Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положения, 1 й пересмотр

пробная версия документа. По вопросам демо и приобретения писать на [email protected]

18 декабря 2014 г. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev 1 Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП) Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты, 1-й пересмотр Проект согласован Рабочей группой по биоаналогичным лекарственным препаратам (РГБА)

апрель 2013 г. Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 30 мая 2013 г. Начало публичного обсуждения 3 июня 2013 г. Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 30 ноября 2013 г. Пересмотренный проект согласован Рабочей группой по биоаналогичным лекарственным препаратам (РГБА)

октябрь 2014 г. Утверждение КМЛП 18 декабря 2014 г. Вступление в силу 1 июля 2015 г. Настоящее руководство заменяет собой «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты» (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005). Ключевые слова аналогичный биологический лекарственный препарат, рекомбинантные

белки, доклинические исследования, клинические исследования, безопасность, фармаконадзор, иммуногенность


Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты, 1-й пересмотр Содержание Сводное резюме ........................................................................................................................................... 3 1. Введение ............................................................................................................................................... 3 2. Сфера применения .............................................................................................................................. 4 3. Правовая основа и применимые руководства .................................................................................. 4 4. Доклинические исследования ............................................................................................................ 5

4.1. Шаг 1. Исследования in vitro ...................................................................................................... 5 4.2. Шаг 2. Определение необходимости проведения in vivo исследований ............................... 6 4.3. Шаг 3: исследования in vivo ....................................................................................................... 6

5. Клинические исследования ................................................................................................................ 7 5.1. Фармакокинетические исследования ........................................................................................ 8 5.2. Фармакодинамические исследования ....................................................................................... 9 5.3. Исследования эффективности .................................................................................................... 9

5.3.1. Дизайны исследований ..................................................................................................... 10 5.3.2. Конечные точки эффективности ...................................................................................... 10

5.4. Клиническая безопасность ....................................................................................................... 11 6. Экстраполяция эффективности и безопасности с одного показания к применению на другое 12 7. Фармаконадзор .................................................................................................................................. 12


Сводное резюме Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/05 Rev.1) устанавливает доклинические и клинические требования к аналогичному биологическому лекарственному препарату («биоаналогу»). В доклиническом разделе рассматривается фармако-токсикологическая оценка. В клиническом разделе рассматриваются требования к фармакокинетическим, фармакодинамическим исследованиям и исследованиям эффективности. В разделе по клинической безопасности и фармаконадзору рассматриваются исследования клинической безопасности, включая иммуногенность, а также план управления рисками. Текущий пересмотр охватывает следующие вопросы: пошаговый подход к планированию доклинических исследований; использование фармакодинамических маркеров; дизайн исследований, выбор подходящей популяции пациентов и выбор суррогатных и клинических конечных точек в исследования эффективности; клиническую безопасность (включая дизайн исследований иммуногенности), план управления рисками и фармаконадзор, а также экстраполяцию безопасности и эффективности. Руководство рекомендует придерживаться пошагового подхода к проведению доклинических и клинических исследований.

1. Введение Биоаналог — это биологический лекарственный препарат, содержащий версию фармацевтической субстанции ранее зарегистрированного в Европейской экономической зоне (ЕЭЗ) оригинального биологического лекарственного препарата (лекарственного препарата сравнения). С помощью всесторонних исследований сопоставимости необходимо подтвердить аналогичность лекарственному препарату сравнения в части показателей качества, биологической активности, безопасности и эффективности. Регистрационное досье биоаналогичного лекарственного препарата должно содержать полное досье по качеству вместе с данными, подтверждающими сопоставимость с лекарственным препаратом сравнения, полученными при проведении надлежащих физико-химических и in vitro биологических испытаний, доклинических и клинических исследований. Вопросы качества, значимые для подтверждения биоаналогичной сопоставимости, рассматриваются в Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества (EMA/CHMP/BWP/247713/2012). В настоящем руководстве содержатся принципы доклинического и клинического этапов исследований биоаналогичной сопоставимости. При возникновении необходимости настоящее руководство будет дополняться руководствами, специфичными в отношении отдельных классов препаратов. Свойства и сложность препарата сравнения оказывают влияние на объем (до)клинических исследований с целью подтверждения биоаналогичности. Различия, обнаруженные по результатам физико-химических и биологических испытаний, задают направление планированию (до)клинических исследований. К прочим факторам, требующим учета, относятся механизм действия фармацевтической субстанции (например, вовлеченный(е) рецептор(ы)) по всем зарегистрированным показаниям к применению лекарственного препарата сравнения и патогенетические механизмы расстройств, включенных в качестве показаний (например, общие механизмы между различными показаниями к применению), а также иммуногенность лекарственного препарата сравнения. Заявитель должен проанализировать результаты изучения препарата сравнения на предмет прогностической ценности in vitro испытаний/животных моделей, а также корреляции между дозой/экспозицией и фармакодинамикой. Кроме того, заявитель должен изучить корреляцию между фармакодинамикой и клиническим ответом. Наличие подходящих биомаркеров может сократить (до)клиническую разработку. Профиль безопасности препарата сравнения будет


