клинической Практике (,1СН (дСР), а такж е законодательством РФ:

* Федеральным законом, от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении




лекарственных средств» в действую щ ей редакции;

• Федеральным законом от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ «Об основах охраны

здоровья граждан в Российской Федерации»);;

• Н ациональным стандартом Российской Федерации 1 0< 1 Р 52379«Й305

«Н адлежащ ая клиническая практика»;

• М етодическими указаниями «Оценка био эквивалентности лекарственных

средств», 2008 г.;

• П остановлении П равительства РФ от 13 сентября 2010 г. N 714 «Об утверждении

типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента,

участвую щ его в клинических исследованиях лекарственного препарата»;

• Приказом М инистерства здравоохранения и социального развития РФ от 31

августа 2010 года № 774 н «О Совете по этике».

5.4. Описание и обоснование способа введения, дозировкиФ армакокинетические параметры осельтамивира были установлены по имеющ имся

литературным данным. Д .т г о л ы ш и 1, оIбора проб н периода, •дммывки». выбрана, исхода из

литературных данных о Т \а (6-10 часов) и (2-3 часа) осельтамивира карбоксилата.

В соответствии с М етодическими указаниями М инздраве отдразвития «Оценка

биоэквивалентности лекарственны х средств» при Стандартном подходе период «отмывки»

должен быть, по меньшей мере, в шесть раз больше периода полувыведення лекарственного

«препарата, определяемого ;в кропи и моче (10 часов * 6 = 60 часов). В данном исследовании

длительность периода отмывки составит 7 суток.

Общую площ адь под фармакокинетической кривой «кодзцеддтрация лекарственного

ведцества-время» следует определять на протяженшд периода времени, который, по меньшей

м ере, в четыре раза превыш ает 11 / (1 и часов * 4 = 40 часов). Период отбора проб в данном

исследовании выбран равным 48 часам.

5.5. Описание известных рисков и возможной пользы для добровольцев.

5.5.1. Возможная польза Для добровольцев.

Исследование биоэквддваледдтности будет проводиться в соответствии с

основополагаю щ ими этическими принципами, заложенными Х ельсинкской Декларацией

Всемирной М едицинской Ассоциации (ВМ А) и отраженными в национальном стандарте

Российской Федерации «Н адлежащ ая клиническая практика»,, Ооой СШшса1 Ргасйсе (ОСР),

•действующих нормативных требованиях.

И сследования биоэквивалентности являю тся нетерапевтическими исследованиями,ОАО «Ф армасинтез», Россия Стр. 35 из 95






К О НФ ИДЕН ЦИАЛЬ И ОПротокол № П 02/13

поэтому нет непосредственной клинической пользы для добровольцев. Добровольцы,

принявш ие участие в исследовании, получат денежную компенсацию за причиненные

неудобства. Кроме нгч о. добровольцы в результате проведенного обследования получат

достоверную информацию о состоянии своего здоровья (в рамках проведенных исследований).

Информация, полученная в ходе исследования, будет основана на принципах, доказательной

медицины и может в будущем принести пользу пациентам, принимаю щ им осельтамивир.

Таким образом, проведение исследования биоэквивадеатности препаратов Номидес

производства «ОАО «Фармасинтез» (Р осси я)й Тамифлю производства «Ф .Хоффманн-Ля Рош

ЛтД,Й (Ш вейцария) с участием здоровых добровольцев является приемлемым с точки зрения

безопасности субъектов исследования и соблю дения этических принципов. Также внедрение в

клиническую практику препарата Номидес производства компании ОАО ^Ф армасинтез»,

Россия повысит доступность лечения для российских пациентов,

5.5.2. Известные риски.

При лечений, осельтамивир ом могут возникнуть неж елат ельны е р е а к ц и и , описанные в

разделе 5.1.1.8. Побочные реакции, связанные с лечением осельтамивиром, обычно легко или

умеренно выражены. Частота нежелательных явлений, выявленных в ходе клинических

исследований при приеме осельтамививира, была сопоставима с таковой при периеме плацебо.

Нежелательныве явления носили транзиторный характер и в больш инстве случаев не требовали

отмены препарата.

Предполагается, что при однократном приеме в дозировке 75 мг препарат не будет

обладать токсическим действием.

5.6. С сы лки на публикации и други е источники инф орм ации ,

использованны е при планировании и обосновании клинического

исследования

При планировании и обосновании клинического исследования использовались

литературные источники, указанные в разделе:29.

6. Ц ЕЛ И И ЗАДАЧИ И С СЛ ЕД О В А Н И Я

6.1. Ц ель исследования

• Целью настоящ ею исследования является сравнительное изучение ф арм ак оки н ети к и и

биоэквивалентности препаратов - Номидес капсулы 75 м г производства дО А О

«Ф армасинтез», России и Тамифлю капсулы 75 м гпро-щ водства «Ф .Х оффманн-Ля Рош






ртд .» ; Ш вейцария.

6.2. Задачи исследования

® Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность

Действующего вещ ества после прием а.исследуем огд щрепарзта. Н омидес капсулы 75 мг

производства «ОАО «Ф арм асинтез^ Россия в сравнении с зарегистрированным

лекарственным препаратом Тамифлю капсулы 75 м г производства «Ф .Х оффманн-Ля

Рош Лтд.», Ш вейцария.

* Оценить биоэкБивалентеость исследуемого препарата и референтного препарата на

основе статистического анализа фармакокинетических данных.

® Оценить безопасность и переносимость исследуемого препарата и референтного

препарата на оснований сбора информаций о нежелательны х явлениях.

7. Д И ЗА Й Н И ССЛ ЕД О ВА Н И Я

7.1. О сн овн ы е и доп олни тельны е парам етры

О сельтамивира фосфат является пролйетрством. Е го активный метаболит - оеедьтамивира

карбоксилат (ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа А и В). Концентрации активного

метаболита в плазме более чем в 20 раз превыш ают концентрации пролекарства. В

исацвДРвании планируется определение концентрации осельтамивира карбоксилата в плазме

крови добровольцев после однократного приема 1 капсулы каждого из сравниваемых

препаратов.

И сходя из данных о концентрациях осельтамивира карбоксилата в плазме крови, будут

рассчитываться фармакокинетические параметры:

с *4 шах-максимальное измерениоезначение концентрации

в плазме крови Добровольца;

1 Ста,:время достиж ения максимальной концентрации в

плазме крови добровольца;

Ш й :

площ адь под фармакокинетической кривой,

начиная с нулевого значения времени (момент

прием а препарата)!., д о Времени отбора последнего

образца крови;

■\ 1 А'{Г-1*площ адь под фармакокинетической кривой,

начиная с нулевого значения времени до






бесконечности;

отнош ение значений 4ШСгм к А ПСй®С /АИС* относительная скорость всасывания;

к е1: константа элиминации;

"Гш период полувыведения;

М КТ среднее время удержания в крови (среднее резидентное время).

* 1)г;р .’-Л I. С \ (З п з А А С 0 (Н ИЛИ ( ( ЩШме

Последующ ий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление

относительной биодоступноети после приема исследуемого препарата по сравнению с приемом

препарата сравнения [ЛI. Г 1 Л !. ( 'КI. а такж е вычисление относительных степеней всасывания,

определяемых отношением Ста1,Т/СтаЯ,К. При достаточной длительности наблю дения, когда

Л 14 ,.| > XIIе от А11Со-», для оценки био,т о с 1 \ ш т с 1 и будет использоваться значение .М. К ! а

при условии ЛЫСол < 80 % от А Л С о* - значение А 1)Со,%

Вывод о биоэквивалентности сравниваемых препаратов будет сделан с использованием

подхода, основанного на оценке 90% -ных доверительных интервалов для отношений средних

значений логарифмически преобразованных фармакокинетических параметров \ 1. ( | ( и л и

А О С р ^ У -.С ^ й Ст ^2Аи13;^ (или < 2^7А и С 0<о). П репараты считаю тся биоэквивалентнымщ если

границы оцененных доверительных интервалов для А у С а:(: (или А13СЩ5 находятся в пределах

80,00-125,00 /О. Для показателей С ц и 1...п,,.280.С р ( п л и С ц 1.:О'о -зо 5 характеризую щ ихся

большей вариабельностью , эти пределы составляют 75,00-133,00:% .

7.2. О п исание дизай н а исследования

Рандомн ш рокаж п'е. открЦтйё, сравнительное): перекрестное исследование

фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов осельтамивира.

Ф армакокинетические параметры будут определяться, исходя из данны х о концентрации

осельтамивира карбоксилата в плазме крови здоровых добровольцев после однократного

приема нэтпицнс д о ц .1 1 капсута ( 75 М1 ) каж.ипп н ; сравниваемых:препаратов. Отбор образцов

крови будет осущ ествляться до прием а препарата и через 0,5 часа, 1 час, 1,5 часа. 2 часа, 2,5

часа, 3 часа, Щ часа, 4 часа, б часов, 8 часов, 12 часов, 16 часов, 24 часа и 48 часов после

приема препаратов. Временной диапазон отбора, проб обусловлен фармакокинетическими

характеристиками осельтамивира карбоксилата.

В исследовании будут участвовать 28 здоровых добровольца, соответствующ их критериям

вклю чения, подписавш их и датировавш их Информационный листок пациента и

рандомизированных в соответствии со схемой.





К О НФ ИДЕН ЦИАЛЬ И ОПротокол № П 02/13

Дизайном исследования предусмотрено 4 дублера на случай замены выбывших из

исследования добровольцев. Дублеры до начала исследования долж ны подписать

информированное согласие и пройти; обследование в том же объем е/что и добровольцы.

Распределение добровольцев на 2 группы будет проведено согласно рандомизационной

схеме Протокола исследования.

Исследование состоит из двух равнозначны х периодов: в 1 периоде исследования

добровольцы, вош едш ие в 1 группу, принимаю т исследуем щ ) препарат I I I: добровольцы 2

группы - препарат сравнения (Я). Во II периоде исследования добровольцы 1 группы

принимаю т препарат, сравнения (Я); добровольцы 2 группы - исследуемый препарат (Т ),Т аким

образом, общая схема исследования будет " Г Я /ЯТ ".

Прием препарата оСуществляется дваж ды за время исследования), е интервалом в 7 дней) в

дозе 75 мг. И нтервал между двумя периодами исследования - 7 дней покрывает 6 периодов

полувыведения осельтамивира карбоксилата. Если дата следующего приема исследуемых

препаратов приходится на нерабочий день или если второе дозирование в назначенный день

затруднено по каким-либо причинам (форс-мажорные обстоятельства, технические проблемы в

исследовательском центре, доброволец не м ож ет прибыть в исследовательский центр),

возмож но увеличение интервала между введениями, но не более чем на 5 дней. Уменьшение

интервала: меж ду периодами исследования не Допускается.

Графическая схема проведения исследования приведена в 7.2,1





К О Н Ф И Д Е Н Ц И А Л Ь Н ОПротокол № П 02/13

7.2.1. Схема дизайна исследования

• ЩйстдуемЫй препарат (Т)} «Н омидес» капсулы 75 мг

• Препарат сравнения (Я): «Тайифлйж ::капсулы 75 чI





КОНФИДЕНЦИАЛЬНОПротокол Л& П02/13

7.2.2. Схема событий исследованияПроцедуры Скрининг 1 период Период отмывки** II период

Дни исследования - 7 * 3 день 1 день 2 день 3 день 4 - 6 дни 7 день 8 день 9 день 10 день

Информированное согласие •

Критерии включения невключения •

Демографические и антропометрические данные

*

А нам иез •

Объективный осмотр * в • * • в в

Клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи

• в в

Анализ мочи иа наличие наркотических препаратов, тест на алкоголь

• в*

Тест иа беременность • *

Диализ крови на ВИЧ, сифилис, гепатиты *

Температура тела • • * в в в

АД, ЧСС • • • • • в

Э К Г * в* • в

Райдом нзация *

Прием лекарственного препарата • *

Отбор крови для фармакокинетического исследования

• • • • • • в

Регистрация нежелательных явлений4* • • • в • в • в в

Р е ш е н и е о допуске добровольца к следующему этапу

•

* - Проведение процедуры по решению врача-исследователя** - Интервал между периодами исследования может быть увеличен по решению врача-исследователя, но не более чем на 5 дней*** - Регистрация нежелательны* явлений проводится с момента подписания информированного согласия до визита на конечной стадии исследования

ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 41 из 95




К О НФНДТНЦИАЛЬ Н ОПротокол № П02/13

7.3. П ри своен ие рандом и заци он ного номераКаждый доброволец будет рандомизирован с присвоением' номера, который определяет

последовательность прием а тестового и референтного препаратов (ТЯ или ЯТ) в соответствии с

планом рандомизации. РандомизациОнный номер добровольцам присваивается методом

генерации случайных чисел с использованием статистической программы.

Ран.юми ынионный код добровольца указывается в документах, пре.иш шаченны* для

использования вне исследовательского центра (ИРК, Сообщения о СНЯ и др.). Присвоенный

рандомйзационный код добровольца вносится в ИРК и соответствую щ ие формы.

Рандомизапионный код добровольца в ходе исследования не меняется.

• В соответствии с планом рандомизации 14 из 28 добровольцев получаю т вначале 1

капсулу тестируемого препарата: Номидес производства ОАО «Ф армасинтез», Россия

(Т), а затем, спустя 7 дней - 1 капсулу препарата сравнения: Тамифлю производства

«Ф .Х оффманн-Л я Рош Л тд й , Ш вейцария (Я)) Другие 14 добровольцев в обратном

порядке вначале получают - Я, а затем - Т.

7.3.1. План рандомизацииРандомизапионный номер

добровольцаПериод

№ I 11

1. Я т2. Я т3. т я4. я т5. Т: я6. я т7. т я8 . к т9. т я10. т я11. я т12. т я13.. я т14. т я15. я т16. я т17. т я18. я т19. т я

О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 4 2 и з 9.5:




К О НФНДЬНЦИАЛЬ Н ОПротокол № П02/13

20. К т21. Т я2Ш Т я23. Т я24. К т25. К т26. т я27. т я28. к т

7.4. МаскировкаЭто исследованиеявляется открытым исследованием биож вивалентностй.

8. ПОПУЛЯЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

8.1. Участие добровольцев28 здоровы х добровольцев будут принимать участие в исследовании на протяжении, по

меньш ей;мере, 14 суток, вклю чая процедуру скрининга. Во время; первого дня каждого периода

добровольцы будут принимать Т пли К препарат в соответствии с планом рандомизации

исследования. О тмывочный период: составит; 7 дней. Забор крови для анализа параметров

ф армакокинетики (ФК) будет выполнен в запланированные моменты времени,

8.2. Выбор участников исследования8.2.1. Критерии включения

В качестве добровольнее будут привлекаться мужчины и женщины. . юброво.п.но

изъявившие, желание участвовать в испытаниях, прош едш ие клинико-физиологическое

обследование и допущ енные к участию в данны х испытаниях.

Критериями вклю чения в исследование являются;

® Возраст 18 - 45 летужгужчины и женщины;

* Масса тела не выходит за пределы «нормальных» по весо-ростовому индексу

Кетле (18,5 кг/м2 < И М ! «24,99 кг \Г>;

» Верифицированный дшн но «здоров» по данным стандартных клинических^

лабораторных и инструментальных методов обследования;

® Отрицательный тест на беременность (.для женщин) и согласие придерж и

ваться адекватных методов контрацешдии в течение всего исследования и 2-х

месяцев после его заверш ения; в случае использования гормональных кон-

О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 43 и з 9.5:




К О НФИДРН ЦИА ЛЬ Н ОПротокол ,М> П02/13

трацептивов они долж ны быть отменены не менее нем за 2 месяца до начала


® Результаты: флю орографии в пределах нормы (исследование должно быть

проведено не более чем за 9 месяцев до момента скрининга);

® Способность предоставить письменное информированное согласие до, начала

каких либо процедур скрининга, а такж е способность, по мнению

И сследователя, следовать веем требованиям исследования.

8.2.2. Критерии невключения

® О тягощенный аллергологический анамнез;

• Н епереносимость или повыш енная чувствительность к любому из

компонентов препарата;

® Хронические забо.югчпшя сер.ючно сосу шс Iочи брончо. Ю1 пинии,

нейроэндокринной системы, а также наруш ения функции желудочно

киш ечного тракта, заболевания печени, почек, крови и кроветворных

органов;

® Хирургические вмеш ательства на же. г.,ч.пчно ки111ечном тракте (за

исклю ченнем аппен дэктомии);

• Острые инфекционные заболевания (грипп, ОРВИ) менее чем з з 4 недели до


• Прием лю бых лекарственных препаратов менее чем за 2 недели до начала


® Прием веществ,, сущ ественно влияю щ их на активность микросомальных

ферментов печени, гемодинамику и функцию пищ еварительной системы: за

последние 2 месяца (в том числе гормональных контрацептивов',,

барбитуратов, ингибиторов желудочной секреции, препаратов зверобоя и

т.н.);

® Донорская сдача или Потеря более 450 мл крови менее чем за 2 месяца до


® Систолическое давление менее 90 мм рт. ст. или выше 140 мм рт. ст.;

Диастолическое давление менее 60 мм рт: СГ. или выш е 90 мм рт. сС; частота





К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол .№> П02/13

пульса менее 60 уд/мин или более 80 уд/мин;

* Прием в анамнезе более чем 5 ед. алкоголя в неделю (1 ед. алкоголя

эквивалентна А л пива, 200 мл вина или 50 мл спирта) или анамнестические

сведения: об Ш в Ш Н Я наркоманий, тип пен ребненпи лекарственными

препаратами;

• Курение более 10 сигарет в день;.

• Беременность, кормление грудью;

* Участие в клиническом исследовании лекарственных препаратов менее чем

за 3 месяца до начала исследования:

* П оложительный анализ мочи на. .девупотреблш ие лекарственными:

средствами и наркотиками;

• Положительный тест на алкоголь.

8.3. Выход/исключение добровольца из исследованияУчастники исследования имеют право в лю бой момент времени и ио любой причине

покинуть исследование без объяснения причин.

Причинами для прекращ ения исследования для добровольца по инициативе Исследователя

.Являются:

1) Несоответствие требованиям критериев вклю чения / невключения.

2) Возникновение у добровольца в ходе исследования серьезных нежелательных

явлений.

3) Возникновение, нежелательных явлений, когда продолжение участия добровольна

в исследовании нежелательно или невозможно (по мнению С понсора или

Исследователя),

4) Возникновение системного заболевания (не связанного с исследуемым

лекарственным препаратом* но во время исследования), -для лечения которого

необходимо назначение других лекарственных, препаратов.

5) Несоблюдение добровольцем установленных требований протокола (в том числе

несанкцйййироВанЫое сопун сIную щ ее печение, употребление алктзуля, неявка 'на

Заключительное обследование и др.), правил пребы вания на клинической базе.

В случай серьезного заболевания или непереносимости исследуемого препарата реш ение об





К О НФ ИДЕНЦИАЛЬ Н ОПротокол № П02/13

исклю чении добровольца из исследования будет принимать клинический исследователь.

И сследователь будет регистрировть причины лю бого вы хода из исследования после

рандомизации, а также вносить все необходимых подробные сведений в ИРК. Если причиной

исклю чения добровольца является НЯ, в ИРК необходимо зарегистрировать основное

специфическое явление или лабораторный тест, а исследователь должен предпринять все

усилия, чтобы четко зарегистрировать исход НЯ.

Добровольцам^ выбывш им из исследования по причинам, не связанным с НЯ (отзыв

согласия н а участие, неявка, на исследовании и т.п.*, по во «можносI и. Доджей быть проведен

заклю чительный осмотр. Главный исследователь должен прилож ить все усилия, чтобы

выяснить причину неявки и сообщить об этой спонсору .

Спонсор имеет право прекратить исследование в любое время.

Главный исследователь имеет нрава прекратить исследование в лю бое время, при

опасности возникновения вреда здоровью добровольцев.

Регуляторные органы имеет право прекратить исследование при наруш ении этики

исследования,.‘йл® вследствие серне и пах неже. во е. на и.г-, я ц 1снн Й.

Гели ни один из исследуемых препаратов не был принят добровольцем, то его данные не

вклю чаю тся в статистический анализ. Если исследуем ы йпрепарат или препарат сравнения был

принят добровольцем, и доброволец не явился на следую щ ий визит,, то исследователю

необходимо сделать контрольный звонок добровольцу и убедиться, что у добровольца не

возникли НЯ. Если НЯ возникли, то доброволец должен наблю даться врачом в соответствии с

правилами наблю дения за НЯ.

При возникновении экстремальной ситуации (ухудшение самочувствия, психические

нарушения, желание испытуемого выйти из исследования) отбор проб прекращ ается; при

возникновении Непредвиденных Ситуаций, исклю чаю щ их возможность отбора крови в

установленном временном интервале, работа с данным испытуемым продолжается, но

ш ифрованная пробирка остается пустой, что отражается в сопроводительной документации.

Данные об исклю ченны х из исследования добровольцах исследователь передает спонсору' и

монитору исследования в течение суток в виде отчета, вклю чаю щего информацию о статусе

добровольца в конце исследования: закончил исследование; не закончил/прекратил из-за:

• исследовательской ошибки;

» нежелательных явлений;

* серьезных нежелательных явлений;

ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 46 из 9.5:




К О НФНЦЕН ЦИА ЛЬ Н ОПротокол .№> П02/13

• беременности;

• положительного теста на алкоголь;

• нарушений протокола;

® желания:, доброво. п.ца вин I и щ исследования;

• и з-за неявки добровольна);

• других причин (указать).

8.4. Политика замены добровольцевВ случае выбы вания добровольца, из Исследования до первого приема лекарственного

препарата по возможности проводится его замена путем проведения дополнительного

скриниш а.

В данном исследовании предусмотрена замена выбывш их добровольцев, которые не

закончили исследование, (Ц числа подготовленных, дублеров. Дублеры вместе с добровольцами

прибываю т в клинику к началу исследования. При отсутствии необходимости замены дублеров

отпускают домой. На протяжении всего исследования дублер обязан соблюдать режим питания

и приема лекарственных препаратов в соответствии с протоколом исследования. Если

потребность в замене возникает не позднее чем через 2 часа после начала I периода

исследования - дублер вклю чается в исследование вмеёто выбы вш его добровольца,

исследование проводится в тот же день.

Если потребность в замене возникает более чем через 2 часа после начала 1 периода

исследования, то дублер прибывает в исследовательский центр к началу II периода

исследования и вклю чается в исследование, которое закавчивается:;ддЯ него г. дополни гелыи.ш

период. При этом дублер принимает исследуемые препараты в топ же последовательности, что

и должен был принимать выбывш ий доброволец согласно схеме рандомизации. Пробирки для

проб I периода от добровольца основного состава маркирую тся и оставляю тся пустыми.

Ц ели потребность в замене возникает не позднее чем через 2. часа после начала II периода

исследования - дублер вклю чается в исследование вместо выбывшего добровольца с начала II

периода, исследование заканчивается Для него в дополнительный период. При ном дублер

принимает Исследуемые препараты в той же последовательность» что и должен был принимать

выбывший доброволец согласно схеме рандомизации. Пробирки для проб II периода от

добровольца основного состава маркирую тся и оставляются пустыМй. Если потребность в





К О НФ ИДЕН ЦПАЛЬ Н ОПротокол № П02/13

замене возникает более чем через 2 часа после начала 11 периода исследования, вместо

выбывш его добровольца основного состава вклю чается дублер, и исследование проводится для

него в два дополнительных, периода. При этом дублер принимает исследуемые препараты в той

же последовательности, что и долж ен был принимай, выбывшим доброволен согласно схеме

рандомизации.

Если число добровольцев, окончивш их исследование, окажется менее 38 и будет

недостаточным для обеспечения 80% мощности .статистического критерия, будет произведено

. 1.опо,ш ш с.плю с исс.т. цчшние с необходимым чис.в>м исивпуемыл.

9. ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

9.1. Описание стандартных процедурСписок процедур и время выполнения процедур в ходе каждого из этапов и периодов

исследования содержится в разделе 7.2.2, В таблице ниж е дано описание каждой процедуры,

выполняемой в ходе исследования.

Краткое название

процедуры

Описание процедуры

Демографические и

антропометрические

. 1.Л1ШЫС

Исследователь регистрирует такие демографические и

антропометрические данные добровольцев, как возраст., пол, массу,

тела, рост. Кроме того, исследователь вычисляет и регистрирует индекс

массы юла добровольца но формуле: ИМ Г т 1г . гДе ш - масса тела в

килограммах,, а К - рост в метрах. ИМ Т измеряется в кг/м2.

М едицинский

анамнез

Исследователь регистрирует данные терапевтического и

хирургического анамнеза, в том числе: неврологические,

психиатрические, дерматологические, сердечно-сосудистые,

иммунологические и алле.ргологические заболевания, заболевания

ДЮ Р-органов, дыхательной системы, органов Ж КТ и печени,

эндокринной системы/обмена веществ, системы крови и

лимфатической: системы, использование особых диет и прочие факторы

Ф изнкальный осмотрИсследователь проводит фи ш кальное обследование пациента: осмотр,

пальпацию , перкуссию и аускультацию.

О ценка жизненно- Исследователь измеряет и регистрирует частоту сердечных





К О НФНДГНЦИАЛЬ Н ОПротокол № П02/13

важ ных функций

(ЧСС, АД, Г )

сокращений,, систолическое и диастолическое артериальное давление.

Так же исследователь измеряет и регистрирует температуру тела

добровольцев й акси. парной * по. 1.мшпечной ) обйафти.

ЭКГ

Всем добровольцам проводится электрокардиографическое

исследование в 1:2 отведениях с последующ ей интерпретацией

полученной кардиограммы.

Общий анализ крови

ОтбирагбТ.ся образцы капи.I.шрной крови) Щ пальца длй выполнения

общ его клинического анализа крови, включающего, определение

следующий показателей: Эритроциты, ретикулоциты, гемогйобин,

гемат.окриф^ лейкоциты с лейкоцитарной формулой, тромбоциты,

скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

Биохимический

анализ крови

О тбираются образцы венозной крови для выполнения биохимического

анализа крови, вклю чаю щ его определение следую щ их показателей:

Тлкжоза, общий билирубин, АСТ, Д..1 Г, щ елочная фосфатаза (Щ Ф),

общ ий белок, мочевина, креатинин, холестерин.

А нализ крови на

ВИЧ, сифилис,

гепатит В и С

О тбираются образцы венШ ной)крови ДрТ выполнения экспресс юс юг.

для определения апй-НСУ (антител к вирусу гепатита С), определения

НЪзА§ (поверхностный антиген вируса гепатита В), определения

антител к ВИЧ 1/2, определения антител к бледной трепономе -

Т героп ета раШ йит (возбудителя сифилиса).

А нализ мочи

О тбирают образцы утренней мочи для вы полнения общего анализа

мочи, вклю чаю щ его определение следую щ их показателей: рН,

удельный вес, белок, глю коза, кетоновые тела, соли; микроскопия

осадка.

А нализ мочи на

беременность

Добровольцам женского пола будет, проведен экспресс 1е с 1 на

беременность, основанный на определении хорионического

гонадотропина человека (ХГЧ) в моче.

А нализ на

з. ю \ и отр ебяенйе

лекарственными и

наркотическими

Будет проведен экспресс-тест (тест-полоски), направленный на

выявление с ип по 1 реб. юния лекарс.ТВёниымй и наркотическим!}

средствами^ в том числе: кокаином, марихуаной* амфетаминами,

опиоидаМи (морфин/героин) и барбитуратами.





К 0 11ФИДЕН ЦИА ЛЬ Н ОПротокол № П02/13

веществами

Тест на алкогольБудет проведен эвСпресс-тест (тест-полбски) для 'скрининга и оценки

содержания алкоголя в организме по слюне.

Забор крови для ФКСм. подробное описание процедуры в разделе «Период отбора проб

крови»

Прием препарата

См. подробное описание процедуры в разделе «На 1-ый и 8-й день, считая от прием а первого препарата) добровольцы будут 1 оспи 1 ади [Пронины.

