Universidad

Ricardo Palma

Patología mamaria

2014 - 2

Profesor: Henry Guerra Miller

LESIONES BENIGNAS NO TUMORALES DE LA MAMA

- Mastitis: crónica y aguda- Necrosis grasa- Fibroadenosis quística (mastopatía

fibroquística)- Adenosis esclerosante

Fibroadenosis quística

(Mastopatía fibroquística)

o Lesión muy común en mujeres post menopáusicas

(representa la patología no tumoral > frecuente)

o Hallazgos histomorfológicos principales:dilataciones quísticoductales/adenosis/fibrosis

o Hallazgos histomorfológicos asociados: Metaplasia apocrina Microcalcificaciones intraluminales Adenosis esclerosante Hiperplasia ductal

LESIONES QUE HISTOMORFOLOGICAMENTE

SIMULAN CANCER DE MAMA

Mastitis (crónica y aguda)

PUEDEN SIMULAR CANCERo Mastitis crónica …………. linfocitos

o Mastitis crónica granulomatosa …. granulomas

o Mastitis aguda ..….…….. neutrófilos

Necrosis grasa

o En mujeres que han tenido traumatismo o intervención quirúrgica previa

o Mamografía: PUEDEN SIMULAR CANCER

o M/o: necrosis con liquefacción grasa histiocitos, células gigantes

multinucleadas ± calcificaciones

Adenosis esclerosante

o Mamografía: PUEDEN SIMULAR CANCER

o M/o: Proliferación epitelial acinar compacta con preservación del epitelio luminal y de la capa periférica de células mioepiteliales

NEOPLASIAS FIBROEPITELIALES

Benignos:

Fibroadenoma (tumor benigno mas frecuente)

Tumor Phyllodes benigno

Malignos:

Tumor Phyllodes maligno (la malignidad la determina el componente mesenquimal)

Fibroadenoma

Tumor phyllodes benigno

Tumor phyllodes maligno

MAMOGRAFIA (BIRADS)(Breast Imaging Reporting and Data System)

0 INSUFICIENTE

Se necesitan exámenes adicionales y/o magnificados y/o de comparación u otros (ecografías)

1NEGATIVA

2BENIGNA

3PROBABLEMENTE BENIGNA

Control en seis meses

4SOSPECHOSA DE MALIGNIDAD …. Debe ser biopsiada

4A: Baja sospecha de malignidad

4B: Sospecha intermedia de malignidad

4C: Alta sospecha de malignidad (>80%)

5ALTAMENTE SUGESTIVA DE MALIGNIDAD (>90%)

6MALIGNIDAD COMPROBADA

CANCER DE MAMA

La clasificación histomorfológica tiene poca relevancia clínica, no manifiesta la variabilidad en su comportamiento biológico, no tiene un definido valor pronóstico

El grado histológico, el tamaño tumoral y el estadio de los ganglios linfáticos axilares, si bien son factores pronósticos, no informan completamente acerca del riesgo de recaída, de la posible progresión de la enfermedad o de la respuesta a los diferentes medicamentos

CANCER DE MAMACANCER DE MAMACLASIFICACIONCLASIFICACION

Clasificación tradicional (histomorfológica)Clasificación tradicional (histomorfológica)::

-- Grado histológico, tipo histológico, Grado histológico, tipo histológico, recuento de mitosis, invasión vascular, recuento de mitosis, invasión vascular, TNM, factores pronósticosTNM, factores pronósticos

-- Actualmente Actualmente valor limitadovalor limitado

Clasificación molecular:Clasificación molecular:

Factores pronósticos y predictivosFactores pronósticos y predictivos

ANALISIS MICROARRAYANALISIS MICROARRAY

Técnica Técnica genómica moleculargenómica molecular, ,

mide la expresión de miles de mide la expresión de miles de

genes en el mismo ensayogenes en el mismo ensayo

Implicancias en prevención, Implicancias en prevención,

diagnóstico, tratamiento, fact. diagnóstico, tratamiento, fact.

pronósticos y fact. predictivospronósticos y fact. predictivos

CK8, CK18, CK19

E-Cadherina

CK 5/6

CK 14

CK 17

Actin

Vimentin

P-63

Luminal (epithelial)

Myoepithelial

(basal)

CELLULAR TYPES IN MAMMARY GLAND

Basal epithelialmarkers

Mesenchymal markers

CK7CK7 CK8CK8

CK18CK18 CK19CK19

Cél luminales

CK5/6CK5/6 CK17CK17

p63p63

-SMA-SMA

CK14CK14

CalponinaCalponina

Células basales

Cáncer de mama de tipo LUMINAL:Perfil inmunohistoquímico parecido a los de las células epiteliales del lumen de los conductos mamarios normales (CK 7, 8, 18 y 19)

Cáncer de mama de tipo BASAL:Perfil HI similar al de células basales de los conductos mamarios (CK 5/6, 14, 17)

La correlación entre el inmunofenotipo del cáncer de mama y su comportamiento biológico demuestra que dentro cada inmunofenotipo (luminal y basal) hay diferencias en su curso clínico

Es necesario utilizar otros marcadores, con la finalidad de subdividir cada tipo en subtipos, que se correlacionen adecuadamente con su comportamiento clínico y biológico

RECEPTORES HORMONALES (ESTROGENO Y PROGESTERONA) EN CANCER DE MAMA

• RH (+): mujeres postmenopáusicas > pre–menopáusicas

• Pacientes RH (+) mejor pronóstico que pacientes RH (-)

(RH: receptores hormonales:

RE: receptor de estrógeno + RP: receptor de progesterona)

HI: RE (+)

C - erb B - 2 (HER 2/neu) (Hercep Test)

* El 20 - 25% de pacientes con CA de mama

sobreexpresan la proteína HER 2

* Pacientes con sobreexpresión HER 2:

MAL PRONOSTICO

promedio de sobrevida

sobrevida libre de enfermedad

Aumento de la producción de HER2

1 = número de copias del gen2 = transcripción mRNA3 = xpresión de la proteína del receptor

en la superficie celular (4)

A = DNA HER2B = mRNA HER2C = Proteína del receptor HER2

Normal Amplificación/Sobreexpresión

Núcleo

Citoplasma

Membrana citoplasmática

1

2

3

4

C

B

A

HI: c-erbB-2 (3 +)

CANCER DE MAMA

Detección del gen HER-2/neu (FISH)

CANCER DE MAMA LUMINAL A

. El subtipo mas frecuente (40-60%)

. Alta expresión de RE

. Expresan CK luminales (CK 7/8, CK 18, CK 19)

. Baja expresión de genes relacionados con proliferación celular

. Bien diferenciado: Grado histológico 1

. Buen pronóstico

. Respuesta a hormonoterapia

Sorlie T et al Eden P et alProc Natl Acad Sci USA 2003, 100, 8418-8423 Eur J Cancer 2004, 40, 1837-1841

CANCER DE MAMA LUMINAL B

. Presentan “perfil” de genes luminales, pero con no intensa expresión de RE

. Representan el 10-15%

. Pueden coexpresar genes de subtipos basal y HER-2. Expresan genes ligados a proliferación celular. De mayor grado histológico que luminal A (moderado - poco diferenciados). Pronóstico menos favorable que luminal A. No responden tan bien como los luminal A a la hormonoterapia única, incluso pueden ser refractarios a la HT ........... QT + HTCarey LA et al Rouzier R et alJ Clin Oncol 2004 (Suppl), 9510 Clin Cancer Res 2005, 11, 5678-5685

CANCER DE MAMA HER2 +

Representan el 10-20% Expresan altos niveles de genes:

Amplificación génica HER 2 (17q11):. Son RE negativos ........... No respuesta a HT

. Usualmente grado histológico 3

. Curso clínico agresivo, mal pronóstico

. Alto riesgo de recidiva precoz

. Tx: agente blanco ...... Trastuzumab No todos responden .... genes causantes de resistencia: PTEN y CXCR4Nagata Y et al Romond EH et alCancer Cell 2004,6, 117-127 N Engl J Med 2005, 353, 1673-1684

CANCER DE MAMA TIPO BASAL

. Representan el 80% de los tumores triple negativos

. >f en mujeres jóvenes

. Alto grado histológico (grado 3)