основным объектом внимания исследований клинической безопасности как на пред-, так и пострегистрационном этапе. Если исследования биоаналогичной сопоставимости указывают на наличие значимых различий между биоаналогом и лекарственным препаратом сравнения, ставя под сомнение подтверждение биоаналогичности, следует начать самостоятельную разработку для составления полного регистрационного досье (см. «Руководство по аналогичным биологическим препаратам» (CHMP/437/04 Rev. 1)).

2. Сфера применения В настоящем руководстве рассмотрены общие принципы доклинической и клинической разработки и оценки регистрационных досье биоаналогов, содержащих в качестве фармацевтической(их) субстанции(й) биотехнологические белки. Тем не мене, принципы, изложенные в настоящем документе, могут быть применимы, в индивидуальном порядке, к другим биологическим препаратам. Исследования сопоставимости при изменениях процесса производства определенного препарата (т.е. изменения в ходе разработке и после регистрации) в настоящем руководстве не рассматриваются.

3. Правовая основа и применимые руководства Директива 2001/83/EC с изменениями, в особенности часть 4 статьи 10 Директивы 2001/83/EC

и часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC с изменениями. Directive 2010/63/EU on the protection of animals used for scientific purposes. Применимые руководства КМЛП/ICH представлены на веб-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (http://www.ema.europa.eu): Препараты для медицинского применения > Научные руководства > Междисциплинарные > Биоаналоги. В особенности применимы следующие руководства: Руководство по аналогичным биологическим препаратам (CHMP/437/04 Rev. 1), так

называемое «рамочное руководство» Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в

качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества (EMA/CHMP/BWP/247713/2012)

Q5E Сопоставимость биотехнологических/биологических средств (CPMP/ICH/5721/03) ICH E9 «Статистические принципы клинических исследований» – Руководство по

статистическим принципам в клинических исследованиях (CPMP/ICH/363/96) Руководство по выбору границы не меньшей эффективности (CPMP/EWP/2158/99) ICH E10 – Руководство по выбору контрольной группы для клинических исследований

(CPMP/ICH/364/96) Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков

(EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006) Руководство по оценке иммуногенности моноклональных антител, предназначенных для

клинического применения in vivo (EMA/CHMP/BMWP/86289/2010) Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков

(CHMP/EWP/89249/2004) Руководство по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr) Руководство по валидации биоаналитического метода (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009) Руководства, специфичные для различных классов биоаналогичных препаратов


Guidelines on good pharmacovigilance practices (please see the website of the European medicines Agency (http://www.ema.europa.eu) – Human regulatory – Pharmacovigilance – Good Pharmacovigilance Practices)

4. Доклинические исследования В целях обоснования биоаналогичности перед началом клинических исследований необходимо провести соответствующие доклинические исследования. При оценке аналогичности биоаналога и препарата сравнения рекомендуется придерживаться пошагового подхода. Сначала следует провести аналитические исследования (Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества) и in vitro фармако-токсикологические исследования, чтобы затем принять решение о необходимом объеме работы in vivo в исследованиях на животных, если таковые вообще потребуются. Важно отметить, что чтобы составить надлежащую программу доклинических исследований, требуется четкое понимание характеристик препарата сравнения. Результаты физико-химических и биологических испытаний по установлению характеристик (т.е. сопоставимости биоаналога с препаратом сравнения) необходимо проанализировать с точки зрения влияния на эффективность и безопасность. Предлагается следующие подход, который следует применять к рассматриваемому препарату в индивидуальном порядке. Принятый подход необходимо всесторонне обосновать в доклиническом обзоре. 4.1. Шаг 1. Исследования in vitro В целях оценки любой потенциальной разницы в биологической активности между биоаналогом и лекарственным препаратом сравнения необходимо, как правило, представить результаты ряда сравнительных исследований in vitro, некоторые из которых могут быть доступны по итогам испытания качества. Эти исследования должны включать следующие испытания: - Связывания с мишенью(ями) (например, с рецепторами, антигенами, ферментами), известной(ыми) своей вовлеченностью в фармако-токсикологические эффекты и (или) фармакокинетику препарата сравнения. - Передачи сигнала и функциональной активности/жизнеспособности клеток, известных своей значимостью для фармако-токсикологических эффектов препарата сравнения. Исследования по своему характеру должны быть сравнительными, а не направленными исключительно на оценку ответа per se. Для получения недвусмысленных результатов методы должны быть научно валидными и пригодными для своего назначения. Исследования должны быть чувствительными, специфичными и обладать достаточной дискриминирующей способностью, чтобы подтвердить, что наблюдаемые различия в показателях качества клинически незначимы. В исследованиях необходимо сравнить зависимость «концентрация–активность/связывание» биоаналога и лекарственного препарата сравнения с фармакологической(ими) мишенью(ями), охватив диапазон концентраций, в котором потенциальные различия могут быть выявлены с наибольшей чувствительностью. Их следует провести на достаточном числе серий препарата сравнения и биоаналога, отражающего свойства материала, предназначенного для клинического применения. На необходимое число серий влияют вариабельность испытания и межсерийная вариабельность. Испытуемого числа серий должно быть достаточно, чтобы составить полноценное заключение о вариабельности некоторого параметра как биоаналога, так и препарата сравнения и аналогичности обоих препаратов. Все вмести эти испытания должны охватывать весь спектр фармакологических/токсикологических аспектов, известных своей клинической значимостью для препарата сравнения и класса препаратов.