Добронп.н.пи I оспн 1 н. ш ш р\ инея на к.нншческ;. ю бп н. н а 25 часов

утром в день приема исследуемого лекарственного препарата и

Лекарственного препарёта сравнения. Толысо после проведения всех

процедур, предусмотренных протоколом, добровольцы могут быть

отпущ ены домой. Однако в случае развития нежелательных явлений

добровольцу порекомендую т остаться в клиническом центре.

Добровольцы:, обязаны: соблю дать прпни.тн пребывания: на

клинической базе. Для добровольцев стандартизирую тся условия их

пребывания, режим питания и потребления жидкбети, режим

физической активности.

На протяжении всего периода исс. ю.мжания добровольцы должны

соблюдать физиологически нормальный режим сна и бодрствования,

без повыш енной двигательной активности и физической нагрузки.

После периода «отмывки» добровольцы долж ны вторично прибыть

в клинический центр для госпитализации.

П р и ем исследу ем ы х п р еп ар атов »

Подписание ИЛП <Лг подробное описание ироцедуры в разделе •• Начало исследования-'

РандомизацияСм. подробное описание процедуры в разделе «Присвоение

рандомизащ ю нного номера»

Регистрация

н ежелательных

явлений (НЯ)

См. подробное описание процедуры в разделе «ОЦЕНКА

БЕЗОПАСНОСТИ»

КонтрацепцияСм. подробное описание процедуры в разделе «Режим контрацепции в

ходе исследования»





К О НФИДЕНЦИАЛЬНОПротокол № П02/13

ПитаниеСм. подробное описание процедуры в разделе « Режим иитайия и

потребления жидкости»

9.2. Начало исследованияНачалом исследования будет являться вклю чение в исследование первого добровольца.

В исследование будут вклю чены добровольцы из банка;. Добровольцев исследовательского

центра.

Руководитель медицинской организации в срок,, не превыш ающ ий трех рабочих дней со

дня начала проведения клинического исследования Лекарственного препарата для

медицинского применения, сообщ ает в уполномоченный федеральный орган исполнительной

власти, выдайш ий разреш ение й а проведение исследования, по установленной им форме (чает®

3.1 введена Федеральным законом от 29.11.2010 № 313-Ф3).

Каждый потенциальный участник должен быть соответствующ им образом инф ормировав о

целях, методах и о сопряж енных с участием в исследовании риске и неудобствах.

До начала проведения любых процедур и действий, связанных с исследованием,

добровольцам долж на быть предоставлена исчерпываю щ ая и достоверная информация,

касаю щ аяся всеК, аспектов проводимого исследования. Исследователь обязательйо должен

предоставить добровольцу письменную информацию об исследовании («Информационный

листок добровольца»).

Участие в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского

применения является добро во. п.ним.

В беседе исследователя с добровольцем на доступном для последнего уровне должны быть

обсуждены следующие положения:

* цель исследования;

* особенности (фармакологическая группа, механизм действия, показания и

противопоказания к применению , возмож ные нежелательные явления, способ

введения и доза.) исследуемого/лекарственного препарата;

* наличие разреш ения на проведение исследования;

* длительность исследования;

* условия о т о р а проб крови.;






® время прибытия добровольца на клиническую базу;

• условия, в которых доброволец будет находиться во время исследования:

• режим дня, режим приема пищ и, ограничения в приеме лекарств;

• возмож ность возникновения побочны х реакций и и \ проявления;

® возможность оказания медицинской помощ и во время исследования;

• условия страхования и вознаграждения;

» возмож ность добровольно выйти из исследования;

• конф иденты , плюс и, информации о добровольце.

Для участия в исследовании до начала лю бых процедур скрининга добровольное согласие

на участие в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского

применения должно быть подтверждено подписью добровольна н а И нформационном листке

добровольца (в 2-х экземплярах).

Один экземпляр Информационного листка добровольца выдается на руки добровольцу,,

второй экземпляр остается в файле Исследователя.

9.3. Процедуры скринингаПосле получения письменного согласия каждый Доброволец выполнит процедуры

скрининга в течение 7±3 дней до применения препаратов. Добровольцу присваивается

порядковый скрининговый номер и данные добровольца (инициалы, дата рождения) заносятся

в скрининговый журнал. Все данные,, касаю щ иеся процедур скрининга, заносятся в

амбулаторную карту каждого добровольца.

Все процедуры скрининга проводятся на клинической базе, такж е на клинической базе

производится забор крови и мочи для централизованной отправки образцов в задействованные

лаборатории.

Показатели лабораторного обследования добровольцев должны находиться в пределах

нормальны х ведичин определяемых показателей. Н езначительные отклонения допускаю тся при

условии, что они определены Исследователем, как клинически незначимые.

Д обровольцев при соответствии всем требованиям отбора субъектов (критериям

вклю чения/невклю чения) вклю чаю т в исследование. Каждому добровольцу, вклю ченному в

исследование, присваивается уникальный номер (см. раздел 21.1.). На кажДбгё: добровольца,

вклю ченного в исследование, заводятся история болезни и индивидуальная регистрационная

карта (ИРК). Все данные из амбулаторной карты переносятся в историю болезни и ИРК.





К О НФН,М1:Н ЦИА ЛЬ Н ОПротокол .№> П02/13

Добровольцам присваиваю т рандомизационные номера (см, раздел 7.3,). П роцедура

рандомизации проводится накануне дня госпитализации.перед началом I периода.

9.4. Процедуры во время периодов исследования9 .4 .1 . Г о сп и тал и зац и я

На 1-ый и 8 -й день, считая от. приема, первого препарата, добровольцы будут,

госпитализир ованы.

Добровольцы госпитализирую тся на клиническую базу на 25 часов утрой в день прием а

исследуемого лекарственного препарата и лекарственного препарата сравнения. Только после

проведения всех процедур, предусмотренных протоколом, добровольцы м огут быть отпущены

домой. Однако в случае развития неж елательны х явлений добровольцу порекомендую т

остаться в клиническом центре.

Добровольцы обязаны соблюдать правила-: пребывания ни клинической базе. Для

добровольцев стандартизирую тся условия их пребывания, режим питания, и потребления

жидкости, режим физической активности.

На протяж ении всего периода исследования добровольцы должны соблюдать

физиологически нормальный режим сна и бодрствования, без повыш енной двигательной

активности и физической нагрузки.

После периода - 01 мынкн.» доброцо.п.иы .к>. окны то р и н н о прнбйггь г; клинический цен I р

для госпитализации.

9.4.2. П р и ем и ссл ед у ем ы х п р еп ар атов

Прием исследуемого лекарственного препарата и лекарственного препарата сравнения

будет осущ ествляться в условиях госпитализации под наблюдением врача, проводящего


В клиническом ценз ре капсулы для: перорально! о прием а исследуемого лекарственного

препарата (Т) и капсулы препарата сравнения (К.) долж ны быть подготовлены для каждого

добровольца индивидуально, т.е. разлож ены в одноразовые полиэтиленовые пакеты с

м а р к и р о в к о й : к о д И с с л е д о в а н и я , р а н д о м и з а ц и о н н ы й Н ом ер д о б р о в о л ь ц а , п е р и о д и с с л е д о в а н и я .

Эта процедура проводится вечером накануне дня приема лекарственного препарата.

Лее. юллемый лекари ненный препарат и яекарстэениьтй препарат сравнения добровольцы

получают от Ответственного исследователя или уполномоченного им лица и принимаю т их

утром натощ ак (после предварительного ночного 12-часового голодания) однократно в дозе 1 ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 53 из 9.5:


К О НФ ИДЕН ЦПАЛЬ Н ОПротокол ,М> ПО2/13

капсула 75 м г (Т) / 1 капсула 75 м г (Я), ^Капсулы проглатываю т целиком, не разжевывая и

запивая 200 мл негазированной бутилированной (или кипяченой) воды. Прием лекарственного

препарата производится в присутствии врачей-иссЛедователей,

После приема проводи®® контроль проглатывания препарата - осмотр р о м то й полости и

рук добровольцев. В историях болезни и ИРК фиксируется время приема лекарственного

препарата.

Отмывочный период между приемом препаратов будет Составлять 7 суток.

9.4.3. П ер и о д отбор а проб крови

Время приема препарата считается отправной точкой («время 0») при расчетах времени

заборов крови и выполнения процедур для каждого добровольца. Каждому добровольцу перед

началом исследования устанавливается внутривенный катетер для отбора крови. Каждая

однократная (разовая) порция крови составляет 9 м. I Первую порцию крови (0. базовую)

отбираю т за 15 минут до приема ЛП. Отбор последующ их проб кровн осущ ествляется по

следую щей схеме, которая позволит полущить адекватный профиль фармакокинетической

кривой осельтамивира карбоксилата «концентрация лекаретвевноЕО вещее гва время» д. пт

последующ его расчета фармакокинетических параметров: 0,5 часов, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, Щ5

часа, 3 часа, 3.5 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, ,16 часов, 24 часа и 48 часов после

прием а препарата. Всего в течение каждого (I и П) периода отбираю т 15 проб крови.

Катетер устанавливается за 15 минут до принятия препарата. По решению исследователя

после отбора пробы крови через 16 часов после приема лекарственного препарата

внутривенный катетер удаляют, а 24-часовая и 48 часовая пробы крови отбираю тся с помощью

венопуикции, Кровь отбираю т в вакуумные пробирки с Е Ш А -К 2. При возникновении

экстремальной ситуации (ухудш ение самочувствия добровольца, психические нарушения,

желание добровольна прекратить участие: в исследовании) отбор проб крови прекращают..

При возникновении ситуаций, исклю чаю щ их возмож ность отбора гробы крови в точно

установленное протоколом время, работа с данным добровольцем продолжается, но

Маркированная пробирка остается пустой,

После Ш бора 24-часовой пробы крови добровольцы отпускаю тся домой при условии

хорош его самочувствия, удовлетворительного состояния и удовлетворительных результатов

объективного, обследования. Отбор крови через: 48 часов после приема п р еп ар ат будет

осущ ествляться амбулаторно.

II период исследования проводится через 7 дней по идентичной схеме.



О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 54 и з 9 5




К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол №: П02/13

9.4.3.1. График забора крови для оценки ФК

Образцы крови будут брать в следую щие моменты времени:

О бр азец № Д ен ь п ери ода Т ео р ети ч еск о е врем я В рем я п осл е п р и ем а п р еп арата

(1 1 07:45 -0 0 :1 5

1 1 08:30 00:30

2 1 09:00 01:00

3 1 09:30 01:30

4 1 10:00 02:00

5 1 10:30 02:30

6 1 11:00 03:00

7 1 11:30 03:30

8 1 12:00 04:00

9 1 14:09 06:00

10 1 16:00 08:00

11 1 20:00 12:00

12 2 00:00 16:00

13 2 08:00 24:00

14 3 08:00 48:00

Примечание: если забор крови и выполнение ины х процедур совпадает по времени, то

к рош, ёйедует бра I и и первую очередь, за иск. ииченнем случаев оценки не '.опасное I и

добровольцев.

9 .4 .4 . П ер и о д « отм ы в к и »

Период -«отмывки» в данном исследовании составляет 7 суток с мом ента прием а первого

лекарственного препарата.

9 .4 .5 . Д и н а м и ч еск о е н абл ю ден и е за д о б р о в о л ь ц а м и в ходе и ссл едов ан и я

Динамическое наблю дение за добровольцами в период отбора проб крови осущ ествляет

врач-исследователь:

• В течение периода госпитализации клинический осмотр осущ ествляется перед приемом

препарата и каждые 3 часа в течение первых 12 часов после приема прейаратй,:.затем каж

ды е б часов во время госпитализации;

* Клинический осмотр через 48 часов после приема препарата (амбулаторно);

(ЗА О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 55 и з 9.5:




К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол .№ П02/13

• И змерение уровня артериального давления, ЧСС и температуры года перед приемом п ре

парата и каждые 3 часа в немение первых 12 часой после приема препарата, затем каждые

6 часов во время госпитализации, а также через 48 часов после приема препарата (амбу

латорно):

Результаты обследования заносятся в индивидуальные регистрационные карты


По окончании первого периода исследования проводится заключительный врачебный

осмотр добровольцев. При отсутствии отклонений в состоянии здоровья их отпускают домой до

начала второго периода исследования.

Перед вторым периодом исследования проводится повторное.обелСдование добровольцев,

вклю чаю щее врачебный осмотр, измерение уровня АД, ЧС( . температуры тела и лабораторные

тесты (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови, для

женщин - тест на беременность). По реш ению врача-исследователя дополнительно могут быть

проведены электрокардиографическое исследование, а такж е тест на алкоголь и анализ мочи на

наличие наркотических препаратов.

На основании результатов повторного обследования врач-исследователь допускает или не

допускает добровольцев ко второму этапу, исследования. Наблюдение за добровольцами в

'течение йторого периода исследования осущ ествляется таким же обра&ом, как и в первом

периоде.

После заверш ения второго периода исследования проводится заключительное

обследование, вклю чаю щ ее врачебный осмотр, измерение артериального давления и частоты

сердечных сокращений, температуры тела, лабораторные тесты (клинический анализ крови,

клинический анализ м очи, биохимический анализ крови), и электрокардиографическое


При на су 1 с а вин опс. ю нсний в сос ти н и н добровольцев. и \ п т у с к а и п домой.

9.4.6. З ав ер ш ен и е и ссл едов ан и я

Лю бое отмеченное нежелательное явление иди: прием какого-либо лекарственного

препарата по инициативе добровольца, либо в качестве необходимой терапии по решению

иес. 1едов;11 е .т . с .|едл е1 регистрировать в ИРК. При заверш ении иссле.ювания в конце второго

периода для каждого добровольца необходимо провести заключительный врачебный осмотр и

выполнить все заключительные процедуры, предусмотренные протоколом. После заверш ения

второго периода исследования в течение 1-2 дней будут получены результаты лабораторных ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 56 из 9.5:




К О НФН,М1:Н ЦИА ЛЬ Н ОПротокол .№> П02/13

анализов, не заверш енных к моменту окончания второго периода. При выявлении отклонений в

результатах лабораторных анализов, полученных пойте окончания второго периода

исследования, они регистрирую тся и оцениваю тся как НЯ (см .раздел 14.1) .

В случае неявки добровольца и или со о,пт согласия иссяедов.атель долж ен прилож ить все

усилия для заключительного обследования добровольца.

Клинический центр должен полностью заверш ить исследование и заполнить всю требуемую

документацию в полном соответствии с протоколом. И сследование может быть приостановлено

до его Завершения в случае Появления обьекл шшыч причин, как спонсором. 1нк и клиническим

центром. Уведомления о приостановке исследования должны быть направлены всем сторонам,

участвую щим в исследовании, в кратчайш ие сроки. Л ю бое увеличение сроков исследования

должно быть согласовано между спонсором и клиническим центром и подтверждено

документально. Уведомление о заверш ении исследования должно быть направлено, в

уполномоченные федеральные органы в течение 5-ти рабочих дней.

10. ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЮЛ. Неразрешенные варианты леченияКлиническое исследование предполагает определение концентрации активного вещ ества

исследуемо! п . 111 в крови здоровых добровольцев, в связи с чем, добровольцы не должны

принимать другие Лекарственные препараты в течение 14 дней (вклю чая витамины,

биологически активные добавки, лекарственные травы) до начала исследования и в течение

всего периода исследования до полного его завершения.

Если во время исследования наступила ситуация прямой угрозы жизни добровольца и

потребовалось дополнительное назначение лю бы х других лекарственных препаратов, кроме

исследуемых .111. т спонсор исследования должен быть проинформирован о наруш ении

протокола в течение 24 часов. В данном случае доброволец, дополнительно получивший

препараты, не предусмотренные, протоколом, должен быть исклю чен из окончательного

анализа, а наблюдение за ним исследователем будет продолжаться до прекращ ения того

состояния, которое стало причиной наруш ения протокола.

Если н а протяжении исследования добровольцу был назначен; либо он принял любой

препарат, в том числе безрецептурного отпуска, информация о принятом препарате вносится в

ИРК с указанием торгового и международного названия, даты, времени приема, показания к





К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол .№> 1102:13

назначению и дозы. При использовании лю бого сопутствую щего препарата доброволец должен

быть исклю чен изиселедования.

Режим контрацепции в ходе исследования В исследование могут быть вклю чены женщ ины, способные к деторождению . Однако при

этом они долж ны использовать соответствующ ие методы контрацепции, тем самым

препятствуя во смежном) 1 оксичсслсг.му действию вещества н а плод, в ходе исследования.

Ж енщ ины , способные к деторож дению , во время исследования и в течение 2 месяцев после

прием а последней дозы лекарственного препарата Должны использовать соответствутМцие

меры предохранения от беременности, такие как полное половое воздерж ание или

использование методов кантратдепцш цза исклю чением гормональных методов контрацепции.

Также в исследовании смогут участвовать женщины, не использую щ ие приемлемый, методы

контрацепции, если их сочтут неспособными к деторождению : женщины, перенесш ие

Гистерэктомию или перевязку маточных труб, женщ ины с клиническим диагнозом бесплодия, а

такж е женщины, находящ иеся в менопаузе (как минимум год без менструаций).

Если ж енщ ина забеременеет в ходе исследования, она будет немедленно исклю чена из

исследования, после чего будет наблю даться весь период беременности до рож дения и оценки

новорожденного.

10.2, Резким питания и потребления жидкостиПоследнйЙ приём пищи ДобротедвЦами Должен быть не но '.же. чем за, 12 часок Д в

запланированного приема препарата в каж дый период исследования. Во время пребы вания в

стационаре все добровольны будут получать стандартную пищу. Первый прием пищ и должен

быть не ранее, чем через 4 часа после приема лекарственного препарата.

На протяж ении периода: За час до приема и в 'течение часа после приёма препарата прием

ж идкости не допускается, за исклю чением воды, которой запиваю т исследуемый препарат.

П отребление жидкости - 1500-1800 мл за сутки (из них 200 мл при приеме лекарственного

препарата).

На протяжении каждого периода исследования (от приема препарата до последнего забора

крови после приема) не разреш ается употребление пищи и напитков, которые могут влиять на

функцию кровообращ ения, деятельность желудочно-киш ечного тракта, функции печени или

почек:

- алкогольные напитки;ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 58 из 9.5:


К О НФ ИДЕН ЦПАЛЬ Н ОПротокол М> ПО2/13

- ксантин-содерж ащ ие продукты (кофе, чай, напитки типа «Кока-кола», «Фанта»» шоколад):;

- продукты, содержащие семена мака;

- концентрированные фруктовые соки (особенно грейпфрутовый);

- острая, жирная и жареная пища,

За 7 дней до каждого прием а препарата и в течение каждого периода исследования не

разреш ается употребление в пищ у капусты, грейпф рута и ананасового сока.

Период, «отмывки», составляет 7 дней, После выписки из стационара в течение периода

;«0тмы вки» добровольцы находятся вне клинической базы, но не долж ны употреблять

иышескн шниыс прнауктЫ н иапи I кн.

10.3. Прочие ограниченияДобровольцам будет рекомендовано заниматься повседневной деятельностью и избегать

сна, а такж е нахождения в положении леж а в течение трек часов после приема препарата. Во

время ограничительного периода чрезмерная физическая активность недопустима.:

В течение периода «отмывки» добровольцы долж ны соблюдать режим сна и

бодрствования, не повыш ать физическую нагрузку, стараться не наруш ать нормальное

психоэмоциональное состояние.

11. П О С Т А В К И И У Ч Е Т П РЕП А РА ТА

11.1. Исследуемые препаратыВ данном исследовании биодостуш юсти будут сравнивать два препарата:

• Номидес капсулы 75 м г производства ОАО «Ф армасинтез», Россия

• Тамифлю капсулы 75 м г производства, «Ф .Х оффманн-Ля Рощ Лтд.», ЛХвейцария

Исследуемые продукты будет поставлять компания-спонсор, которая несет за них

ответственность. Компания будет также предоставлять исследователям соответствующ ие

сертификаты аналитического соответствия исследуемого продукта.



Т ести р уем ы й

п р еп а р а т (Т )

Н азвание Н ом идес

Л екарст венная форШш Капсулы





К 0 11ФЦД1-Н ЦИА ЛЬ Н ОПротокол №: П02/13

Дозировка лекарственной формы

75 мг

Производитель ОАО «Фармасйнхез», Россия

1 капсула содержит:Активное вещество:Осельтамивир 75 мг (в виде осельтамивира фосфата 98,5 мг).В спом огат ельны е вещ ест ва:

Кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 15,0 мг, коповидон - 9,0 мг, крахмал мреже, ы тип тропам ни и - 164,0 мг, крое карм с. тип '.а на I рия 4,6 мг, натрия, стеарилфумарат - 2,3 мг, тальк - 6,6 мг.Состав твердых Желатиновых шпС1Ш:Корпус капсулы: вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,13..мг, титана диоксид - 1,50038 Мг, желатин - до 100 мг;.Крышечка капсулы: вода очищенная - 14-15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,12 мг, титана диоксиде- 1,50038 мг; красительеодаечньгй,закат, жедвдЙ.Е 110 - 1,2753 мг,краситель пунцовый [Понсо 4Я] Е 124 - 0,2401 мг, желатин - до 100 мг

Референс Название Тамифлюпрепарат(Я) Лекарственная (форма Капсулы

Дозировка лекарственной 75 мгформыПроизводитель «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария

1 капсула содержит:Активное вещество:Осельтамивир - 75 мг ( в виде осельтамивира фосфата — 98,5 мг).Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизврованный - 46,4 мг, иовидон К30 - 6,7

мг. кроскармеллоза натрия - 3,4 мг,'тальк - 8,3 мг, натрия стеарилфуЙараТ - 1,7 мг.Состав оболочки капсулы: (корпус - желатин, краситель железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е171); крышечка - желатин, кристе.м.. железа оксид красным <1.172). краситель железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171))- 63 мг.Состав чернил для нанесения надписи на капсуле: эта но. к шеллак, Га типа. мпана диоксид





К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол №> П02/13

( 1.1 7 1 лак алюминиевый на основе иидигокармнна^этанод.денатурированны й (спирт

метилированный).

11.2. Упаковка и маркировкаИсследуемый препарат и препарат сравнения будут переданы в исследовательский центр в

оригинальных упаковках компанией-спонсором, которая несет за них ответственность.

М аркировка исследуемого лекарственного препарата долж на вклю чать следующие

разделы:,: и ре. т р и я т с и я п I о т м е л , . торговое н а т а н и е препарата, между наро, оюе

непатентованное название препарата, лекарственная форма, содержание действующего

вещ ества в 1 капсуле, количество 'капсул в упаковке, номер серии, срок годности, а также

отметку «Для клинических исследований». Номер серии, указанный на блистере или этикетке

банки, .должен соответствовать номеру серив, указанному в сертификате качества, выданном

отделом контроля качества ОАО «Фармасинтезф?

М аркировка референтного лекарственного/препарата: предприятае-идаотанитель, торговое

название препарата, международное непатентованное название препарата, лекарственная

форма, содержание действую щ его вещ ества в 1 капсуле, количество капсул, в упаковке,

регистрационный номер, номер серий, срок годности.

Тестируемый и референтный лекарственные препараты долж ны быть переданы в

исследовательский центр в неповрежденной упаковке.

11.3. Условия хранения и использованияИсследуемый препарат и препарат сравнения предоставляю тся исследовательскому центру

Спонсором исследования в количестве, необходимом для проведения данного исследования.

Исследуемый препарат и препарат сравнения долж ны храниться при Температуре не выше

25 С. Исследователь должен предпринимать адекватные меры предосторожности, вклю чая

хранение исследуемою , препарат® в надеж но Закрытом, специально оборудованном кабинете,

либо в ины х надежно закрытых, специально оборудованных помещ ениях,„доступ к которым

ограничен.

Препарат будет назначаться добровольцам только под строгим контролем

уполномоченного исследователя. И сследователь не должен передавать исследуемый продукт,

любому лицу, которое не имеет разреш ение на его получение.





К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол № П02/13

11.4. Процедуры учета для исследуемых продуктовИсследователь будет отвечать за исследуемый продукт для данного исследования, который

находится в клиническом центре.

Исследователь или уполномоченный персонал долж ны вести записи о доставке продукта в

исследовательский центр, условиях хранения, контроле использования препарата каждым

добровольцем, а также возвращ ать неисполъЗованный(ые)' продукт(ы) Спонсору.

И сследователя Должны: вести зайиси, которые адекватно регистрирую т предоставление

указанны х в протоколе доз препарата добровольцам, а также учитываю т все исследуемые

продукты, которые были получены от спонсора.

Псслед;. смыс продукты должны храниться в соответствии с указанием спонсора и в точном

соответствии с применимыми регуляторными требованиями.

Исследователь должен обеспечить, чтобы исследуемый продукт использовался только в

соответствии срдобренны м протоколом.

После получения препарата исследователь должен своевременно заполнять журнал выдачи

препарата с указанием дат и количества исследуемого продукта, выданного каждому

добровольцу. Для проверки учета препарата во время исследоваиия соответствующ ая

документация будет доступна для монитора. Любой неиспользованный исследуемый продукт,

Не выдан ны н добро во. пар. иди г,п шращемнып допрово. п.пем. б \д е г \ ни п .т ;п вся и во '.враны I вся

спонсору.

По согласованию со спонсором неиспользованные запасы могут быть утилизированы в

исследовательском центре в соответствии с полученными от спонсора инструкциями,

одобренными и возможными к применению в исследовательском центре.

12. О Ц Е Н К А Ф А Р М А К О К И Н Е Т И К И

12.1. Параметры фармакокинетикиФ армакокинетические параметры препаратов НомИдёЬ капсулы 75 м г производства ОАО

«Фармасинтез» (Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг производства «Ф .Хоффманн-Ля Рош

Л тд.»|Ш вейцария! буду! рассчиты ватб‘следую щим образом:

М.С,, Площадь под под фармакокинетической кривой «концентрация-

время» от момента времени 0 до последней измеряемся) концентрации

О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 62 и з 9.5




КО 11ФИДЕН ЦП А Л Ы-10Протокол № П02/13

будут рассчитывать по линейному методу трапеции;

*~ЧС + Г 1

где п - количество случаев забора крови, С1 - отмеченное значение

концентрации в плазме крови в МОмент времени ?.

Щ § в ж Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от

момента времени и до бесконечности, рассчитывается/по формуле

А11Сд.)П(-= АРСо-| + С |/ где С ( - это последняя отмеченная

концентрация, а ке| - константа скорости терминального выведения.

А1_1С/А1_1СМ Соотнош ение А 11Со-1 к А11С о-тг-

Р|г [1л- М аксимальная концентрация в плазме крови, зарегистрированная:; за

указанный промеж уток времени

1 II .: V Время, достиж ения максимальной измеренной концентрации в плазме,

крови. Если максимальное значение достигается более чем в одну:

временнуго точку, то под показателем. Тз*# понимаю т первую

временную точку с этим значением.

12.2. Методы оценкиЗначения концентраций осельтамивира карбоксилата в образцах плазмы крови для каждого

. цюрово. н.иа буд^г, он ре, 1.е. 1Я1 ь индивиду а паю. Значения ниже мре. 1.е. ы колхтчестрейййго

определения будут указывать аналогичным образом («ниже предела количественного

определения») и не буду I учитывать для расчете параметров фармакокинетики.

13. ОБРАЩЕНИЕ С БИОЛОГИЧЕСКИМИ ОБРАЗЦАМИ

13.1. Забор кровиПробы крови по 15 проб во время каждого (1 и П) периода, будут отбираться у каждого

. цюрово.иды в объеме 9 мД! в предварительно; маркированные вакуум ное пробирки с

антикоагулянтом ЕВТА-К2. П ромежуток времени меж ду забором крови и ее обработкой не

должен превышать 20 мин. Плазму крови отделяют центрифугированием' со скоростью 3000





К О НФНДЬН ЦИА ЛЬ Н ОПротокол .№> П02/13

вб/мин в течение 10 мин. В случае, если проба не была отобрана, то ш ифрованная пробирка для

плазмы остается пустой,: что отражается в сопроводительной, документации.

