Hospital Central MilitarDepto. Medicina Interna

Servicio de Inmunología Clínica y Alergia

Dr. Tomás Velarde Domínguez

INMUNOTERAPIA SUBLINGUALINMUNOTERAPIA SUBLINGUALEXPERIENCIA A 3 AÑOS EN PACIENTES EXPERIENCIA A 3 AÑOS EN PACIENTES CON ASMA….CON ASMA….

Inmunoterapia.

Definición.- Administración con incremento gradual de una vacuna alergénica a una persona con enfermedad alérgica.

Otros términos usados en el pasado:.- Hiposensibilización.- Desensibilización.- “Inyecciones de alergia”

Definición propuesta por la O.M.S.

“Vacunas terapeúticas para las enfermedades alérgicas”

Vacunas....................”extractos alergénicos”

Modifican el sistema inmune disminuyendo su respuestaa la baja.

Puede influir en la historia natural de la enfermedad:- Previene la aparición de síntomas.- Reducción de síntomas.- Reduce la progresión de la enfermedad alérgica.

INMUNOTERAPIA(Norman & Lichtenstein)

POTENCIA

Naturalezadel alergeno

Almacenamiento

Dilución

TemperaturaFisicoquímicas

Adherencia

Estabilidad

Amortiguadores

Solubilidad

Estabilización LIOFILIZADOS

GLICERINADOS

Proteasas Dermatophagoides

Periplaneta

Hongos

Estandarización

Indicaciones de inmunoterapia:

Pacientes que requieren antihistamínicos + esteroide nasaly/ó sistémico

Intolerancia a fármacos antiH-1

Rinitis alérgica + otitis media serosa

Síntomas que condicionan pobre calidad de vida

Rinitis + conjuntivitis acentuado por uso de lentes de contacto

Rinitis moderada a severa

Disminuir el ausentismo escolar y en trabajo, múltiplesfármacos, y síntomas crónicos

Evidencia de proceso inflamatorio persistente y con evoluciónal deterioro

Escepticismo ? Magia ? Brujería ? Charlatanería?

Síntomas que sugieren alergia, sin tenerla.

Tratamiento basado en pruebas no apropiadas

Inmunoterapia basado solo en pruebas sin correlaciónclínica.

Uso de vacunas bacterianas no relacionadas con alergia

Nula potencia del biológico

Dosis muy bajas o esquemas mal administrados

Dosis excesiva

Aparición de bucaneros

Inmunoterapia inapropiada

Anafilaxia por alimentos

Anafilaxia por medicamentos

Extractos de orina y/o sueros

Menores de 2 años

Inflamación de vía aérea no mediada por IgE

Expectativa de vida menor a 5 años

Historia clínica no compatible con pruebas de alergia

Falla a inmunoterapia previa

Inmunoterapia por más de 3 años

Inmunoterapia perpetua

Falla a tratamiento en los primeros 6 meses

Uso de extractos no apropiados

Rutas alternativas de administración.-

Sublingual

Oral

Intranasal ¿Falla en el tratamiento?

Extractos extremadamente diluídos ¡¡¡¡

InyectablesSbl

No inmunoterapia

EstandarizaciónEstandarización

¿ PORQUÉ LA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL?

Ruta oral mejora el cumplimiento de la ITE personal.

Disminuye el riesgo de reacción adversa.

Mecanismo de acción se ha estudiado en los últimos10 años.

Aplicable a la edad pediátrica.

Passalacqua G, Venturi S, Zoccali P, Braido F, Ghiazza P, Mincarini M, Canonica GW

Wien Med Wochenschr 1999;149(14-15):433-7

Todo alergólogodebe cuestionarse

¿Algún paciente al que le ha prescrito inmunoterapia rehusa el tratamiento debido al miedo a la inyecciones ?

¿Algún paciente no muestra mejoría debido al conflicto de la terapia de hiposensibilización inyectable ?

