Inmunoterapia en cancer

INMUNOTERAPIA EN CANCERJHONATAN TORO ATARÁ

MEDICINA INTERNA USCORESIDENTE I AÑO

INTRODUCCIÓN

• 12,7 millones de nuevos casos de cancer c/año

• 7,6 millones de muertes por cancer c/año

• Aumento de la incidencia y mortalidad por cancer en países en vía de desarrollo

• Incremento del 60% en proporción de nuevos casos para el año 2030

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 19(8); 1893–907. 2010 AACR

INTRODUCCIÓN

• Considerada componente central en el tratamiento del cancer

• Reconocimiento de proteínas tumorales por el sistema inmune

• Manipulación del sistema inmune para activar la inmunidad anti-tumoral

• Interacción tumor-sistema inmune

The Oncologist 2010;15:112–118

INTRODUCCIÓN• Inmunización pasiva

Anticuerpos monoclonales Introducción de adyuvantes microambiente tumoral Liberación de citoquínas sistémicas

• Disminución efectos tóxicos quimioterapia estandar

• Mecanismo curativo en trasplante de médula ósea

• Profilaxis tumoral Vacunas contra onco-virus


• Inmunidad protectora anti-tumoral

• Circuito inmune-regulador de la tolerancia tumoral


CLASES DE TRATAMIENTO

Quimioterapia

Terapia hormonal

Inmunoterapia


M. G. Crespo-Leiro, et al

CATEGORIA Ag TUMORAL CAUSA DE ANTEGINICIDAD EJEMPLO

Productos génicos propios mutados (proto-oncogenes,

genes supresores

Estructura molecular anormal causada por

mutación

Proto-oncogen: RasGen supresor de tumor: P53

Proteínas celulares normales no expresadas o en bajo nivel en células normales

Expresión anormal o aberrante (células desdiferenciadas)

Sobre-expresión: Tirosinasa, MART, gp100, Her-2/neu

Desdiferenciadas: CEA, AFPAberrante: Ag ca testicular

Glicolípidos ó Glicoproteínas Sobreexpresión ó estructura anormal

Mucinas: Muc-1, CA19-9, CA 125Gangliosidos: GM₂, GD₂

Ag grupo sanguíneo

Productos virus oncogénicos Proteínas externas Virus DNACa cervical: proteías HPV E6 y E7Linfoma: EBV proteína EBNA-1

Virus RNALeucemia céluas T/linfoma: HTLV-1

CATEGORÍAS ANTÍGENOS TUMORALES

Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735

LA HISTORIA DE LA INMUNOTERAPIA

NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011

Estructura del receptor de antígenos

Receptor CEL T Receptor CEL B

Región unión Ag Región

unión Ag

Región unión Ag

Región variable Región

variable

Región constante

Región constante

Cadena liviana

Cadena pesada


Célula Dendrítica

Cel T

Señales de diferenciación

Señales proliferación

CMH + péptido

CD80/CD86CD 28

TCR

IL-2

IL-2R

Activ

ació

n

ACTIVACIÓN CÉLULA T


HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

Macrófago tisular

CD4+Th1 activado

Th1 reactivado

Citoquinas atracción-activación

macrófagos

TCR

MHCII + péptido


Células tisulares con péptidos

presentados por MHC I

Células blanco muertas

CTLs reasumen la búsqueda para células blanco

Perforinas- daño membrana celular

Inducción apoptosis

CD8+ activadasCTLs

TCR

CTLs identificación/unión apropiados (MHC I +

péptidos)

LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CTLs


Cel B sin estimular

Th2 activado

TCRIgM/IgD

CD folicular

Frag. Ag externo

CD folicular

Th2 activado

IL-4 IL-4R

Otras señales

activado

Cel B de memoriaCel. plasmática

ACTIVACIÓN CÉLULAS B


Vía MBL Vía alterna Vía clásica

Iniciado por la unión de MBL a la manosa superficie

microbios

Unión de frag,C’ C3b a superficie microbiana

Unión de componente C1 a Ag unidos a IgM ó IgG

Clivaje componente C3 para formación C3a y C3b

Clivaje componente C5 para formación C5a y C5b

Lisis de células microbianas Inducción de inflamación Incremento fagocitosis

(opsonización)