13.2. Маркировка образцаПробирки для отбора проб крови и пробирки для образцов плазмы предварительно

маркирую т с помощ ью этикеток.

М аркировка долж на содержать Следующую информацию :

* код исследования;

* № периода исследования;

в рандомизапионный номер добровольца;

» исследуемый лекарственны й препарат (Т) или лекарственный препарат сравнения

(К);

* № пробы;

» время отбора пробы (согласно протоколу, например, 0,5 ч и т.д.).

13.3. Обработка образца кровиПолученную плазму делят на две аликвоты, перенося в предварительно маркированные

пробирки. 1-я аликвота - предназначена для последующ его анализа в биоаналитической

лаборатории на содержание определяемого вещ ества в рамках данного исследования; 2-я

аликвота - контрольный образец, предназначенный для долговременного хранения с целью

обеспечения возможности проведения, в случае необходимости, повторного анализа или

арбитражного анализа после окончания исследования. Пробирки с плазмой помещаю т в штатив

п быстро замораживаю т при Температуре минус 20 С в вертикальном положении,

заморож енные пробы хранят в при температуре минус 20°С до момента отправки в

биоаналитическую лабораторию.

13.4. Транспортировка образцовЗаморож енны е образцы плазмы из аликвоты 1 будут транспортироваться в

фармакокинетическую лабораторию в специальных термоконтейнерах чтобы обеспечить

сохранение'Заморозки во время транспортировки,





К О НФ ИДЕН ЦПАЛЬ Н ОПротокол А" П02/13

13.5. Хранение образцовХ ранение образцов плазмы с. момента их получения и до начала проведения аналитических

процедур проводится при температуре минус 20ЛС в пластиковы х пакетах, промаркированных

кодом исследования; номером периода исследования и рандомизационным номером

добровольца. Не допускается повторное размораж ивание/замораж ивание плазмы.

П ередаче в фармакокинетическую лабораторию подлежат: только аликвоты образцов

плазмы для анализа (аликвота ,!,). Контрольные аликвоты образцов плазмы подлежат хранению

на клинической базе. В .Случае необходимости проведения повторного анализа, контрольные

аликвоты образцов плазмы передаю тся в фармакокинетическую лабораторию гю письменному

запросу Ответственного исполнителя лаборатории и с письменного разреш ения Спонсора.

П ередача нроб образцов плазмы с клинической базы в фармакокинетическую Лабораторию

сопровождается актом передачи и направлением, в котором указываю тся: код исследования и

количество биообразцов. Н аправление подписывается Ответственным исследователем

клинической: базы, оригинал передается в фармакокинетическую лабораторию, а его копия

остается на клинической базе.

Время хранения проб в клиническом центре до передачи в фармакокинетическую

лабораторию - не. более 14 суток п осле окончания отбора последней пробы. Контрольные

образцы хранятся до утверж дения Спонсором отчета о результатах исследования или в течение

Года.

13.6. Аналитическая методикаКоличественное определение осельтамивира карбоксилата в плазме крови (К2 ЕВ ТА) будет

осущ ествляться с помощью высокочувствительного; селективного и валидированного метода,

высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селекгивным детектрованием (ВЭЖ Х-

\ Ю с исподе юг.знием внутреннего стандарта. Н вж ни й предел количественного .определения

(ЙЙОр) осельтамивира карбоксилата составит не более чем 50 нг/мл. Валидация метода будет

выполнена в соответствии о действующим руководством; по экспертизе лекарственных средств

и вклю чает.следую щ ие параметры: определение линейности метода; установление пределов

ко.шчесгвеннш о определения: Iочное 11. и достоверййсТВ‘ внутри чна ш I ической серий; точность

и достоверность между аналитическими сериями; селективность; процент экстракции;

стабильность аналнтов. Для хроматографического разделения будет использоваться колонка

О А О « Ф а р м а с и н г е з » , Р о с с и я С тр . 65 и з 9 5




К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол .№> П02/13

ЗЫтабги ЗЫт-Раск ХК.-ОБ8П (75мм, 2.0 мм ;■ и л и аналогичная по свойствам. В качестве подвижной фазы будет, исиользоватрся водно-ацетонитрильная смесь с:добавкой муравьиной кислоты. Экстракция анализов из плазмы крови будет проводиться методом жидкость жидкое I ной экс I ракнии метл |рс1 байтовым эфиром, с последующим;оерераствореиием образца в подвижной фазе. В процессе разработки возможны модификации метода не влияющие на качество и точность получаемых данных.

Анализ образцов плазмы здоровых добровольцев должен быть проведен аналитическими сериями, в каждой из. когорык до. гжны бы I ь пре. шив. 1ены образцы п.да '.мы от песком.ки\ добровольцев в 1 и во П периодах, по исследуемому лекарственному препарату и лекарственному препарату сравнения.

Каждая аналитическая серия должна включать образцы калибровочной кривой в диапазоне рабочих концентраций и образцами контроля качества минимум на трех уровнях концентрации:1.(,)(... М()С и Н()С для подтверждения установленной в процессе валидации точности и достоверности методики.

Заключение о иринягии.’шк.донении анаяйтйческйй серйв, делается На основании показателей точности методики в ходе количественного определения осельтамивира карбоксилата в образцах контроля качества, проанализированных в рамках аналитической серии. В случае необходимости, после завершения плановых аналитических серий может быть проведен цикл повторного анализа образцов. Цикл повторного анализа выпрляяется в соответствии с правилами,установленными для плановых аналитических серий.

13.7. Валидация аналитической методикиБиоаналитический метод, Используемый для определения осельтамивира карбоксилата в

плазме крови, должен быть надлежащим образом валидирован и документирован. Основная цель валидации, метода - доказать надежность данного метода для количественного определения концентрации анализируемого вещества в крови.

В процессе валидации должны быть оценены следующие характеристики биоанатипического метода:

1. стабильность основного раствора осельтамивира карбоксилата, стабильность осельтамивира карбоксилата. в плазме крови в услоцияд,обработки и в течение всего периода хранения (постпрепаративная стабильность; кратковременная температурная





К О НФ ИДЕНЦИАЛЬНОПротокол № П02/13

стабильность; стабильность после замораживания/оттаяния; долговременная

температурная стабильность);

2 . селективность;

3. ю чнпы ь:

4. достоверность:

5.. нижний предел количественного определения;

6 . калибровочное уравнением коэффициент корреляции;

7. темень эксI ракнии.

14. О Ц Е Н К А Б Е ЗО П А С Н О С Т И

14.1. Нежелательные реакции и явлении14.1.1. О пред елен и я

14.1.1.1 Н еж елат ельное я влен и е (НЯ)

Л ю бое неблагоприятное медицинское явление у добровольна, которому вводили

лекаре I ценный и рем ара I. и кою рос не обмза I см ы т имев г причийно-слЁДственИую связь с м им

препаратом. Нежелательное явление (НЯ), таким образом, может являться неблагоприятным

или непредвиденным признаком, вклю чая отклонения лабораторного показателя от нормы,

симптомом Иди заболеванием, связанным по времени С использованием лекарственного

препарата, вне зависимости от того, является ли оно связанным с самим лекарственным

препаратом.

14.1.1.2 Н епредвиденное неж елат ельное явлен и е

Нежелательное явлений,, природа или тяжесть которого, н е со гласу й ся с известной

информацией о продукте (например, с информацией в Брошюре исследователя об исследуемом

препарате или.с инструкцией ио медицинскому применению ).

14.1.1.3 Н еж елат ельная лекарст венная р еа к ц и я (НИР)

В ходе предварительного клинического применения нового лекарственного продукта или

нового применения этого продукта, особенно при отсутствии установленных терапевтических

доз, все неблагоприятные и непредвиденные реакции на лекарственный продукт, связанные с

любой дозой, должны расцениваться в качестве нежелательны х лекарственны х реакций.

В отнош ении имею щ ихся на рынке лекарственных продуктов: неблагоприятный и

непредвиденный ответ на лекарственный препарат, который развивается в дозах, обычно





К О НФН,М1:Н ЦИА ЛЬ Н ОПротокол .№ 1102:13

используемых у человека дня профилактики, диагностики и лечения заболевания или для

изменения физиологической функции.

Фраза «ответ на лекарственный препарат» обозначает, что причинно-следственная, связь

меж. лекарственным продуктом и нежс. пн единым явлением имеет, нп меньшей мере,

обоснованную вероятность, т.е. связь не может быть исключена.

14.1.1.4 С ерьезны е Н Я (СН Я)

Серьезным НЯ (СНЯ) будет считаться такое нежелательное явление, которое им еет

пощеприня! ые при т а к и с е р и с т о ю неже. спелыми о Явления (привело к смерти, представляет

непосредственную угрозу для жизни добровольца, привело к госпитализации или к

необходимости ее продления, привело к стойкой/выраженной, нетрудоспособности

(инвалидности), привело к нарушению эмбриогенеза).

Выражение «представляет непосредственную угрозу для жизни добровольца», относится к

явлению , при котором у добровольца имелся непосредственный риск смерти во время его

развития. Он не относится к явлению, которое гипотетически могло бы вызвать смерть, будь

ОН© белее выраж енным;

(„мери, добровольца, набранного в клиническое исследование; сама по себе является не

явлением, а исходом. Любое явление, которое привело к смертельному исходу, долж но быть

полностью зарегистрировано и долож ено, вклю чая смертельный исход, который развился в

течение 4 недель после заверш ения исследования, вне зависимости от его причинно

следственной связи с исследуемым продуктом.

При развитии СНЯ. доброволец исклю чается из исследования.

14.1.1.5 П рочие важ ные неж елат ельны е я влен и я

Прочие важные НЯ - это выраж енные гематологические и прочие лабораторные отклонения

и лю бые НЯ, которые влекут к вмеш ательству, вклю чая прекращ ение исследуемого лечения,

снижение дозы или назначение значимого дополнительного сопутствующего лечения.

Лю бое такое явление будет наблю даться исследователем до его разреш ения, стабилизации

состояния добровольца и предоставления спонсору всей информации о последующ ем

наблюдении.

При получении клинически значимы х патологических лабораторных, значений тесты будут

повторяться незамедлительно, контроль тестов будет проводиться до их нормализации п.п.ш

обнаружения адекватного объяснения.






14.1 .2 . В ы я в л ен и е и док ум ен т и р о в а н и е Н Р /Н Я

Все добровольцы при проведении исследования будут находиться под наблюдением

опытного персонала, клинической базы.

В процессе исследования будут проводиться диагностические процедуры, направленные на

оценку состояния добровольцев и своевременное выявление НР/НЯ.

При однократном применении осельтамивира риск развития побочных эффектов

минимален. МоТут отмечаться реакции, описанные в разделе 5 .1.1.8. данного протокола.

Добровольцы долж ны В емедленцо сообщать Исследователю в случае возникновения лю бого ш

этих симптомов.

Добровольцы должны сообщ ать Исследователю о лю бых нежелательны х явлениях,

независимо от того связаны лп они с приемом исследуемого лекарственного препарата (с точки

зрения добровольца). На протяж ении всего исследования в ходе обследования добровольца

исследователь должен активно выявлять нежелательные явления.

После окончания исследования добровольцам будет проведен заключительный осмотр и

обследование. Все случаи Н Я ш Н Я , выявленные в процессе исследованию вклю чая, также

явления, не имею щ ие прямой связи с исследуемым лекарственным препаратом, должны быть

зарегистрированы в истории болезни и ИРК. Информация о НЯ/СНЯ долж на вклю чать: дату и

время начала и окончания нежелательного явления, характер, интенсивность, вероятность связи

с исследуемым лекарственным препаратим, предпринятые меры, серьезность, исход.

14.1.3. О ц ен к а н еж ел ател ьн ы х я влени й

Информация обо всех НЯ, выявленных в ходе исследования, будет, регистрироваться в ИРК

и оцениваться в соответствии со следующими; Определениями:

Степени тяж ести НЯ

Для оценки тяжеСТЙкаждого НЯ будут пспо.п, швин, следующую трехбалпьную ш калу оценки:

Л егк ое: наличие признаков или симптомов, не влияющих на повседневную деятельность.

У м ерен н ое: явление имеет достаточную интенсивность, чтобы повлиять на повседневную

деятельность.

Т яж ел ое: невозможность работать или выполнять повседневную деятельность (недопустимое

явление).

П уичиннё-бледвт венная связь

Связь НЯ с исследуемым п р е п а р а т а будсэ оцениваться но ш кале ВОЗ:





К О НФ ИДЕНЦИАЛЬНОПротокол .№> П02/13

О пределенная - Клинические проявления НЯ, изменения лабораторных показателей возникают

в период приема препарата, не мОгут быть объяснены наличием сущ ествующ их заболеваний и

влиянием других факторов. П роявления НЯ регрессирую т после отмены, лекарства и возникают

вновь мри пны прном назначении.

В ероят ная - Клинические проявления НЯ, изменения лабораторных, показателей связанны по

времени с приемом лекарства, вряд ли имеют отнош ение к сопутствующим заболеваниям или

другим факторам, и которые регрессирую т с отменой препарата. О тветная реакция на

новIорнос на{начение п р еп ар ат ней шесч на.

В озм ож ная - Клинические проявления НЯ, изменения лабораторных показателей связанны по

времени с приемом препарата, но их можно объяснить наличием сопутствую щ их заболеваний

или приемом других лекарств И влиянием химических соединений. И нформация о реакции на

отмену лекарства неясная.

С ом нит ельная - Клинические проявления НЯ, изменения лабораторных показателей

возникаю т при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие

факгорш ,(лекарства,, -заболевания, Химические вещества), которые могут быть причиной ИХ

возникновения.

У словная - Клинические проявления НЯ, изменения лабораторных показателей, отнесенные к

НЯ, трудно оценивать. Необходимы дополнительные данные для оценки, или же эти данные в

настоящ ее время анализируются.

Н е подлеж ащ ая к ла ссиф икации - Сообщения о подозреваемой НЯ нельзя оценить, так как нет

достаточной информации, или же она противоречива.

14.2. Мероприятия в случае возникновения НЯ/СНЯК исследованию будет подготовлен стандартный набор средств для оказания экстренной

помощи. Будет подготовлен также набор для оказания реанимационной помощи

(интубационный набор, набор для проведения искусственной вентиляции легких, аегшрагор,

дефибриллятор, необходимые лекарственные препараты и др.). Во время проведения

исследования на клинической базе в день приема лекарственного препарата круглосуточно

должен находиться врач-реаниматолог,

В случае возникновения Н Я/СЧЯ Исследователь долж ен предпринять меры медицинского

характера, купирую щ ие нежелательные явления. В случае возникновения у здорового

добровольца в ходе исследования Н Я/СНЯ, угрожаю щ их здоровью и/или жизни, добровольцу ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 70 из 9.5:




К О НФ ИДЕНЦПАЛЬ Н ОПротокол .№ 1102:13

долж на быть оказана неотлож ная помощь. Наблюдение, з а добровольцами, перенесш ими

НЯ/СН Я, долж но продолжаться до полного выздоровления или до стабилизации состояния. Все

попытки получения дополнительной информации долж ны документироваться. На

И сследователявозлагаетея ответственность ;а проведение нсеч терапевтических, мероприятий и

заклю чительных процедур.

14.3. Последующее наблюдение за НЯ/СНЯИсход Н Я будут расценивать следующим образом:

* п олное разреш енне;

* неполное разрешение;

* и сх о д неизвестен;

* смерть.

В се нежелательные явления и серьезны е нежелательные явления долж ны наблюдаться до

нормализации клинического состояния добровольца. В случае берем енности ж енщ ину-

добровольца необходим о наблюдать весь период берем енности д о рож дения и оценки

новорож денного.

14.4. Срочные сообщения о безопасностиИсследователи долж ен проводин, наблюдения при НЯ до и \ ра [решения иди достиж ения

стабильного состояния. Информация последующ его наблю дения отмечается в формах НЯ

индивидуальны х регистрационных карт.

О ценка серьезности НЯ (да/нет) изначально проводится главным исследователем.

Все НЯ, классифицированные исследователем как серьезные, вне зависимости от их

причинной взаимосвязи с исследуемым препаратом, в течение 24 часов после получения

информации, д о д а н ы бьпI. сообщ ены уполномоченному по ф арм аквнщ зору компании ОАО

«Фармасинтез» Двойниковой Наталье Анатольевне:

По телефону: 8 (3952) 55-03-28;

- По факсу: 8 (3952) 55-03-25)

- По Е -таП : п . о ушкоуа. й Ы гагтазугЛ ег.сот.

Также следует сообщать о СНЯ, возникших после заверш ения исследования, для которых

причинная взаимосвязь с.исследованием представляется: обоснованной.





К О НФ И Д ЕН Ц И А Л Ь Н ОПротокол № П02/13

О лю бых случаях смерти в исследовании следует сообщ ать незамедлительно. В случаях,

когда .заключение патологоанатома мож ет способствовать установлению причины явления,

должно быть произведено вскры ш е. Кроме этого, следует предоставить материалы биопсии,

пора иц .1 крови и.заклю чения специалистов, если они необходимы.

Последующ ая и уточняю щ ая информация долж на направляться спонсору в течение 24

часов с мом ента её получения. При этоЦ заполняется и высылается новая форма серьезного

нежелательного явления (помеченная как повторная). В повторной форме долж но быть указано,

разрешилось лй явление. как осущ есIв.ы .Щ ь ено лечение, и продп.гжн.Г ли иеследуемый

участие в исследовании. Данная форма и полученное по факсу подтверждение сохраняется.

Полный отчет, вклю чаю щ ий разборчивые ксерокопии медицинской документации,

заклю чения специалистов, патологоанатомическое заклю чение (при наличии), заклю чение

исследователя относительно взаимосвязи серьезного нежелательного явления с препаратом,

будут предоставлен спонсору, если Это будет обоснованным.

Представитель спонсора (компании ОАО «Ф армасинтез») произведет оценку

В-занм&Связц нежели 1е. найм о ян. щния с исследуемым препаратом и сообщит, в соответствии

регуляторными требованиями, о лю бых серьезных нежелательных реакциях на препарат в

необходимые организации в течении 7 суток.

15. А Н А Л И ЗИ РУ Е М Ы Е Ф А РМ А К О К И Н Е Т И Ч Е С К И Е

П А РА М ЕТРЫ

Для каж дого добровольца рассчитываю т индивидуальные фармакокинетические

параметры, необходимые для оценки биоэквивалентности сравниваемых лекарственных

препаратов:

* ( п-., - величина максимальной концентрации осельтамивира карбоксилата в плазме

крови ;

® АУСдч - площ адь под фармакокинетической кривой «концентрация время» ;(от нуля до

последней точки отбора крови, при которой концентрация осельтамивира карбоксилата в

плазме не менее нижнего предела количественного определения (т-ЬЬОС))).

Для получения дополнительной информации рассчитываю т/также:

* АИС».^ - площ адь под фармакокинетической кривой «концентрация-время (от нуля до

бесконечности);

О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . Щ и з 9.5:





щ Тта, - время .установления максимальной концентрации;

* 1,\1 ( ( ' .)х 1 (Х.1':о - процент измеренной площади под кривой по отношению ко

всей площ ади под кривой, полученной посредством экстраполяции.

Значение параметров С-^р и Тта? устанавливаю т как наибольш ее из измеренных значений

концентрации у каждого добровольца и соответствующ ее время наблюдаемого. максимума.

Другие фармакокинетические параметры рассчитываю т внемодельным методом с

исио.и.тпванисм программцг КапеПка.

Проводят, сравнительный анализ И/Шй,® «Ш Оой ИЙ* для исследуемого

лекарственного препарата (Т) и лекарственного препарата исследования (Я), путем оценки их

отнош ения Т/Я для каждого йз указанны х фармакокинетических параметров в прямом, .3 .тля

ЩмдаАНШ-» АООтм также и в логарифмически преобразбванном.ВИде.

16. С Т А Т И С Т И Ч Е С К И Й А Н А Л И З Д А Н Н Ы Х

16.1. Количество добровольцевВ соответствии с регламентом фармакокинетического исследования, описанным в

М етодических указаниях М инздравсоцразвития РФ «О ценка биоэквивалентности

лекарственных средств» (М осква 2008), в исследование долж ны быть включены добровольцы, в

количестве достаточном для обеспечения статДСтической значимости исследования. При этом

•Мощность статистического теста ироверки биоэквивалентности долж на поддерживаться на

уровне не меньш е 80 % для выявления 20% -ных различий между показателями сравнения [4].

При планировании исследования априорные значения вариации основных показателей

сравнения; (АОС и < „...), необходимые для расчета размера выборки, могут быть оценены но

результатам сходны х исследований, литературным данным, а предварительная оценка

необходимого числа добровольцев мож:ет быть получена с помощ ью таблицы:

Ч исло д о б р о во л ь ц ев , н ео б х о ди м ы х для обесп еч ен и я 8 0% -ой м о щ н о ст и ст а т и ст и ч еск ого

крит ерия в случае л р г-н о р м а л ьн о го р а сп р едел ен и я (гран и ц ы до вер и т ел ьн о го и н т ервала

0 ,80 - 1 ,25; у р о вен ь зн а ч и м о ст и - 5% )

Коэффициент вариации СУЦЗ®)

/Гт//Гр0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 Ш ш

5 12 6 4 4 4 6 8 227,5 22 8 6 6 6 8 12 4410,0 36 12 8 6 8 10 2 0 • •4812,5 >48 16 10 8 10 4! .30 >4815 Ш 22 12 10 12 20 42 • •48О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 73 и з 9.5:




К О НФНДЬНЦИАЛЬ Н ОПротокол № П02/13

1 7,5- >48 30 16 14 16 26 >48 >4820,0 >4 8 38 20 16 18 32 >48 •182Й! >48 46 24 20 24 40 >48 >4825,0 >4 8 >48 28 24 28 48 >48 •1827.5 >48 >48 34 28 34 >48 >48 >4830,0 >4 8 >48 40 32 38 ш >48 •18

*СУ = [ехр(а‘!)- I]11'5, где - средний квадрат “ошибки” или остаточная внутрииндивидуальная вариация, определяемая при дисперсионном анализе послелогарифмической трансформации значений показателя;

/1-г - генеральное среднее показателя сравнения для исследуемого препарата;/1к - генеральное.среднее показателя сравнения дотя препарата сравнения.

Согласно данным литературы (Не О., МаззагеНа .1., \Уагй Р. СИшса! рЬ ап пасоктейсз о?

Й1е ргобги^ й з е к а т т г апс! Йз асйче теГаЪоШе Ко 64-0802:7/ СИп. Р Ь агтасо к тет -1999. V. 37.

N 6 . - Р. 471- 484.) при приеме препарата рег оз в дозе 75 м г коэффициент вариации для (

осельтамивира карбоксилата составаМ 25Д %, а Для АС10 §ч2 13,5 %. Таким образом, для

обеспечения мощности статистического теста не менее 80% (границы ДИ - 0,80-1,25, уровень

статистической значимости - 0,05) при отнош ении генеральных с ре. т и х ш г ц л ,\1. (1

тестируемого препарата и препарата сравнения в интервале 0,95 1,05 количество добровольцев,

вклю ченных в исследование, долж но быть не менее 28 человек. П редполагается вклю чить в

исследование равное количество мужчин и женщин.

На случай замены выбы вш их из исследования добровольцев к исследованию будет

подготовлено 4 дублера.

16.2. Статистический анализСтаТисТтгческий анализ данны х будет проведен в соответствии подходами, Изложенными в

М етодических указаниях Минздравсотдразвития РФ .«.Оценка биоэквивааентности

лекарственных средств» (М осква ;2008), Статистический анализ- данных будет проведен по

следую щему плану:

1) построение графиков, зависимости концентрации от времени для. каж дого

добровольца в исходных единицах (совмещенные для обоих ЛП на одной

координатной сетке) и в логарифмически преобразованных, а также построение

графиков зависимости средних значений концентрации от времени для обоих ЛП

в исходных и .101 арифмическн иреобра шианнич с. шпица''.;

2) на основании полученных данны х установление показателей Стах и Тта* у

каждого добровольца для исследуемого лекарственного препарата и

лекарственного препарата сравнения. В качестве значения Щц й принимается ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 74 из 9.5:




К О НФ ИДЕНЦИАЛЬ Н ОПротокол .№> П02/13

первое (по времени) наибольш ее значение концентрации препарата в крови.

Значением Ттал является время достиж ения С№а,.

Будет произведен расчет следую щих показателей:

• значения показателей М (

• процент измеренной площ ади под кривой, по отношению к площ ади под кривой,

полученной посредством экстраполяции по формуле (АЫС о-|/АЫС Щ 100%;

• логарифмическое преобразование пока ;а гелей ( щ, А Ь С . ^

в показатели описательной статистики для значений \У ( .,. А И С ож ( Г „ -

среднее арифметическое значение (Меап), среднее геометрическое значение

(Оеотп Меап.), стандартное отклонение среднего результата (8И), коэффициент

вариации (Щ Ц, мёдТ1ана (Мес1шп),:

9 выполнение многофакторного дисперсионного анализа для логарифмически

преобрдебваДВых показателей ( АТ’Вд-,, А-УСо-ю, осш вывфясй на см етан ной

модели: фактор «Субъекты» — случайный, факторы: «П оследовательность

приема», «Препарат» и •• Период* — фиксированные и расчет коэффициентов

меж субъектной и внутрисубъектной вариации для указанных параметров.

9 вычисление значений 90% доверительных интервалов отношений ( А У С ^

ду«:При расчете параметров фармакокинетики не будут учитываться показатели ниже предела

количественного определения.

16.3. Исключение резко выделяющихся наблюденийПри проведении опенки бпоэквивалентности может быть обнаружено, что у одного или

нескольких испы туемых различия между параметрами или их: отнош ения значимо отличаются

от таковых у основной группы (резко выделяю щ иеся наблю дения - «оиШегз»):. Выявление

таких наблю дений проводится при помощи специальных статистических тестов. Для

демонстрации наличия таких наблю дений использую тся графические методы.

Исклю чение резко выделяю щ ихся наблю дений не может быть проведено на основании

статистического анализа данных иди из соображений фармакокинетической целесообразности.

Допускается исклю чение только тех испытуемых, для которых после приема препарата

сравнения (но не исследуемого препарата) значение А1 ( оказалось меньш е 5% от



К О НФ ИДЕН ЦПАЛЬ Н ОПротокол ,М> ПО2/13

среднегеометрического значения А р С , вычисленного для препарата сравнения с учетом

исключаем'ого значения; и испытуемых, у которы х уровень лекарственного препарата в пробах

крови до начала испытаний составлял более 5% от значения < П ричины исклю чения

должны б ы 11. обоснованы г. отчете

16.4. Подлежащие включению добровольцыДля вклю чения в исследование подходит популяция здоровы х добровольцев, которые

соответствуют критериям вклю чения/невклю чения. Для Описания демографических данных и

проведения анализа бе«опасное I н будут использовать данные всей рандомизированных

добровольцев, которые получили, по меньшей мере, одну дозу препарата (исследуемого

продукта).

Набор данных включает всех добровольцев, которые имели поддаю щ ую ся оценке

переменную первичной кинетики. Для расчета параметров фармакокинетики будут

использовать концентрации осельтамивира карбоксилата в крови.

17. С Т А Т И С Т И Ч Е С К И Й О Т Ч Е Т17.1. Итоговое представление результатов измерения концентрации вещества

Значения концентраций д л я каждого, времени отбора пробы; для;каждого добровольца;,да®

исследуемого лекарственного препарата |Т ) и лекарственного препарата сравнения (К.) должны

быть представлены в виде таблиц.