¿Algún paciente abandona la inmunoterapia debido a la complejidad y duración del tratamiento?

¿Hay referencias de reacciones adversas cuando se aplica la inyección?

¿Se preocupa de tener disponible un equipo de emergencia cuando aplica las inyecciones ya que esto puede ser riegoso para sus pacientes?

¿Sus pacientes cambian a terapias no tradicionales (no probadas) para evitar las inyecciones a pesar de ser dañino para ellos?

Todo alergólogodebe cuestionarse

ESTRACTOS ESTANDARIZADOS

Disminuye el rango de variabilidad de lote a lote.

Facilita los estudios de eficacia clínica.

Se ha demostrado su estabilidad en estudios de tiempo real.

Las nuevas unidades en USA son Bioequivalentes deAlergia (BUA) y en Europa Unidades Biológicas Equivalentes

ESTRACTOS ESTANDARIZADOS

Proporcionar seguridad y eficacia en el diagnóstico.

Brindar seguridad y eficacia en el tratamiento.

Transferencia de inmunoterapia de un médico a otro.

Permite definir el nivel de potencia de un alergeno.

ESTRACTOS ESTANDARIZADOS

Se disminuye el riesgo de reacciones adversas,por aplicación de dosis incorrectas.

El empaque debe contener una tabla que describa la reactividadcutánea de un grupo de personas altamente reactivas.

No pueden ser intercambiables con AU/ml, PNU/ml ò IU,etc.

ESTRACTOS ESTANDARIZADOS

Solo autorizado para médicos con experiencia en el uso deextractos alergénicos...................Inmunólogos / Alergólogos.

1-800-FDA-1088

MECANISMO DE ACCION

Mecanismo de acción de vacuna sublingual

DELECION

ANERGIA

SUPRESION ACTIVA

CONTROL DE LA CAPACIDAD ALERGÉNICA DE DER P 1

Der p 1 oral

Ruptura de -1 antitripsina y amilasaIncrementa la permeabilidad de las mucosas

Activación decélulas cebadas

Secreción de Il-12 e IL-1

Decremento en la síntesis de IgE

Respuesta alérgicasuprimida

Nula ruptura de CD25

sobre célula T

Respuesta Th1

Supresión de eosinófilos

Impide ruptura de CD23sobre células B

Controla la regulaciónnegativa de IgE

MECANISMOS DE ACCION

Disminuye concentración de LTB4 y LTE4 urinario.Yuksel H, Tanac R, Gousseinov A, Demir EJ Investig Allergol Clin Immunol 1999 Sep-Oct;9(5):305-13

Reduce la respuesta inflamatoria mediada por el alergeno Passalacqua G, Albano M, Riccio A, Fregonese L, Puccinelli P, Parmiani S, Canonica GW J Allergy Clin Immunol 1999 Nov;104(5):964-8

Aumenta los niveles de IgG, IgG4 específicas.

Favorece la tolerancia inmunológica.

Int Arch Allergy Immunol 1999 Nov;120(3):218-

24

MECANISMOS DE ACCION

MECANISMO DE ACCIÓN

Intestino contiene más células T que el resto del cuerpo.

Varios nódulos linfáticos mesentéricos.

Cientos de placas de Peyer.

Varios de miles folículos linfoides aislados.

Innumerables células T en el epitelio y la lámina propia.

EPITELIO IMPERMEABLE ????

Placa de Peyer

Antígenos extraño oral

Th0

Th2Th3

Th2

Migración a la periferia

Th1 Th2Th1Th2

Antígenos propios

IL-10 ?TNF-

Sitio de inflamación

Nódulo linfáticoLinfático eferente

desde el sitio de inmunización.

IL-4TGF-IL-10

Th2 previene la respuesta antigénica Th1

IL-4TGF-IL-10

Th2 suprime respuesta Th1

Dosis baja de antígeno Dosis alta de antígeno

Placa de Peyer Placa de Peyer

Etapa temprana:

Etapa tardía:(Activación)

Etapa temprana:

Etapa tardía: (Deleción)

Nódulo mesentérico

BAZO BAZO

MacDonald T T. T Cell immunity to oral allergensCurren Opinion in Immunology ,1999, 99: 620-626

Etapa temprana: Etapa tardía: ?

Etapa temprana: Etapa tardía:

Etapa temprana: ?Etapa tardía: ?

Etapa temprana: Etapa tardía:

TGF- ES CITOCINA CLAVE EN LA TOLERANCIA POR VÍA ORAL?

Th

Anti-TGF-

Ovoalbúmina

Trinitrobenceno

Encefalinas

TGF-

Vial 1 (1:125)5.68 UBE/mlVial 1 (1:125)5.68 UBE/ml

Vial 2. (1:25)28.4 UBE/mlVial 2. (1:25)28.4 UBE/ml

Vial 3 (1:5)142 UBE/mlVial 3 (1:5)142 UBE/ml

Vial 4 (1:1)710 UBE/mlVial 4 (1:1)710 UBE/ml

4ml

1ml 1ml

4ml

1ml

4ml

1ml

Vial 0 (1:625)1.13 UBE/mlVial 0 (1:625)1.13 UBE/ml

DIAGRAMA DE PREPARACIÓN DE VIALES PARA HIPOSENSIBILIZACIÓN SUBLINGUAL

( KIT DE INICIO)

5 ml 5 ml 5 mlDisolventesublingual

Ejemplo: Dermatophagoides farinaeDermatophagoides farinae

LiofilizadoEstandarizado

4ml5 ml 5ml

días (Dosis diaria)

gotas Vol. / gota

(ml)

Vol. total

(ml) 1

2

1

1

0.05

0.05

0.05

0.05

3

4

2

2

0.05

0.05

0.10

0.10

5

6

3

3

0.05

0.05

0.15

0.15

7

8

4

4

0.05

0.05

0.20

0.20

9

10

5

5

0.05

0.05

0.25

0.25

30 1.5

HIPO SENSIBILIZACIÓNSUBLINGUAL (tratamiento inicio)

VIAL 0 semana 1 y 2

Etiqueta blanca

días (Dosis diaria)

gotas Vol. / gota Vol. total

(ml)

1 1 0.05 0.05

22

0.05 0.10

3 3 0.05 0.15

4 4 0.05 0.20

5 5 0.05 0.25

15 0.75

VIAL 1 semana 3

Etiqueta gris

HIPO SENSIBILIZACIÓNSUBLINGUAL (tratamiento inicio)

semana

(Dosis l,m,v ) gotas Vol. / gota

Vol. total (ml)

1 15 0.05 0.75

2 15 0.05 0.75

3 15 0.05 0.75

4 15 0.05 0.75

60 3.00

VIAL 4 semana 7 a 10

Etiqueta roja

Estudio abiertode casos y controles

EXPERIENCIA CLINICA

Estudio aleatorio placebo,doble ciego

controladosublinguales.

36 pacientes10meses de tratamiento4 Abandonaron estudio

(placebo)Eficacia:

.- Score fármacos.- Score de síntomas

.- Cuestionario de calidad de vida

.- Espirometría (VEF-1)Seguridad:

Laboratorio y eventos adversos.

2/o Congreso Virtual de la Red Alergia

E.M.M. 2182 pacientes c/ alergia respiratoriaen inmunoterapia sublingual

69% Asma

21% Rinitis

10% Otros

Diario

MEDICAMENTOS PUNTUACIÓN

NO MEDICAMENTOS 0

CORTICOSTEROIDES

Menos de 400 g/día 1

400 a 800 g/día 2

801 a 1500 g/día 3

> 1500 g/día 4

2 AGONISTA

Menos de dos veces a la semana 1

2 o más veces por semana 2

Diario 3

Por largo tiempo y uso diario ( > 1 mes) 4

ANTIHISTAMÍNICOS

Menos de dos veces a la semana 1

2 o más veces por semana 2

Diario 3

Mungan D, Misirligil Z, Gürbüz L. Ann Allergy Asthma Immunol 1999 May;82(5):485-90

Escala de uso de medicamentos.............