Заявитель должен проанализировать степень репрезентативности/прогностичности использованных in vitro испытаний для клинической ситуации в соответствии с текущими научными знаниями. Поскольку in vitro испытания могут быть более специфичны и чувствительны в выявлении различий между биоаналогом и препаратом сравнения, чем исследования у животных, их следует рассматривать в качестве краеугольных в доклинических исследованиях биоаналогичной сопоставимости. 4.2. Шаг 2. Определение необходимости проведения in vivo исследований Признается, что биотехнологические белки могут опосредовать in vivo эффекты, которые невозможно полностью охарактеризовать в исследованиях in vitro. Следовательно, в целях представления недостающих сведений может потребоваться доклиническая оценка в исследованиях in vivo при условии наличия релевантной in vivo модели (с точки зрения вида животных и дизайна исследования). К факторам, требующим учета при оценке необходимости проведения доклинических исследований in vivo, относятся (но не ограничиваются ими): Наличие потенциально значимых показателей качества, которые не обнаружены в препарате

сравнения (например, новые посттрансляционные модификации). Наличие потенциально значимых количественных различий в показателях качества между

биоаналогом и препаратом сравнения. Значимые различия в составе, например, наличие вспомогательных веществ, редко

используемых вместе с биотехнологическими белками. Несмотря на то что упомянутые выше факторы необязательно требуют проведения испытаний in vivo, эти вопросы необходимо проанализировать одновременно, чтобы оценить степень опасений и необходимость проведения in vivo испытаний. Если исследования биоаналогичной сопоставимости физико-химических и биологических характеристик и доклинические исследования in vitro (см. шаг 1) признаны удовлетворительными, а на этапе 2 вопросов, которые могли бы препятствовать прямому введению человеку, не возникает, исследования у животных in vivo, как правило, не требуются. Если присущие препарату факторы, влияющие на ФК и (или) биораспределение, например, выраженное гликозилирование, на уровне качества или in vitro охарактеризовать в достаточной степени невозможно, могут потребоваться исследования in vivo. Заявитель должен тщательно проанализировать, следует ли проводить подобные исследования на животных или в качестве отдельного этапа клинической разработки, например, у здоровых добровольцев. При возникновении потребности в дополнительных in vivo сведениях необходимо уточнить наличие релевантных видов животных или иных релевантных моделей (например, трансгенных животных, трансплантатных моделей). Если релевантная in vivo животная модель отсутствует, заявитель вправе начать исследования у человека, принимая во внимание принципы снижения любого потенциального риска. 4.3. Шаг 3: исследования in vivo Если in vivo оценка сочтена необходимой, цель исследования(й) (ФК и (или) ФД и (или) безопасности) зависит от требуемых дополнительных сведений. Исследования на животных следует спланировать так, чтобы максимизировать получаемые сведения. При планировании любого in vivo исследования необходимо учитывать принципы 3R (замена, улучшение, сокращение) в соответствии со статьей 4 Директивы 2010/63/EU. В зависимости от используемых конечных точек, в конце исследования может потребоваться умерщвление животных. Необходимо обосновать продолжительность исследования (включая период наблюдения), принимая во внимание ФК свойства лекарственного препарата сравнения и его клиническое применение.