Если какие либо значения концентрации будут: отсутствовать, то это должно быть

отображено соответствующ им образом и указаны причины (по причине утери результатов

анализов, ошибок во время взятия пробы и т.д!). Кроме того, для каж дой точки .отбора пробы

должны быть приведены данные описательной статистики (среднее арифметическое,

стандартное пт к.юнение. коэффициент вариации I. Если концентрация вещееI на в пробе ниже

предела количественного определения метода, при статистической обработке данны х считается

«0 нг/мИ»,.

Результаты определения концентрации осельтамивира карбоксилата в биологических

(Образцах , то р и вольней, Которые не Заверш или полную схему отбора проб крови, в

статистический анализ данных не включаются.





К О НФ ИДЕИЦИАЛЬ Н ОПротокол ,М> ПО2/13

17.2. Представление списка фармакокинетических параметровВ статистическом отчете необходимо представить список всех фармакокинетических

параметров, используемых при статистическом анализе.

17.3. Представление итоговых оценок исследуемых ФК-парамегровДля каждого добровольца должны быть приведены значения параметров, указанных в

разделе 16 данного протокола, для исследуемого лекарственного препарата (Т) и

Лекарственного препарата сравнения (К) соответственно. Для каж. ми о лекарственного

препарата долж ны быть также приведены показатели описательной статистики (среднее

арифметическое или медиана, стандартное отклонение, а также коэффициент вариации) в виде

таблиц .

17.4. Представление результатов статистического анализаРезуЩ Щ гы акали ш . ин арифмически преобразовываемый параметров должны бы 11,

представлены в виде таблиц для каждого параметра.

Результаты дисперсионного анализа Значений ( „ • и АНЕдц, в ||жШ У® §ж вклю чаю щ ие

источники вариации, число степеней свободы, сумму квадратов, средний квадрат),.',Г-отношение

и р-значения, а также полученные внутри и меж субъектные коэффициенты вариации должны

б ы т ь П р е д с т а в л е н ы в в и д е Т аб л и ц ы .

Долж ны быть представлены результаты границ 90% доверительного интервала для

средцеГО.Значения ( „ ., п Д1 ( г,

17.5. Оценка биоэквивалентностиВывод о биоэквивалентности делается с использованием подхода, основанного на 90 %

. твори I единых йнтервалаЗС о I ношения средних '.падении параметров ( и ЗШЕде для

исследуемого лекарственного препарата (Т) и лекарственного препарата сравнения (К).

Препараты сш п анчся биоэквивалентнымй, если 9 0%: доверительный интервал для отнош ения

их средних значений АЫСо-! находится в пределах 0,80-1,25 (80-125% ), а для отнош ения их

средних значений Щ цщ находится в пределах 0 ,7 ' 1,33 (7 ' 153%;. что сйязанй с бойВвеЙ

вариабельностью данного показателя, подтверждаемой преды дущ ими исследованиями и

Литературными данными.



(ЗА О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 77 и з 9 5




К О Н Ф И Д Е Н Ц П А Л Ь Н ОПротокол № П02/13

18. П РЯ М О Й Д О С Т У П К П Е Р В И Ч Н Ы М Д А Н Н Ы М /

Д О К У М ЕН ТА М

18.1. Первичные данные и записиПервичные данные —«это вся информация, которая содержится в оригинальных записях и

заверенных копиях касательно клинических данных, наблюдений и других мероприятий в рамках исследования, и которая необходима для реконструкции и оценки исследования. Первичные документы клинической базы представляют собой оригинальные документы, данные и записи (амбулаторные карты, истории болезйи, бланки с результатами анализов, записи )К1 и другие).

Исследователь клинической базы и ответственный исполнитель фармакокинетической Лаборатории должны способствовать проведению Мониторингов, аудитов и инспекции исследования, регуляторного инспектирования, а также представлению прямого доступа к первичным данным.'записям.

Исследователь соглашается с тем, что представители спонсора, уполномоченные им лица и представители уполномоченных органов могут просматривать ту часть исходной медицинской документации, которая напрямую касается исследования (включая данные лабораторных и н а . ш ю г . , д а н н ы е ЭКГ, документацию при н о е п . и. ю н и и н а ц и с т о в в стационар и и \ в ы п и с к е и •.

стационара в период участия в исследовании и данные вскрытия при случаях смерти добровольцев субъектов в исследовании).

19. К О Н Т Р О Л Ь КАЧЕСТВА И О Б Е С П Е Ч Е Н И Е КАЧЕСТВА

Спонсор клинического исследования согласно требованиям Надлежащей клинической практики отвечает за: осуществление мероприятий В рамкач системы обеспечения Качества и

контроля качества при проведении клинического исследования.Главными элементами обеспечения качества проведения клинических исследований

являются мониторинг и аудит:Контроль качества проведения клинического исследования включает осуществление

мониторингов и аудитов для обеспечения:, не '.опасное! и здоровья добровольцев, надежности полученных данных и соблюдения требований утвержденного протокола.

В процессе данного исследования предусмотрен контроль качества проведения данного ОАО «Фармасинтез», Россия Стр. 78 из 9.5:




К О НФНДЬН ЦИА ЛЬ Н ОПротокол .№> 1102:13

исследования со стороны С понсора - мониторинг. М онитор, назначенный С понсоров, будет

периодически связываться с исследователем и выполнять визиты для анализа всех относящихся

к исследованию первичных данных/записей, проверки соблю дения протокола, а также полнены,

правллы ю еш и точности всех записей в ИРК в сравнении с первичными данными.

Исследователь будет сотрудничать с монитором в целях устранения всех выявленных

расхождений.

Аудит: в данном исследовании не планируется, однако может быть проведен в; случае

НСобхо. 1.ИМОС1 и.

В фармакокинетической лаборатории с целью обеспечения качества исследование должно

проводиться в соответствии с основными правилами ОЬР, вклю чая соблю дение стандартных

операционных процедур, утвержденных в Лаборатории. Контроль качества должен

обеспечиваться путем постоянного проведения внутреннего контроля уполномоченным лицом

по качеству лаборатории и Росздравнадзора.

20. А С П Е К Т Ы Э Т И К И

20.1. Совет по этикеИсследование будет проведено в соответствии с разреш ением на проведение клинических

исследований М инистерством здравоохранения Российской Ф едерации, Надлежащей

клинической ^практикой и в соответствии С этическими принципами,; изложенными в

Х ельсинкской Декларации.

Лее. ы доваю .ш Должны обеспечить начало и проведение клинического исследование под

контролем и одобрением С овета по этике М инистерства здравоохранения Российской

Федерации. П еред.началом исследования Спонсор должен направить копии протокола, формы

информированного согласия и брош юры исследователя в Совет по этике М инистерства

Здравоохранения Российской.Ф едерации для рарсмотрения и одобрения.

До начала исследования Спонсор должен получить от Совета по этике одобрение

протокола и прочих представленных документов в письменном виде с указанием даты

Исследователи не должны вносить каких-либо изменений в исследование без одобрения

С овета по этике М инистерства здравоохранения Российской Федерации за исклю чением

случаев, когда эти изменения необходимы для устранения очевидных непосредственных утроз

благополучию добровольцев. При незначительных изменениях ранее одобренного протокола в





К О НФ И ДЬНЦ ИА ЛЬН ОП рот окол .№> П 02/13

период, на который распространяется первоначальное его одобрение, возможно их ускоренное

рассмотрение Советом По этике М инистерства здравоохранения Российской Ф едерации, если

это допустимо. И справления незначительных неточностей в протоколе или изменения плана

исследования без этической: звачнэдэсгв, буту I направлены в; Соцет по этике Минис Iсрсл ва

здравоохранения Российской Федерации в уведомительных целях. В подобных случаях

исследование может быть продолжено без формального одобрения Советом по Этике

М инистерства-здравоохранения Российской Федерации.

И селеД^йфе.® должен немедленно сооби1,ан, в ЛЭК о: любых изменениях в исследовании,

неожиданных проблемах, вклю чая риски для добровольцев или прочих лиц, а также о любых

отклонениях от протокола с целью устранения непосредственной опасности для добровольцев.

Спонсор доджей немедленно сообщать в Совет по этике о лю бых изменениях в

исследовании, неожиданных проблемах, вклю чая риски для,.Добровольцев иди: прочих лиц, а

также о лю бых отклонениях от протокола с целью устранения непосредственной опасности для


20.2. Разрешение регуляторных органовРазрешение регуляторных органов на выполнение, исследования будет подучено в

соответствии с применимыми регуляторными требованиями государства, где проводится

клинйческйе исс. ю. юнание. Все одобренные док;, м е т ы доджны бм п . но.р. йены до выполнения

добровольцем каких-либо процедур исследования, вклю чая тесты скрининга.

Сйонсор совместно с исследовательской базой отвечаю т за соблю дение всех

законодательных требований к исследованию в отношении предоставления сведений и

уведомления уполномоченных органов.

20.3. Этическое проведение исследованияЭто исследование будет проведено в соответствии с принципами Н адлежащ ей клинической

практики и в соответствии с действующ ей редакцией Федерального закона «Об обращ ении

лекарственных средств» N 61-ФЗ от 12.04.2010.

20.4. Информационный листок пациента (добровольца)Перед началом исследования исследователь получит добровольное подписанное и






датированное письменное согласие от каждого добровольца после того^ как надлежащ им

образом разъяснит цели , методы, предполагаемую пользу, возможные риски и все иные

аспекты исследования, которые могут повлиять на реш ение добровольна принять участие в

и с с л е д о в а н и и . Форма, согласия должна, б и т , подписана, и датирована добровольцем до

выполнения им любых связанных с исследованием процедур, вклю чая тесты скрининга для

оценки пригодности.

Исследователь объяснит, что добровольцы имеют: полное право отказаться о.т«участия в

и с с л е , ю в а н к и иди о гожа 11. согласие в лю бой’ момейт, бе •: в с я к и х п о с л е , 1.с I вии Для своего

дальнейш его лечения и без объяснения причин.

Каждого добровольца проинформирую т о том, что его/ее первичные записи, в том числе

связанные с исследованием, могут изучать монитор исследования, аудитор отдела обеспечения

качества или инспектор органов здравоохранения, в соответствии с действующ ими

нормативными требованиями.

21. О БРА БО ТК А Д А Н Н Ы Х И Х РА Н ЕН И Е ЗА П И С ЕЙ

21.1. Конфиденциальность данныхКонфиденциальность информации о добровольцах., защищена действую щ ими Законами и

нормативными актами. И мена всех добровольцев, принимаю щ их участие в исследовании,

строго конфиденциальны.

Исследователь должен обеспечить соблю дение анонимности добровольцев. В ИРК и

прочих документах добровольцы не должны идентифицироваться по своим именам и

фамилиям. Идентификация добровольцев осущ ествляется по первым буквам фамилии, ИМени и

отчества добровольна (Ф ИО), дате рож дения (ДД/М М /ЕЕЕЕ) и индивидуальному номеру :

При вклю чении в исследование каждому добровольцу И сследователем присваивается 33-

зн ачэдЦ уникальны й ндш тификационны й. код, состоящий, и 1 цифровы х и буквенных

обозначений.

Исследователь должен вести отдельный И дентификационный Ж урнал индивидуальных

номеров, фамилий, адресов, телефонов и номеров медицинской документации (если имеются).

ИсслеДбвательЦолжен хранить в строгой конфиденциальности документы, не предназначенные

для передачи С понсору, в частности, подписанные И нформационные листки пациентов и

Идентификационный Ж урнал.



К О Н Ф И Д Ш ЦИА ЛЬ Н ОПротокол ,М> ПО2/13

Персонал спонсора и лю бые уполномоченные им лица обязую тся соблюдать

конфиденциальность данных добровольцев. В течение исследования все данные, направляемые

Спонсору;, будут идентифицироваться только по идентификационному коду (номеру

добровольца).

21.2. Сбор данных и ведение записей на клинической базе2 1 .2 .1 . П ер в и ч н ы е док ум ен ты

Первичные докучен I ы клинической (базы представляю т собой- оригинальные документы,

данные и записи (амбулаторные карты, истории болезни, бланки с результатами анализов,

записи ЭКГ' и другие). Лица, уполномоченные Главным исследователем, вносят информацию о

добровольце и ;егб'участий в исследовании в первичную документацию перед перенесением в

ИРК. П ервичные документы должны предоставлять возмож ность восстановления хода

исследования, идентифицировать личность добровольца: Она должны храниться на

клинической базе в условиях, не допускаю щ их несанкционированны й доступ.

2 1 .2 .2 . И н д и в и д у а л ь н ы е р еги ст р а ц и о н н ы е карты (И РК )

И нформация из первичной документации переносится в ИРК только лицами,

уполномоченными П ивны м исследователе^. Данные из первичной (документации переносятся

в ИРК в кратчайш ее время, желательно в тот же или на следую щ ий день. Они должны

подпои вю СоответствоВаЩ первичным докучен гам. Зэцйси вносиIсм разборчиво, черной

ш ариковой ручкой, разрешенной для применения в официальных документах и

обеспечивающ ей достаточную контрастность при копировании. Все требуемые поля должны

быть заполнены. При отсутствии данны х ставится прочерк, причина пропуска данны х вносится

в раздел ИРК «Комментарии».

И справления в ИРК вносятся таким образом, чтобы осталась разборчивой предыдущ ая

'.аписв (персчеркивнею я одной гонкой ч е р т и ). Исправление;датируелея:ш заверяегся;подписью

лица, внесшего первоначальную запись.

П оследняя страница ИРК долж на быть подписана уполномоченным исследователем.

Данная подпись подтверждает, что данные, внесенные в ИРК, соответствуют: (первичной

документации.

Подписанные оригиналы ИРК перелаю !са Спонсор;., копии архивируюIея на клинической

базе.



(ЗА О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 82 и з 9 5




К О НФ ИДЕНЦИАЛЬ И ОПротокол .№> 1102:13

21.3. Сбор данных и ведение записей в фармакокинетической лабораторииВ фармакокинетической лаборатории к числ;. первичных документов относятся: все

хроматограммы, полученные в ходе валидации метода и анализа биологических образцов, заполненные регистр анионные формы, лабораторные журналы, журнал: исследователя, а также электронные данные. Все первичные документы заполняются лицами, уполномоченными ответственным исполнителем, в максимально короткий срок после получения данных и или выполнения процедуры. Первичные документы должны обеспечивать проележиваемость всех этапов н процедур нес.ю\Джанни, идентификацию хроматограмм всех валиДаЦйонных и анализируемых образцов. Записи, относящиеся к исследованию, должны быть четкими и разборчивыми, вносимые исправления не,должны закрывать первоначальную запись, рядом должны стоять дата и подпись исследователя. Первичные и отчетные документы биоаналитической фазы исследования формируются в четко идентифицируемый файл исследования, который сохраняется в архиве лаборатории.

21.4. Хранение документацииИсследователь Должен хранить всю необходимую документацию исследования на

протяжении не менее 15 лет.При отсутствии такой возможности Исследователь должен согласовать со Спонсором

альтернативный вёрйайт, ч I о. 1.о. скно бы гг. оформлено докуМейтштМю.

Исследователь должен предпринимать меры для предотвращения случайного или преждевременного уничтожения этого документа. Исследователь обязан вести конфиденциальный список идентификационных кодов добровольцев, который обеспечивает уникальную связь между; первичными -записями, в которых указано имя, и анонимными данными ИРК, предназначенными для спонсора. Исследователь должен организовать хранение этого конфиденниа. н.тн о кода в течение как минимум 15 лед после завершения или прекращения исследования.

Уничтожать документы исследования недопустимо без предварительного письменного соглашения между спонсором и исследователем. Если исследователь желает передать . мне;, чешашио исследования иной строке. либо перевезтй их в другое мес го. спонсор должен быть оповещен об этом.

Основные документы, подлежащие хранению на клинической базе:






* Подписанные формы информанионных листов пациентов;

* Ж урнал скрининга-рандомизации;

* Диет распределения обязанностей (лист образцов подписей) на клинической базе;

* Копил ИРК всех добровольдев;

* Записи по учету/лекарственного п р еп ар ат ;

* Записи о биологических пробах;

» Все первичные документы;

* Другие . |,окучен I м. по. (лежащие хранению.

Все записи и документы, касающ иеся фармакокинетической (биоаналитической) фазы

исследования, в том числе первичная документация, вклю чая оригиналы хроматограмм (в

электронном виде)) хранятся в архиве лаборатории фармакокинетики, проводившей

исследование, не менее 15 лет.

22. О Б Я ЗА Н Н О С Т И И С СЛ ЕД О В А ТЕЛ ЕЙ

Исследователи (клинической базы и фармакокинетической лаборатории) должны быть

ознакомлены с действующ им законодательством, Хельсинкском декларацией, принципами

Надлежащей клинйчёёкой практики, и работать в соответствии с ними. В процессе проведения

исследования главны й исследователь, клинической ба :ы. готетсхвепый исполничей,

фармакокинетической лаборатории и задействованный персонал не имею т права отклоняться от

требований данного протокола.

В клиническом центре Должен быть сформирован файл документов (файл И сследователя) в

соответствии с ОгСР.

В фармакокинетической лаборатории должен быть сформирован файл по данному

исследованию.

К обязайДостям, огне! с гненного исполни имя ф арчлкокине!ической чае I и исследоцанмя

относится:

- утверждение программы валидации метода количественного определения

исследуемого вещ ества в плазме крови здоровых добровольцев на основании протокола

клинического исследования;

- обеспечение гарантии, что копия программы валидации своевременно передана

уполномоченному лицу по качеству;






- обеспечение гарантии, что программа валидации и план-график исследования, а также

стандартные операционные процедуры доступны для персонала лаборатории:

- обеспечение гарантии, что установленные в лаборатории процедуры выполняю тся, а

эгакже оценивается и документируется влияние . 11061.1-с отклонений- от прщ окода

исследования на качество и целостность исследования, и в случае необходимости

принимаю тся соответствующ ие корректирую щ ие действия.

Руководитель фармакокинетической Лаборатории (О тветственный исполнитель) Лично

о I вечасч за ебаТфетсташё прово. 1.ичых исс. юдпваний требованиям 11н.|, ю жащей .набора I орной

практики (СЕР).

23. Ф И Н А Н С О В Ы Е А С П Е К Т Ы И С СЛ ЕД О В А Н И Я

Всем добровольцам, принявш им участие в исследовании, будет выплачено денежное

вознаграж дение в размере 15000 (пятнадцати тысяч) рублей.

При преж. 1счфечсиним выбы тии!и . юброво.н.на и ; исследования но причинам, спя '.анным с

безопасностью добровольца, денежное вознаграждение выплачивается пропорционально

объему принятого в исследовании добровольцем участия.

При выбывании из исследования по собственному желанию, а такж е по причине

несоблюдения требований протокола и/или правил пребывания в клинической базе

. цюрово. ти х .денежное во икн ражденис не вы плачивай са.

24. СТРАХОВАНИЕ

В соответствии со статьей 44 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств»

N 61 ФЗ от 12.04.2(310 до. начала исследования проводится процедура страхования

добровольцев. Страховой полис будет выдаваться участникам исследования на руки вместе с

Информационным лис I ком .Добровольца, (1 I рахование жизни и ;.щровва добровблфйев,

участвую щ их в исследовании будет обеспечено в соответствии с Постановлением

П равительства РФ № 714 от 13.09.2010.

В случае нанесения вреда здоровью добровольца, связанного с клиническим

исс. 1е, чованиеч. С траховая компания, с Которой спонсор заключил: договор страхования,

обязуется возместить все затраты на необходимое медицинское обследование и лечение,

потребность в котором возникнет в результате непосредственного воздействия испытуемого





К О НФ ИДСНЦИАЛЬНОП рот окол .№> П 02/13

препарата в/или медицинских манипуляций, применяемых согласно Протоколу исследования.

Компания ОАО «Фармасинтез» заключила, договор о страховании жизни и здоровья

добровольцев, принимаю щ их участие в исследовании биоэквивалентности лекарственных

препаратов для;медицинского применения, в соответствии с действующ им законодательством,

Российской Ф едерации о страховании, со страховой акционерной компанией «Энергогарант»

(лицензия № 183477, выдана Ф едеральной службой страхового надзора М инистерства

финансов Российской Ф едерации 16.02.2006).

25. Ф И Н А Л Ь Н Ы Й О Т Ч Е Т О К Л И Н И Ч Е С К О М

И С С Л Е Д О В А Н И И

После проведения исследований по валидации метода количественного определения

осельтамивира карбоксилата в крови, Ответственный исполните.п. фармакокинетической

лаборатории готовит промежуточный отчет о валидации метода. После заверш ения

фармакокинетической части исследования Отнётственный йсполнитель фармакокинетической

лаборатории готовит аналитический отчет. Финальный отчет об исследовании составляется из

отчета клинической базы на основании данны х клинической фазы исследования, схемы

рандомизации* данных фармакокинетического Диализа и статистической обработки

результатов.

Финальный отчет должен быть, составлен согласно требованиям к отчету о клинических

исследованиях. Отчет предоставляется н а русском языке в трех экземплярах. О ригиналы ИРК

добровольцев клиническая база передает: Спонсору вместе с Отчетом.

Финальный отчет по результатам клинического исследования должен содержать (но не

ограничиваться) следую щ ей инф ормацией:

1) Н азвания лекарственны х препаратов-объектов исследования и наименования

фирм 11рои ;во.ннедеи.

2) Н омера серий лекарственны х препаратов-объектов исследования, данные о сроке

и х годности.

3) Демографические и антропометрические данные добровольцев.

4) Проведение скрйнйнМ ДцбровойБцев.

| | Способ введения исследуемых лекарственны х препаратов и их дозы.

6) Схему рандомизации добровольцев.






Ц Поправки к протоколу.

8) М етодику отбора биологического материала и его предварительную обработку», а

также условия хранения проб.

9) О писание аналитического метода: И отчет о валидаций метода (в форме

прилож ения к финальному отчету), вклю чая демонстрационные хроматограммы,

которые охватывают весь диапазон значений, образцы контроля качества и проб


10) О писание процедур фарчакшсинемического ана.чиЦ и оценки

биоэквивалентности с указанием использованных программных средств.

1:1.) Итоговые количественные значения концентраций вещ ества в крови для каждого

мом ента времени отбора и для каждого субъекта, как Для исследуемого

лекарственного препарата, так и для лекарственного препарата сравнения.

12) Итоговые оценки параметров, анализируемых в данном испытании, к ж для

исследуемого лекарственного препарата, так и для лекарственного препарата

сравнения, вклю чая средние арифметические, стандартные отклонения.

13) Средние геометрические значения лог-нормально распределенных параметров

фармакокинетики, соответствую щ ие интервальные оценки.

14) Результаты дисперсионного анализа, значения соответствую щ их коэффициентов

вариации.

15) Статистические критерии, использованные для оценки биоэквивалентности, и

результаты этой оценки.

16) Резуявт.аты статистического анализа соответствующ их параметров вместе: со

сравнениями исследуемого лекарственного препарата с лекарственным

препаратом сравнения.

17) Индивидуальные фармакокинетические профили.

18) Усредненные фармакокинетические профили.

19) Данные о добровольцах, которые выбыли или были исклю чены из исследования.

20) Информация о побочны х реакциях/явлениях.

21) Выводы.

В отчете долж но быть .четко сформулировано заклю чение о Гитчсвива. кчннос ги .двух

лекарственных препаратов. Выводы и рекомендации долж ны соответствовать полученным

результатам. Кроме отчета, долж ны быть предоставлены оригиналы ИРК и, по требованию

(ЗАО «Фармасинтез», Россия Стр. 87 из 9.5:




К О Н Ф И Д Е Н Ц И А Л Ь И ОПротокол № П02/13

Спонсора, копии первичных хроматограмм (не менее 30% от общего числа).

26. П У Б Л И К А Ц И И

Все ма I ериа. и.1, док\ меты й'Й.нформания, прёд6с®4рД|йй;Ьщ Спонсором Исс. ыдова I е. но. ц все Материалы, документы и информация, подготовленные или разработанные в ходе исследования, конфиденциальны и являются собственностью Спонсора.

Все документы Спонсора носят конфиденциальный характер и не подлежат разглашению. Исследователь соглашается нсйОльзова® информации) тбиько в целях проведения этого

исследования н ни с какой другой пелыо, если не получено предварительного разрешения Спонсора.

Согласно международному законодательству и законодательству РФ, участие добровольцев в исследовании не подлежит разглашению.

Исследователь должен сохранять конфиденциальность информации всех данных исс.ыдования. и$|есдщтЩ .8й письменных ииочников (протокол клинического' исс. 1с.ювапия. брошюра исследователя, список фамилий добровольцев, их личные 'медицинские данные, финансовые документы, содержание подписанных документов и договоров) Ш из устных источников (конференции; совещания, личные переговоры относительно проведения исследования).

Сведения об исследовании мшчл быт ран латсны:• после предварительного согласования со Спонсором;.* в порядке, предусмотренном законом;Ш после публикации Спонсором основных данных исследования.

27. СО ГЛАСОВАНИЕ П РО ТК О Л А

Подписи ответственных лип на странице подписей протокола означают письменное Подтверждение согласия проводить исследование в соответствии с данным, протоколом и должны быть получены перед началом исследования.





К О НФ ИДЕНЦИАЛЬ Н ОПротокол .№> 1102:13

28. И ЗМ Е Н Е Н И Я В П РО В Е Д Е Н И И И С СЛ ЕД О В А Н И Я

28.1. Поправки к протоколуПри проведений, клинического нес. юдовмимя в материалы исследования: могут быть

внесены изменения и дополнения. Такие изменения и дополнения рассматриваю тся как

поправки.

Поправка к протоколу - письМённое- описание изменений или формальное разъяснение

текста протокола клинического исследования. Поправки могут быть существенными и

Несущ ественнЫмн.

П о п р а в к и к м а т е р и а л а м к л и н и ч е с к о г о и с с л е д о в а н и я с ч и т а ю т с я с у щ е с т в е н н ы м и , е с л и о н и

■Могут о к а з а т ь в л и я н и е н а :

* безопасность»,физическое или психическое благополучие добровольна;

* научную ценность исследования;

* проведение клинического исследования;

в качество или безопасность исследуемого лекарственного препарата.

Для данного исследования будут являться существенными поправки:

9 с в я з а н н ы е с п р о т о к о л о м (и з м е н е н и е д и з а й н а и с с л е д о в а н и я , г р а ф и к а о т б о р а п р о б ,

д о б а в л е н и е н и ц и с к л ю ч е н и е т е с т о в ;в д и п о к а з а т е л е й , к о л и ч е с т в о д ц б р а в о л ь ц е в ,

в о з р а с т н о й д и а п а з о н д о б р о в о л ь ц е в , к р и т е р и и в к л ю ч е н и я , к р и т е р и и н е в к л ю ч е н и я ,

м о н и т о р и н г б е з о п а с н о с т и , и з м е н е н и е р е ж и м а д й з и р о в а н и я и с с л е д у е м о г о

л е к а р с т в е н н о г о п р е п а р а т а , и з м е н е н и е л е к а р с т в е н н о г о п р е п а р а т а с р а в н е н и я ,

и з м е н е н и е М етода с т а т и с т и ч е с к о г о а н а л и за ) ;

9 связанные с организацией клинического исследования (замена главного

исследователя либо привлечение новы х исследователей, зам ена клинической базы

исследования или вклю чение дополнительной .клинической базы);

9 связанные с исследуемым лекарственным препаратом (поправки данных о

качестве исследуемого лекарственного препарата, поправки названия или кода

I и. следуемо! о Лекарственного препарата, материала первичной упаковки,

производителя действующ его вещ ества, производственного процесса

действую щ его вещ ества, спецификаций действую щ его вещ ества, производства

лекарственного препарата, спецификации лекарственного препарата,

спецификаций вспомогательных вещ еств в случаях, способных влиять на






действие лекарственного препарата, срока хранения, вклю чая хранение после

первого раскрытия, сущ ественных изменений состава лекарственного препарата,

Условий хранения, методик исследования действую щ его вещ ества и методик

неследов;шйя.,готоврго лекарственного препарэта).