FIGURA No. 1PACIENTES PEDIATRICOS CON ASMA ALERGICA LEVE PERSISTENTE Y

MODERADA PERSISTENTE MANEJADOS CON ACTIVO Y PLACEBO DISTRIBUIDOS POR GRUPO DE EDAD

1 SEP. 2000 - 01 ENE. 2001(t=-0.431, p=0.67)

05

1015202530354045

%

< 5 6 a 10 11 - +

GRUPO DE EDAD

ACTIVOPLACEBO

Fuente Directa

< 6 años 6- 10 > 10 años

ActivoPlacebo

3.35

5

4

3

2

11.1

Calificaciones inicial y final de síntomasen grupo activo.

Inicial Final

Prom

edio

6

FIGURA No. 3CALIFICACIONES INICIAL Y FINAL DE SINTOMATOLOGIA EN EL

GRUPO MANEJADO CON ACTIVO (p=0.001) Y EN EL GRUPO MANEJADO CON PLACEBO (p=0.187)

3.35

1.1

5.56

3.89

0

1

2

3

4

5

6

7

INICIAL FINAL

PR

OM

ED

IO

ACTIVOPLACEBO

Fuente Directa

ActivoPlacebo

Inicial Final

3.75

0.65

6

5

4

3

2

1

Inicial Final

Calificaciones inicial y final del uso demedicamentos en el grupo activo.

Prom

edios

FIGURA No. 4CALIFICACIONES INICIAL Y FINAL DE MEDICAMENTO EN EL GRUPO MANEJADO CON ACTIVO (p=0.001) Y CON PLACEBO

(p=0.187)

3.75

0.65

4.89

3.44

0

1

2

3

4

5

6

INICIAL FINAL

PR

OM

ED

IO

ACTIVOPLACEBO

Fuente Directa

ActivoPlacebo

Inicial Final

Eventos adversos no graves

- Epigastralgia

- Prurito oral

- Edema de labio inferior

Eventos adversos relacionados

Dolor epigástrico : ( 15%)Prurito oral: ( 5% )Edema de labios: ( 5%)

No hay alteraciones en estudios de laboratorioNo hay cambios en Vef-1 (espirometría)No alteraciones en el EKG

El uso actual de la inmunoterapia sublingual nos permiteopinar:

1- Inmunoterapia sublingual con estandarizados es eficaz en reducir los síntomas, en asma leve a moderada, en población pediátrica.

2- Disminuye el uso de fármacos en asma alérgica leve a moderada.

3- El efecto placebo es alrededor del 30% en contraste con un 63% del activo

4- No se presentan reacciones sistémicas.

5- Combinados con la evidencia disponible en la literatura

muestran que este tipo de inmunoterapia es eficaz, segura y bien

tolerada

6. Solo debe ser indicada por especialistas en alergia e inmunología.

Opinión.........

0

100

200

300

400

500

600

700

Abr

-99

Jun-

99

Ago

-99

Oct

-99

Dic

-99

Feb

-00

Abr

-00

Jun-

00

Ago

-00

Oct

-00

Dic

-00

Feb

-01

Abr

-01

Jun-

01

Ago

-01

Oct

-01

Núm

ero pacientes

Meses

Cambio de biológicos

Campos de investigación abiertos en México:

Vacunas sublinguales en adultos

Vacunas bacterianas por vía sublingual

Evaluación de la vía oral y nasofaríngea

Eficacia biológica, bioquímia e inmunológica

INSTITUTOS NACIONALES

CONAMED

HGM

OMS

O P S

PROYECTO NORMA OFICIAL MEXICANA

PARA FABRICACION Y COMERCIALIZACION

DE ALERGENOS