Если позволяет модель и в отсутствие обоснования иного, количественному сравнению подлежат ФК и ФД биоаналога и лекарственного препарата сравнения, включая, если выполнимо, оценку зависимости доза/концентрация–эффект, в том числе прогнозируемую экспозицию у человека. В отношении исследований безопасности следует придерживаться гибкого подхода, в особенности, если единственными релевантными видами животных являются нечеловекообразные приматы. Проведение стандартных исследований токсичности при многократном введении у нечеловекообразных приматов, как правило, не рекомендуется. При достаточном обосновании можно провести исследование токсичности при многократном введении с измененным дизайном (например, используя лишь одну дозу биоаналога и препарата сравнения и (или) лишь один пол и (или) исключив группу восстановления) или прижизненную оценку параметров безопасности (таких как клинические признаки, масса тела и витальные функции). Если в исследованиях токсичности при многократном введении изучается лишь одна доза, она должна быть близка к верхней границе диапазона дозирования, ее следует обосновывать с позиций ожидаемой токсичности лекарственного препарата сравнения. Проведение токсикологических исследований на нерелевантных видах животных (например, с целью оценки лишь неспецифической токсичности, обусловленной примесями) не рекомендуется. Вследствие различий в процессах производства биоаналога и препарата сравнения могут возникать качественные различия в производственных примесях (например, белках клетки-хозяина). Содержание таких примесей должно быть минимально, что и является наилучшей стратегией минимизации любого ассоциированного риска. Качественные или количественные различия в родственных вариантах (например, характере гликозилирования, заряженных вариантах) могут влиять на биологические функции биотехнологического белка, их следует оценить в надлежащих испытаниях in vitro. Эти различия и примеси могут влиять на иммуногенный потенциал и потенциал развития гиперчувствительности. Признается, что эти эффекты с помощью исследований на животных тяжело прогнозируются и требуют дальнейшей оценки в клинических исследованиях. Несмотря на то что оценка иммуногенности у животных, в целом, не прогнозирует иммуногенность у человека, она может потребоваться для интерпретации in vivo исследований на животных. Следовательно, необходимо осуществлять сбор образцов крови и хранить их для будущего анализа фармакокинетических/токсикокинетических данных, если в дальнейшем он потребуется. При доклиническом испытании биоаналогов исследования фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности и канцерогенности не требуются. Проведение исследований местной переносимости, как правило, не требуется. Однако если имеются вспомогательные вещества, опыт применения которых при предполагаемом клиническом пути введения отсутствует или недостаточен, может потребоваться оценка местной переносимости. Если проводятся другие исследования in vivo, оценка местной переносимости может являться частью дизайна такого исследования вместо проведения отдельных исследований местной переносимости.

5. Клинические исследования Признается, что процесс производства биоаналогичного препарата в ходе разработки будет подвергаться оптимизации. Однако клинические данные, необходимые для анализа биоаналогичной сопоставимости, рекомендуется получать, используя биоаналогичный препарат, полученный с помощью коммерческого процесса производства и, следовательно, отражающий профиль качества серий, которые будут введены в оборот. Любые отклонения от этой рекомендации следует обосновать и подкрепить с помощью необходимых дополнительных связующих данных (в соответствии с руководством ICH E5). Клинический анализ биоаналогичной сопоставимости, как правило, пошаговый процесс, который следует начинать с фармакокинетических (ФК) и, если выполнимо, фармакодинамических (ФД) исследований, с последующим проведением исследования(й) эффективности и безопасности или, в определенных случаях, подтверждающих ФК/ФД исследований для демонстрации клинической биоаналогичной сопоставимости.