Разрешение на существенные поправки к материалам клинического исследования выдает

М инистерство здравоохранения РФ после экспертизы предоставленных спонсором материалов.

Гх.ш поправки являю тся несущ ественными, они согласовываю тся (в письменном виде)

Цёжду1 Спййсорожг и Исследователей): Спонсор при предоетавлёйй! отчета, в регуляторный

орган предоставляет сообщ ение о несущ ественных поправках.

Л ю бое изменение протокола будет согласовано между исследователем и спонсором до его

принятия к действию.

28.2. Преждевременное прекращение исследованияИсследователь и спонсор оставляют за собой право в любой момент врем ени прекратить

исследование. При необходимости процедуры будут согласованы после консультации с обеими

сторонами. В медйент прекращ ения исследования спонсор и исследователь обеспечат

выполнение полож ений для защиты интересов добровольнее, участвую щ их в исследовании.

28.3. Отклонения ог протоколаЗа исклю чением неотложной ситуации исследование будут проводить в соответствии с

описанием одобренного протокола. Любое отклонение.от протокола будет регистрироваться и

объясняться в заклю чительном отчете исследования.

Все релевантные отклонения от протокола,будут регистрироваться,например:

• добровольцы, которые могли вступить в исследование, даж е если не удовлетворяют

критериям вкщочения;

• добровольцы, у которых во время исследования могли развиться критерии невключения;

• добровольцы, которые могли получить неправильное лечение или Дозу;

• добровольцы, которые м о г ш получить исклю ченное сопутствую щ ее лечение;

• доброшу ||,цы, исклю чённые из ннаш '.а первичной переменной






29. Л И ТЕ РА ТУ РН Ы Е И С Т О Ч Н И К И

.1. Н а ц и о н а л ь н ы й с т а н д а р т Р Ф Г О С Т Р 5 2 3 7 9 -2 0 0 5 « Н а д л е ж а щ а я к л и н и ч е с к а я п р а к т и к ^ » ,

2. Руководство гю экспериментальному (доклиническому) изучению новых

фармакологических веществ. - М.: ОАО «ИЗДАТЕЛЬСТВО «М ЕДИ ЦИ НА », 2005, -

832С.

3. Ф едеральный закон «Об обращ ении лекарственных средств»: 61-ФЗ в редакции от

06.12.2011

4. М етодические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственны х средств», утв.

М иНздравсоцразвития РФ 2008 г.

5. М етодические рекомендации «М ониторинг нежелательных реакций при проведении

клинических исследований», утв. Росздравнадзором, М. - 2009Г1

6. М етодические рекомендации «Определение степени достоверности причинно

следственной связи: «Н еблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство»

(классиф икацияи методы)» утв. Росздравнадзором, М. - 2009г

7. Карет,дива Г. Н. Ц Грипп: новое в лечении и профилактике. Лечащий врач - 2009, № 1

8. Колобухина Л. В. Клиника и лечение гри п п а// Русский медицинский ж урнал - 2001. Т. 9.

№ 16-17.

9. Величко:/). В. Грипп: современные средства терапии и профилактики // Русский

медицинский журнал - 2006. Т. 14. № 21. С. 1576-1580.

10. М алеев В. В. Роль ингибиторов нейраминидазы в профилактике и лечении гриппа //

Клин, фармакология и терапия - 2007. Т. 16. № 1.

11. Ц НоЕйпап-Ьа ЯоеЪе Ек1. РгойисСМоподгарЬ: Т атШ и. - Огйапо (Сапайа), ;2004.

12. Ваггапсо-Оагйипо е! а1. А пайпа.С отрагаЙ уе ВюауайаЫЩу оЕТу/о Ога1 ОзеЙаинун

1 ппшЛаПопзТ о т т е п л а ! Сарзи1ез апй ап Е тегдепсу Зокйш п Ргерагес! В иппд Йхе 2009

]пйцепг:а а (Н1п1) ОшЪгеак. т Мехюо - 3 В^ое^шV АуаПаЪ 2011,81

13. Не О., МаззагсНа .1.. \Уагй Р. Скш са! ркагтасоктейсзтоЕ (Ее ршбгид озейапп'лг апй из

асйуе ше!аЬо1йе Яо 64-0802 /ЛЁШ* Р к агтасо к т еГ -1999 . - V. 37. - N 6. - Р. 471- 484.






30. П Р И Л О Ж Е Н И Я

30.1. Извещение о серьезном нежелательном явлении.И зв ещ ен и е о с ер ь езн о й н еж ел ател ьн ой яв л ен и и

В Р А Ч цЛй д р угое л и п о , со общ аю щ ее о НР

ФИО:

Должность и. место работы:

Адрес учреждения:

Телефон:

Дата получения информации:

И Н Ф О Р М А Ц И Я О Т

Инициалы:

№ амбулаторной карп

болезнн

Пол: □ М

Возраст:

1А Ц И Е Н Т Е

,1 м.ж м е т р и к

□ Ж

Вес (кг):

ж беременностиЛечение: □ амбулаторное □ стационарное □

самолечение

Сообщение.;; ,□ первичное

□ повторное (дата первичного

сообщ ения )

Беременность □ Срс

не. щ и,

Нарушение функции печени □ да □

нет П не известно

Нарушение функции почек □ да □

нет □ неизвестн о

А ллергия (укдеатВ'На чти):

Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Й П Р Е П А Р А Т № 1, п р ед п о л о ж и т ел ь н о в ы зв а в ш и й Н Р

М еждународное непатентованное название

(М НН)

Т ор гов оен азв ан и е

ПроизводитеЛЬ

Страна Номер серии

Показание к назначению

Путьвведения

Разовая/С уточ ная доза

Дата начала терапии

Д ата окончания терапии

Доза,вызвавшаяНР

/ 1 / /

«Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Й П Р Е П А Р А Т № 2 , п р ед п ол ож и тел ь н о в ы зв ав ш и й НР

Международное непатентованное название

(М НН)


ПроизводитеЛЬ

Страна Номер серии

О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 02 и » 05




К О НФНДРНЦИАЛЬ Н ОПротокол № П02/13

Показание к .Назначению


Разовая/С уточ пая доза

Д ата начала терапии

Дата окончания терапии

До »а.вызвавш аяНР

/ / / /

Л е к а р с т в е н н ы й п р е п а р а т аг« з , п р ед п ол ож и тел ь н о в ы зв ав ш и й н р

М еждународное непатентованное название

я ш м


Производите,л.

С трана Номер серии

Показание к назначению


Разовая/С уточ пая доза

Д ата начала терапии

Дата окончания терапии

Дозц,вызвавш аяНР

/ / / /

Д Р У Г И Е Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Е П Р Е П А Р А Т Ы , п р и н и м аем ы е в теч ен и е п о сл ед н и х 3 м еся ц ев , вк л ю ч ая л ек а р ст в ен н ы е п р еп ар аты , п р и н и м аем ы е п ац и ен том са м остоя тел ьн о

(по собств ен н ом у реш ен и ю )Укажите « Н Е Т », если других лекарственны х препаратов пациент не принимал

МПП ТН ПуТВвведения

Датан а ч а л а

терапии

Датао к о н ч а н и и

терапии

Показание

/ 1 / /

/ 1 / /

/ 1 / /

/ / / /

/ / Т I

О п и сан и е Н Р:ДатаначалаНР:

//

Датаразрешеими:

, Л ,

О А О « Ф а р м а с и н т е з » , Р о с с и я С тр . 93: из9.5:




К О Н Ф Н Д Ь Н Ц И А Л Ь Н ОПротокол № П02/13

С о п р ов ож д ал ось ли о т м ен а л ек а р ст в ен н о го п р еп ар ата и сч езн ов ен и ем Н Р? □ да □

нет □ ЛИ не ш меня.лс:, □ неприменимо

О тм еч ен о ли п ов тор ен и е Н Р п осл е п ов тор н ого н азн ач ен и я л ек а р ст в ен н о го пр еп ар ата? □

да □ нет □ Лекарственный препарат повторно не Назначался □ неприменимо

П р ед п р и н я ты е м еры : □ О тм ен а,сопутствую щ его лечения□ Без лечения □.'Лекарственная терапия

□ О тмена подозреваемого лекарственного П Немедикаментозная терапия (в т.ч.хирургическое вмешательство):

препарата ,,г г □ Другое, указать□ Снижение дозы подозреваемого

лекарственного препарата

Л ек ар ств ен н ая т ер а п и я Н Р (если п он адоби л ась)

Исход:□ выздоровление, без.носледствий _м □ смерть□ улучш ение состояния

□ не известно□ состояние без изменении

□ не применимо□ выздоровление с последствиями ‘

(указать),__

Критерий серьезности (отметьте, если эт о подходит):□ смерть□ угроза жизни□ гоегш тализатлиггот ее продление□ етййИчески.зйачймое событие (указать)_______________

□ врожденные аномалии□ инвалидность? нетрудоспособность□ не применимо

О А О ,« Ф а р м а с и н т е з^ :, Р о с с и я С тр . 94 и з 9.5





З н ач и м ая до п о л н и тел ь н а я и н ф ор м ац и яД анны е клинических, лабораторных, рент генологических исследований и аутопсии, включая определение к о щ е и т р щ и и щерарственногб препарата в крови/тканях, если т аковые имеются и связаны схНР (поясаЛуйста, приведите даты).Сопутствующ ие заболевания. Анамнест ические данные, подозреваемые лекарст венны е взаимодейст вия .ДШ врож денных, аномалий указат ь все другие лекарст венны е препараты, принимаемые, во время беременности, а такж е дат у последней менструации. Пож алуйста, прилож ите дополнит ельные страницы, еслйзяпо необходимо

О А О .« Ф а р м а с и н т е з» , Р о с с и я С тр . 95 и з 9.5





—*

ГаЗ7ПДКПЙТГНТЕ2

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к 11 рои-ко..;. №1Щ2 13от

ЗЛ .07,2013 версия 1.0664007, г. Иркутск, Красногвардейская ул., дом № 23, оф.З

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА

Н азвание, исследования:

ОТКРЫТОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЕРЕКРЕСТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

ПРЕПАР АТОВ НОМИДЕС КАПСУЛЫ 75 МГ (О АО «ФАРМАСИНТЕЗ», РОССИЯ) И Т АМИФЛЮ КАПСУЛЫ 75 МГ («Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД.»,

ШВЕЙЦАРИЯ)

Д ата начала исследования: I ___ ! ! ____! ! !__ I____! ___день Месяц год

Дата окончания исследования: : I I I , I , I I , ___ !___день месяц год

Дата подписания информированного согласия: I , ! I___ , ___ ! I ___ I ___ Iдень месяц год

П одпись исследователя:

Номер добровольца | _ ]____| |

Индивидуальный идентификационный код пациента

Н о м е р д о б р о в о л ь ц а I | ___ | _____ | С т р а н и ц а 1 и з 3 7




ГПДКПЙ

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к Ироюко. л .V'! 102 13 От

31.07.2013 версия 1.0664007, г. Иркутск, Красногвардейская ул., дом № 23, Оф.З

Скрининг

Дата обследованиядень

Инициалы (Ф.И.О.) | __ | ____|

Номер добровольца \ _

Возраст ! I__

Пол □ м Шж

Данные анамнеза

месяц год

Диагноз Дата подтверждения диагноза д/м/г

Нейро- эндокринная патологияПатология желудочнокишечного тракта, в т ч. хирургические вмешательстваПочечная патология

11а ю/пн им печени и желчевыводящих путейПатология, дыхательной системыПатология сердечнососудистой системы

Аллергические заболевания

Частые ОРВИ

Инфекционная патолог ия

Другое

Н о м е р д о б р о в о л ь ц а | Страница 2 из 37




ГПДКПЙ5ТМТЕ2

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к 1 |р1'ЮКО..;. .V'! 11)2 13 От

31.07.2013 версия 1.0664007, г. Иркутск, Красногвардейская ул., дом № 23, оф.З

Результаты предварительного обследованияПоказатель Значение Единицы

измеренИЯ

Норма Клинически значимое отклонение

(заполняется, если в графе «норма») стоит

«нет»Iклинический анализ крови

Г емоглобин Да Нет Да. НетГ ематокрит ,Да Нет Да НетКоличествоЭритроцитов

Да Нет Д4- Нет

Ретикулоцнты Да Нет Да НетКоличестволейкоцитов

Да Нет Да Нет

Серментоядерные Да Нет Да НетПалочкоядерные Да Нет Да НетЛимфоциты Да Нет Да 11с 1Моноциты Да Нет Да НетЭозинофилы Да Нет Да НетБазофилы Да Нет Да НетТ ромбоциты Да Нет Да Нет.с о э Да Нет Да Нет

Биохимический анализ кровиОбщий белок Да Нет Да НетАЛТ Да Нет Да НетАСТ .Да Нет Да НетЩФ Да Нет Да НетМочевина Да Нет Да НетКреатинин Да Нет Да НетГ люкоза Да Нет Да НетОбщийбилирубин


Холестерин, ,Да Нет Да НетОбщий анализ мочи

Удельный вес Да Нет Да Нет.Реакция Да Нет Да НетМикроскопияосадка


Белок Да Нет Да НетГ люкоза Да Нет Да НетКетоновые тела Да Нет Да НетСоли Да Нет Да Нет.

Н о м е р д о б р о в о л ь ц а У | ___ | _____ | С т р а н и ц а 3 и з 3 7





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к Проюко..;. .V'! 102 13 От


Исследование на хронические инфекцииАнализ, кров И на В И Ч ’

А нализ крови на сифилис

А нализ крови на гепатит В

Анализ крови на г сна л и С

Прочие обследованияТест на берем енное|ь

Тест на алкоголь

А нализ мочи на наличие наркотических веществ

ш г Н орма О тклонение клинически: значимоД а Нет Д а Нет

Комментарии к результатам анализов и анамнезу добровольца

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл 1 1 судом.!Головная боль Да НетТошнрта, рвота Да 11е 1П отеря аппетита Да НетДиарея Да НетБоли в животе Да Н етДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Н о м е р д о б р о в о л ь ц а У | ___ | _____ | Страница 4 из 3 7





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к Проюко..;. .V'! 162 13 От


Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да НетБледность кожных покровов Да НетЖ елтизна кожных покровов и склер Да Н етДилер) нчсекис реакции (сыпь, отечность, дуд) Да Н етУвеличение лимфатических узлов Да Н етТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Да Н ет1Дыхание мешку.ырнос Да Н етЖ ивот при пальпации безболезненный Да Н етС им ию м поколачивания по пояснице отрицательный Да Н ет

Ч С С ________ уд/мин А Д ________ / _________мм.рт.ст. тем п ература_____ , ° С

Комментарии к объективному осмотру и жалобам добровольца

Критерии включения:М ужчина или ж енщ ина в возрасте от 18 лет до 45 лет Да Н ет

М асса тела не выходит за пределы «нормальных».по весоростовому индексу Кетле (1,8,5 кг/м‘ I (МТ - 24.94 КгЗм ).

Да Н ет

Верифицированный: диагроз;. «здороц» по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования

Да Н ет

О трицательный тест на беременность (для женщ ин) и согласие придерживаться адекватных методов Контрацепции в течение всего исследования и 2-х месяцев после его: завершения; в случае использования гормональных контрацептивов они до.лжны быть отменены не менее чем за .2 месяца до начала исследованииРезультаты флю орографии в пределах нормы (исследование долж но быть проведено не более чем за 9 месяцев до момента скрининга)

Да Н ет

Способность предоставить письменное информированное согласие до начала.каких-либо процедур екриш ин а. а ыкжс способность, по мнению И сследователя, следовать всем

Да Н ет

Н о м е р д о б р о в о л ь ц а У | ___ | _____ | Страница 5 из 37





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к Проюко..;. .V'! 1П2 13 От


требованиям исследования

Критерии невключения:Отягощенный аллергологический анамнез Да Нет

Непереносимость или повышенная чувствительность к. любому из компонентов препарата

Да Нет

Хронические заболевания сердечно-сосудистой.системы, Да; НетХронические заболевания бронхолегочной системы Да НетХронические заболевания нейроэндокринной системы Да НетНарушения функции желудочно-кишечного 1 рака а Да НеГЗаболевания печени Да Нет’Заболевания почек Да НетЗаболевания крови и кроветворных органов Да НетХиру р| и ч секи с имеша шпал ва на же. |у. ючио-кишечном тракте (заисключением анпенд жючмн)

Да Нет

Острые инфекционные заболевания (грипп, ОРВИ) менее чем за 4 недели до начала исследования

Да Нет

Прием любых лекарственных препаратов менее чем. за 2 недели до начала исследования

Да Нет

Прием веществ, существенно влияющих на активность микросомальных ферментов печени, гемодинамику и функцию пищеварительной системы за последние 2 месяца (в том числе 'гормональных контрацептивов,; барбитуратов, ингибиторов желудочной секреции, препаратов зверобоя и т.п.)

Да Нет

Донорская сдача или потеря более 450 мл крови менее чем за .2 месяца до начала исследования

Да Нет-

Систолическое давление менее 90 Мм рт. ст. или выше 140 мм рт. ст.; диастолическое давление менее 60 мм рт. ст. или выше 90 мм рт. ст.

Да Нет

Частота пульса менее 60 уд/мин или более ВО уд/мин Да НетПрием в анамнезе более чем 5 ед. алкоголя в неделю (1 ед. алкоголя эквивалентна |4 л пива, 200 мл вина или 50 мл спирта) или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами

Да Нет

Курение более 10 сигарет в день Да [_ НетБеременность, кормление грудьюУчастие в клиническом, исследовании лекарственных препаратов менее чем за 3 месяца до начала исследования

Да Нет

Положительный анализ мочи: на злоупотребление Да Нет

Номер добровольца У |__ | ___ | Страница 6 из 37





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к Ирм око. л .V'! 102 13 От


лекарственными средствами и наркотикамиИ о т О ж ш е . п . н ы й К 'с ч н а а л к о г о л ь Д а; Н ет

Доброволец может быть вклю чен в исследование, только в том случае если он имеет все критерии вклю чения и не имеет критериев невключения.

Доброволец рандомизирован□ - ДА.

□ - Н ЕТ

Рандомизациовная группа

О - Группа 1

П - Группа 2

Нежелательные явления:Были ли зарегистрированы нежелательные явления с момента подписания информированного согласия?

□ -Д А

□ - Н ЕТ

Если «ДА», следует заполнить раздел «Нежелательные явления)*

Относились ли выявленные нежелательные явления к числу СНЯ?

□ -Д А

□ - Н ЕТ

Если «ДА», следует заполнить специальную форму протокола (Приложение 30.1)

Комментарии:

П одпись исследователя:______________________

Номер добровольца |__ |___ | ___ | Страница 7 из 37




ГПДКПЙ

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к 1 |р1'П'К1>..;. .V I11)2 13 От


Первый период исследования.1-й деньД ата визита | ___ | | | ___ | ____| | ____| ____| ____| ___

день месяц годО смотр врачом до приема исследуемого препарата:.:

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита Да Н етДиарея Да Н етБоли в животе Да Н етДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГ инеремги кожных покровов Да Н етБледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да Нет:А ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Да Н етУвеличение лимфатических узлов Да Н етТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Да Н ет1Дыхание вкайкудярное Да Н етЖ ивот при пальпации безболезненный Да Н ет(Симптом поколачивания по пояснице отрицательный Д а Н ет

Ч С С ________ уд/мин А Д ________ / _________мм.рт.ст. тем п ература_____ , ___“ С


Назначаемый препарат:

О - Номидес (ОАО «Ф армасинтез»,.Россия)

Номер добровольца У |__ | ___ | С т р а н и ц а 8 и з 3 7





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к Ирм око. л .V'! 11)2 13 От


О - Тамифлю («Ф .Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Ш вейцария)

Время приема п репарата ч мин

Доза принятого п репарата________ мг

О смотр врачом через 3 ч после приема исследуемого препарата:

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита. Да Нет-Диарея Да Н етБоли в животе Да НетДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да Н етБледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да Н етА ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Д а Н етУвеличение лимфатических узлов Да Н етТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Д а НетД ы хание везикулярное Да Н етЖ ивот при пальпации безболезненный Да Н етСимптом гюколачивания по пояснице отрицательный Да Н ет

Ч С С ________ уд/мин АД"________/ _________ мм.рт.ст. тем п ература_____ , ___ С


Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита Да Н етДиарея Да Н етБоли в животе Д а Н етДругие жалобы:Другие жалобы:

Номер добровольца У |__ | ___ | С т р а н и ц а © и з 3 7





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к Проюко..;. .V'! Ю2 13 От


Другие жалобы:Данные объективного осмотра

Поведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да Н етБледность кожных покровов Да НетЖ елтизна кожных покровов и склер Да Нет-Аллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Д а НетУвеличение лимфатических узлов Да Н етТоны сердца ритмичные, хорош его Наполнения. Д а Н етД ы хание везикулярное Да Н етЖ ивот при пальпации безболезненный Да Н етСимптом поколачивания но пояснице отрицательный Да Н ет

Ч С С ________ уду мин А Д ________ / _________ мм.рт.ст. тем п ература_____ , ___ ° С


Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етПотеря: аппетита Да Н етДиарея Д а Н етБоли в животе Д а Н етДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы*

Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГицрремия кожных покровов Да Н етБледность кожных покровов Да. Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Д а Н етА ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Д а Н етУвеличение лимфатических узлов Да Н етТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Д а Н етД ы хание везикулярное Д а Н етЖ ивот при пальпации безболезненный Да Н етСимптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Нет

Ч С С ________ уд/мин А Д ________. / _________ мм.рт.ст. тем п ература_____ , ____° С

Номер добровольца У |__ | ___ | С траница 10 из 37





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к Проюко..;. .V'! Ю2 13 От


Осмотр врачом через 12 ч после приема исследуемого препарата:

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл НеудовлГоловная боль ..Да НетТошнота, рвота Да НетПотеря аппетита Да НетДиарея Да НетБоли в животе Да НетДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраПоведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да НетБледность кожных покровов Да НетЖелтизна, кожных покровов и склер Да Нет.Аллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Да НетУвеличение лимфШических узлов Да НетТоны Сердца ритмичные, хорошего наполнения Да НетДыхание везикулярное Да НетЖивот при пальпации безболезненный Да НетСимптом поколачивания но пояснице отрицательный Да Нет

ЧСС_______ уд мин А Д _______ ф _______ мм.рт.ст. температура_____, __° С

Осмотр врачом через 18 ч после приема исследуемого препарата:

Жалобы добровольцаОбщее состояние.. Удовл НеудовлГоловная боль Да. НетТошнота, рвота Да НетПотеря аппетита Да НетДиарея Да НетБолк в животе Д а НетДругие жалобы:Другие,жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраПоведение Адекв Неадекв

Номер добровольца У |__ | ___ | С траница 11 из 37





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к И рм око. л .V'! Ю2 13 От

31.07.2013 версия 1.0

664007, г. Иркутск, Красногвардейская ул., дом № 23, оф.З

Гиперемия кожных покровов Да Н етБледность кож ны х покровйв Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да Н етА ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Д а Н етУвеличение лимфатических узЛов Да НетТоны Сердца ритмичные, хорош еда наполнения Д а Нет-Дыхание везикулярное Да НетЖ ивот при пальпации безболезненный Да Н етСимптом поколачивавйя.по пояснице отрицательный Да Нет:

Ч С С ________ уд/мин А Д ________ / _________мм.ргжг. тем п ература_____ , ° С


Нежелательные явления:Были ли зарегистрированы нежелательные явления с момента предыдущ его визита?

□ - Д А

□ - Н ЕТ

Если «ДА», следует заполнить раздел «Нежелательные явления».

Относились ли выявленные нежелательные ййленйя к числу СНЯ?

□ - Д А

□ - Н ЕТ


Комментарии к визиту:








31.07.21113 версия 1.0

664007, г. Иркутск, Красногвардейская ул., дом № 23, Оф.З

2-й деньДата визита | I | | ___ | ___ | | ____| ____| ___ |

день месяц год

О смотр врачом через 24 ч после приема препарата:

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удов л Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита Да Н етДиарея Да Н етБоли в животе Да Н етДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да Н етБледность кожных покровов Да Н етЖе. 11 о чи а кож ны \ покровов к склер Да НерА ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Да Н етУвеличение лимфатических узлов Да Н етТоны сердца ритмичные, хорошего наполнения Да Н етД ы запис не ш к\.|ирное Да 11с 1Ж ивот при пальпации безболезненный Да НетСимптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Н ет



Нежелательные явления:Были ли зарегистрированы нежелательные явления с момента предыдущ его визита?

Номер добровольца У |__ | ___ | С т р а н и ц а 1 3 и з 3 7





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к П рою ко..;. .V'! Ю2 13 От

31.07.2013 версия 1.0


□ - Д А

□ - Н ЕТ


Относились ли выявленные нежелательные явления к числу С.НЯ?

□ -Д А

□ - Н ЕТ










31.07.2013 версия 1.0

664007, г. Иркутск, Красногвардейская ул., дом Я 23, Оф.З

3-й деньД ата визита | ___ | ____ | | ___ | ____| | ____| ____| ____| ___


О смотр врачом через 48 ч после приема препарата:

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да Нет"Г ощнота, рвота Да НетП отеря аппетита Да НетДиарея Да НетБоли в животе Да НетДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраП оведение Д.чеки. НеадеквГиперемия кожных покровов Да НетБледность кожных покровов Да НетЖ елтизна кожных покровов и склер Да НетА ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Да НетУвеличение лим фатических узлов Да НетТоны сердца ритмичные, хорошего наполнения Да НетД ы хание везикулярное Да НетЖ ивот при пальпации безболезненный Да НетСимптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Нет

Ч С С _______ уч.мин А Д __________ а_______ '.гч .р гс г тем п ература_____ , " С

Комментарии к объективному осмотру и жалобам пациента

Нежелательные явления:






ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к 1 |р1' 1око..;. .V'! 102 13 От

31.07.2013 версия 1.0


Были ли зарегистрированы нежелательные явления с момента предыдущ его визита?

□ - Д А

□ - Н ЕТ


Относились ли выявленные нежелательные явления к числу СН.Я?

□ ДА

□ - Н ЕТ


Комментарии к визиту;






ГПДКПЙ5ТМТТ2

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к П рою ко..;. .V'! Ю2 13 От

31.07.2013 версия 1.0


Обследование перед вторым этапом

Результаты лабораторного обследования:П оказатель Значение Единицы

измеренИЯ

Норма К линически значимое отклонение (заполняется, если в графе «норма>?): стоит «нет»

Клинический анализ кровиГ емоглобин Да Н ет Да Н етГематокрит Да Н ет Д а Н етКоличествоЭритроцитов

Да Н ет Д а Н ет

РетйкуЖщиТы Да Н ет Да Н етКоличестволейкоцитов

Да Н ет Да Н ет

Сегментоядерные Д а Н ет Да Н етПалочкоядерные Да Н ет Да Н етЛимфоциты Да Нет Да НетМ оноциты Да Н ет Д а Н етЭозинофилы Да Н ет Да Н етБазофилы Да Н ет Да Н етГ ромбоциты Да Н ет Да Н етС О ) Да Н ет Да Н етБиохимический анализ кровиОбщ ий белок Да Нет Да НетА ЛТ Да Н ет Да Н етА СТ Да Н ет Да НеТЩ Ф Да Н ет Да Н етМ очевина Да Н ет Да Н етКреатинин Да Н ет Да НетГ лю коза Да Н ет Да Не®Общийбилирубин

Д а Н ет Да Н ет

Х олестерин Да Н ет Д а Н етО бщ ий анализ мочиУ дельный вес Да Н ет Да Н етРеакция Да Н ет Да Н ет







31.07.2013 версия 1.0


М икроскопияосадка


Белок Да Нет Да НетГ лю коза Да Н ет Да Н етКетоновые тела Да Н ет Да Н етСоли Да Н ет Да Н ет

Прочие обследованияТест на беременность

Тест на алкоголь*

Диализ мочи на наличие наркотических веществ*ЭКГ* Н орма О тклонение клинически значимо

Да Н ет Д а Нет-

* - И сследование проводится по реш ению врача-исследователя.