. Muy agresivos, mal pronóstico

. Expresan genes relacionados con proliferacióncelular

. +/- asociados a mutación del gen BRCA 1

. No susceptibles a Tx blanco convencionales Sensibles a QT

Savage K et alClin Cancer Res 2007, 13, 90-101

BASAL TRIPLE NEGATIVO

Aprox. 10%-15% de los carcinomas de mama

Carcinomas de alto grado

Medular, adenoidequístico, apocrino, metaplásico

BASAL NO TRIPLE NEGATIVO

Aprox 2-4% de los carcinomas de mama

Carcinomas de alto grado

Clasificación molecular del cáncer de mama

TUMORES RECEPTOR DE ESTROGENO +Luminal ALuminal B

TUMORES RECEPTOR DE ESTROGENO -Sobreexpresión de HER 2 (HER 2 positivos)Triple negativo

BASAL:Basal triple negativoBasal no triple negativo

Tipo LUMINAL A

Tipo LUMINAL B

Tipo HER-2 POSITIVO

Tipo BASAL• Basal triple negativo• Basal no triple negativo

Triple negativo no basal

Carcinoma infiltrante de mama

Parámetros:

T : Tumor

N : Nodos ganglionares

M : Metástasis a distancia

Categorías:

Cáncer in situ…….... estadío 0

Cáncer infiltrante….. estadío I IV

Estadio (T/N/M)

A mayor grado de estadío, peor pronóstico

Metástasis de cáncer de mama

Tipo de invasión:Invasión linfática 30%Invasión perineural 15%Invasión venosa 5%

Metástasis ganglionar (factor pronóstico mas importante)Ganglios de la región axilar 40-50%Ganglios de la región supraclavicular:

10-20% (si axila es positiva)Ganglios de la región mamaria interna < 10%

Metástasis a distancia:Huesos, pulmón, hígado, ovario, cerebro, supra-renal

Ganglio centinela (LNS)

o Representa el primer ganglio del drenaje linfático

o Métodos de detección:Frío----------color azul vitalCaliente-----radioisótopos (scintigrafía)Mixto--------frío + caliente

o Si el LNS es resto de axila (>95%) Si el LNS es resto de axila (30-35%)

- -

+ +

Colocación de Paten Blue peritumoralColocación de Paten Blue peritumoralColocación de Paten Blue peritumoralColocación de Paten Blue peritumoral

MATERIALESMATERIALES

NavigatorNavigator

Identificación del GC con sonda detectora de rayos gammaIdentificación del GC con sonda detectora de rayos gamma

Medición de cuentas in vivoMedición de cuentas in vivo

Identificación del GC mediante doble métodoIdentificación del GC mediante doble método

                                                                                                                                    

                         

Identificación del GC mediante doble método

Tratamiento del cáncer de mama

Multidisciplinario

Quirúrgico

Quimioterapia Hormonoterapia Radioterapia

Terapia blanco (target)

neoadyuvante

adyuvante

MASTECTOMIA

TUMORECTOMIA

ACTUALMENTE

Terapia al blanco Mayor precisión

El primer blanco terapéutico: El primer blanco terapéutico:

Receptores hormonalesReceptores hormonales

Alta respuesta a la terapia endocrina (hormonoterapia)

Tamoxifen

Segundo blanco terapéuticoSegundo blanco terapéutico(Conferencia 2007)(Conferencia 2007)

Sobre expresión de HER-2

Trastuzumab

Godlhirsh et al Ann Oncol 18:1133,2007

HER 2 neu COMO BLANCO TERAPEUTICO EN CANCER DE MAMA

Trastuzumab

Cáncer de mama

-Tratamiento adyuvante-Tratamiento estadios avanzados

Aprobado por la EMA en CA Mama avanzado en el 2000 yen adyuvancia el 2006

CA Gástrico

Dr. Slamon DJ

Science 1987, Jan 9, 235 (4785) :177-82Cáncer de mama humano: correlación de las recaídas y la supervivencia con la amplificación del oncogén HER-2/neu.Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich, McGuire WL

Science 1988, Jun 24; 240(4860):1795-8Amplification of c-erbB-2 and aggressive human breast tumors?Slamon DJ, Clark GM

(En investigación)

En el pasado: muchos pacientes con cáncer de mama se han sobretratado

Hay diversidad genotípica y fenotípica en el cáncer de mamaEl uso de microarreglos de DNA ha permitido descubrir perfiles de expresión génica que se correlacionan con su expresión inmunohistoquímica

Actualmente: gracias a la utilización de terapias blanco, el tratamiento es selectivo, con mejores respuestas y menor toxicidad