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CÁNCER PULMONAR AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO
UPDATE 2016
Cáncer de Pulmón
EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVA DE NEOPLASIAS MALIGNAS – Departamento de Epidemiología y Estadística
3,1% 8,4%
4,0% 35,1%
4,6% 5,9%
6,9% 25,4%
13,4% 13,3%
20,0% 12,9%Cuello del útero
Mama femenina
Estómago
Tumores de piel
Tráquea, Bronquios, Pulmón
Glándula tiroides
N = 67 512 N = 13 020
Neoplasias Malignas más Frecuentes Mortalidad Relativa
Neoplasias Malignas más Frecuentes y Mortalidad Relativa Ambos Sexos
INEN 1985 - 1997
El pulmón es uno de los pocos órganos en que son más frecuentes los tumores primarios que los metastásicos.
Más del 90% de las neoplasias pulmonares primarias son tumores malignos.
La incidencia de cáncer pulmonar esta en aumento. En estados unidos es la cuarta causa de cáncer en
general pero la primera en mortalidad. Presenta su máxima incidencia entre los 55 y 65 años,
es más frecuente en hombres, aunque la incidencia en mujeres ha aumentado.
CÁNCER DE PULMÓN - EPIDEMIOLOGÍA
Existe una clara relación entre el consumo de tabaco, sobre todo de cigarrillos y el cáncer de pulmón, esta asociación se observa en el 90% de los pacientes.
Se esta encontrando fuerte evidencia entre exposición al humo de la biomasa (leña, madera, carbón, excremento seco, etc.) y cáncer de pulmón.
Algunos contaminantes ambientales, como el asbesto, son también factores de riesgo para desarrollar una neoplasia pulmonar u además potencian el efecto carcinogénico del tabaco.
El riesgo relativo aumenta más de diez veces en los fumadores activos y 1.5 veces en los que durante años son “fumadores pasivos”.
CÁNCER DE PULMÓN- ETIOLOGÍA
En el pulmón hay tumores malignos y benignos pero la inmensa mayoría son carcinomas broncógenos (90 al 95%)
CÁNCER DE PULMÓN
Al dejar de fumar disminuye el riesgo y a los quince años se aproxima al de los no fumadores, Aunque nunca llega a ser igual al de un no fumador.
El Adenocarcinoma es el más frecuente en pacientes jóvenes (<45 años), en mujeres o en aquellos que nunca han fumado.
Este Tumor puede asentar sobre zonas cicatriciales, por ejemplo lesiones post tuberculosas.
Asociado a tabaco: Carcinoma epidermoide bronquial y el carcinoma de células pequeñas (Oall Cell).
:
CÁNCER DE PULMÓN- Etiología
Epitelio bronquial normal
Displasia
Carcinoma in situ
Cáncer invasivo
Estos cambios incluyen:1.- Activación de oncogenes.2.- Inactivación de genes supresores de tumor.3.- Pérdida de estabilidad genómica.
CÁNCER DE PULMÓN
1. Carcinoma epidermoide. (asociado a tabaco) Carcinoma escamoso queratinizante.
2. Adenocarcinoma. Adenocarcinoma acinoso. Adenocarcinoma papilar. Carcinoma sólido con secreción de mucina. Carcinoma bronquioloalveolar.
CÁNCER DE PULMÓN- CLASIFICACIÓN
3. Carcinoma de células grandes (no diferenciado). Carcinoma de células claras. Carcinoma de células gigante.
4. Carcinoma de células pequeñas (asociado a Tabaco). Carcinoma de célula de avena. Tipo celular intermedio.
5. Carcinoma adenoescamoso.6. Carcinoide.
CÁNCER DE PULMÓN
7. Carcinoma de glándulas salivales. Carcinoma quístico adenoide. Carcinoma mucoepidermoide.
8. Blastoma pulmonar.9. Sarcomas de diversos tipos,
linfomas, melanomas.10. Mesoteliomas.
CÁNCER DE PULMÓN
Ca.Epidermoide
Adenocarcinoma
Tumor periférico
Carcinoma anaplásico de células pequeñas
Altamente infiltrante, frecuentes metástasis al SNC
METÁSTASIS CEREBRAL DE UN CARCINOMA BRONCOGÉNICO
CÁNCER METASTÁSICO PULMONAR
Tumor Benigno: Hamartoma
En la Rx de tórax se vería calcificaciones en palomitas de maíz
SINTOMATOLOGÍA SUBAGUDA O CRÓNICA. RARAMENTE AGUDA.
FACTORES DE RIESGO: Tabaco, asbesto, antecedentes familiares, etc.
LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SON: TOS PERDIDA DE PESO DOLOR TORÁCICO DÍSNEA OBSTRUCCIÓN BRONQUIAL AUMENTO DE LA EXPECTORACIÓN HEMOPTISIS
:
CÁNCER DE PULMÓN – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
ESTADIO IV
Por invasión de estructuras adyacentes o adenopatías regionales los tumores pueden producir: Obstrucción traqueal. Disfagia por comprimir el esófago. Disfonía por lesión del nervio laríngeo recurrente. Parálisis del frénico que produce elevación
hemidiafragmática. Síndrome de la vena cava superior (siendo la
causa más frecuente el carcinoma pulmonar, especialmente el “oat cell”), invasión del pericardio con taponamiento cardíaco, etc.
CÁNCER DE PULMÓN – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
:
CÁNCER DE PULMÓN – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El síndrome de Pancoast se produce por crecimiento local de un tumor del vértice pulmonar que penetra fácilmente en el canal neural y destruye las raíces nerviosas octava cervical y primera y segunda torácicas. Su causa más frecuente es el cáncer de pulmón, especialmente el epidermoide.
CÁNCER DE PULMÓN – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
1. Manifestaciones clínicas2. Radiología – imagenología.3. Citología de esputo.4. Broncofibroscopia: Lavado, cepillado,
biopsias, punción aspiración.5. Biopsias por BIPA, VDTA, Toracotomía,
mediastinoscopia.6. Estadiaje Tratamiento Pronostico.
CÁNCER DE PULMÓN- DIAGNÓSTICO
El epidermoide y anaplásico de células pequeñas suelen aparecer como una masa en grandes bronquios (centrales).
El adenocarcinoma y el anaplásico de células grandes suelen hacerlo como masa periférica, a veces con afectación pleural (periféricos).
:
CÁNCER DE PULMÓN – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
0
5
10
15
20
25
30
35Broncoscopía
B.I.P.A
Toracocentesis
Bp. ganglionar
Microtoracotomía
Bp. pleural percut.
Mediastinoscopía
Pericardiocentesis
Otros
La broncoscopía es el procedimiento que se emplea con mayor frecuencia para el diagnóstico de esta neoplasia, la biopsia intratorácica percutánea por aspiración (B.I.P.A.) ocupa el segundo lugar.
Datos INEN. 2005
%
Cáncer de PulmónMetodología Diagnóstica
PATOLOGÍA DEL MEDIASTINO VIDEOTORACOSCOPIA
TNM - CÁNCER DE PULMÓN – ESTADIAJE 2009
35
ESTUDIO PARA DETERMINAR ACTIVIDAD METABÓLICA DE LAS LESIONES SOSPECHOSA
PET (TOMOGRAFÍA DE EMISIÓN DE POSITRONES)
ESTUDIO DE GAMMAGRAFÍA PARA DETERMINAR FOCOS HIPERCAPTADORES SUGESTIVOS DE
METÁSTASIS.
CÁNCER DE PULMÓN NO CÉLULAS PEQUEÑAS- ESTADIAJE
Etapa o Estadio I (Ia – Ib) Cirugía.
Etapa o Estadio II (IIa – IIb) Cirugía.
Etapa o Estadio IIIa Cirugía mas quimioterapia.
Etapa o Estadio IIIb. Quimioterapia y Radioterapia.
Etapa o estadio IV Quimioterapia y Radioterapia.
CÁNCER DE PULMÓN NO CÉLULAS PEQUEÑAS - TRATAMIENTO
ANATOMOPATOLOGÍA E INMUNOHISTOQUIMICA E INTERPRETACIÓN DE UNA
MUESTRA DE TEJIDO TUMORAL PULMONAR
(EJEMPLO ILUSTRATIVO)
Paciente mujer de 53 años, con historia de enfermedad de 08 meses de evolución caracterizada por dolor en HTI tipo pesadez, de intensidad progresiva hasta volverse intolerable y refractario a los AINES además baja de peso y disnea. No antecedentes de tabaquismo. Historia familiar de cáncer no pulmonar. Al examen se evidencia MV abolido y VV abolidas en 2/3 inferiores del HTI.
Se le realizo toracotomía en SOP y se evidencia una gran tumoración quística de superficie irregular, vascularizada, con infiltración a pared torácica.
Se le tomo biopsia de la pared tumoración.
Caso clínico
Células con bordes citoplasmáticos
marcados, pensar en carcinoma escamoso
Aspecto papilar y algunas glandulares que
hacen pensar en adenocarcinoma
Arquitectura que hace pensar en mesotelioma
TTF-1
Tinción nuclear (positivo) indica origen pulmonar
(también tiroides pero en este caso la evaluación
tiroidea era normal)
CALRETININA
Negativo, lo cual descarta
mesotelioma
P63
Negativo. Aquí en esas áreas que parecían escamosas por lo tanto se descarta que sea escamoso y el dx final es un adenocarcinoma(al ser p63 negativo no es escamoso y al ser calretinina negativo no es mesotelioma) primario pulmonar (al ser TTF-1 positivo
INMUNOHISTOQUÍMICA EN CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS
CUATRO SUBGRUPOS MAYORES – MARCADORES MOLECULARES
Non-squamous (4/5 patients)
Adenocarcinoma
Large-cell carcinoma
Squamous (1/5 patients) Histology
1. EGFR mutation +
EGFR wt /ALK -
2. ALK Translocation +
Mutaciones Genéticas en NSCLC
GENES SUPRESORES DE TUMOR:
Mutación RB (13q14) 15%Mutación p16/CDKN2 (9p21)
60%Mutación p53 (17p13) 50%Delección 3p50%
Mutaciones Genéticas en NSCLC
ANORMALIDADES DE ONCOGENES DOMINANTES:
Mutación K Ras 30% Sobreexpresión Her2/neu 25% Amplificación familiar Myc 10% Sobreexpresión Bcl-2 25%
Mutaciones Genéticas en NSCLC
P53: Reparación de DNA, división celular, apoptosis y regulación del crecimiento.
Gen RB: Regula el arresto celular en la fase G1.
Kras: es un miembro de la familia de oncogenes Ras, es un efector de la vía del receptor EGFR.
EGFR está altamente expresado en NSCLC.
¿Por qué son importantes estas mutaciones?
Los tumores que tienen estas mutaciones han demostrado ser muy sensibles a los ITK (Quimioterapia).
En el caso del EGFR, la delección del exón 19 por ejemplo, conduce a la expresión de una proteína que está permanentemente activada, incluso en ausencia de ligandos a estimular.
Deleción del exón 19 y la mutación
puntual L858R del exón 21
Comunmente se denominan‘mutaciones activadoras’
Las mutaciones cambian la
estructura y función de una proteína, de tal
manera que tiene una nueva o
mayor actividad
1Murray S, et al. J Thorac Oncol 2008;3:832–9
VEGF expression significantly lowers survival in lung adenocarcinoma
patients
Pati
ents
aliv
e (%
)
Months after surgery0 12 24 36 48 60 72 84
VEGF-A-negative tumours (n=39)
VEGF-A-positive tumours (n=46)
Nakashima, et al. Med Sci Monit 2004*Intratumoral VEGF-A expression measured by IHC
100
80
60
40
20
0 p=0.0002
Quimioterapia Mejora la sobrevida Alivia los síntomas Mejora la calidad de vida (QOL)
Uso de Platinum sólo hasta 1990
1990 - 2005: Paclitaxel y cisplatino.
2005: Etoposido, cisplatino, Paclitaxel, Carboplatino. Tratamiento es por 3 o 4 ciclos.
2010: Carboplatino, Cistaplatino, Paclitaxel, Etoposido + Terapia con anticuerpos monoclonales o fármacos moduladores de mutaciones (Fármacos de 3ra generación).
CÁNCER DE PULMÓN – TRATAMIENTO (Carcinoma de células No pequeñas)
Hitos en NSCLC
2009 2011
1LBevacizumab vs CP
Histología por subgrupos10
1LMErlotinib vs
placebo9
2005
2/3LErlotinib vs
placebo2
2006
1LBevacizumab +
CP vs CP3
2008
1LCPem vs CG4
1LBevacizumab +
CG vs CG8
1LMPem vs
placebo5
1LErlotinib en
EGFR MUT+6
y 1Lgefitinib vs CP
en EGFR MUT+7
2002
Meseta con Quimioterapia1
ALK-mutCrizotinib
Factor predictivo y pronóstico con histología, incorporación anti-VEGF, anti-EGFR y tratamiento de mantenimiento
1. Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346(2):92-98. 2. Shepherd, et al. N Engl J Med. 2005;353(2):123-132. 3. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355(24):2542-2550. 4. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-3551. 5. Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374(9699):1432-1440. 6. Rosell R, et
al. N Engl J Med. 2009;361(10):958-967. 7. Mok T, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. 8. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(8):1227-1234. 9. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11(6):521-529. 10. Sandler A, et al. J Thorac Oncol. 2010;5(9):1416-1423.
Bevacizumab es un inhibidor de la expresión del VEGF, una llave mediadora de la
angiogenesis tumoral.
Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000
Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995
Normalisation of remaining
tumour vasculature
Regression of existing tumour
microvasculature
Inhibition of new tumour
vasculature
20% NSCLCAdicción
oncogénica
NCSLC
80% Sin conducción o
evento oncogénico claro
Doblete platinoCisplatino +pemetrexed
Doblete c/plat +
bevacizumab
EscamosoAdenocarcinomasCélulas Grandes
EGFR mutadoErlotinib,gefitinib,
2da generación panHER
TraslocaciónALK
Crizotinib
HER2Trastuzumab
Pan-HER
NSCLC esquemas terapéuticos
Diagnóstico CR/PR/SD
Tratamiento de primera línea
Quimioterapia doble con sales de Platinio (4-6
ciclos)‘Watch and
wait’
PD
Segundo y futuros ciclos
de tratamiento
PD
Diagnóstico CR/PR/SD PD PD
Terapía de mantenimiento
Esquema actual
Esquema tradicional
Terapia de mantenimiento en NSCLC
Supervivencia en pacientes con NSCLC avanzado
Meta-análisis BMJ, 1995: incorporación de Cisplatino
Enfermedad no invasiva: Exeresis más disección de ganglio linfático al momento de la cirugía y recibir quimioterapia post cirugía y además radioterapia.
Si es invasiva: Tratamiento con quimioterapia y radioterapia sin cirugía.
Realizar irradiación craneal profiláctica: 24 – 23Gy, reducen la incidencia de metástasis en el cerebro.
CÁNCER DE PULMÓN – TRATAMIENTO (Carcinoma de células pequeñas)
SOBREVIDA ESTADIOS CLINICOS
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5
Estadío I
Estadío II
Estadío III
Estadío IV
Años
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5
Epidermoide
Adenocarcinoma
C. grandes
C. pequeñas
Años
SOBREVIDA TIPOS HISTOLÓGICOS