Комментарии к результатам анализов добровольца

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита Да Нет-Диарея Д а Н етБоли в животе Да Н етДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраПоведение Адекв Неадекв






ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к П рою ко..;. .V'! 11)2 13 От

31.07.2013 версия 1.0


Гиперемия кожных покровов Да Н етБледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да Н етАллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Да Н етУвеличение лимфатических узлов Да НетТоны Сердца ритмичные, хорош его наполнения Д а Нет-Дыхание везикулярное Да НетЖ ивот при пальпации безболезненный Да Н етОимнтом поколаииваийя.по пояснице отрицательный Да Н ет

Ч С С ________ уд/мин А Д ________ / _________мм.ргжг. тем п ература_____ , ° С


Н еж ел а тел ь н ы е явлении:

Были ли .зарегистрированы нежелательные явления с момента предыдущ его визита?

□ - Д А

□ - Н ЕТ

Если. «ДА», следует заполнить раздел «Нежелательные,явления».

Относились ли выявленные нежелательные явления к числу СПЯ?

□ -Д А

□ - Н ЕТ

Если «ДА», следует заполнить специальную форму протокола (Приложение 3 0 .11

Критерии исключения:Н есоответствие требованиям критериев вклю чения (--невключения Да Н етВозникновение у добровольца в ходе исследования серьезных нежелательных явлений

Д а Н ет

Возникновение нежелательных явлений,; когда продолжение участия добровольца в исследовании нежелательно или невозможно (по мнению С понсора или Исследователя)

Да- Н ет

Возникновение интеркуррентного системного заболевания (не связанного Да Н ет






ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к 1 |р1Чоко..;. .V'! 11)2 13 От

31.07.2013 версия 1.0


с исследуемым лекарственным препаратом)) для лечения которого необходимо назначение других лекарственных препаратовН есоблю дение добровольцем установленных требований протокола Да Н етОтзыв добровольцем информированного согласия Да Н ет

Д оброволец не может продолжать участие в исследование, если на какой-либо из критериев будет дан ответ ДА

Д оброволец допущ ен к Й этапу исследования?

□ -Д А

□ - Н ЕТ

Комментарии к визиту!






ГПДКПЙ

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к 11р1'П'ко. л ЛЧ И)2 13 От

31.07.2013 версия 1.0


Второй период исследования.

1-й деньДата визита | ___| ____ | | ___| ___ | | ___ | ___ | ___ | ___

день месяц годО смотр врачом до приема исследуемого препарата:

Жалобы добровольцаОбщее состояйие Удовл Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита Да Н етДиарея Да Нет'Боли в животе Да Н етДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да Нет'Бледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна, кожных покровов и склер Да Нет-Аллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Да Н етУвеличение лимфШ ических узлов Да Нет'Тоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Да Н етДыхание везикулярное: Да Нет.Ж ивот при пальпации безб.олезненньш Да Н етСимптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Н ет

Ч С С ________ уд мин А Д ________ / _________мм.рт.ст. тем п ература_____ , ° С


Назначаемый препарат:





ГПДКПЙММТЕ2


31.07.2013 версия 1.0


О - Номидес (ОАО «Ф армасинтез», Россия)

О Тамиф. но (Ф.Хоффма'йн-Ля Рош Л м .» , Ш вейцария )

Время приема п репарата ч мин

Доза принятого п реп арата________ мг

О смотр врачом через- З ч после приема исследуемого' препарата:

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита Да НетДиарея Да Н етБоли в животе Да Н етДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да Н етБлеДМОсть кожных покровов Да Нет:Ж елтизна кожных покровов и склер Да Н етАллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Д а Н етУвеличение лимфатических узлов Да Н етТоны Сердца ритмичные, хорош еда наполнения Д а Нет-Д ы хание везикулярное Да Н етЖ ивот при пальпации безболезненный -Да Н етСимптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Н ет

ЧСС уд/мин АД / мм.рт.ст. температура ., ° с

О смотр врачом через 6 ч после приема исследуемого препарата?

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль -Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря.аппетита Да Нет.Диарея Да Н етБолй в животе Д а Н ет






ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к И рм око. л .V'! 102 13 От

31.07.2013 версия 1.0


Другие жалобы:Другие ж алобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраПоведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да Нет-Бледность кожных покровов Да НетЖ елтизна кожных покровов и склер Да Н етА ллергические реакций (сыпь, отечность, зуд) Д а Н етУвеличение лимфатических узлов Да Н етТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Д а Н етДыхание везикулярное Да Н етЖ ивот при пальпации безболезненный Да Нет-Симптом покодачивания по пояснице отрицательный Д а Н ет

Ч С С ________ уд/мин А Д ________ / _________ мм.рт.ст. тем п ература_____ , ___“ С


Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Д а Н етП отеря аппетита -Да Н етДиарея Да НетБоли в животе Да Нет.Другие жалобы*Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов .Д а Н етБледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да Н етАллергические реакции (сыпь, отечность, Зуд) Д а Н етУвеличение лимфатических узлов -Да Н етТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Д а Н етДыхание везикулярное Да НетЖ ивот при пальпации безболезненный Да Н етСимптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Н ет

Ч С С ________ ущ)мин А Д ________ / _________ мм.рт.ст. тем п ература_____ , ___ С

Н о м е р д о б р о в о л ь ц а ] ____| ____ | _____ | С т р а н и ц а 2 3 и з 3 7





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к П р и око. л .V'! 11)2 13 От

31.07.2013 версия 1.0


О смотр врачом через 12 ч после дриема.иселедуемрЕ&: препарата:

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл НеудовлГоловная боль Да Н етТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита Д а Н етДиарея Да Н етБоли в животе Да НетДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да НетБледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да Н етА ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Д а Н етV вс.шчснис лм м ф атчсск н х \чюн. Да Н етТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Д а Н етДыхание везикулярное Да Н етЖ ивот при пальпации безболезненный Да НетСимптом поко.начинания по пояснице 01 рищ ие.н.ний Да Н ет

Ч С С ________ уд/мин А Д ________ I _________ м м .р I .с 1. тем п ература , ___0 С

О смотр врачом через- .18 ч после приема исследуемого препарата:

Жалобы добровольцаОбшее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да НетТошнота, рвота Да Н етП отеря аппетита Да Н етДиарея Да Н етБоли в животе Да Н етДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Номер добровольца ]__ |___ | ___ | Страница 24 из 37





ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к И рм око. л .V'! 11)2 13 От

31.07.2013 версия 1.0


Данные объективного осмотраП оведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да Н етБледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да НетАдлер) ичсскис реакции (сыпь, отечность, зуд) Д а Нет-Увеличение лимфатических узлов Да НетТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Д а Н етДыхание мешку.ырнос Да Нет:Ж ивот при пальпации безболезненный Да Н ет(Симптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Н ет



Нежелательные явления:Были ли: зарегистрированы нежелательные явления с момента предыдущ его визита?

□ -Д А

□ - Н ЕТ



□ - ДА□ - Н ЕТ

Если «Д А »,следует заполнить специальную форму протокола (Приложение 30.1)

Комментарии к визиту';


Номер добровольца | ___| ___ | ____ | Страница 25 из 37






31.07.2013 версия 1.0


2-й деньДата визита | ___| ____ | | ___ | ___ | | | ____| |


О смотр врачом чере'з 24 ч после приема препарата,

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да НетТомнинн. рвота Да Н етП отеря аппетита Да Н етДиарея Да Н етБоли в животе Да Н етДругие жалобы:Д ругие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраПоведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да НетБледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да НетА ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Да НетУвеличение лимфатических узлов Да НетТоны сердца ритмичные, хорошего- наполнения Да НетД ы хание везикулярное Да НетЖ ивот при пальпации безболезненный Да НетСимптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Нет

Ч С С ________ уд мни А Д ________ / _________м м .ркст. Т емпература_____ , ___С


Нежелательные явлении:

Номер добровольца ]__ |___ | ___ | Страница 2$ из 37






31.07.2013 версия 1.0



□ - Д А

□ - Н ЕТ


Относились ли выявленные нежелательные явления к числу СН.Я?

□ ДА

□ - Н ЕТ


Комментарии к визиту;








31.07.2013 версия 1.0


3-й деньДата визита | ___| ____ | | | ___ | | | ____| |


О смотр врачом через 48 ч после приема препарата,

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Н еудовлГоловная боль Да НетТомнинн. рвота Да Н етП отеря аппетита Да Н етДиарея Да Н етБоли в животе Да Н етДругие жалобы:Д ругие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмотраПоведение Адекв НеадеквГиперемия кожных покровов Да НетБледность кожных покровов Да Н етЖ елтизна кожных покровов и склер Да НетА ллергические реакции (сыпь, отечность, зуд) Да НетУвеличение лимфатических узлов Да НетТоны сердца ритмичные, хорошего- наполнения Да НетД ы хание везикулярное Да НетЖ ивот при пальпации безболезненный Да НетСимптом поколачивания по пояснице отрицательный Да Нет

Ч С С ________ уд мни А Д ________ / _________м м .ркст. Т емпература_____ , ___С


Результаты лабораторного обследования:






ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к П р и око. л .V'! 11)2 13 От

31.07.2013 версия 1.0


П оказатель Значение ЕдиницыизмеренИЯ

Норма К линически значимое Отклонение (заполняется, если в графе «норма»): стоит «нет»

Клинический анализ кровиГемоглобин Да Н ет Ш Н етГ ематокрит Да Н ет Да Н етКоличествоэритроцитов


Ретикулоциты Да Н ет Да Нет.Количестволейкоцитов

Да Нет Да Н ет

Сепиентоядерные Да Н ет Да Н етПалочкоядерные Да Н ет Да Н етЛимфоциты Да Н ет Да Н етМ оноциты Да Н ет Да Н етЭозинофилы Да Н ет Да Нет.Базофилы Да Нет Да НетТ ромбоциты Да Н ет Да Н етс о э Да Н ет Да Н етБиохимический анализ кровиОбщ ий белрк Да НеТ Да НефА ЛТ Да Н ет 8 р Н етАСТ Да Н ет Да Нет.1.ЦФ Да Нет Да НетМ очевина Да Н ет Да Н етКреатинйн. Да Н ет Да Н етГлю коза Да Н ет Да Н етОбщийбилирубин


Х олестерин Да Н ет Да Н етОбщ ий анализ мочиУдельны й вес Да Н ет Н етРеакция Да Нет- Да Н етМ икроскопияосадка


Белок Да Н ет Да Н етГлю коза Да Н ет Да. Н етКетоновые тела Д а Н ет Да; НетСоли Да Н ет Да Н ет





гп д к п д5ТМТЕ2


31.07.2013 версия 1.0


Прочие обследованияЭКГ Н орма О тклонение клинически .значимо

Да Н ет Да Нет

Комментарии к результатам анализов добровольца

Нежелательные явления:

Были ли зарегистрированы неж елательны еявления с момента предыдущ его визита?

□ - Д А

□ - Н ЕТ

Если «ДА», следует заполнить раздел «Нежелательные явления»:.


□ -Д А

□ - Н ЕТ










31.07.2013 версия 1.0


-й деньДата визита | I . | . 1 | | | |

день месяц год(данная страница И РК заполняется в том случае, если, по мнению исследователя, необходимо провести .дополнительный осмотр и лабораторное обслед ование добровольца после окончания II этапа исследования)

Жалобы добровольцаОбщее состояние Удовл Неудовл.Головная боль Да НетТошнота, рвота Да НетП отеря аппетита Да Н етДиарея Да НетБоли в животе Да НетДругие жалобы:Другие жалобы:Другие жалобы:

Данные объективного осмот эаПоведение А декв НеадеквГиперемия кожных покровов Д а Н етБледность кожных покровов Да НетЖ елтизна кожных покровов и склер Да НетАллергическпе реакции (сыпь, отечность, зуд) Да Н етУвелинение ,|имф:пичсеки.\ у ыов Да НедТоны сердца ритмичные, хорош его наполнения Да НетДыхание везикулярное Да НетЖ ивот при пальпации безболезненный Д а Н етСимптом поко.тачиваиия по пояснице отрицательный Да Нед

Ч С С ________ уд/мин А Д ________ / _________ м м .ртхт тем п ература______, ° С

Комментарии к объективному осмотру и жалобам пациента





гп д к п д5ТМТЕ2


31.07.2013 версия 1.0


Результаты лабораторного обследования:П оказатель Значение Единицы

измеренИЯ

Норма К линически значимое отклонение (заполняется, если в графе « н орм а»)ск и п «нет»

Клинический анализ кровиГ емоглобин Да Н ет Да Н етГ ематокрит Да Н ет Да Н етКоличествоЭритроцитов


Ретикулоциты Д а Н ет Да. Н етКоличестволейкоцитов

Да Н ет Да Нет-

Сегментоядерные Да Н ет Да Н етПалочкоядерные Да Н ет Да Нет.Лимфоциты Да Нет Да Нет;М оноциты Да Н ет Да Н етЭозинофилы Да Н ет Да Н етБазофилы Да Н ет Да Нет-'Г ромбоЦиты Да НеТ Да Нефс о э Да Н ет ЙР Н етБиохимический анализ кровиОбщ ий белок Да Нет Да НетА ЛТ Да Н ет Да Н етА СТ Да Н ет Да Н етЩ Ф Да Н ет Да Нет-М очевина Да Н ет Да Н етКрен (И НИ II Да Н ет Да НетГлю коза Да Нет- Д а Н етОбщийбилирубин


Х олестерин Да Нет- Да Н етОбщ ий анализ мочиУдельны й вес Да Н ет Да Н етРеакция Да Н ет Да Нет





ГПДКПЙ5Т0ТЕ2

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к И рм око. л .V'! 102 13 От

31.07.2013 версия 1.0


М икроскопияосадка


Белок Да Нет Да Нет-Г лю коза Да Н ет Да Н етКетоновые тела Д а Н ет Да Н етСоли Да Н ет Да Н ет

Прочие обследованияЭКГ Н орма О тклонение клинически значимо

Да Н ет Д а Нет

Нежелательные явлении:


□ -Д А

□ - Н ЕТ

Если «ДА», е.тсд>01 кикиниI ь раздел «Н ежелательные явления»,


□ -Д А

□ - Н ЕТ

Если «ДА», следует заполнить специальную форму протокола.(П риложение 30.1)







ГПДКПЙ5ТМТС2

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная карта к П рою ко..;. .V'! 102 13 От

31.07.2013 версия 1.0


Данные фармакокинетического исследования в I периоде:

Время приема препарата ч мин

Образец № (указывается на пробирке

с кровью)

В ремя после приема препарата

Забор крови произведен

(да/нет |

Результат.

0 -00 :151 00:30

■2 01:00■3 01:304 02:005 02:306 03:007 03:308 04:009 06:0010 08:0011 12:0012 16:0013 24:0014 48:00

Единицы и зм ерен ия_____

Ф.И.О. В рача-исследоватедя_____________________________________________________

подпись______________________________________ « »__________________ 20_______г.





ГПДКПЙ


31.07.2013 версия 1.0


Данные фармакокинетического исследования во II периоде;

Время приема препарата ч мин

Образец № (указывается на пробирке

с кровью)

Время после приема препарата

Забор крови произведен

(да нет )

Результат.

0 -00 :151 00:302 01:001 01:304 02:005 02:306 03:007 03:301 04:009 06:0010 08:0011 12:0012 16:0013 24:0014 48:00

Единицы и зм ерен ия_____

Ф.И.О. В рача-исследоватедя_____________________________________________________

подпись______________________________________ « Щ__________________20_______ г.




Ш вейцария)». Протокол № ПО02/13 Версия № 1.0 от 31.07.2013»

V ндкгмМЦТС2

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная

карта к Протоколу Л®П05/12 от 02 10 2012 версия 10


Неж елательны е явления

=. гV гО 2

8 ^ ' I а |з з = ;а 3 з '

е : П— С. Я е

5 * 5 с - 5 2 я 5 - г 2 5- = г « * а2 * 5 >1 л5 8 I * * Iе. «I ■* л ^ А с Я * 8 « Т у а 2 ■ :6 - - V « я8 & | Г 2О « 7

Номер добровольца | _ Страница 36 из 37




ГПДКПЙ5ТМТС2

ОАО "Фармасинтез"Индивидуальная регистрационная

.карта к 11рпн'М !. :\ № П 05;Л 2% 02.10.2012 вер си я 1.0


Окончание исследования

П а ц и е н т з а к о н ч и л и с с л е д о в а н и е :д е н ь м е с я ц го д

П - в с о о т в е т с т в и и с п р о т о к о л о м

П - и з - з а р а з в и т и я н е ж е л а т е л ь н ы х я в л е н и й

П - о т з ы в и н ф о р м и р о в а н н о г о с о г л а с и я

П - н а р у ш е н и е п р о т о к о л а (у к а з а т ь , к а к о е )_

П - п о д р у г о й п р и ч и н е (у к а з а т ь , к а к о й )

И тоговые комментарии:

Ф .И .О . В р а ч а -и с с л е д о в а т е л я

подпись р >•■__________________ 20_






/ Г

тдкпдЫШТЕ2

ОАО "Фармасинтез"Протокол N 1102 3

от 31:07.2013 версия 1,0


И Н Ф О Р М А Ц И О Н Н Ы Й Л И С Т О К П А Ц И Е Н Т А

С Ф О Р М О Й И Н Ф О Р М И Р О В А Н Н О Г О С О Г Л А С И Я

Н азвание исследован ия:

О Т К Р Ы Т О Е Р А Н Д О М И З И Р О В А Н Н О Е П Е Р Е К Р Е С Т Н О Е И С С Л Е Д О В А Н И Е

С Р А В Н И Т Е Л Ь Н О Й Ф А Р М А К О К И Н Е Т И К И И Б И О Э К В И В А Л Е Н Т Н О С Т И

П Р Е П А Р А Т О В Н О М И Д Е С К А П С У Л Ы 75 М Г (О А О «Ф А Р М А С И Н Т Е З » , Р О С С И Я )

И Т А М И Ф Л Ю К А П С У Л Ы 75 М Г («Ф . Х О Ф Ф М А Н Н -Л Я РО Ш Л Т Д .» ,

Ш В Е Й Ц А РИ Я )

Ф И Р М А -С П О Н С О Р :ОАО "Фармасинтез"Ю ридический адрес:664007, г. Иркутск,К расногвардейская у$., дпм № 23 , оф.З Тел. (3952) 55-03»55 Факс: (3052) 55 ИЗ 25.Н ом ер п р о т о к о л а и ссл едован и я: П 02/13 Версия 1.0'вт 31.07,2913

Ф ИО Главного Исследователя

Телефои Главного И сследователя

Адрес клиники

Телефои клиники

Круглосуточный Телефон для связи с доктором, проводящим исследование:

Номер пациента:_______________________

Индивидуальный идентификационный код пациента

Всегда Держите экземпляр эт«н формы под рукой. Если у Вас возникнут какие-либо вопросы

во время проведения исследования, позвоните по одному из приведенных выше номеров

телефона.

Данная форма согласия содержит важные факты, которые помогут Вам принять решение, принесет ли Вам пользу участие в данном нседе.ювннин. Пожалуйста, найдйДС; время, чтобы прочесть данную форму информированного согласия и обсудить ее Ш друзьями В/или родственниками. Вы можете задать любые вопросы о прочитанной информации врачу исследования или медицинскому персоналу центра. Если Вы согласитесь на участие в данном исследовании, Вас попросят подписать Данную форму согласия и выдадут на руки экземпляр данного документа для хранения в своих документах.

С траница 1 из 12




РНДКЛД5ТГНТЕ2


от 31:07.2013 версия 1,0

664007,т. Иркутск, Красногвардейская уд., дом № 23, оф.З

У в аж аем ы й д обров ол ец !

Приглашаем Вас принять участие в открытом рандомизированном перекрестном

исследовании сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентностй препарата

Номидес производства ОАО йФармасинтез>х-(Россия) и препарата сравнения Тамифлю

производства «Ф .Х оффманн-Ля Рош ,1 1д.••(Ш вейцария!.

В в еден и е.

Прежде чем Вы согласитесь на участие в этом клиническом исследовании, важно чтобы

Вы прочитали и поняли данный документ., описываю щ ий рели и процедуры исследования.

Если у Вас возникнут вопросы по поводу его содерж ания или Ваших прав как участника

исследования, непременно задайте их своему врачу, прежде чем подписать этот документ.

В настоящем Документе описаны цели, процедуры, преимущ ества, факторы риска и

неудобства, а также меры предосторожности, связанные с участием в исследовании.

Совершенно необходимо:, чтобы в ходе исследования Вы предоставляли Достоверную

информацию о состоянии Вашего здоровья и о реакциях организма на прием п р еп ар ат . В

противном случае, \ ч а е т е в исследовании может неблагоприятно отразиться::на Вашем

здоровье.

Ц ель и ссл едов ан и я .

Вам предлагается принять участие в клиническом исследовании, проводимом и

финансируемом ОАО «Ф армасинтез» (Россия). В ходе этого исследования будет

проведена сравнительная оценка фармакокинетики (изменения концентрации препарата в

крови) и биоэквивалентности (соответствие фармакокинетики исследуемого препарата и

препарата сравнений): нбваг.й препарата: «11о\шдес ••• производства ОАО ••Ф арм астпе

(Россия). «Номидес» - это противовирусный препарат, предназначен для лечения и

профилактики гриппа А ктивным (действующ им) веществом препарата является

осельтамивир. М еханизм действия осельтамивира связан с нарушением функции

Вирусного ф ерм еш а - ненрамили.виы. В результате: блокирования нейраминидазы

наруш ается процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из

инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и

дальнейш его распространения вируса в организме.

П р оц едур ы и ход и ссл едов ан и я .





РН4КПД5ТГНТЕ2


от 31:07.2013 версия 1,0

664007, г. Иркутск, Красногвардейская ул., дом Ш 23, оф.З

Кроме Вас участие в данном исследовании примет ещё 27 здоровых добровольцев. Во

время первого визита в исследовательский центр после подписания Вами

информированного согласия, в котором Вы, доброволец, даете свое согларие н а участие в

исследований, врач определит,, подходите ли Вы для участия в исследовании. Врач

соберёт подробную историю Вашей жизни и проведёт медицинский осмотр. Кроме того,

Вам будет проведено следую щ ее обследование: к.шнический ан аш т кровй, клинический

анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ крови н а ВИЧ, сифилис, вирусный

гепатит В и С, анализ слюны на наличие алкоголя, анализ мочи н а наличие наркотических

препаратов, Электрокардиография (ЭКГ). Количество взятой крови не превысит,20-ти мл.

Ж енщинам детородного возраста сделают анализ мочи на беременность. После этого,

если Вы подойдете для \ ч а с т я г. исследовании. врач продедет рандомизацию (случайное,

распределение добровольцев в две группы). Добровольцы в первой группе будут получать

сначала Номидес, а затем препарат сравнения, добровольцы во второй группе, получат

сначала препарат сравнения, а затем Номидес.

И сследовательский Этап сострит из двух периодов. В 1-й период доброволен будет

принимать один из испы туемых препаратов (Номидес производства ОАО «Фармасинтез»,

или Тамифлю производства «Ф^Хоффманн-Ля Рош Л тд.»), во 2-й перибд - второй.

Госпитализация добровольцев в отделение осущ ествляется утром в день приема

исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения. Во время отбора проб

добровольцы в течение 25 часов находятся под наблюдением медицинского персонала в

исс. юдог.а I ед иском цен I ре .

Перед каждым периодом исследования Вы будете осмотрены врачом, Вам будет измерена

температура гс.га. артериальное давление, частота сердечных сокращений.

Период исследования начинается с 8.00 ч. Перед началом исследования добровольцу

устанавливается катетер в одну из вен руки. Производится отбор первой пробы крови (9

мл) натощак. Далее доброволец принимает одну капсулу одного из испытуемых

препаратов («Номидес» производства ОАО,: «Фармасинтез» или «Тамифлю» производства

«Ф .Х оффманн-Ля Рош Д тдЩ ,. после чего будет производиться отбор крови из

установленного в вену катетера через 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч. 3.5 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч,

12 ч. 16 ч после приема препарата. Затем катетер удаляют. Отбор крови через 24 ч и 48 ч

после начала исследования будет произведен посредством укола в вену. Стандартный

легкий завтрак допускается: лиш ь через 4 часа после п рием а препарата. Соответственно,

каждый период исследования будет длиться 48 часов. После отбора 24-часовой пробы

(утром следую щего дня после начала исследования), в случае Вашего хорошего







от 31:07.2013 версия 1,0

664007, г. Иркутск, Красногвардейская уд., дом № 23, оф.З

самочувствия врач может отпустить Вас домой. Тогда Вам надо будет дополнительно

прийти в клинику для сдачи 48-часовой пробы.

На протяж ении каждого периода исследования врач будет проводить врачебный осмотр,

расспраш ивать о Вашем самочувствии, измерять артериальное давление, частоту

сердечных сокращ ений, температуру тела. Все добровольцы во время исследования

обесиеч иванн са Песн. ш I ным ни I а ни ем.

Через 7 дней после 1-го приема препарата Вам необходимо будет прибыть в

исследовательский центр на 2-й период исследования. Врач проведет медицинский

осмотр. У Вас повторно возьмут кровь и мочу на анализ, чтобы определить состояние

вашего здоровья, при необходимости проведут Также анализ слщны на наличие алкоголя,

анализ мочи на наличие наркотических препаратов, сделают ЭКГ.

Количество взятой крови не превысит; 20-ти дщр Ж енщ ин® ! детородцвго: возраста

сделаю т анализ мочи на беременность. Второй период исследования включает точно

такие же процедуры, как и первый, этап.

По окончании исследования буден проведен заключительный врачебный осмотр, а также

лабораторное исследование (клинический и биохимический анализы крови, общ ий анализ

мочи) и электрокардиографическое исследование.

Вы получите вознаграж дение за Ваше участие в исследовании.

При досрочном выбывании добровольца из исследования во время или сразу Цосле 1-го

периода по причинам, связанным с безопасностью добровольца, денежное

вознаграждение выплачивается в половинном размере. При выбывании и т исследования

по собственному желанию, а такж е по причине несоблю дения требований протокола или

правил пребывания в стационаре добровольцу денежное воним раж.тение не

выплачивается.

Е сли В ам п р едл о ж и л и уч а ст во ва т ь в и сслед о ва н и и в к а ч ест ве дублера добровольц ев,

В ы , т ак ж е, ка к и все о ст а л ьн ы е добровольцы , дол ж н ы п рой т и п одгот о ви т ел ьн ы й

эт ап и сследован и я для о ц ен ки сост оян и я В аш его здоровья В ам будут п ро веден ы т е

ж е обследован ия и дан ы т е ж е р ек о м ен д а ц и и по п и т ан и ю и образу ж и зн и , чт о и

осн о вн о м у сост аву добровольцев.

К .м о.м ент у н ач ал а первого и вт орого эт а п о в и ссл едован и я В а с п ри гл асят в

к л и н и ч еск и й цент р. О днако Д а ш е у ч а ст и е п он адоби т ся л и ш ь в т ом случае, если кт о-

т о из осн овн ого сост ава доб р о во л ьц ев н е п р и будет в к л и н и ч еск и й цент р, л и б о по

к акой -т о п ри ч и н е не см ож ет п р о д о л ж а т ь у ч а ст и е в и сследовании . Е сли в т еч ен и е







от 31:07.2013 версия 1,0

664007, г. Иркутск, Красногвардейская уд,, дом № 23, оф.З

двух часов от м о м ен т а н а ч а л а и ссл едован и я В аш е у ч а с т и е не пон адоби т ся , В ы

см ож ет е п о к и н ут ь и ссл ед о ва т ел ьск и й цент р. Е сли ж е п от ребует ся зам ен а кого-т о

из осн овн ого сост ава , Вы п ро й дет е все эт апы исследования , как и до б р о во л ьц ы из

о сн овн ого сост ава.

