Acetaminofén y ASA

Epidemiología

• N-acetyl-p-aminofenol o paracetamol o acetaminofén• Extensamente usado desde 1955• Mas de 28 mill de dosis distribuidas 2003• 89 mill en 2005 con hidrocodona• Mas de 100.000 llamadas al centro de toxicología año

– 56.000 visitas a urgencias – 2.600 hospitalizaciones– 450 muertes por FHA

• La hepatotoxicidad por drogas es la mas grande causa de FHA en EEUU– Acetaminofén la principal causa de FHA (50%) y de las muertes

relacionadas con FHA

Farmacología • Dosis terapéutica 325-1000 mg dosis– 10-15 mg kg dosis niños c 4-6h – Max 4 gr dia (80 mg kg niños)

• Rápida absorción GI con pico 90 min– Pico a las 4h con sobredosis

• Concentración terapéutica 10-20 mg/ml• Unión a proteínas mínima a dosis terapéuticas• Vd 0.9 L/kg• T1/2= 2-2.5 h, hasta 4h en enf hepática

Metabolismo

Dosis

• Hepatotoxicidad – Dosis única ≥7.5 – 10 gr en adultos o 150 mg kg

niños mayores de 6 años consumidos en menos de 8 horas

– Dosis repetidas ≥ 10 gr en 24h o ≥ 6 gr en 24h por mas de 48h

• Dosis máxima segura 4 gr

Inicia a las 24-36h con pico a las 72h

TP mayor 180 seg mortalidad 90%

Síntomas

• Falla renal aguda: 10-25% en pacientes con hepatotoxicidad significativa y hasta 50% de los pacientes con FHA– 1-3 días después de la ingestión, NTA– Metabolitos tóxicos oxidados por la cit P450 en el

riñón• Aumento de amilasas en FHA– 0.3-5% de pancreatitis aguda severa

Probabilidad de toxicidadNomograma de Rumack-Matthew

%= AST mayor de 1000

Línea 200

CP mas de 20060% hepatotox severa5% mortalidad

CP mas de 30090% hepatotox severa24% mortalidad

Línea 150Línea de tto

Sin trasplante Mortalidad 90%

VPP 75- 95%VPN 40-90%

N Acetil Cisteína

• Precursor de la glutatión sintetasa• Para todos los pacientes de alto riesgo o con

hepatotoxicidad• Iniciar antes de la elevación de la ALT• Repleta y mantiene los depósitos de glutatión hepático• No hay RCT• Series de casos que observan hepatotoxicidad fue poco

común cuando se administraba NAC dentro de 8h después de la ingesta de acetaminofén

• Luego de 10h aumenta el riesgo 20-30%

N Acetil Cisteína

• En pacientes con injuria hepática establecida mejora los días libres de trasplante– Reducción 20-30% en la mortalidad– En mecanismo:

• Mejora la perfusión hepática y la entrega de oxígeno, barrido de radicales libres de O2 y nitrógeno y la producción de energía por la mitocondria

• Ambas vías de tratamiento igualmente efectivos– Reacciones anafilactoides con IV 10-20%– Nauseas, vómito con VO 5%

N Acetil Cisteína

• Diferentes esquemas de tratamiento estudiados:– 20-48h VO parecen ser efectivos, si los niveles son menores de 10

mg/ml y si no hay aumento de ALT o INR durante 20 h de tratamiento– 48h IV es tan efectivo cuando se inicia en intoxicaciones antes de las

24h postingesta• 140 mg /kg DI + 70 mg /kg c 4h por 12 dosis

• Algunas recomendaciones repetir CP y ALT en final del tto o a las 16h de la infusión y continuar tto si ALT está elevada o CP es detectable, principalmente en:– pacientes con ingesta luego de 8h– ALT elevada– CP mayor 300

• Recomendaciones en severa hepatotoxicidad:– Régimen estándar IV 6.25 mg kg h hasta que el

paciente reciba trasplante o se reverse la hepatotoxicidad• AST O ALT hayan disminuido• Encefalopatía resuelva• INR menor 1.5• Con CP indetectables

N Acetil Cisteína

Otras medidas

• 858 pacientes en UK– 60/95 en lista de trasplante fueron llevados a cx

• 73% sobrevivieron al alta y 58% sobrevivieron en promedio 9 años

• Otro estudio 1.144 pacientes, 54% por acetaminofén– No en lista 697 (34 vs 31%)– En lista pero no trasplantados 177 (83 vs 59%)– En lista y trasplantados 270 (53 vs 72%)

• Sobrevida a 2 años por no acetaminofén y si acetaminofén

Otras medidas

• Tres mecanismos de acción principales:– Modulacion del metabolismo del acetaminofén– Modulación de citoquinas y quimoquinas y del

sistema inmune innato– Modulación de la injuria por estrés oxidativo

• Cimetidina, telmisartán coenzima Q 10 • Agentes biológicos IL 6, 11, 22 y anti-

interferón gama

Salicilatos

• Grupo de quimicos derivados del acido salicílico• El acido acetil salicílico es metabolizado a acido

salicílico o salicilato después de la ingestión• Derivado de la salicina, ingrediente activo de la

corteza del sauce, usada hace 2,500 años para tratar la fiebre y el dolor

• También en frambuesas, almendras y tomates

Epidemiología

• 21,000 intoxicados en EEUU en 2004• 43 muertes y mas de 12,000 requirieron

manejo hospitalario• La restricción de las ventas ha disminuido las

intoxicaciones, el trasplante y la muerte•

Metabolismo

Metabolismo

• Principal:• Interferencia del metabolismo aeróbico= desacople de la

fosforilación oxidativa mitocondrial= metabolismo anaeróbico = conversión de piruvato a lactato = ac láctica

• Metabolismo anaeróbico ineficiente= menos energía para producir ATP y menos liberado durante el metabolismo de la glucosa = calor y fiebre

• Depleción del glucógeno, gluconeogénesis, catabolismo de proteínas y AGL = hipoglicemia

•

PK

• pKa ASA = 3– Si pH=3, la mitad esta en forma ionizada– En medio ácido mas droga se absorberá comparado con

tejidos menos ácidos o mas alcalinos– Además causa espasmo del esfinter pilórico, incrementa

el tiempo de tránsito gástrico y prolonga el tiempo de ASA en el medio acido del estómago, mas absorción

– Formas dérmicas no se absorben a tejidos profundos • Metabolismo hepático por conjugación con glicina

Cambios acido base

• Alcalosis respiratoria– Por estimulación directa del CR

• Trastornos mixtos• Acidosis metabólica

Manifestaciones clínicas

• Fase inicial. Presentación temprana– Sintomas leves, hiperventilación– Sys GI pueden no estar presentes– Tinitus – Agitación, taquicardia e incremento del trabajo

respiratorio– Laboratorio• Nomales o alcalosis respiratoria

• Presentación tardía– Dx diferencial con sepsis, IAM; agitación o enf psiquiátrica– Los niveles no reflejan la concentración total de ASA– Tomar niveles seriados + gases arteriales

• Muerte– Pérdida de la compensación– Acidosis metabólica severa y déficit de volumen= disfunción

miocárdica e hipoTA– Depresion del SNC con convulsiones por hipoxia e

hipoglucemia – Edema cerebral y edema pulmonar

Manifestaciones clínicas

Tratamiento

• Hidratación • Líquidos alcalinos– Prevenir la hipokalemia

• Hemodiálisis