5.1. Фармакокинетические исследования Сравнительные фармакокинетические (ФК) исследования, направленные на подтверждения аналогичности ФК-профиля биоаналога и лекарственного препарата сравнения с позиций ключевых ФК-параметров, являются неотъемлемой частью программы разработки биоаналога. Дизайн ФК-исследования зависит от различных факторов, включая клинический контекст, безопасность, ФК-характеристики препарата сравнения (мишень-опосредованную фармакокинетику, линейность и нелинейность ФК, временную зависимость, период полувыведения и т.д.), описанных в Руководстве по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков (CHMP/EWP/89249/2004), и, в применимых случаях, Руководстве по изучению биоэквивалентности CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr). Более того, биоаналитические методы должны соответствовать своему целевому назначению и быть в должной мере валидированы в соответствии с Руководством по валидации биоаналитического метода (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009). Перед началом исследования необходимо задать и обосновать границы биоаналогичной сопоставимости основных фармакокинетических параметров. В отсутствие специальных критериев, обоснованной отправной точкой для планирования сравнительных фармакокинетических исследований биологических препаратов могут служить критерии, используемые в стандартных исследованиях биоэквивалентности, изначально разработанные для препаратов для приема внутрь, полученных химическим путем. Однако в отличие от небольших молекул интерпретация исследований биоэквивалентности биологических препаратов менее однозначна. В первом случае молекулы признаются идентичными, тогда как для биологических препаратов ФК используется с целью обнаружения различий во взаимодействии оригинатора и биоаналога с организмом. Это значит, что выдерживание 90 %-ных ДИ отношений биоаналога к препарату сравнения в пределах заранее установленного обоснованного диапазона приемлемости, может, само по себе, быть недостаточным. При интерпретации аналогичности следует также учитывать расположение и ширину доверительного интервала. Например, потребуется объяснить и обосновать в качестве не препятствующего биоаналогичности диапазон приемлемости статистически значимых различий в 90 %-ных ДИ соответствующих фармакокинетических параметров. С другой стороны, если 90 %-ный ДИ пересекает заранее установленные границы, заявитель должен объяснить подобные различия и установить их причину. В индивидуальном порядке допускается коррекция на содержание белка, если она заранее предусмотрена и должным образом обоснована с включением результатов испытания исследуемого препарата и препарата сравнения в протокол. Несмотря на то что мишень-опосредованный клиренс представляет большую важность в исследованиях биоаналогичности, его изучение при выраженной вариабельности экспрессии мишени, включая вариабельность во времени, может оказаться невыполнимым. Однако поскольку ожидается, что исследования in vitro покажут сопоставимое взаимодействие между биоаналогом и его мишенью(ями) (включая FcRn для мАТ), отсутствие опорного ФК-исследования у целевой популяции допустимо, если дополнительные ФК-данные собраны в исследованиях эффективности, безопасности и (или) ФД-исследованиях, поскольку это позволит более глубоко изучить клиническое влияние вариабельной фармакокинетики и возможные изменения ФК-во времени. Этого можно достичь, определяя ФК профиль у подгруппы пациентов или с помощью популяционной фармакокинетики. Предпочтительно проведение перекрестного исследования с однократным введением с полным описанием ФК-профиля, включая фазу поздней элиминации. В отношении веществ с длительным периодом полувыведения и (или) высоким риском иммуногенности могут потребоваться параллельные исследования. Дозы в ФК-исследовании биоаналогичной сопоставимости с однократным введением у здоровых добровольцев могут быть ниже, чем рекомендуемые терапевтические дозы. ФК-исследования у здоровых добровольцев не всегда выполнимы. В этом случае, если исследование с однократным введением не выполнимо, ФК необходимо изучить у пациентов в качестве этапа исследования с многократным введением. Необходимо выбрать чувствительную модель/популяцию, т.е. такую, которая обладает меньшим количеством факторов, вызывающих выраженную межиндивидуальную или зависящую от времени вариабельность.


Если препарат сравнения вводится внутривенно и подкожно, изучения подкожного пути введения, как правило, достаточно, поскольку он охватывает как абсорбцию, так и элиминацию. Таким образом, допускается не проводить оценку внутривенного введения, если биоаналогичная сопоставимость при подкожном пути введения подтверждена как для абсорбции, так и элиминации. Отказ от проведения ФК-исследования при внутривенном введении необходимо обосновать, например, тем, что константа абсорбции молекулы гораздо меньше константы элиминации (инвертированная кинетика). Основными параметрами ФК-исследования с однократным введением являются AUC(0–) при внутривенном введении и AUC(0–) и, как правило, Cmax — при подкожном. Необходимо также оценить такие вторичные параметры, как tmax, объем распределения и период полувыведения. Основными параметрами в исследовании при многократном введении являются AUC, усеченная с момента первого введения до второго введения (AUC0–t), и AUC на протяжении интервала дозирования в равновесном состоянии (AUCt,ss). Вторичными параметрами являются Cmax и Сtrough в равновесном состоянии. В любом ФК-исследовании, наряду с ФК-оценкой, необходимо определять антитела к препарату, используя соответствующие временные точки взятия образцов. 5.2. Фармакодинамические исследования По возможности, в фармакокинетические исследования рекомендуется включать фармакодинамические (ФД) маркеры. ФД-маркеры следует выбирать на основании их значимости для клинического исхода. В некоторых случаях может оказаться достаточным подтверждения клинической сопоставимости биоаналога и лекарственного препарата сравнения с помощью сравнительных ФК/ФД-исследований при выполнении следующих условий: Выбранный ФД-маркер/биомаркер является принятым суррогатным маркером и соотносится с

исходом у пациентов в такой степени, что подтверждение аналогичного влияния на ФД-маркер будет обеспечивать аналогичное влияние на клинический исход. К подходящим примерам относятся абсолютное число нейтрофилов при оценке влияния гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), снижение ранней вирусной нагрузки при хроническом гепатите C при оценке влияния альфа-интерферонов и эугликемический клэмп-тест — в целях сравнения двух инсулинов. Для сравнения двух -интерферонов можно прибегнуть к магнитно-резонансной томографии очагов при рассеянном склерозе.

Некоторые ФД-маркеры не являются подтвержденными суррогатами эффективности, но значимы для фармакологического действия фармацевтической субстанции и имеют четкую зависимость доза–эффект или концентрация–эффект. В этом случае, во избежание исследования клинической эффективности, может оказаться достаточным исследования доза–экспозиция–эффект при однократном или многократном введении двух или более доз. Такой дизайн обеспечит сравнение биоаналога и препарата сравнения в пределах крутой части кривой доза–эффект (аналитическая чувствительность, см. ICH E10).

В исключительных случаях подтверждающее клиническое исследование может не потребоваться при условии надежного подтверждения биоаналогичной сопоставимости с помощью физико-химических, структурных и in vitro биологических испытаний и ФК-исследований у человека вместе с комбинацией ФД-маркеров, отражающих фармакологическое действие и концентрацию фармацевтической субстанции.

Если подтверждение клинической биоаналогичной сопоставимости основано на ФК-исследованиях, подкрепленных исследованиями с несуррогатными ФД-/биомаркерами, подобный подход («отпечатки пальцев») рекомендуется обсудить с уполномоченными органами. План должен включать величину границ(ы) эквивалентности с ее клиническим обоснованием, а также меры по подтверждению сопоставимого профиля безопасности. 5.3. Исследования эффективности В отсутствие суррогатных маркеров эффективности, как правило, требуется подтверждение сопоставимой клинической эффективности биоаналога и лекарственного препарата сравнения в


рандомизированном(ых) параллельном(ых) сравнительном(ых) исследовании(ях) с достаточной мощностью, предпочтительно, двойном(ых) слепом(ых) с использованием конечных точек эффективности. Исследуемая популяция, в целом, должна отражать зарегистрированное(ые) показание(я) к применению препарата сравнения и быть чувствительной для выявления потенциальных различий между биоаналогом и препаратом сравнения. Иногда, изменение клинической практики может потребовать отклонения от зарегистрированного показания к применению, например, в части сопутствующей терапии, используемой в составе комбинированной терапии, очередности назначения препаратов или тяжести заболевания. Отклонения необходимо обосновать и обсудить с уполномоченными органами. 5.3.1. Дизайны исследований Рекомендуется, в целом, использовать дизайн эквивалентности. Использование дизайна не меньшей эффективности приемлемо, если оно обосновано строгими научными данными и с учетом характеристик препарата сравнения, например, профиля безопасности/переносимости, диапазона доз, зависимости доза–эффект. Исследование не меньшей эффективности допустимо, если, исходя из научных и механистических оснований, можно исключить возможность существенного и клинически значимого повышения эффективности. Однако, как и в исследованиях эффективности, необходимо учесть аналитическую чувствительность. Дизайн не меньшей эффективности рекомендуется обсудить с уполномоченными органами. 5.3.2. Конечные точки эффективности Исследования эффективности биоаналогичных лекарственных препаратов не нацелены на подтверждение эффективности per se, поскольку она ранее уже была подтверждена для препарата сравнения. Целью исследований эффективности является подтверждение сопоставимости клинических характеристик биоаналога и препарата сравнения. КМЛП издал руководства по заболеваниям для разработки инновационных лекарственных препаратов. При разработке биоаналогичного лекарственного препарата выбор клинических конечных точек и сроков проведения анализа конечных точек может не совпадать с рекомендациями в отношении новых фармацевтических субстанций. В связи с этим КМЛП издал руководства, специфичные для классов препаратов, чтобы направлять разработку биоаналогичных лекарственных препаратов в определенных областях. В отсутствие подобного руководства сопоставимость следует подтверждать с помощью достаточно чувствительных клинических моделей и условий исследования. Заявитель должен обосновать, что выбранная модель релевантна и чувствительна для выявления потенциальных различий в части эффективности и безопасности. Тем не мене, отклонение от рекомендуемых руководствами по заболеваниям конечных точек требует научного обоснования. Обнаруженные различия в эффективности между биоаналогом и препаратом сравнения всегда требуют анализа их клинической значимости. В целом, цель клинических данных заключается в оценке небольших различий, обнаруженных на предыдущих этапах и подтверждении аналогичности клинических характеристик биоаналога и препарата сравнения. Использовать клинические данные с целью обоснования существенных различий в показателях качества не допускается. Корреляция между «твердыми» клиническими конечными точками, рекомендуемыми руководствами в отношении новых фармацевтических субстанций, и другими клиническими/фармакодинамическими конечными точками, которые более чувствительны для выявления клинических значимых различий, может быть подтверждена с помощью ранее проведенных клинических исследований препарата сравнения. В этом случае необязательно использовать те же первичные конечные точки эффективности, которые были использованы для регистрации препарата сравнения. Однако рекомендуется включить некоторые общие конечные точки (например, в качестве вторичных конечных точек), чтобы содействовать сравнению клинических исследований, проведенных с препаратом сравнения. Необходимо заранее оговорить границы сопоставимости и обосновать их статистически и клинически, используя данные о препарате сравнения (см. ICH E9 «Статистические принципы клинических исследований» и Руководство КМЛП CPMP/EWP/2158/99 по выбору границы не меньшей эффективности). Подобно всем клиническим исследованиям со сравнительным дизайном, необходимо учесть аналитическую чувствительность (см. ICH E10).


5.4. Клиническая безопасность Клиническая безопасность важна на протяжении всей программы клинической разработки и определяется в ходе начальных ФК- и (или) ФД-исследований, а также в составе опорных клинических исследований эффективности. Данные о сравнительной безопасности следует, в норме, собирать на предрегистрационном этапе, их количество зависит от вида и тяжести нарушений, вызываемых препаратом сравнения. Необходимо обосновать продолжительность наблюдения за безопасностью на предрегистрационном этапе. Необходимо тщательно оценивать разновидность, тяжесть и частоту нежелательных реакций между биоаналогом и препаратом сравнения, особенно тех из них, которые описаны в ОХЛП последнего. В регистрационном досье заявитель должен представить оценку конкретных рисков, ожидаемых в отношении биоаналога. Она, в частности, включает описание возможных опасений со стороны безопасности, которые могут быть обусловлены процессом производства, отличающимся от такового препарата сравнения, в особенности, риски инфузионных реакций и иммуногенности. Принципы оценки иммуногенности терапевтических белков и моноклональных антител описаны в двух руководствах КМЛП (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006; EMA/CHMP/BMWP/86289/2010). Иммуногенный потенциал биоаналога необходимо сравнить с препаратом сравнения, следуя принципам, изложенным в вышеупомянутых руководствах КМЛП, если только не представлено обоснование необходимости отклонения от этого подхода. Вид и объем данных об иммуногенности зависит от опыта применения препарата сравнения и класса препарата. Испытание иммуногенности биоаналога и препарата сравнения следует проводить в рамках исследований биоаналогичной сопоставимости, используя формат испытаний и схему взятия образцов, которые должны удовлетворять всем действующим стандартам. Аналитические испытания необходимо проводить как с препаратом сравнения, так и молекулой биоаналога параллельно (с ослеплением), чтобы измерить иммунный ответ на препарат, который был получен каждым пациентом. Предпочтительно, чтобы аналитические испытания были способны обнаруживать антитела как к биоаналогу, так и молекуле препарата сравнения, но, по меньшей мере, обладали способностью обнаруживать все антитела, выработанные на молекулу биоаналога. Измерять и представлять, как правило, следует частоту возникновения и свойства (например, перекрестную реактивность, эпитопы-мишени и нейтрализующую активность) антител и титры антител, а также оценивать и интерпретировать их во взаимосвязи с потенциальным влиянием на параметры клинической эффективности и безопасности. Продолжительность исследования иммуногенности следует обосновывать в индивидуальном порядке, исходя из продолжительности курса терапии, выведения препарата из кровотока (во избежание влияния антигена на методики) и сроков формирования гуморального иммунного ответа (по меньшей мере, через четыре недели при применении иммунодепрессанта). Продолжительность последующего наблюдения следует обосновывать сроками возникновения и характеристиками нежелательного иммунного ответа, описанными для лекарственного препарата сравнения, например, низким риском клинически значимой иммуногенности или несущественным трендом повышения иммуногенности во времени. При хроническом применении на предрегистрационном этапе, как правило, требуется представить данные годичного наблюдения. Данные наблюдения за более короткий срок (например, шесть месяцев) могут быть обоснованы, исходя из профиля иммуногенности препарата сравнения. При необходимости на пострегистрационном этапе могут впоследствии потребоваться дополнительные данные об иммуногенности за срок, продолжительностью до одного года. Рекомендации к отдельным препаратам представлены в руководствах по отдельным биоаналогичным препаратам. Повышенная по отношению к препарату сравнения иммуногенность может затруднить анализ отношения пользы к рискам и поставить биоаналогичность под сомнение. Однако биоаналог может обладать и меньшей иммуногенностью, что не будет препятствием для регистрации его в качестве биоаналога. Если на биоаналог образуется меньше нейтрализующих антител, анализ эффективности всей исследуемой популяции может привести к ошибочному заключению, что биоаналог эффективнее препарата сравнения. В связи с этим рекомендуется заранее предусмотреть дополнительную поисковую подгруппу с целью анализа эффективности и безопасности у тех пациентов, у которых в ходе клинического исследования антитела к препарату не образовывались. Такой анализ может способствовать установлению того, что эффективность


биоаналога и препарата сравнения, в принципе, аналогична, если исключить влияние иммунного ответа.

6. Экстраполяция эффективности и безопасности с одного показания к применению на другое Лекарственный препарат сравнения может иметь несколько показаний к применению. Если биоаналогичная сопоставимость была подтверждена в отношении одного из них, возможна экстраполяция клинических данных на другие показания к применению препарата сравнения, но она требует научного обоснования. Если отсутствует определенность в отношении того, что безопасность и эффективность, подтвержденные в отношении одного показания, будут релевантны для другого, потребуются дополнительные данные. Экстраполяцию следует проводить в свете всей совокупности данных, т.е. данных по качеству, доклинических и клинических данных. Предполагается, что экстраполяция безопасности и эффективности возможна, когда биоаналогичная сопоставимость была подтверждена с помощью доскональных физико-химических и структурных анализов, а также функциональных испытаний in vitro, подкрепленных клиническими данными (эффективности и безопасности и (или) ФК-/ФД-данными). В определенных ситуациях требуются дополнительные данные, например: 1. фармацевтическая субстанция препарата сравнения взаимодействует с несколькими

рецепторами, которые могут оказывать различное влияние при изученных и не изученных показаниях

2. сама фармацевтическая субстанция имеет несколько активных центров, которые могут оказывать различное влияние при различных показаниях к применению

3. изученное показание к применению не релевантно для других с позиций эффективности или безопасности, т.е. не обладает чувствительностью в отношении различий во всех значимых аспектах эффективности и безопасности.

Иммуногенность опосредована множеством факторов, включая путь введения, режим дозирования, факторы, опосредованные пациентами, и факторы, опосредованные заболеванием (например, сопутствующая терапия, разновидность заболевания, иммунный статус). Таким образом, иммуногенность при различных показаниях может различаться. Экстраполяция иммуногенности с изученного показания/пути введения на другие требует обоснования.

7. Фармаконадзор Для выявления редких нежелательных реакций данных предрегистрационных клинических исследований, как правило, недостаточно. Следовательно, необходимо на постоянной основе вести пристальное наблюдение за клинической безопасностью биоаналогов в пострегистрационную фазу, включая непрерывную оценку пользы и рисков. В рамках процедуры регистрации заявитель должен представить описание системы фармаконадзора и план управления рисками в соответствии с действующим законодательством ЕС и руководствами по фармаконадзору. План управления рисками должен учитывать выявленные и потенциальные риски, присущие применению препарата сравнения, с описанием их учета в ходе пострегистрационного наблюдения. В этой связи необходимо отдельно рассмотреть иммуногенность. В плане фармаконадзора биоаналога необходимо должным образом отразить особый мониторинг безопасности, требуемый в отношении лекарственного препарата сравнения или класса препаратов. Заявителям рекомендуется принимать участие во всех проводимых фармакоэпидемиологических исследованиях препарата сравнения. Однако может потребоваться проведение новых исследований. Действия по минимизации рисков, принимаемые в отношении лекарственного препарата сравнения, следует, в принципе, также включать в программу управления рисками биоаналога. Любые отклонения от указанного (например, если минимизация рисков обусловлена изделием, используемом вместе с препаратом сравнения) требуют обоснования. В отношении подозреваемых нежелательных реакций, обусловленных биологическими лекарственными препаратами, особую важность представляет точная идентификация


рассматриваемого препарата с точки зрения его производства. Исходя из этого, следует принять все необходимые меры по четкой идентификации биологического лекарственного препарата, являющегося объектом сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, с точным указанием его торгового наименования и номера серии.

Health & Medicine

Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положения, 1 й пересмотр