О бязан н ости добр ов ол ь ц а .

На протяжении всего исследования Вы долж ны будете соблюдать нижеизложенные

требования:

1. В течение 2 недель до исследования и во время исследования не принимать

лекарственные препараты. При необходимости приема лекарственных средств

следует проконсультироваться с врачом-исследователем.

2. Накануне исследования и во время исследования не употреблять;: алкогольные

напитки; ксантин-содерж ащ ие продукты (кофе* чай, напитки типа «Кока-кола»,

«Фанта», ш околад); продукты, содержащие семена мака; концентрированные

фруктовые соки (особенно грейпфрутовый); острую, жирную и жареную пищу.

3. За неделю до каждого прием а препарата и в течение каждого периода исследования

не \ шч ребля1 г. в пишу капусту, I рейпфр;. I и ананасовый сок.

4. За неделю до исследования и во время проведения исследования (до применения

исслодусмш о препарата) не употреблять алкоголь и ограничивать себя в курении.

■Д., На протяжении всего периода исследования Вы должны соблюдать

физиологически нормальный реж им сна и бодрствования.

6. И сследование проводится в стационарных условиях с обязательным соблюдением

правил пребывания в стационаре.

В озм ож н ы е н еу д о б ств а и ри ск , св я зан н ы е с у ч а сти ем в и ссл едов ан и и

Изучение острой токсичности препарата показало, что Номидес является практически

нениссичиым лекаре I венным вещесл воч В ходе иссле. вд'.ания В и пуДел е на\о. 1.и I вея под

постоянным наблюдением врачей, и в случае ухудш ения Вашего самочувствия Вы

прекратите участие в исследовании и продолжите лечение другими препаратами по

усмотрению Вашего врача. В ходе, исследования у Вас возьмут анализ крови из вены, что

может вызвать болезненные ощущения, слабость, воспаление вены, появление

кровоподт.&ка или кровотечения в м есте укола. ‘Есть ничтож ная вероятность того, что в

месте укола может развиться инфекция.







от 31:07.2013 версия 1,0

664007, г. Иркутск, Красногвардейская уд., дом № 23, оф.З

Э лектрокардаография |Э К Г ) - это безболезненное обследование, позволяющ ее оценить

деятельность Вашего сердца, тем не менее, у Вас может появиться сыпь или раздражение

на коже в мертах нанесения клейкого геля и размещ ения электродов для ЭКГ. Некоторым

пациентам мужского пола, возмож но, будет необходимо вы бри ть небольш ие участки

волос на груди для правильного присоединения электродов для ЭКГ’.

При лечейий осейьтамивиром были ;аре1 ис I рирог.аны следую щ ие побочные реакции:

(..'о стороны кож ных покровов: дерматит, кожная сыпь, экзема, тяж елые кожные реакции

{многоформная экссудативная „эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический

эпидермальный некролиз).

Со стороны пш цеварит ельной системы: желудочно- кишечные кровотечения после

приема осе. пн лмивира .

Со стороны печени: гепатит (воспалительное заболевание печени), увеличение

активности «печеночных ферментов».

Со ртороны ЦНС: у пациентов (в основном у Детей и подростков), принимавш их

осельтамивир с целью леченая гриппа, были зарегистрированы судороги и

пси'хонег.ро. ля ичсские нарушения: ЙШЯКИШ такие симптомы, как-наруш ение сош ання.

дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлю цинации,

возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными

для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии этих явлений неизвестна.

Подобные психоневрологические Нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не

получавш их осельтамивир.

С орпю ропы органа зрения: наруш ение зрения.

Со стороны сердечно-еосудисмой ерст ем ы 1 наруш ения сердечного ритма.

А /лсргнческнс р еа щ и и : у пациентов, принимавш их осельтамивир, редко отмечались

крапивниц а,-анафилактические и. йнафилактоидные реакции, отек Квинке.

В клинических исследованиях осельтамивира самыми частыми нежелательными

яы юниями бы. 1и 101111101:1 и рвота, Они носи, ш I ран '.торн ы й х а р а т ер. нотишса ш, как

правило, после приема первой дозы и в больш инстве случаев не требовали отмены

препарата.







от 31:07.2013 версия 1,0


Преимущества участия в исследовании

Участвуя в исследовании, Вы получаете возмож ность провести все необходимые в рамках

исследования анализы и процедуры, которые будут для Вас бесплатными, а также

содействовать развитию медицинской науки, что помож ет другим людям. Помимо этого

Вам будет выплачено денеж ное вознаграждение в размере 15 ООО (пятнадцати тысяч)

р \блей за. два Й®И§ исследования: Иной пользы (с медицинской точки зрения) в

исследовании не предполагается.

Компенсация за нанесённый ущерб

Если в ходе исследования Ваше самочувствие вдруг ухудш ится. Вам,следует немедленно

связаться с Вашим врачом по телефону, указанному на последней странице этого

документа.

В соответствии со статьей 44 Федерального закона жОб обращ ении лекарственных

средств» N 61-ФЗ от 12.04.2010 на период участия в исследования Вы будете

застрахованы на случай причинения вреда. Вашему здоровью . Процедура страхования

проводится до начала исследования. Вам будет выдан «Полис обязательного страхования

жизни и здоровья пациента, участвую щ его в клинических исследованиях лекарственного

препарата». В случае нанесения вреда Вашему здоровью , связанного с клиническим

исследованием, страховая компания «ЭнергогаранТ$| с которой компания ОАО

«Ф армасинтез» заклю чила договор страхования, обязуется возместить все затраты на

необходимое медицинское обследование и лечение, потребность в котором возникнет в

результате непосредственного воздействия испытуемого препарата и/или медицинских

манипуляций, применяемых согласно Протоколу исследования.

Правила страхования здоровья добровольцев утверждены П остановлением Правительства

РФ № 714 от 13.09:2010 и являю тся обязательными для всех клинических исследований

лекарственных средств, проводимы х в Российской Федерации. Согласно этим правилам

сумма страховых выплат составляет:

а) в случае смерти застрахованного лица - 2 млн. рублей. Страховая выплата в указанном

размере распределяется между выгодоприобретателями пропорционально их количеству в

равных долях;

б) при ухудш ении здоровья застрахованного лица, повлекшем за собой:

установление инвалидности I группы - 1,5 млн. рублей;

установление инвалидности II группы - 1 млн, рублей;







от 31:07.2013 версия 1,0

664007,т . Иркутск, Красногвардейская ул., дом № 23, оф.З

установление инвалидности Ш группы - 500 тыс. рублей;

в) при ухудш ении здоровья застрахованного лица, не повлекш ем за собой установление

инвалидности, - не более.чем 300 тыс. рублей.

Размер страховых вы плат может быть увеличен На основании реш ения суда.

Это общие прайПЛа с I рачопания для всех клйнйческйх исследований и; нашей стране, в

том числе и для гораздо более рискованных.

В случае нанесения ущ ерба Вашему здоровью в результате применения исследуемого

препарата или каких-либо процедур, предусмотренных протоколом (планом)

исследования:,: Вам в полном объёме,- предусмотренном: общ епринятой медицинской

практикой и действующими нормативами, возместят расходы н а лечение. Расходы на

йечение не буду® возмещ аться, если ущ ерб возник ио Вашей вине в результате

несоблю дения Вами инструкций, содержащ ихся в данной форме согласия или

невы полнения предписаний медицинского персонала. В этом случае Вы будете получать

необходимое лечение обычным образом. Исследованием не предусмотрены какие-либо

другие финансовые..выплаты,,нли другие формы компенсации (за вычеты из заработной

платы, потерю времени, неудобства). П одписывая данную форму,. Вы ни в коей мере не

лиш аетесь своих ю ридических прав как участник исследования.

В случае если В ы и м еет е п оли с до б р о во л ьн о го м ед и ц и н ск о гд ст рахован ия (Д М С )%

у ч а ст и е в кли н и ч еском и ссл ед о ва н и и м о ж ет н аруш и т ь у сл о ви я Д М С и л и ш и т ь В ас

п рава получ ен и я м ед и ц и н ск о й п ом ощ и в р а м к а х Д М С на весь пери од В а ш его уч а с т и я в

дан ном к л и н и ч еском и сследовании .

Конфиденциальность медицинских данных

Факт Вашего участия в данном исследовании будет сохраняться в тайне. Однако, Ваш

врач, представители С понсора исследования, представители органов здравоохранения и

ко.мшега по этике будут им еть доступ к конфиденциальным материалам, содержащим

Ваше имя. В связи с необходимостью предоставления информации перечисленным лицам,

полная конфиденциальность Ваших данны х не моЖет быть гарантирована. Однако при

публикации данных исследования Ваше имя упоминаться не будет. Подписывая данную

форму согласия, Вы разреш аете своему врачу предоставлять Ваши медицинские данные

для изучения спонсору, представителям органов здравоохранения и комитета по этике.

Страница 9 из 12






от 31:07.2013 версия 1,0

664007,т. Иркутск, Красногвардейская ул., дом № 23, оф.З

Прекращение участия в исследовании

Ваше участив в исследовании является абсолю тно добровольным. Вы можете

отказаться дат участия в исследовании или прервать своё участие в любой момент без

объяснения причин Вашего решения.

Если Вы решили прерван, участие в исследовании. Вам следует немедленно

сообщить об этом Вашему лечащ ему врачу.

Ваш врач или спонсор исследования может прервать Ваше участие в исследовании

без Вашего согласия в следую щ их сл> чаях: при ослож нении пли ухудш ении состояния

Вашего здоровья; в случае, если Вы наруш аете инструкции по применению исследуемого

препарата; если спонсор исследования р е н т I прекратить исследование, либо ин другим

причинам административного характера.

Информация для связи

Если в холе исследования у Вас возникнут какие-либо вопросы или проблемы

медицинского характера, немедленно свяжитесь с

Доктором (Ф .И .О .):_____________________________________________________________

по тел еф он } ':____________________

Если у Вас возникнут вопросы о Ваш их правах в качестве участника исследования Или

появятся жалобы в связи с исследованием, Вы можете связаться с представителем

независимого этического комитета.

Совет по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации

располагается по адресу:

127994, г. М осква. Рахманове кии переулок, д. 3.

Вы такж е можете связаться с представителями локального этического комитета:

Адрес:

Телефон :_________________________________________________________







от 31:07.2013 версия 1,0


ПИСЬМЕННАЯ ФОРМА ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ

Ш Ж Р Ь Е Н У Е РА Н ДО М И ЗИ РО В А Н Н О Е П Е РЕ К РЕ С Т Н О Е И СС ЛЕДО ВА Н И Е С РА В Н И ТЕЛЬН О Й Ф А РМ А К О КИ Н ЕТИ К И И БИ О ЭКВ И ВА Л ЕН ТН О СТИ ПРЕП АРАТОВ НОМ ИДЕС К А П С У Л Ы 75

М Г (ОАО «Ф А РМ А СИ Н ТЕЗ», РО СС И Я ) И ТА М И Ф Л Ю КА П СУ Л Ы 75 М Г («Ф.Х О Ф Ф М А Н Н -ЛЯ РОШ ЛТД.», Ш ВЕЙЦАРИЯ)»

И ндивидуальны й иден т и ф и ка ц и о нн ы й код добровольца

Я ,__________________________________________________________________________________

ознакомился (ознакомилась) с информацией о целях и характере планируемого

исследования по изучению биоэквиваиентностй лекарственных препаратов:

Номидес капсулы 75 мг (ОАО «Фармасинтез:), Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг

|«Ф .Х оф ф м анн Л я Рош ..1г.ч.»; Ш вейцария).

Я имел(а) возможность обсудить с моим исследователем1 все интересую щ ие меня

вопросы и получил удовлетворяющ ие меня ответы.

Я предупрежден(а) о том. что оценка биоэквивалентности Лекарственного

препарата Н омидес будет вызывать некоторый дискомфорт, а такж е н е исклю чена

возможность вредного влияния изучаемого лекарственного препарата на мое здоровье или

самочувствие.

Я добровольно соглашаюсь принять участи© в исследовании биоэквивалентности

выш еупомянутого лекарственного препарата: Извещен(Л)) что имею право отказаться или

в лю бой момент прекратить участие в данном исследовании, что не повлечет за собой

изменения.отнош ения.ко мне: медицивекоет персонала.

Я знаю, что если я решу прервать свое участие в исследовании, я должен(должна)

буду информировать об пом врача исследователя для того, чтобы предоставить ему

возможность оценить мое. состояние'н дать необходимые рекомендации.

Я согласен(согласна) выполнять инструкции, допросов©': I но сотрудничать с

врачом-исследователем и немедленно сообщать ему о любого, рода изменениях моего

здоровья.

Я извещен((1), что информация, полученная в ходе исследования, является

конфиденциальной. Я согласен (согласна) с тем, чтобы она использовалась в полной мере

и передавалась в регуляторные органы и официальные медицинские инстанции, а также

уполномоченным лицам и представителям спонсора.







от 31:07.2013 версия 1,0

664007,т . Иркутск, Красногвардейская уд., дом № 23, оф.З

Я извещ ен(а), что если моему здоровью будет причинен ущ ерб, связанный с моим

участием в исследовании, страховая компания выплатит мне компенсацию. Сумма

компенсации может быть пересмотрена в случае моей вины в возникновении ухудш ения

здоровья.

Я получил(а) экземпляр информационного листка пациента с формой

информированного. согласия, по. (писанный врачом, и сф ачог.ой полис.

Подпись пациента: ____________________________________

Дата (дд/мм/г.ггг): ____________________________________

Время (в 24-часовом формате):________ ____________________________________

Фамилия и инициалы добровольца

(печатными буквами):________________ ____________________________________

Я, нижеподнисавш ий(-ая)ся, подтверждаю , что добровольцу, подписавш ему данный

документ, было предоставлено подробное объяснение всех аспектов проведения

исследования, и что доброволец понимает, в чем заклю чается данное исследование, а

также риск и пользу, связанные с его участием в данном клиническом исследовании.

Подпись исследователя:__________________ ________________________________

Дата (дд/мм/гггг): _______________________________ _

Время (в 24-часовом формате):____________________________________________

Фамилия и инициалы исследователя

(печатными буквами): ______________________________

1 экземпляр - для пациента, 1 экземпляр - для медицинской документации






ОАО "ФармасинтетПАСПОРТ № 30

Номидес Осельтамивир капсулы 75 мг

Помер серии: 10813Дата производства: 27.08.13Срок годности: 08 16Адрес производственной площадки: г. Иркутск, ул. Р. Люксембург. 184 Дача выдачи паспорта: 10.09.13

Количество в серии: 10 уп. №30

№ Ншшеиооатгис ттокнчатклей Требования ИТД 1 Результаты анализа

1

Описание Тисрдыс желитшювые капсулы корпус капсулы белого ивпи, крышечка оранжевого цвета № «1». Содержимое капсул - белый или белый желтоватым оттенком порошок. Но ниешпему «иду должны соотпстс-мжать требованиям ГФ XI, ныл. 2. С. 143.

Тиердыс желатиновые капсулы херпус капсулы О елот цвета, крышечка оранжевого цвета № «I». Содержимое капсул - бегый с желтоватым оттенком порошок. По инепшему виду соответствуют требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 143.

2

Подлинность ЙЭЖХ. Время удерживания основного никл на хроматограмме испытуемого раствора, полученное при количественном определении, должно сосггпстствонигь Времени удержмыаиия ОСПО0НО1ХЗ пика на хромвтшриму.е етандаргного распюра оимьтамквнра фосфата.

Подлинность подтверждена

1

Средняя масса капсул Средняя масса содержимого капсул: о т 270,0 до 330.0мг (300 мг ± Ю Н); средняя масса капсулы с содержимым: от 338,4 до 413,6 чтг (376 мг = 10 %) Отклонение массы содержимого каждой капсулы от средней массы не должно преиьпдатъ ± Ш %, за исключением двух капсул, в которых допустимся отклонение до ± 24%.

Средняя масса содержимою капсул: 292,9 мг (• 6,2 %, + 3,4 %);

средняя масса капсул с содержимым: 369,4 мг (-4 ,3 % ,+ 3,4%)

4

Растворение ОФС 42-0003-П4.Не МСЕ1СС 75 % {<})

осельтаминирг. через 30 мин.88,0%

5

1 кпгюроннис примеси ВЗЖХ. Максимальная единичная пендентифииировалная примесь не более 0,5%;сумма примесей не более 1,0 %-

Максимальна* единичная неидептнфкциронаниая примесь 0,077 %;сумма примесей - 0,194 %.

6 Микропис.югипсся'ая До.тлша соотвегсгвовать треоояапиям ГФ XII. Категория ЗА.

Соотнстсгвуег

7 Когичестиепносопределение

ВЭЖХ. От 67,50 до 82,50 МГ 74.2 мг

8

Упаковка В соответствии с требованиями проекта ФС’П 311 капсул в байке полимерной с крышкой натягиваемой е контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполнено ватой медицинской. 11а банки этикетка из бумаги 'этикеточной, ссыоклсюпаяся.По одной байке вместе с инструкцией по ^р!Я в«Ц 1ию помешено в пачку из картона * Два,», ■^ссби гелыжой тары. Пачки ^М*$>ЙЬГ Хруцппвс'О УГТШЮМСУ.

9 Н соответствии с |ребов»ни«м11 проск уотвсюгвустЗа ключей ни: а # 1

10 *Дт ,гт№*ЛА /> ? 7

Ииим проекта ФСП

Ни'шльннк ОКК Мякяреънч Е.С.

в , сА,








№ДЕКЛАРАЦИЯ О СООТВЕТСТВИИ

ДЕКЛАРАНТ, ПРИНИМ АЮ Щ ИЙ ДЕКЛАРАЦИЮ О СООТВЕТСТВИИОА О "Фармсташ'юрт-Лексредства "Зарегистрировано . Инспекция МНС России пог.Курску ОГРН 102460094547Н от 18 10.2002 Адрес: }05022. Россия г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1А/18 Н лице: Гснсрагьный директор П роход Е Ф Доверенное лицо: Корнеево Н.В Доверенность Аг 155 от 20.12-2012г.

з а я в л я е т , ч т олекарственное средство: Тлиифлю К коиткчы 75 мг 10 шт.. утаковки ячейковые контурные 11). пачки картонные, рег № П N01209(2701 от 09.06.2010 (дата оформления 23.08.2010) выдано Ф Хоффманн-Ля Рош Лтд.. Швейцария, серия 70150. партия 99988 упаковок, годен до 01.102019, п[хшзвт)ства Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд [Швейцария], произведено Сенекси ( АС .'Франция, упаковано ОАО ‘'Фармстандарт-Лексредата". Россия, код ОКИ 911770

СООТВЕТСТВУЕТ ТРЕБОВАНИЯМ 11 КО1209Ш1 270710 ю м М 1-4 ДЕКЛАРАЦИЯ ПРИНЯТА НА ОСНОВАНИИпритоны испытаний 7д 4907 ДК-09’13 от 18 04 2013 11Л ФГЕУ "ИМЦЭУА6Х. МП"Ф( но мчПнр% ч ( фе)1г Юршюохранения к соцшашшшо ратвитч» (Курский филиал), аттестат аккредитации Р(Х 1 НС, (Ю01.21ФМ05 от 09.09 2011 ? . Сертификат РОССИО.ФШ 5 С46617 от 18.09.2011

ДАТА ПРИНЯТИЯ ДЕКЛАРАЦИИ 18.09 2013

ДЕКЛАРАЦИЯ ДЕЙСТВИТЕЛЬНА ДО 01.10.2019

Н е .подпись

Кориеека Н.В. Ф.И.О

СВЕДЕНИЯ О РЕГИСТРАЦИИОРГАН ПО СЕРТИФИКАЦИИ, ЗАРЕГИСТРИРОВАВШИЙ ДЕКЛАРАЦИЮ

СНХЗ «Окружной центр сертификации»,адрес 620014. г Екатеринбург, ул. Хохрякова д '4 оф 1706. те I (141) 180-27-55. аттестат аккредитации Л* РОСС К (1.0001 11ФМ05

ДЕКЛАРАЦИЯ О СООТВЕТСТВИИ ЗАРЕГИСТРИРОВАНА М РОССК17.ФМ05Д51014

ДАТА М Ш С Г Р А Ц И Н 1809.2013 Д





Д ем о гр а ф и ч еск а я ха р а к тер и сти к а доб р о в о л ь ц ев в к л ю ч ен н ы х в и ссл едов ан и е _____________________________________ на ск ри н и н ге_____________________________________

№ФИО пол Вотраст Рост,см Вес,кг и м т Г

телаАД

сист.АД

диас. ЧСС ЭКГ

1 СВА Ж 18 165 59 21,7 36,6 120 80 75 норма

2 БАВ Ж 40 163 66 24,9 36,5 130 87 80 норма

3 СЛН М ш 183 77 23,0 30.6 130 77 72 норма

4 ЛЙА Ж 3 0 175 65 21,6 36.6 121 73 71 норма

5 ФЕА М 41 184 77 21,6 36,6 130 72 78 норма

6 ЗЕВ Ж 44 162 63 24,0 36,5 140 90 68 норма

7 ЛИВ М 29 183 80 23,9 36,6 129 78 77 норма

8 ВАС Ж 24 173 72 24,0 36,5 124 72 80 норм а

9 МАВ Ж 26: 168 64 22,7 36.6 110 70 72 норма

10 ЛАП М 32 180 79 24,3 36,6 130 75 71 норма

11 ТПП М 29 172 70 23,7 36,6 125 79 68 норма

12 СЕВ Ж 37 164 58 21,6 36,5: 111 74 75 норма

13 БИС ж 21 157 52 21,1 36,6 114 75 71 норма

14 ФКВ ж 26: 167 68 24,4 36.6 136 88 79 дарма

15 Д А В м 22 180 80 24,7 36,6 116 ■78 69 норма

16 Щ ЕН ж 30 156 55 22,6 36,6 112 69 80 норма

17 ЗВА м 42 176 75 24,2 36,6 125 80 66 норма

18 ЗЕН ж 40 165 54 19,8 36,6 106 67 69 норма

19 БНА ж 38 164 62 23,1 36,6 117 78 65 дарма

20 МЛВ ж 1 1 164 52 19,4 36,6 114 67 78 норма

21 БВВ м 39 180 79 24,4 36,6 130 85 64 норма

22 ТАВ м 39 182 81 24,4 36,5 140 90 69 норма

21 СОЮ ж .37 164 64 23,8 36,6 117 75 63 норма

24 Ш ЛА м .27 194 90 23,9 36,6 140 77 64 норма

25 Ш М А ж 28 165 65 23,9 36,6 121 78 65 норма

26 П НИ ж 38 170 54 18,6 зо.б 113 76 78 норма

27 Ш ВВ м 31 176 75 24,2 36.6 121 78 68 норма

28 Ю ЕА ж 34 154 51 21,5 36,7 116 80 80 норма

29 РМ А ж 41 178 76 24,0 36,6 130 85 68 норма

30 СКС ж 21 162 56 21,3 36,6 115 76 80 норма

31 М А Р ж 26 164 61 22,7 3(..5 125 76 73 норма

32 ЛДА м 29 173 70 23,4 36,6 120 75 72 норма





Результаты общего клинического анализа крови добровольцев на скрининге

№ ск

рини

нг

иXX\оО5Иа■ии

чЪ

Щ5301 я л

Й

Рети

кул

оцит

ы,

%

Г ем

аток

рит

Тром

боци

ты,

Щ§|

§

Лей

коци

ты,

ЯШ

НеВ

троф

илв;

: па

лочк

ояде

рны

е, %

НеВ

троф

илы

се

гмен

тояд

ерны

е, %

.ОЬз

иноф

илы

, %

Базо

фил

ы,%

Лим

фоци

тЫ;

%

Мон

оцит

ы,

51

С.ОЭ

, м

м/ч

1 135 4,28 2 0,38 248 6,5 1 62 2 0 32 3 5

2 134 4,5:3 3 9,37 228: 6,6 2 64 2 0 29 3 з3 151 5,09 5 0.42 197 7,0 1 64 ,2 0 31 2 I

4 131 4.50 5 0,3.6 ■267 6,2 3 60 1 0 33 1 5

5 149 4,92 3 0,43 208 6,2 2 64 1 0 30 3 ■3

6 140 4,86 5 О® .246 7,7 3 65 2 0 21 .. 3 5

7 150 4,92 4 0.46 230 6,4 2 63 ,2 0 30 3 й

8 130 4,26 4 0,36 245 6,0 2 63 1 0 33 1 3

9 124 4,42 5 0,36 241 6,0 2 62 1 0 34 1 4

10 151 5,01 4 0,41 244 7,7 1 65 2 0 29 3 3

11 140 4,71 7 0,38 255 6,2 1 66 1 0 29 3 4

И ш 4,27 2 0,36 231 6,1 1 61 2 0 Зз 1 5

13 134 4,89 3 0,39 206 7,5 1 63 1 0 33 2 3

14 140 4,72 6 0,40 207 7,6 1 65 1 0 29 4 5

15 140 4,45 6 0,3.6 225 6,2 1 61 2 0 33 3 5

16 ш 4,46 3 0,37 ■.254 6,8 1 65 ,2: 0 29 I 5

17 159 .5,15 4 0,44 235 6,1 2 65 1 0 29 3 3

18 136 4,49 5 0(37 290 6,8 2 65 2 0 28 3 1

19 128 4,27 7 0,36. 256 6,0 1 63 1 0 31 4 7

20 ш 4,46 5 0,37 '235 7,6 1 63 1 0 32 3 ' А

21 160 .5,46 4 0,46 260 7,5 1 63 1 0 33 2 3

I I 150 4,89 4 0,41 257 6,0 2 62 1 0 32 3 5

23 140 4.57 3 0,39 239 7,2 1 64 1 0 31 3 3

24 149 4,87 :8. 0,40 'э ш 6,5 2 60 3 0 щ 3 4

25 130 4,51 ■5 0,36 230 6,2 3 62 1 0 33 1 7

I I 134 4,51 3 0,37 261 6,2 й 60 1 0 3® 4 4

27 160 5,21 I 0,48 198 6,4 1 61 1 0 33 4 1

28 128 4,34 1 0,36 :26:8 6,4 2 61 1 0 33 3 4

29 143 4,81 6 0.40 .251 7,2 2 65 1 0 29 3 3

л 124 4,34 3 0,3.6 266 6,5 2 66 1 0 Ш 1 5

31 132 4,69 4 0,38 270 8,0 1 67 2 0 29 1 8

32 159 5,04 4 0,45 244 6,2 2 65 2 0 28 3 4




Результаты биохимического анализа крови добровольцев на скрининге

№ ск

рини

нг

Общ

ий

бело

к, г

/л

АС

Т.