C5b + C6,C7,C8,C9 formación poros membrana

microbiana

Frag. C3a,C4a,C5a activan y atraen leucocitos

C3b ataca superficie microbiana incrementa

unión/ingestión

ACTIVACIÓN Y FUNCIÓN COMPLEMENTO


EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LOS QUIMIOTERAPÉUTICOS

NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011

VÍAS DE PRESENTACIÓN ANTÍGENOS TUMORALES

N Engl J Med 2008;358:2704-15

INMUNIDAD ANTITUMORAL

N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1

Mecanismos inmunoestimuladores e inmunosupresores en microambiente tumoral

N Engl J Med 2008;358:2704-15

ESCAPE TUMORAL

ADENOSINA

PGE2TGF-b

VEGF-A


INMUNOSUPRESIÓN TUMORAL

Células dendríticas presentando antígenos

N Engl J Med 2008;358:2704-15

Cancer Immunol Immunother (2010) 59:1573–1582

INCREMENTO DE LA ACTIVACIÓN CD VÍA TLR

VACUNAS CÉLULAS DENDRÍTICAS COMBINADAS

The Journal of Immunology, 2011, 186: 1325–1331

Current Pharmaceutical Biotechnology, 2010, 11, 672-684

ESQUEMA TRASFERENCIA CELULAR ADOPTIVA

Anticuerpos monoclonales

• Acs papel central en protección contra micro-organismos

• Admistración exógena de Acs contra blancos tumorales

• Nuevos anticuerpos monoclonales

• Seis blancos tumorales

TERAPIA ESTABLECIDA INDICACIÓN

Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:83–117

Blancos para terapia con anticuerpos


Receptores inhibidores

Receptores activadores

Anticuerpos bloqueadores

Anticuerpos agonistas Estimulación

células T

Células T

ACTIVIDAD BIOLÓGICA ANTICUERPOS ANTI CTLA4


EFECTO CELULAR ESPECÍFICO DE CITOQUINAS

Cancer J 2010;16: 392–398

CEL B CEL T CD4 CEL T CD8 CEL NK

CITOTOXICIDAD CITOTOXICIDAD

Especialmente Treg

Especialmente no Treg

+/-

Th17 Tfh

Estudios clínicosDOSIS TOXICIDAD ACTIVIDAD BIOLÓGICA ACTIVIDAD ANTITUMORAL

Cancer J 2010;16: 392–398

Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011

RESPUESTA INMUNE INNATA

•No específica•Carencia de memoria•Citoquinas inflamatorias, sistema C’ y fagocitosis (macrófagos, PMN, CD).

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

•Alta especificidad•Desarrollo células de memoria•Linfocitos B y T (Linfocitos T citotóxicos específicos CD8⁺, Linfocitos T ayudadores CD4⁺; Th1 y Th2.

ACTIVACIÓN DE CELULAS T DE RESPUESTA

•Células presentadoras de antígenos: CD•Interacción MHC – TCR•Señales co-estimuladoras•Células T pueden matar directamente células tumorales•Activación indirecta de vías apoptóticas por medio de citoquinas•Reclutamiento de células asesinas (macrófagos)

Regulación y supresión de células T respondedoras

Mecanismos reguladores intrínsicos (CTLA-4, PD1)Mecanismos reguladores extrínsicos (IL-10), MDSC.

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011

…Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores

Respuesta terapéutica ideal:

Calidad de LCTs obtenidos

Calidad de Th CD4 inducidos

Eliminación de células Treg

Interrupción del microambiente inmunosupresor por parte del tumor

ESTUDIOS

N Engl J Med 2010;363:711-23F. Stephen Hodi, et al.

Cancer Immunol Immunother (2010) 59:715–727

•Oncogen HER-2/neu

•Péptido HER-2₉(828)

Rao et al. Journal of Translational Medicine 2011, 9:17

Benqiang Rao, Minyan Han, Lei Wang, Xiaoyan Gao, Jun Huang, Meijin Huang, Huanliang Liu, Jianping Wang

Pathology (October 2011) 43(6), pp. 605–615

TERAPIA CELULAR ADOPTIVA PARA EL TRATAMIENETO DE MALIGNIDAD HEMATOLÓGICA

• IMPACT -Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment-

• Estudio doble ciego, placebo, controlado

• Sipuleucel: 341 pacientes

• Placebo: 171 pacientes

• P= 0,03

Philip W. Kantoff, M.D, et al. 2010;363:411-22

THC: docetaxel, carboplatin, trastuzumab.

AC-T: doxorubicin, cyclophosphamide

Dennis Slamon, M.D, et al

GRACIAS!

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