DIÁTESIS HEMORRÁGICAS. Pediatría. LolaFFB

TEMA 59 – ANSELMO DE ANDRÉS MARTÍNLola Fernández de la Fuente Bursón

TEMA 59: DIÁTESIS HEMORRÁGICAS

CONTENIDO

1. Recuerdo fisiológico sobre la hemostasia.2. Clasificación de las alteraciones de la coagulación.3. Diátesis plaquetopáticas: Trombocitopenias y Púrpura Trombocitopénica Inmune.4. Diátesis vasculopáticas: Púrpura de Schönlein-Henoch.5. Diátesis por alteraciones en los factores de coagulación: Hemofilia A y B y Enfermedad de Von

Willebrand.6. Orientación diagnóstica de la diátesis hemorrágica en el niño y monitoreo clínico.7. Algoritmo terapéutico.

*El profesor dijo que no debíamos estudiarnos la fisiología, que la explicaba a modo recuerdo para facilitar la comprensión y no entra en examen. Tampoco quiere que nos sepamos los algoritmos terapéuticos, nos lo deja para que le echemos un vistazo y tengamos una idea general de lo que se puede hacer en estos casos.

1. RECUERDO FISIOLÓGICO SOBRE LA HEMOSTASIA

La hemostasia es un proceso complejo cuyo objetivo es mantener la sangre dentro de los vasos sanguíneos y así impedir la pérdida de la misma frente a traumatismos.

En condiciones normales, la sangre circulante está en contacto con el endotelio vascular, el cual tiene propiedades antitrombogénicas para bloquear la formación de coágulos. Rodeando este endotelio encontramos el subendotelio que, a diferencia del primero, tiene propiedades trombogénicas las cuales se ponen en marcha en cuanto el endotelio se daña y la sangre contacta directamente con el tejido conectivo subendotelial.

Tanto la propia lesión endotelial como el contacto de la sangre con el tejido subendotelial son responsables de la activación de los mecanismos hemostásicos, que son los siguientes:

1. VASOCONSTRICCIÓN REFLEJA DEL MÚSCULO LISO VASCULAR . Se trata de una respuesta inmediata del SNSimpático que provoca un espasmo vascular que reduce el diámetro del vaso, retrasando la hemorragia y facilitando el contacto de las plaquetas con el subendotelio.

2. HEMOSTASIA PRIMARIA (FORMACIÓN DEL TAPÓN PLAQUETARIO PRIMARIO) : es el proceso de reparación temporal de la fuga vascular: ADHESIÓN DE LAS PLAQUETAS AL COLÁGENO SUBENDOTELIAL a través del Factor

de von Willebrand. ACTIVACIÓN PLAQUETARIA Y SECRECIÓN DE SUSTANCIAS QUE ACTIVARÁN LA

CASCADA DE COAGULACIÓN. Estos se sintetizan fundamentalmente en el hígado, por lo que patologías hepáticas pueden desembocar en alteraciones de la coagulación. La activación se llevará a cabo a través de diferentes vías:

o VÍA EXTRÍNSECA : la activación se produce por el factor tisular. En endotelio contiene factor tisular, el cual se libera rápidamente (unos segundos) en respuesta

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a una lesión (o bajo el efecto de TNF, IL-1 y ciertas endotoxinas bacterianas). El factor tisular se une a los fosfolípidos libres procedentes de las membranas endoteliales lesionadas para formar la tromboplastina. La tromboplastina se unirá al factor VIII mediante iones de calcio, y el complejo formado activará el factor X.

o VÍA INTRÍNSECA : la activación de produce tras el contacto de la sangre con una superficie distinta al endotelio vascular (el subendotelio). Se inicia de forma más tardía (varios minutos) que la vía extrínseca, a la que sirve de apoyo y amplificación.

o VÍA COMÚN : ambas vías confluyen a partir de la activación del factor X, responsable de la conversión de protrombina en trombina la cual mediará la transformación del fibrinógeno en fibrina.

AGREGACIÓN DE LAS PLAQUETAS , gracias a su unión mediante una red de moléculas de fibrinógeno. Esta red junto a las plaquetas constituye el coágulo primario, el cual es soluble y reversible.