ед/л

сд л

Щел

очна

я ф

осф

атаз

а, е

д/Д:

Моч

евин

а,-м

мол

ь/л

Кре

атин

ин,

мм

оль/

л

Глю

коза

, м

мол

ь/д;

Общ

ий

били

руби

н,

мкм

оль/

л

Хол

есте

рин,

мм

оль/

л

1 78,4 11,2 1 9 148 4,6 89,9 3,86 13,6 4,82 80,9 7,6 10,5 200 4,6 85,2 3,84 14,6 4,41I 70,8 15,2 17,7 184 5,7 92,9 3,96 1.0,3 4,7.34 81,5 8,5 6,4 149 3,6 79,8 3,76 14,0 4,395 71 8,5 6,7 190 6 ,1 100 3,76 12,8 3,516 77,4 10,8 14,9 200 3,2 81,2 3.81 15,1 4,057 80 12,6 18,6 173 4,0 91,2 4,01 10,2 3,988 72 10,1 8.7 131 ш 82,5 Я ® 1 ,5 4,499 75,1 8,4 6,2 138 2,95 92,1 4,04 12,7 3,9810 85,8 13,4 16,0 200 5,0 90,9 3.86 12,9 4.7211 77,5 12,6 17,7 124 5,2 91,9 3,94 15,4 4,5112 78,7 12,3 10.5 120 3,2 91,5 3,87 10,7 4,8913 78,1 18,2 20,7 141 3,2 92,6 3,77 7,2 4,614 83,9 12,7 15,9 205 3,1 92,4 3,99 12,0 4.915 77,3 18,3 20,4 173 4,6 94,6 4.12 16,9 3,74

16. 74,3 9,8 7,5 110 4,4 77,4 3,81 19,4 3,8717 72,4 16,5 14,1 154 5.2 93,1 3,86 13,6 4,65

щ 84,5 15,2 13,1 171 4,0 90,6 3,71 13,3 4,5719 80,8 10,9 8,5 175 4,1 87,4 4,0 8,4 5,220 82 9,8 127 3,7 83 3,99 13,9 3,84

21 84 14,6 12,7 169 5,3 92,5 4,04 17 4,7622 79,0 10,4 12,4 127 "3,8 90,5 4,14 9,9 4,69'23 78,5 10,4 9,8 185 3,2 80 4,12 14.3 4,824 81,0 12,3 10,8 125 4,5 90,8 4,21 15,8 4,6225 82,8 8,2 ' 6.3 128 4,4 91,5: 4,08 14,5 4,6726 77,8 13,2 8,2 118 3,2 83,7 3,71 10,7 4,4927 79,5 12,0 10,6 162 4,0 90,6 3,84 14,1 4,28Щ 84,1 12,8 10,5 142 3,1 83,7 3,67 17,0 4,64

29 82 14,3 15,2 180 4,0 84,2 3,78 6,7 4,5730 80,6 9,4 7,4 148: 3,8 86,8: Ш И 11,1 4,7-831 84,0 16,3 19,5 201 2,97 82,1 3,93 11,2 4,5932 80 14,8 19,9 148 6,1 87 3(98' 11,8 4,95




Результаты общего анализа мочи добровольцев на скрининге

Ць

скри

нинг

Уде

льны

й ве

с

Реак

ция

Бело

к, ш

й

1 чо

к8а,

"ММ

Ол:к

ЙВЭп

ител

ий

плос

кий,

по

ле

зрен

ияЛ

ейко

циты

, по

ле

зрен

ияЭ

ритр

оцит

ы,

поле

зр

ения

Кет

онов

ыег

тела

Xчоу

1 1018 6,0 0,04 0,07 щ 1-3 0-0 - -

2 1018 6,0 0,05 0,06 2-1 1-2 0-0 - -

а 1024 6,5 0,04 0,07 Я 0-3 0-0 - -

4 1018 5,5 0,06 0,07 1-2 1-2 0-0 - -

5 1024 5,5 0,04 0,07 2-3 1-2 0-0 - -

6 1016 5,5 0,05 0,06 14 0-2 0-0 - -

7 1022 6,5. 0,06 0.07 0-2 0-1 0-0 - _

8 1020 5,5 0,04 0,07 1-2 2-3 0-0 - -

9 1022 6,5 0,05 0,07 1-2 1-1 0-0 - -

10 1.022 6,0 0,04 0,07 Я 1-2 0-0 - -

11 1018 6,5 0,06 0,07 2-3 1-2 0-0 - -

12 1020 5,0 0,03 0,07 1-3 2-3 0-0 - -

ш 1018 6,5 0,04 0,07 2-3 1-2 0-0 - _

14 1021 6,0 0,06 0,07 щ 1-1 0-0 - -

11 1018 5,5 0,04 0,06 1-2 1-2: 0-0 - -

Щ 1018 6,0 0,05 о.о- 1-1 0-2 0-0 - -

17 1016 6,0 0,05 0,07 0-2 0 4 0-0 - -

18 1022 6,5 0,04 0,07 щ 0-1 0-0 - -

19 1024 5,5 0,04 0,07 0-2 1-2: 0-0 - -

20 1020 5,5 0,02 0,07 0-2 0-2 0-0 - _

21 1022 6,5 0,05 0,06 43 0-2 0-0 - -

22 1022 6,5 0,05 0,07 0-3 0-1 0-0 - -

23 1023 5,5 0,05 0,06 1-3 0-2 0-0 - -

,24 1018 6,5 0,05 0,07 1-2 0-2 0-0 - -

25 1024 5,5 0,05 0,06 0-1 1-2 0-0 - -

26 1020 6,0 0,04 0,07 1-1 2-2 0-0 - -

27 1016 6,0 0,06 0,07 1 1 2-2. 0-0 - _

| | ' 1020 6,5 0,03 0,06 1-3 2-2 0-0 - -

29 1024 5,5 0,06 0,06 0-2 1-2 0-0 - -

30 1022 6,5 0,03 0,07 2-3 1-2 0-0 - -

31 1024 5,5 0,05 0.08 1-2 0-3 0-0 - -

32 1020 Ш 0,04 0,06 ш 1-2 0-0 - -




Результаты общего клинического анализа крови добровольцев перед вторым этапом

№ ра

нд

Пол

и

3ЮО5шЩ■11и

')р т

ропи

ть:,

10 */

л

Рети

куло

циты

, 'Ц

&0■йаи

Тро

мбо

циты

,

о

Щ

аа>3аН

Ней

троф

илвк

; па

лочк

ояде

рны

е, %

Ней

троф

илы

се

гмен

тояд

ерны

е, %

Эоз

иноф

илы

;,'!!

Базо

фил

ы,

%

Лимф

ОцИТ

Б!,

%

Мон

оцит

ы,

%

СОЭ,

ммЗ

ч

1 М 149 5,0 6 0,42 207 6,9 1 65 1 0 30 3 3

.2 Ж 134 4,22 3 0,3,8 276 7,0 1 61 1 0 Я 6 4

3 м 148 4,88 4 0.42 214 6,0 65: 2 0 27 4 5

4 м 149 4,86 6 0,45 248 6,0 1 65 1 0 28 '5 4

5 ж 137 4,42 5 0,37 274 7,0 1 63 2 0 30 4 5

6 ж 126 4,18 6 0,3.6 :2?6 Ш 1 62' 1 0 34 ш 4

7 м 158 5,44 7 0.46 217 6,9 1 64 2 0 29 4 3

8 м 157 5,4 3 0,44 274 6,4 66 2 0 28 2 3

9 ж 129 4,31 5 0,36 278 6,5 58 2 0 35 3 6

10 ж 132, 4,38; 4 0,36 234 6,9 1 66 1 0 28 4 5

11 ж 126 4,12 5 0,36 254 6,4 1 62 1 0 33 3 5.

12 ж 122 4,31 5 0,36 267 6,5 57 2 0 35 4 5

13 м 138 4,52 8 0,37 267 6,4 1 65 2 0 28 4 5

14 ж 132 4,79 4 0,38 198 7,4 1 62 1 0 34 2 4

15 м 148 4,81 ш 0,41 274 6,7 1 62; 2 0 30 5 3

16 ж ШР 4,68 7. 0,38 206 7,0 1 64 1 0 Я 4 6

17 м 148 4,86 7 0,40 274 6,2 61 2 0 30 5 3

18 ж 130 4,49 6 0,36 261 6,9 1 60 1 0 34 4 7

19 ж 132 4,38 4 0,36 ■278 7,0 1 59 2 0 34 4 6

20 ' м 156 ш 6 0.46 ;247 6,0 щ % 0 Я 1 3

21 ж 126 4,31 6 0,36 276 6,7 1 62 1 0 32 4 4

22 ж 156 4,98 5 0,44 267 6,7 1 64 1 0 29 Я 3

23 ж 132, 4,18 4 0,36 227 6,6 1 61 1 0 31 6 6

24 ж 131.1 4.88 4 0,36 :2б7 6,8 1 64 1 0 3.0 4 6

25 м 139 4,42 7 0,37 217 6,0 1 62 1 0 32 4 3

%& ж ш 4,21 5 0,3.6 278 6,4 1 65 1 0 80 ;3 5

27 ж 130 4.51 5 0,37 256 7,7 2 66 2 0 28 2 6

28 ж 137 4,54 6 0,38 276 6,7 .2 66 2 0 26 4 4




Результаты биохимического анализа крови добровольцев перед вторым этапом

чIО.

щ

Пол

Общ

ий

бело

к, г

/л

АС

Т,

ед/л

АЛ

Т,

ед/л

Щел

очна

я фо

сфа

1.1 !

,1. ед

л

Моч

евин

а, м

мол

ь/л

Кре

атин

ин,

ММОЛ

Ь .1

Глю

козй

, м

мол

ь/л

Общ

ий

били

руби

н,

мкм

оп.л

Хол

есте

рин,

мм

оль/

л

1 Ж ?Ш 24.1 32,8 207 5,84 89 3,74 4,27 5,09

2 Ж 82,1 17,7 16,2 130 5,11 77 4,0 3,47 3,76з: VI 78,3 14,9 15,9 191 6,21 96 3,66 5,52 3 .3 '4 М 83,4 20,1 24,9 185 5,66 95 3,71 5,48 5,045 Ж 81,9 26,5 12,6 186 4,62 89 3,98 4,81 5,05

6 ж .82 12,2 16 202 6,67 85 3,88 2,82 5,097 м 84.6 13,5 22,2 205 6,05 95 4,0 3,35 5,18

8 м 75.5 22,2 23,1 175 5,64 92 3,89 8,3 5,03

9 ж 81,7 15,2 15,5 118 3,14 72 3,69 8,67 4,4

10 ж 83,6 18,8 21,8 194 5,04 81 3,69 6,34 4,9811 ж 75 17,9 15,1 148 3,89 85 3,88 4,41 4.9612 ж 72,8 15,7 13,8 11.8 3,14 8.5 3,99 3,56 4,0713 м 80,3 12,4 17,5 146 6,11 87 3,71 5,06 4,64

14 ж 78 25,2 22,1 129 3,26 82 3,58 8,11 4,57

15 м 78,1 10,7 30,2 103 5,35 92 4.04 9,42 5,06

16 ж 84,6 23,2 22,2 217 3,4 83 3,76 3,74 4,217 м 86,1 13 25,8 166 3.83 92 4,04 14,49 4,59а ж 83,2 16,5 20,5 152 4,51 80 3,8 2,14 4,5419 ж 80,7 9,2 18,7 120 3,92 83 3,51 10,14 3,94

20 ж 76.6 24 30,7 206 4,11 94 3,86 7,41 5,1321 ж N1.3 30,9 20 144 3,52 79 3,76 9,34 4,5822 ж 81,5 19,2 22,7 173 6,31 94 3,78 9,68 4,52

Ш ж 80,8 25.4 26,6. 152 2,76 76 3,66 3,15 4,7124 ж 75,7 15,3 17,7 125 3,71 75 3,68 18,96 3,6525 м 79,6. .22,1 29 202 4,37 93 3,86 10,89 3,7826 ж 80,8 18,8 14,8 172 3,9 83 3,81 8 4,71

27 ж 82,8 15,7 22,4 226 3,24 72 3,86 7,13 5,07

ж ж 71,4 12,4 25,1 190 4,69 62 3,75 5.18 3,24




Результаты общего анализа мочи добровольцев перед вторым этапом

.V’ р

анд

Под

Уде.

лап,

: й ве

с

Реак

ция

•Бел

ой,,г

/л:;:

Глю

коза

, м

мол

Ка

Эпит

елий

пл

оски

й,

поле

зр

ения

Лей

коци

ты,

поле

зр

ения

Эри

троц

иты

, по

ле

зрен

ия

Кет

онов

ые

че.

а

5ЧОл

1 М 1020 5,5 0,04 0,06 0-2 2-3 0-0 - -

% Ж 1022 6,5 0,05 0,06 2-3 Щ 0-0 - -

3 м 1022 5,5 0,04 0,06 1-1 1-2 0-0 - -

4 м 1018 6,5 0,04 0,06 2-2 2-3 0-0 - -

5 ж 1018 5,5 0,0 6 0,07 2-3 2-3 0-0 - -

6 ж 1022 6.5 0.04 0,06 1-3 1-2 0-0 - -

7 м 1016 6,0 0,05 0,07 ш 0-2 0-0 - -

8 м 10.20 5,5 0,06 0,07 1-2 0-2 0-0- - -

9 ж 1024 5,5 0,04 0,06 2-3 2-4 0-0 - -

10 ж 1018 6,5 0,06 0,07 1-2 # 3 0-0 - -

11 ж 1022 6,0 0,04 0,06 2-3 2-3 0-0 - -

12 ж 1016 5,5 0,05 0,06 1-3 2-3 0-0 - -

13 м 1022 ш 0,04 0,06 3-4 1-2 0-0 - -

14 ж 1022 6,0 0,04 0,07 2-3 щ 0-0 - -

15 м 1018 5.5 0.04 0,07 1-3 ■2-3 0-0 - -

16 ж 1016 5,5 0,04 0,07 2-2 1-2 0-0 - -

17 м 1025 6,0 0,05 0,06 2-3 2-3 0-0 - -

18 ж 1018 6,5 0,04 0,06 3-4 2-3 0-0 - -

19 ж 1022 6.5 0.04 0,06 1-3 0-2 0-0 - -

20 м 1020 5,5 0,05 0,07 2-4 1-3 0-0 - -

21 ж 1020 6,0 0,04 0,07 Ш Ш 0-0 - -

22 ж 1024 5,5 0,05, 0,07 1-2 (И 0-0 - -

23 ж 1018 6,0 0,04 0,06 0-2 1-3 0-0 - -

24 ж 1024 6,0 0,05- 0,07 щ 1-2 0-0 - -

25 м 1024 5,5 0,04 0,07 2-3 3-4 0-0 - -

26 ж 1020 5,5 0,05 0,07 1-2 1-2 0-0 - -

27 ж 1020 6,0 0,06 0,06 3-4 в 0-0 - -

И ж 1024 6,0 0,04 0,06 2-3 1-2 0-0 - -




Результаты общего клинического анализа крови добровольцев на завершающем визите

№ ра

нд

Пол

Гемо

глоб

ин,

ш

.с;о

Ща>-33"01о,{7) Ре

тику

лоци

ты,%

Е-3&Он■3

и

Тр>-

V!»ч

1.и п.:

, 1 Ф

]я

“о

3н3Я:о>3ГЗ

Ней

троф

илы

:па

лочк

ояде

рны

е,

Ней

троф

илы

: се

гмен

тояд

ерн

ые*

9%

9о

лин-

фил

ы.

Ь::»

ч:ж

.

Ли\:ф

он.1п

1,:

,

Мон

оцит

ы,

94

(.‘(У

). \г>

:

1 и 146 4,94 5 0,41 236 6,5 1 0 1 0 33 3

2 ж щ 4,21 5 0,38 220 6,8. 2 61 % 0 31 щ 5

3 М: 146 4,76 4 0,43 210 6;2 1 62 1 0 33 3 4

4 М 148 4,81 4 0,45 ш 6,2 й 65 2 0 50 1 3

5 Ж 135 4,38 5 0,37 246 7,0 1 62 3 0 32 2 5

6 ж ИЗ:. 4,11 6 0,36 . 260 6,5 1 62 1 0 3 4 2 4

7 Ш 155 5,21 6 0,46 220 6,4 .2 61 1 0 33 3 3

й м 154 5*0 5 0,44 205 6,02 1 64 1 0 :3'2 ' 2 3

9 ж ш 4,28 4 0,36 198 6,5 1 63 3 0 32 1 6

10 ж 150 4*35 5 0,36 208 6,0 I . 64 2 0 3 ! 1 .5

11 ж 125 4,08 5 0,36 232 6,9 1 66 1 0 30 2 4

12 ж 122) 4,58 6 0,36 200 6,6 2 63 1 0 51 3 4

13 м 137 4,5 5 0,37 240 6,0 1 62 2 0 32 3 3

14 ж 130 4,68 6 0,38 205 6,5 1 66 1 0 30 3 5

15 м 146 4,76 4 0,41 248 6,5 2 62 1 0 31 4 ■3

16 ж 134 4,61 6 0,38 210 7,5 ',2 63 1 0 31 3 6

17 м 147 4,84 6 0.41 215 6,4 I 61 2 0 32 3 3

18 ж 128 4,45 4 0,36 198 6,6 3 64 1 0 28 4 5

19 ж 130 4,34 5 0,36 200 7,0 1 65 3 0 30 1 4

20 ' VI 154 5,0 6 0,45 250 6,0 1 62 1 0 35 3 3

21 ж 125 4,3 5 0,36 218 6,4 3 66 2 0 26 3 5

I I ж 155 4,96 5 0,44 266 6,0 1 64 . 3 0 31 1 3

§ 1 . ж 130 4.17 5 0,36 208 6,4 1 65 1 0 32 1 5

24 ж щ§ 4,31 5 0,5г. 220 6,0 3 64 1 0 51 2 5

■25 м 138 4,4 6 0,37 276: 6,5 2 60 ,2 0 зЗ; 3 ■’З26 ж 122 4,20 4 0.8 г. 200 6,7 1 62 * 0 33 1 6

27 ж 129 4,48 5 0,37 230 7,2 1 66 1 0 31 1 4

28 ж 135 4,5 4 0,38 250 6.5 3 66 2 0 28 1 5




Результаты биохимического анализа крови добровольцев на завершающем визите

чIО.

щ

Пол

Общ

ий

бело

к, г

/л

АС

Т,

ед/л

АЛ

Т,

ед/л

Щел

очна

я фо

сфа

1.1 !

,1. ед

л

Моч

евин

а, м

мол

ь/л

Кре

атин

ин,

ММОЛ

Ь .1

Глю

козй

, м

мол

ь/л

Общ

ий

били

руби

н,

мкм

оп.л

Хол

есте

рин,

мм

оль/

л

1 Ж 75.8 24,0 26,7 200 4.5 90 3,81 4,5 4,95

2 Ж 80,2 18,1 15,3 142 5,0 79 3,76 4,9 4.0

з: VI 79,4 15.2 16,0 190 5,25 93 3,68 7,35 3,554 М 82 20,0 23,2 190 5.01 93 3,71 6,92 4.585 Ж 80,8 24,4 16,7 191 5,5 88 3,66 6,8 4,97

6 ж 80 18,0 12,5 200 6,2 87 3,68 3,5 4,987 м 88 15,5 20,3 190 5,85 96 3,98 4,2 5,0

8 м 78 20,3 22,5 187 6,0 90 3,86 9,2 4,9

9 ж 83 16,4 15,4 130 4,5 79 3,74 9,2 4,62

10 ж 85 20,1 21,1 190 80 3,78 . <>.7 5,011 ж 77 16,5 15,8 150 4,5 82 3,78 5,2 4,8712 ж 74,2 15,0 13,4 122 3,5 80 3,5.8 4,6 4,013 м 80 12,2 14,7 152 6,0 88 3,66 5,0 4,914 ж 79 23,4 21,2 130 3,3 80 3,84 5.5 4,4

15 м 79 12,5 24,6 118 5,5 90 3,98 10,4 5,0

16 ж 86 20,4 21,5 200 4,2 80 3,78 5,7 4,517 м 85 12,5 20,6 180 4,2 90 4.1 12,9 4,72

а ж 84 15,8 18,6 161 5,0 82 3,76 ' 3,4 4,3819 ж 82 10,6 16,9 132 4,2 80 3,46 11,0 4,0

20 ж 79 23,2 24,8 200 5Д 92 4.04 8,2 4,0

21 ж 80 23,2 20,4 156 4,2 81 3,41 8,5 4,4

22 ж 80,5 18,9 20,8 180 5,85 92 4,14 10,8 4,55Ш ж 81 24.4 23,7 160 3/5 79 3,54 4,1 4,624 ж 78 15,5 18,1 130 3,6 80 3,68 17,65 3,9525 м 11 .22,6 24,8 142 5,0 90 3,84 8,95 3,92

26 ж 81 16,7 12,9 180 5,0 79 3,44 8,4 3/8

27 ж 81,6 18,4 20,2 210 3,96 77 3,86 7,4 5,0

ж ж 73 14,1 20,5 188 4,3 66 3,74 5,0 3,5




Результаты общего анализа мочи добровольцев на завершающем визите

=[Xй

Щ Пол

Уде

льны

й ве

с

Реак

ция

Бело

к, г

/л:

Глю

коза

, м

мол

Кл

Эпит

елий

пл

оски

й,

поле

зр

ения

Лей

коци

ты,

поле

зр

ения

Эри

троц

иты

, по

ле

зрен

ия

Кето

н ов

ые т

ала

Озл

и

1 М 1020 6,0 0,05 0,06 2-3 щ 0-0 - -

1 Ж 1020 6;5 0,04 0,07 0-2 1.-2 0-0 - -

3 м 1016 5.5 0,05 0,06 0 4 1-3 0-0 - -

4 м 1020 6,0 0,04 0,06 14 2-3 0-0 - -

5 ж 1024 6,5 0,04 0,07 0-2 0-3 0-0 - -

б ж 1018 5,5 0,05 0,06 2-3 1-2 0-0 - -

7 м 1018 6,0 0,04 0,07 Щ 1-3 0-0 - -

8 м 1022 6,0 0,04 0,06 2-2 2-3 0-0 - -

9 ж 1020 6,5 0,06 0,07 1-1 0-3 0-0 - -

10 ж 1016 6.0 0,04 0,07 ш 142 0-0 - -

11 ж 1020 6,0 0,06 0,06 2-2 1-2 0-0 - -

12 ж 1024 5,5 0,04 0,07 2-2 142 0-0 - -

13 м 1022 6,5 0,06 0,06 ш 1-2 0-0 - -

14 ж 1020 5,5 0,05 0,07 2-3 0-2 0-0 - -

15 м 1018 6,0 0,04 0,07 142: 1-2 0-0 - -

16 ж 1018 6,5 0,04 0,07 1-2 1-3 0-0 - -

17 м 1022 6,5 0,06 0,07 1-2 1-2 0-0 - -

18 ж 1020 5,5 0,04 0,06 1-2 0-2 0-0 - -

19 ж 1016 6,5 0,04 0,06 2-2. 0-2 0-0 - -

20 м 1022 5.5 0,05 0,07 2-3 1.-2 0-0 - -

21 ж 1020 6,0 0,04 0,06 1-2 1-2 0-0 - -

Ш ж 1018 6,5 0,05 0,07 1-2 1 1 0-0 - -

23 ж 1024 6,0 0,06 0,07 0-2 0-1 0-0 - -

24 ж 1022 6,5: 0,04 0,07 1-2 2-3 0-0 - -

25 м 1016 5,5 0,05 0,07 1-2 142 0-0 - -

26 ж 1018 6,0 0,04 0,07 2-3 0-2 0-0 - -

27 ж 1020 6,0 0,06 0,07 3 4 1.-2 0-0 - -

28 ж 1024 5,5 0,05 0,07 2-2 1-3 0-0 - -






Про

токо

л:

№ П

02

/13




Доку

мент

:Ве

рсия

1,0

от

31

июля

20

13

г. дл

я пр

оток

ола

№ П

02/1

3К

онф

иден

циал

ьно

Ст

рани

ца




СНпРЬагт1т/е$*Форма регистрации отклонений от процедур

Исследование: П02/13

Спонсор: ОАО «Фармасинтез», Россия

Главный исследователь: д.м.н. профессор Хохлов А.Л.Ф.И.О.

07. /О, / ^

подпись дата

№ Описание Значимость(Да/Нет)

Предпринятыедействия

ПодписьГлавного

исследователя/Дата

ПодписьМонитора/

Дата

У

Зв& едяав х&кра

Ь т оче* У к$,5ч.) и <?о&ъс&1ицеиА / / / // » П ,Ш 1

иегг) —

о 7 , / / У О 7- Т ’ср

1

$0.в< ф т в з/к&ус Ш Ю и ч -Л ш и и - б пиОЧ/1 з/чЧ чаыу уоё/иж ш >уе^

( / /3 , 77 зтв.п.

и С/гг

О п и е л о и и л пх/ти СЦлЯ

ё л и / и п М - Ш 1

/гсОйй иуо&и- (5 7 - / 0 , /У 07- & т у

3

М й М & ё Щ ь (пХюи /Л л и л и$ ПЦОЧЛ1- 7 он т е ^ ь ) у воеусссиьця- Ь/ /5 77 зт & л

и е т ----<3 '{■ / 0 , 1 ^ О / . 7 ^

......

..............

Менеджеп по проектамФИО Подпись

О / . Я & 'ГДата

Конфиденциально








...уи -.стаанн оа автономноеп л е н и в здравоохранения ' № 2

.у. улзёйяяи вольница №2» о т д е л е н и е кл ин ич еском д ^ ш т а ш ]

■ ■ е в Я ' Е И А гой д и а гн о ст и к и

КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ м о ч и

Показатель Нормальныевеличины

Цвет О т янтарно-желтого до соломенножелтого

Прозрачность Полная

Относительная плотность 1,010-1,030

рН 4,8 -7 ,4

Белок <0,1 г/л

Глюкоза 0,06 - 0,08 ммоль/л

Кетоновые тела Не определяются

Билирубин <0,25 мг/дл

Уробнлнноген <17 мкмоль/л (1 мг/дп)

Эритроциты 0 - 1 а поле зрения

Лейкоциты до 4 в поле зрения

Эпителиальные клетки Сквомоздные: до 15 в поле зрения.

Почечные :не определяются.

Цилиндры Гиалиновые: только изредка

Эпителиальные, эритроцитарные, зернистые, лейкоцитарные :

не определяются

Дрожжевые грибки Не определяются

Паразиты Не определяются

Кристаллы Не определяются

Бактерии Не определяются

Дата /9, О У /*У Подпись




Г ЛУЗ Я О КБ А» 2 отделение кли н и ческой л аб ораторн ой ди агн ости ки

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатель Нормальныевеличины

лпвп 0,9-2,1 ммоль/л

лпнп < 3 ,4 ммоль/л

Холестерин < 5,2 ммоль/л

Триглицериды < 2,3 ммоль/л

Амилаза кропи 23 — 100 ед/л

Амилаза мочи М: <491 ед/л Ж: < 447 ед/л

О.Белок 66 - 88 г/л

Альбумин 3 5 - 5 0 г/л

Креатинин М: 80 — 115 мкмоль/л Ж: 53 — 97 мкмоль/л

Мочевина До 50 лет М: 3,2 - 7,3 ммоль/л Ж: 2,6 - 6,7 ммоль/л

Старше 50 лет М: 3,0 - 9,2 ммоль/л Ж: 3,5 - 7,2 ммоль/л

О.билирубин 1 ,7 -2 1 мкмоль/л

Пр. билирубин < 3 ,4 мкмоль/л

АЛТ М: < 45 ед/л Ж: < 34 ед/л

АСТ М: < 35 ед/л Ж: < 31 ед/л

Щ. фосфотаза < 258 ед/л

Мочевая кислота М: 200 - 420 мкмоль/л Ж: 140 - 340 мкмоль/д

Креатинкинаэа М; < 171 ед/л Ж: < 145 ед/л

ГГТ М: 1 8 -1 0 0 ед/л Ж: 1 0 - 6 6 ед/л

Железо 25 лет М: 7,2-27,7 мкмоль/л

Ж: 6,6 - 29,5 мкмоль/л 40 лет

М: 6,3 - 30,1 мкмоль/л Ж: 4,1 - 24,0 мкмоль/л

60 лет М: 7 ,2 -2 1 ,5 МКМОль/л Ж: 7,0 - 26,7 мкмоль/л

СРВ < 5 мг/л

Гликированныйгемоглобин

4 - 6%

Натрий 135 - 145 ммоль/л

Калий 3,5 - 5 ,0 ммоль/л

Ионизированныйкальций

0,5 -1 ,2 7 ммоль/л

Хлориды 9 7 —115 ммоль/л

Глюкоза Сыворотка и плазма: 3,1 - 6,4 ммоль/л Цельная кровь :

3,3 - 5,5 ммоль/л

Лактат 1 ,2 -2 ,1 ммоль/л

! „ ярославской области; ''Клиническая больница КИТ.

Ц иническая лаборатория

Дата 0 У Подпись


Health & Medicine

Открытое рандомизированное перекрёстное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности