1

НЕЙРОМЕДІАТОРИ

2

Принцип Дейла • Принцип Дейла: даний нейрон містить та вивільняє

тільки один нейромедіатор, а також чинить однаковий функціональний ефект в ділянці усіх своїх закінчень.

• Наприклад, спінальний мотонейрон містить і вивільняє тільки один нейромедіатор (ацетилхолін), який викликає один і той же ефект (збудження) в ділянці обох своїх закінчень (нервово-м'язовий синапс і поворотний колатеральний синапс на клітині Реншоу).

• Це правило дозволяє визначати нейрони по їх основних медіаторах і функціях (наприклад, глутаматергічний збуджуючий нейрон або холінергічний гальмівний нейрон).

3

Локалізація і функції нейромедіатора ацетилхоліну (АЦХ) • Ацетилхолін синтезується з ацетил-кофермента А і холіну ферментом

холінацетилтрансферазою.• У периферичних синапсах ацетилхолін служить основним

нейромедіатором в:– мотонейронах, які іннервують посмуговані м'язи– прегангліонарних вегетативних нейронах– постгангліонарних парасимпатичних нейронах– симпатичних судомоторних волокнах

• Функції центральних холінергічних синапсів і підтипи рецепторів, які опосередковують їх ефекти, менш вивчені, ніж периферичні синапси.

• До центральних холінергічних шляхів і ядер відносяться:– оливокохлеарний пучок (ефферентна модуляція слухової афферентації)– педункулопонтинне ядро (регуляція процесів сну)– септогіппокампальні проекції (регуляція гіппокампального тета-ритму, який

впливає на процеси навчання і пам'яті)– проекції до неокортексу від базальних ядер переднього мозку (в основному

базальне ядро Мейнерта, яке уражається на ранніх стадіях хвороби Альцгеймера)

– локальні вставочні нейрони в стріатумі (регуляція рухової активності )

4

• ОСНОВНІ ТИПИ АЦЕТИЛХОЛІНОВИХ (АЦХ) РЕЦЕПТОРІВ.1. Нікотинові АЦХ рецептори:• Розташовані в:

– нервово-м'язових синапсах (у посмугованих м'язах),– вегетативних гангліях,– головному мозку.

• Нікотиновий АЦХ рецептор в нервово-м'язових синапсах служить основною антигенною мішенню для аутоантитіл в більшості випадків міастенії.

• Мутації в генах, що кодують субодиниці нікотинових рецепторів нейронів, пов'язані з деякими спадковими формами лобної епілепсії.

2. Мускаринові АЦХ рецептори :• Розташовані в:

– зонах парасимпатичної іннервації,– головному мозку.

• Активація мускаринових АЦХ рецепторів:– відкриває або закриває іонофори– активує гуанілатциклазу і інші механізми передачі сигналів.

• Модуляція мускаринових АЦХ рецепторів головного мозку:– сприяє перемиканню фаз сну і неспання – впливає на поріг виникнення епілептичних припадків.

• Ці рецептори є основною мішенню препаратів, що покращують когнітивні функції у пацієнтів з деменціями.

5• Нікотин-ацетилхоліновий рецептор

6

• Найбільш поширений збуджуючий нейромедіатор в ЦНС.• Глутамат — амінокислотний нейромедіатор —

синтезується з а-кетоглутарату шляхом трансамінування або з глутамата за допомогою ферменту глутамінази.

• Після вивільнення з пресинаптичного закінчення глутамат може взаємодіяти з декількома типами рецепторів, проте найбільш важливі його ефекти пов'язані з N-метил-D-аспартатними (NMDA) рецепторами.

• Ці рецептори мають особливо важливе значення для процесів навчання і пам'яті, але при надмірній стимуляції вони беруть участь в кальцій-залежному ушкодженні нейронів.

Глутамат

7

• Нейромедіатор, який синтезується з глутамата за допомогою фермента глутаматдекарбоксилази (ГДК).

• Метаболізм ГАМК з утворенням бурштинового наівальдегіду відбувається за допомогою ГАМК-трансамінази.

• Виділяють два типа ГАМК-рецепторів: ГАМКА та ГАМКВ.

• Найчастіше зустрічаються ГАМКА-рецептори, які функціонують як хлорні канали та викликають переважно гальмівні ефекти.

• Багато лікарських засобів діють через ГАМК-ергічну систему. • Барбітурати та бензодіазепіни модулюють ГАМКА-рецептори,

а баклофен є агоністом ГАМКв-рецепторів. • Вігабатрин (γ-вініл-ГАМК) — ефективний антиконвульсант,

дія якого пов'язана з гальмуванням ГАМК-трансамінази.

Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК)

8

• ДОФАМІН• Шляхи синтезу :1. Тирозин —> L-гідроксіфенілаланін (L-

ДОФА) (фермент тірозингідроксилаза-ТГ).2. L-ДОФА —> дофамін (фермент ДОФА-

декарбоксилаза).3. Дофамін —> норадреналін (фермент

дофамін-β-гідроксилаза —ДБГ).4. Норадреналін —> адреналін (фермент

фенілетаноламін-N-метилтрансфераза-ФНМТ).

9

1. Руховий контроль (через нігростріарні проекції).

2. Модуляція короткочасної або робочої пам'яті (через проекції від вентральної покришки до префронтальної кори).

3. Поведінкове підкріплення (через мезолімбічні проекції).

4. Гіпоталамічна регуляція функції гіпофіза (наприклад, гальмування секреції пролактину).

5. Регуляція ділянок мозку, контролюючих блювоту (наприклад area postrema довгастого мозку).

7 - area postrema

Основні функції дофаміну в нервовій системі:

10

• СЕРОТОНІН, або 5-гідрокситриптамін (5-НТ).• Утворюється з амінокислоти триптофану під

дією двох ферментів - триптофангідроксилази і декарбоксилази ароматичних амінокислот.

• Після вивільнення 5-НТ в синаптичну щілину його дія обмежується зворотнім захопленням в нервові закінчення.

• Основним метаболітом серотоніна є 5-гідроксиіндолоцтова кислота, яка утворюється в результаті окислювального дезамінування за допомогою моноаміноксидази.

11

• Серотонінергічні нейрони розташовуються в ядрах шва стовбура головного мозку.

Ділянки нервової системи в яких діє серотонін:

У самовбивць нейрони дорсального ядра шва містять більшу кількість ферменту, відповідального за вироблення серотоніну (затінена ділянка), ніж відповідна ділянка мозку людини, померлої з іншої причини.Можна припустити, що головний мозок самовбивць містить максимальну кількість серотоніну.

12

• Шляхом N-ацетилювання серотоніну клітинами шишкоподібної залози (за допомогою ацетилтрансферази) та наступного О-метилювання (за допомогою гідроксиіндол-О-метилтрансферази)

утворюється гормон мелатонин.

13

• Описані безліч підтипів серотонінових рецепторів.

• 5-НТ1В та 5-НТ1D рецептори, які розташовуються на закінченнях трійчастого нерва в краніальних кровоносних судинах та оболонках мозку, модулюють (зменшують) вазодилатацію, пов'язану з головним болем при мігрені.

• Антагоністи 5-НТ3 рецептора, які володіють периферичною і центральною дією (наприклад, ондансетрон), подавляють нудоту та блювання.

14

Денерваційна гіперчутливість

• Через два-три тижні після загибелі іннервуючого нейрона чутливість постсинаптичної мембрани іннервованої клітини до нейромедіатора, який вивільняється пресинаптичним закінченням, підвищується.

• Ця гіперчутливість лежить в основі багатьох феноменів, які спостерігаються в клінічній неврології.

15

ІОННІ КАНАЛИ

16

• Іонні канали формуються з мембранних білків, які роблять можливим вибірковий і швидкий потік іонів через клітинні мембрани.

• Канали контролюються специфічними стимулами:– зміна трансмембранного

потенціалу (потенціал-залежні канали)

– дія хімічних агоністів (ліганд-залежні канали)

– механічне розтягування або тиск.

17

• Іонні каналопатії - захворювання, що переважно пов'язані з дисфункцією іонних каналів і часто проявляються короткочасними загостреннями або пароксизмами тих або інших симптомів.

• При подібних захворюваннях (наприклад, при періодичному паралічі) в міжприступний період функціональних порушень немає, а напади часто ініціюються специфічними чинниками: – фізичним навантаженням, – змінами температури, – переляком, – лікарськими засобами. • Окрім симптоматичної терапії і терапії первинного

захворювання (наприклад, аутоіммунного процесу) терапія має бути спрямована на виявлення і усунення провокуючих чинників, а також включати лікарські засоби, що коригують дисфункцію певних іонних каналів, яка спостерігається на молекулярному рівні.

18

• Захворюваннях нервової системи, при яких важливе значення має порушення функціонування КАЛІЄВИХ каналів:

1. Синдром атаксії і міокимії (епізодична атаксія 1-го типу, ЕА- 1) - аутосомно-домінантне захворювання, що проявляється міокимією і епізодичною атаксією і пов'язане з мутаціями в гені калієвого каналу, представленого в головному мозку і периферичних нервах.

2. Два синдроми подовженого інтервалу Q - T з аутосомно-домінантним успадкуванням (LQT - 1 і LQT - 2), які можуть проявлятися синкопальними припадками, а також звичайною непритомністю і раптовою кардіальною смертю, пов'язані з мутаціями в генах, що кодують калієві канали.

3. Нещодавно встановлений зв'язок доброякісних сімейних судом раннього дитячого віку з аутосомно-домінантним успадкуванням і підвищеним ризиком розвитку епілепсії в зрілому віці з мутаціями в генах калієвих каналів, представлених в головному мозку.

4. Деякі випадки синдрому Исаакса, що є придбаною нейроміотонією, імовірно пов'язані з утворенням аутоантитіл проти калієвих каналів моторних нервових волокон.

5. Деякі токсини змій (наприклад, дендротоксин африканської зеленої мамби) діють як блокатори калієвих каналів.

19

• Неврологічні захворювання при яких ушкодження або дисфункція КАЛЬЦІЄВИХ каналів грають ключову роль:

1. Міастенічний синдром Ламберта-Ітона: аутоіммунна атака проти потенціал-залежних кальцієвих каналів в закінченнях мотонейронів.

2. Гіпокаліємічний періодичний параліч: мутація в гені, кодуючому потенціал-залежні кальцієві канали в скелетній мускулатурі.

3. Сімейна геміплегічна мігрень і епізодична атаксія 2 типу: мутація в гені, що кодує кальцієві канали головного мозку.

20

МЕХАНІЗМИ УШКОДЖЕННЯ НЕЙРОНІВ

• Гіпотеза ексайтотоксичності. • Концепція ексайтотоксичності зв'язує ушкодження

або загибель нейронів з їх надмірною стимуляцією (хімічними або електричними стимулами).

• У ЦНС ексайтотоксичність розвивається при патологічних станах, які ведуть до підвищення позаклітинної концентрації збуджуючих амінокислот, перш за все глутамата:– ішемія,– епілептичні припадки,– нейродегенеративні захворювання.

21

• Глутаматная гіпотеза ексайтотоксичності: надлишок глутамата – NMDA-рецептори – збільшення надходження кальцію всередину клітин – ушкодження клітин.

• На експериментальних моделях інсульту показано, що ушкодження, викликане короткочасною ішемією, може бути значно зменшене антагоністами глутаматних рецепторів.

• Нині йдуть клінічні випробування ряду антагоністів глутаматних рецепторів при інсульті.

• Показано, що рілузол (РІЛУТЕК® табл. 50 мг № 56 Ціна: 5812.50 грн.), який впливає на функції глутаматних рецепторів, має обмежений ефект при боковому аміотрофічному склерозі.

• Мемантин (Акатинол Мемантин (Akatinol Memantine) табл. 10 мг №30, Цена:950.00 грн.), який блокує NMDA-рецептори, продемонстрував ефективність у пацієнтів з хворобою Альцгеймера.

22

• Вільні радикали і їх участь в ушкодженні нейронів.

• Вільні радикали – молекули з одним або декількома неспареними електронами.

• Багато різновидів вільних радикалів, що утворюються в живих клітинах, такі як супероксид-аніон (02 -) і гідроксильний радикал, утворюються з кисню в ланцюзі перенесення електронів.

• Біохімічні зміни, викликані вільними радикалами, виявлені при ішемічному інсульті і багатьох нейродегенеративних захворюваннях.

• На сьогодні не відомо: – чи ініціюють ці зміни ушкодження клітин, – чи посилюють вони інші патологічні процеси,– чи просто служать пізніми маркерами ушкодження клітин.

• Мутації гена, кодуючого Cu/Zn - супероксиддисмутазу (SOD1) - ключового ферменту, що бере участь в метаболізмі вільних радикалів, виявлені при одній з форм сімейного бічного аміотрофічного склерозу.

• З метою попередження вільно-радикального ушкодження при неврологічних захворюваннях випробувано дві основні стратегії: – антиоксиданти, що зменшують вироблення вільних радикалів, – "чистильники" ("поглиначі") вільних радикалів які, взаємодіючи з ними, захоплюють неспарені

електрони

23

Загибель нейронів • Загибель клітин за типом некрозу

- викликається ушкодженням, яке порушує механізми клітинного гомеостазу, що призводить до:– набряку,– руйнуванню органел,– лізису гинучої клітини.

• Загибель клітин за типом апоптозу :– конденсація хроматину,– фрагментація ДНК, – формування бульбашок з клітинної

мембрани, – зникнення ядерної мембрани, – фрагментація клітини на

"апоптотичні тільця", що легко фагоцитуються.

24

• За типом апоптозу відбувається загибель:– пухлинних клітин при променевій терапії,– загибель лімфоцитів під впливом глюкокортикоїдів,– загибель клітин під дією цитотоксичних Т-лімфоцитів і при

дефіциті факторів росту. • Варіанти спінальної аміотрофії з раннім початком

пов'язані з мутаціями в гені білку, який інгібує нейрональний апоптоз (NAIP).

• Підвищена чутливість до апоптозу, що індукується сублетальним ушкодженням, встановлена на експериментальних моделях нейродегенеративних захворювань, що розвиваються в зрілому віці.

• Проте роль цієї форми загибелі клітин в патогенезі різних захворювань людини залишається неясною.

25

РЕГУЛЯТОРНІ БІЛКИ• Адгезивні молекули і їх роль при неврологічних захворюваннях.• Прикріплення (адгезія) клітини до інших клітин і позаклітинного матриксу регулює багато

клітинних функцій:– ріст аксонів в процесі розвитку,– клітинний ріст,– розпізнавання клітин,– іммунні реакції,– реакції на механічне навантаження

• До спеціалізованих молекул, що беруть участь в процесах клітинної адгезії, відносяться.• ICAM-1 (intercellular adhesion molecule: молекула межклітинної адгезії): експресія цієї

молекули на ендотеліальних клітинах зростає після церебральної ішемії і може посилювати ушкодження, полегшуючи проникнення нейтрофілів в ішемізовану тканину мозку.

• Мерозин — компонент позаклітинного матриксу, недостатність якого спостерігається при одній з форм вродженої м'язової дистрофії.

• L1 - невральна молекула клітинної адгезії. Мутації в гені L1CAM можуть лежати в основі зчепленого з Х-хромосомою синдрому затримки розумового розвитку, гідроцефалії і агенезії мозолистого тіла.

• Молекули клітинної адгезії також можуть служити рецепторами для патогенних мікроорганізмів або регулювати їх проникнення.

26

• Нейротрофічний фактор• В процесі розвитку організму виживання багатьох типів

нейронів можливе лише у присутності одного або декількох чинників, які виділяються з клітин, іннервованих цими нейронами.

• До найбільш відомих нейротрофічних факторів (факторів, які сприяють виживанню і росту нейронів) відноситься фактор росту нервів.

• Хоча не вдалося довести, що первинний дефіцит нейротрофічних чинників може бути причиною нейродегенеративных захворювань людини, отримані дані вказують, що ці чинники здатні впливати на властивості нейронів навіть в зрілому віці і сприяти виживанню нейронів, пошкоджених різними чинниками.