3. HEMOSTASIA SECUNDARIA (COAGULACIÓN) : gracias la trombina, el fibrinógeno experimenta un cambio químico que lo convierte en fibrina, formando un enorme agregado macromolecular insoluble, estable e irreversible: el coágulo secundario. Así la sangre pasa de un estado “líquido” a un estado “sólido” (en conceptos no puramente fisicoquímicos).

4. CICATRIZACIÓN Y FIBRINOLISIS . Una vez que el coágulo secundario se ha estabilizado, éste es colonizado por diferentes tipos celulares que iniciarán la reparación de los tejidos dañados, lo que se conoce como cicatrización. La fibrinólisis es un proceso simultáneo a la cicatrización. La cascada de coagulación posee un factor liberado por el endotelio: el activador tisular del plasminógeno (t-PA), que convierte el plasminógeno en plasmina, la cual es responsable de la disolución de la fibrina (principal elemento del coágulo). Esto permite el restablecimiento completo del flujo sanguíneo tras la reparación de la lesión.

2. CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA

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La diátesis hemorrágica es la predisposición del organismo a sangrar de forma anómala debido a una alteración congénita o adquirida de cualquiera de los elementos que participan en el mecanismo fisiológico de la hemostasia: vasos sanguíneos, plaquetas y factores de coagulación.

Dicho esto, podemos encontrar diferentes tipos de diátesis:

DIÁTESIS VASCULOPÁTICAS . Debidas a alteraciones en la pared de los vasos sanguíneos (vasculitis).

DIÁTESIS PLAQUETOPÁTICAS . Debidas a alteraciones de los trombocitos, las cuales se dividen a su vez en:

o TROMBOPÁTICAS : la funcionalidad plaquetaria está alterada con recuento plaquetario normal (alteración cualitativa).

o TROMBOCITOPÉNICAS : la cantidad plaquetaria es < 40.000 (alteración cuantitativa). DIÁTESIS POR ALTERACIONES EN LOS FACTORES DE COAGULACIÓN . Tienen lugar

cuando los elementos de la cascada de coagulación se encuentran en déficit o tienen una actividad anormal.

3. DIÁTESIS PLAQUETOPÁTICAS: TROMBOCITOPENIAS Y PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNE

3.1. TROMBOCITOPENIASSe asigna el término trombocitopenia en sentido estricto para un descenso por debajo de 150 x 109/L

plaquetas, aunque suele considerarse relevante cuando el recuento es inferior a 100 x 109/L. Existen varios tipos de causas etiológicas para la trombocitopenia:

Aumento de la destrucción plaquetaria, ya sea por consumo como en el síndrome de coagulación intravascular diseminada, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, vasculopatías o por destrucción inmunológica a nivel periférico.

Producción insuficiente, ya sea por una actividad megacariocítica disminuida o por una producción defectuosa o ineficaz.

Distribución anormal, situación de “secuestro” que se da en las esplenomegalias y en la hipotermia.

La púrpura petequial es la manifestación hemorrágica más frecuente en las trombocitopenias. Las petequias son extravasaciones de sangre puntiformes, de color rojo-púrpura y diámetro <2mm, situadas en la piel y las mucosas, que no desaparecen con la presión. Otra manifestación característica son las equimosis, sufusiones hemorrágicas subcutáneas, sin colección hemática palpable, de diámetro >1cm, contorno asimétrico y coloración que varía de un violáceo inicial a un amarillo-parduzco final. Cuando la trombocitopenia es más acusada, se acompaña de hemorragias como epistaxis, melenas, hematemesis, metrorragias y hemorragias internas, como la intracraneal.

3.2. PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNE

También conocida como púrpura trombopénica autoinmune, idiopática o enfermedad de Werlhoff. Es la diátesis plaquetaria más frecuente en la infancia. Se basa en el desequilibrio de la respuesta inmune que, por mecanismos desconocidos, da lugar a la producción de anticuerpos tipo IgG frente a glicoproteínas de la membrana plaquetaria, o al depósito de complejos Ag-Ac en sus membranas, que provoca su destrucción por parte de los macrófagos.

Consiste en la aparición brusca de manifestaciones hemorrágicas cutáneo-mucosas en un niño previamente sano (la forma crónica es más típica de los adultos), aunque en el 50% de los casos existe el

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antecedente de un proceso infeccioso, habitualmente vírico en el mes previo al inicio de la sintomatología.

EPIDEMIOLOGÍA

La franja de edad más típica para su aparición es la de los 2 a 5 años y es más frecuente en los meses de primavera e invierno.

CLÍNICA

Los signos más característicos son el exantema petequial generalizado y asimétrico (de distribución irregular) y la equimosis. También se acompaña de epistaxis y menorragias en niñas postmenárquicas, y hemorragias digestivas y urinarias. Muy raramente se pueden observar hemorragias intracraneales. No se acompaña de adenopatías ni visceromegalias y el niño conserva un buen estado general la mayoría de las ocasiones.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se basa en una buena anamnesis y exploración física, acompañada de pruebas complementarias: hemograma y frotis periférico (fundamentalmente), punción de médula ósea y detección de autoAc antiplaquetarios:

Hemograma y frotis : muestra una cifra de plaquetas baja, con recuento normal para el resto de series sanguíneas así como para los factores de coagulación.

Punción de médula ósea : normal, pero rica en megacariocitos. Pruebas inmunológicas para la detección de los Ac antiplaquetarios: no siempre permiten un

diagnóstico etiológico de certeza (un resultado positivo confirma la enfermedad, pero un resultado negativo no la descarta). Su utilidad radica en el diagnóstico diferencial con otras entidades que cursan con trombocitopenia, como la anemia hemolítica autoinmune y reacciones pseudolucemoides.

TRATAMIENTO

Es un tema controvertido, dada su tendencia a la curación frente al riesgo de procesos hemorrágicos graves. El tratamiento de la PTI sigue causando inquietud entre los pediatras y hematólogos y angustia por parte de las familias de los pacientes que difícilmente pueden comprender que, ante un cuadro hemorrágico agudo por plaquetopenia, no se adopte una actitud terapéutica activa.

En la mayoría de los casos se recomienda no aplicar ningún método terapéutico. Los fármacos empleados y sus dosis variarán según la gravedad del cuadro y la cuantía de la

pérdida plaquetaria. Se instaurará en brotes agudos que cursen con hemorragias o un recuento plaquetario por debajo de 20 x 109/L:

o Inmunosupresores: corticoides. Más baratos.o Inmunoglobulina iv. Más efectiva las primeras 72 horas, pero mucho más cara.

EVOLUCIÓN

La púrpura trombopénica inmune tiene un pronóstico bueno por su rápida evolución hacia la curación, ya que del 80 al 90% de niños con PTI tienen un episodio transitorio de hemorragias que se resuelve en pocos días o semanas (se clasifica como PTI aguda si cura antes de 6 meses). El 10-20% de niños evolucionan hacia la PTI crónica que es similar a la que presentan los adultos, especialmente en niñas de más de 10 años,

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aunque estos casos suelen curar sin tratamiento a los 2-3 años. Por último, un 1-4% de los casos se convierten en PTI recurrente, presentando intervalos de trombocitopenia cada 3 meses.

4. DIÁTESIS VASCULOPÁTICAS: PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH

Consiste en una vasculitis de pequeños vasos, cuyas manifestaciones principales incluyen artritis, púrpura no trombocitopénica, dolor abdominal y afectación renal.

EPIDEMIOLOGÍA

Es la vasculitis más frecuente de la infancia ya que, por definición, es una enfermedad que se inicia antes de los 20 años de edad (con una edad media de presentación a los 6 años).

Predomina en sexo masculino (2:1) y en los meses de otoño e invierno, siguiendo a las infecciones respiratorias.

Los casos en menores de 2 años suelen ser leves con repercusiones sistémicas escasas. En adultos, en cambio, la clínica es más grave con mayor frecuencia de nefritis.

ETIOLOGÍA

Existe una gran variedad de patógenos implicados: estreptococo beta hemolítico (grupo A), VHB, VHS, parvovirus B19, coxsackie, adenovirus y H.Pylori.

También se asocia con numerosos fármacos y agentes ambientales, los cuales actúan sobre la enfermedad a modo de factores exacerbantes más que desencadenantes (relación poco firme).

CLÍNICA

La PSH es una enfermedad considerada autolimitada, y de carácter leve en niños pequeños, que conservan un BEG.

Para tratarse de una PSH existe prácticamente una obligatoriedad de presentación de manifestaciones cutáneas (90-100% casos). Se trata de un exantema purpúrico palpable que afecta predominantemente a las superficies de extensión, de cintura para abajo (nalgas y piernas). El exantema se agudiza en zonas de presión por parte de la ropa (cintas elásticas de la ropa interior, los calcetines…).

En un 60-80% de los casos tienen lugar inflamación de las grandes articulaciones (rodilla y tobillo) que puede llegar a provocar claudicación. En un 50-50% de los casos existe, además, afectación gastrointestinal, representada por dolor abdominal tipo cólico, vómitos, hemorragias digestivas, invaginación de las asas, pancreatitis e hidrops vesicular. En un 43% de los casos la artritis y la clínica abdominal preceden al exantema.

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Los casos en los que existe clínica digestiva se suelen acompañar de afectación renal, mostrando hematuria, proteinuria, síndrome nefrítico o nefrótico, fallo renal e HTA. La mayoría de los pacientes que desarrolla daño renal lo hacen en las primeras cuatro semanas tras el inicio del cuadro. Estos pacientes tienen una tendencia mayor hacia la recidiva.

Las manifestaciones neurológicas son menos típicas, leves y sin secuelas, destacando la cefalea por vasculitis cerebral. También se han descrito manifestaciones pulmonares y genitales (orquitis), muy infrecuentes. Las complicaciones hemorrágicas son raras, e incluyen hemorragia intracraneal, hemorragia pulmonar y hematomas subperiósticos orbitarios.

DIAGNÓSTICO

Es fundamentalmente clínico (no existen pruebas diagnósticas específicas), basado en el aspecto de las lesiones, el dolor articular, las molestias digestivas y la afectación renal. También se puede apoyar de las siguientes pruebas complementarias:

Analítica sanguínea : discreta anemia (por la hemorragia intestinal o la nefritis). Las plaquetas presentan una cifra normal o incluso elevada. Los tiempos de coagulación son normales, aunque el factor XIII de la coagulación puede estar disminuido. En un alto porcentaje se encuentran cifras elevadas de C3 e IgA. Además, se pueden encontrar otros marcadores de enfermedad aguda: factor de von Willebrand y el cofactor de ristocetina aumentados . Aumento de amilasa si se acompaña de clínica digestiva.

Análisis de orina (prueba obligada): puede revelarse por la hematuria, proteinuria, piuria o células eliminadas. La proteinuria en rango nefrótico puede producir hipoalbuminemia. Si se produce una enfermedad renal grave puede desencadenar elevación de urea y creatinina.

Biopsia renal: sólo en casos de afectación renal. Se observa depósito de IgA en forma de semilunas. Utilidad para el pronóstico.

TRATAMIENTO

La mayoría de los casos no precisan tratamiento. En todo caso será sintomático y no etiológico, basado en reposo relativo y fármacos analgésicos y antitérmicos como los corticoides para el control del dolor abdominal o articular intenso. También se está estudiando el uso de prednisolona para mejorar el pronóstico de la afectación renal.

EVOLUCIÓN

La evolución de esta púrpura es favorable hacia la pronta curación con pequeños brotes de exacerbación, aunque en ciertas ocasiones la duración de la enfermedad se prolonga. La PSH se considera un proceso autolimitado, siendo la afectación renal el único aspecto que puede provocar complicaciones a largo plazo.

Sólo es necesario un análisis rutinario de orina y control de la tensión arterial de forma periódica durante los meses siguientes al inicio de la enfermedad. En los pacientes que han sufrido una clínica renal, se debe hacer un seguimiento prolongado. El mejor método para valorar el pronóstico es la biopsia renal, pues si ésta muestra semilunas será más negativo que si no aparecen.

5. DIÁTESIS POR ALTERACIONES EN LOS FACTORES DE COAGULACIÓN: HEMOFILIA A Y B Y ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

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Estos trastornos de la coagulación son congénitos, por lo que el comienzo de los síntomas de sangrado tiene lugar de forma precoz, ya sea en la infancia o incluso en el período neonatal.

Es importante saber que, aunque suelen tener una historia familiar positiva, una negativa no descarta la enfermedad.

5.1. HEMOFILIA TIPO A

Es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, por lo que la padecen los hombres y la transmiten las mujeres: un feto varón hijo de madre portadora tiene un 50% de posibilidades de padecerla (esto ocurre de forma similar en la hemofilia tipo B). Se debe a una mutación en el gen del factor VIII, localizado cerca del extremo del brazo largo del cromosoma (Xq28), que da lugar a un déficit en el mismo. El 85% de las hemofilias son tipo A.

Los pacientes se clasifican según el déficit del mencionado factor. La clasificación es importante a la hora de elegir medidas para la prevención de las hemorragias y establecer el tratamiento más apropiado. Se considera que una hemofilia es severa si el contenido de factor VIII es <1%, lo que da lugar a sangrados graves espontáneos.

CLÍNICALas formas habituales de presentación en los primeros años son: equimosis, hematomas grandes al

mínimo traumatismo y sangrado bucal (frenillo). A pesar de que los pacientes hemofílicos pueden sangrar en cualquier área, son las hemorragias en las articulaciones y los hematomas musculares los que producen, sin tratamiento adecuado, una mayor morbilidad.

Los pacientes gravemente afectados presentan hemartrosis de las grandes articulaciones (tobillo, rodilla y codo) que debuta normalmente con impotencia funcional de la misma (dolor, edema y calor), con limitación de la bipedestación y la deambulación. Las hemartrosis repetidas producen una hipertrofia sinovial, que facilita nuevos sangrados, depósitos de hemosiderina, sinovitis crónica y en pocos años se desarrolla una artropatía grave irreversible. La presentación de hematomas musculares, especialmente en el psoasilíaco y en el brazo, con compromiso vascular, y las hemorragias del SNC son otras de las manifestaciones clínicas graves que implican tratamiento sustitutivo de urgencia.

Los pacientes con déficit moderado o leve suelen diagnosticarse más tarde, y en ocasiones se detectan en análisis preoperatorios, o con motivo de hemorragias tras cirugía.

DIAGNÓSTICO Anamnesis: clínica y antecedentes familiares. Estudio de coagulación: alargamiento del TPPA (>10min) en función de la severidad de la

hemofilia y factor VIII disminuido o ausente, con normalidad del resto de parámetros.

TRATAMIENTOLos pacientes con hemofilia severa requerirán un tratamiento vitalicio:

Transfusiones de plasma liofilizado rico en factor VIII. o 2 veces al día en exacerbaciones y 2-3 veces por semana como profilaxis para el daño

articular, mejorando la calidad de vida y permitiendo la integración en la vida escolar. Indicado a partir del primer año de vida.

o Limitaciones: El factor VIII tiene una vida media de 10-12h. Transmisión viral (hepatitis, VIH…). Hoy en día muy controlado.

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Un 15-20% de los pacientes desarrollan Ac anti-factor VIII, que puede hacer ineficaz su administración.

Antifibrinolíticos. Ejercicio físico como natación, atletismo y tenis para mejorar el tono muscular y evitar la

hemartrosis.

5.2. HEMOFILIA TIPO B

La hemofilia B o enfermedad de Christmas es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X causado por la alteración del gen codificante del factor IX, situado en la región Xq27. Esta alteración provoca una deficiencia en el factor IX de la vía intrínseca de la cascada de coagulación, una glicoproteína dependiente de la vitamina K.

La clínica es indistinguible de la hemofilia A; si bien la mayor vida media del factor IX (18-24h) permiten un régimen de tratamiento con derivados plasmáticos liofilizados de dicho factor más distanciado. El tratamiento con antifibrinolíticos sigue la misma indicación que para la hemofilia A, así como la prohibición de administrar ácido acetilsalicílico y derivados. La desmopresina en la hemofilia B no produce efecto favorable.

5.3. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

Es la diátesis hemorrágica hereditaria de mayor frecuencia (1-3%). Se transmite preferentemente con carácter AD, con afectación igual en hombres y mujeres. Está causada por una deficiencia cualitativa o cuantitativa del factor von Willebrand.

CLÍNICALas hemorragias en piel y mucosas (epistaxis, gingivorragia) son las manifestaciones clínicas más

frecuentes. También son frecuentes las menorragias abundantes, que constituyen en muchas ocasiones el único motivo para el estudio y diagnóstico de la enfermedad. Además, tienen lugar hemorragias diferidas a los pocos días de extracciones dentarias o adeno-amigdalectomías. Por último, en estos pacientes suele aparecer enfermedad por uso de AINES, ya que éstos suelen alterar la hemostasia primaria.

DIAGNÓSTICOConsiste en:

Anamnesis: historia familiar o personal de hemorragias. Las formas clínicas de la enfermedad son muy diversas, por lo que existen numerosos casos no diagnosticados (recordemos que una historia negativa previa no descarta la enfermedad).

Analítica sanguínea: tiempo de sangría Ivy prolongado y tiempo de tromboplastina activado alargado. El TPPA alargado (por déficit del factor VIIIC) ofrecería el diagnóstico más preciso, pero habitualmente tiene un resultado normal. Por ello, unas pruebas con resultado negativo

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tampoco descartan la enfermedad. Por ello tendremos que recurrir a un análisis específico del fvW en plasma para confirmar el diagnóstico.

TRATAMIENTOEstá basado en el tipo y la gravedad de la enfermedad. También se instaura como profilaxis contra el

riesgo de hemorragia en futuros procedimientos quirúrgicos de difícil control hemostático local (amigdalectomía, adenoidectomía y cirugía urológica):

Desmopresina (DDVAP): aumenta la cantidad de factor VIIIC y acorta el tiempo de sangría. Concentrados de plasma ricos en factor de von Willebrand: si la desmopresina no es

suficiente o en situaciones de trauma o cirugía en que la herida no es visible. Antifibrinolíticos (ácido epsiloaminocaproico v.o.): coadyuvante en hemorragias de mucosas,

hematomas musculares menores y menorragias. Evitar medicamentos que interfieren en la hemostasia primaria: ácido acetilsalicílico (aspirina) y

derivados.

6. ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA DE LA DIÁTESIS HEMORRÁGICA EN EL NIÑO Y MONITOREO CLÍNICO

1. Exhaustiva HC: ¿Existe tendencia hemorrágica? ¿De qué tipo es? ¿A qué afecta? ¿Congénita o adquirida?

2. Pruebas analíticas defecto en la hemostasia primaria. HEMOGRAMA Y FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA : permiten la cuantificación de

plaquetas. Sirven para una primera orientación diagnóstica, además de detectar posibles complicaciones (como la anemia) y descartar otras enfermedades.

PRUEBAS DE COAGULACIÓN : permiten la cuantificación y valoración de la funcionalidad de los factores de coagulación, ya sean vitamina K dependientes o de contacto:

o Tiempo de Protrombina/Tromboplastina (TP) valora la vía extrínseca.o Tiempo Parcial de Protrombina/Tromboplastina Activada (TPPA) valora

la vía intrínseca. Otras pruebas: AC ANTIFOSFOLÍPIDO. Se utiliza cuando no sabemos ante qué tipo de

enfermedad nos encontramos (idiopática), tratando de encontrar alguna otra causa.

7. ALGORITMO DIAGNÓSTICO-TERAPÉUTICO DE LA DIÁTESIS HEMORRÁGICA EN EL NIÑO

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DIÁTESIS HEMORRÁGICAS. Pediatría. LolaFFB