Mieloma múltiple

HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICOMEDICINA INTERNA

I CONGRESO PANAMERICANO Y XXXVII CONGRESO NACIONAL

DE MEDICINA INTERNA

MIELOMA MÚLTIPLE

Dr. Jorge Adan Alegría Baños

Egipto

Período tardío

Lesyk S. Evaluación tomográfica multicorte de momias egipicas en Buenos Aires. Rev Argent Radiol. 2014;78(3):171-180

Santos DM. Prácticas funerarias del antiguo Egipto. Museo No 25, Fundación Río de La Plata, 2011

Momia Herwodj

Santos DM. Prácticas funerarias del antiguo Egipto. Museo No 25,

Fundación Río de La Plata, 2011

Solly S. Remarks on the pathology of mollities ossium, with cases. Med Chir Trans 1844; 27:435-61

Primer par de casos descritos

"mollities ossium"


Astenia, adinamia

Dolor óseo (+++lumbar)

Parestesias

Deformación/Fracturas

Cambios en orina

Sarah Newbury, 39 años


Proceso inflamatorio que había comenzado con una "acción morbosa de los vasos sanguíneos" en el que la "materia terrosa del hueso es absorbida y expulsada por los riñones en la orina"

Dr. Jones Nov 1,1845

…el tubo contiene orina de pesoespecífico muy alto. Cuando hierve sevuelve ligeramente opaca. En laadición de ácido nítrico, queefervescencia, asume un tono rojizo…Qué es?

Bence Jones H. On a new substance occurring in the urine of a patient with mollities and fragilitas ossium. Phil Trans R Soc Lond 1848; 55:673.

Proceso inflamatorio que había comenzado con una "acción morbosa de los vasos sanguíneos" en el que la "materia terrosa del hueso es absorbida y expulsada por los riñones en la orina"

Dr. Jones Nov 1,1845

…el tubo contiene orina de pesoespecífico muy alto. Cuando hierve sevuelve ligeramente opaca. En laadición de ácido nítrico, queefervescencia, asume un tono rojizo…Qué es?

Dr. BenceJones

Mollities Ossium in the Male, with Spontaneous FracturesBMJ 1886;2:14

Díaz JC. Historia del mieloma múltiple. Rev Biomed 2006; 17:225-229.

1873 1889 Siglo XX

Von Rustisky Otto Kahler Camillo Vozzolo

"Mieloma múltiple"

Rustizky J. Multiple myeloma. Deutsch Z Chir

1873;3:162-72.

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.

o Incidencia mundial: 3 a 4 casos por cada 100 000 habs.(86 000 casos/año)

Neoplasias del adulto

• 1%

Neoplasias hematológicas

• 5-20%

Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-85772-3_2 .

Hombres Mujeres

1.7 1.2 1.2 0.9


Hombres Mujeres

Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple Hematología 2010; 11(1): 40-62

o 4.2–7.7% de las enfermedadesonco-hematológicas en México

o Menos frecuente en mestizos mexicanos queen caucásicos

o Pocos datos disponibles

> > >

>

International Myeloma Working Group Consensus Statement for the Management, Treatment, and Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-Cell Transplantation

JCO Feb 20, 2014:587-600

Neoplasia hematológica heterogénea, parte del grupo de las “neoplasias de células plasmáticas”

Presentación clínica y evolución muy variables.

MIELOMA MÚLTIPLE

Estado “premaligno”asintomático.

Afección sistémica.

Wislow T (2008) http://www.cancer.gov/.

Wislow T (2008) http://www.cancer.gov/.

Rajkumar SV. Pathobiology of multiple myeloma. UpToDate 2014.

Estructura

2 cadenas ligeras

2000 Da.

En todas las Ig

2 cadenas pesadas

>50 000 Da.

Diferente en cada clase

Modelo tetracatenario


IgG

IgA

IgM

IgD

BJ

NS

Tipos de mieloma

IgG50-60%

IgA30%

BJ15%

Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813



International Myeloma Working Group Consensus Statement for the Management, Treatment, and Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-Cell Transplantation

JCO Feb 20, 2014:587-600


Gamapatíamonoclonal de

significado incierto (MGUS)


Reordenamiento Inmortalización cel.

Kyle R, et al. Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Smoldering Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 775–790


n engl j med 364;11; 2011


Edad avanzada Obesidad Género

masculino

Infecciones virales

(VZV, VIH)

Etnia Tabaquismo MGUS Alcoholismo

Historia familiar Benceno Solventes

orgánicos Radiación

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS


FACTRORES ACEPTADOS

FACTRORES POSIBLES

FACTRORES NO ACEPTADOS

Edad avanzada

Obesidad

Género masculino

Infecciones virales

(VZV, VIH)

Etnia

Tabaquismo

Alcoholismo

Historia familiar

Benceno

Radiación

MGUS Solventes orgánicos

Baja ingesta de pescado y

vegetales verdes


El siguientes es un criterio diagnóstico de mieloma múltiple activo, ausente en la

variedad latente de la enfermedad:

A

B

C

D

E

Proteína M en suero con IgG ≥ 3 g/dl

Calcio sérico ˃ 11.5 mg/dl

Proteína M en suero con IgA ≥ 1 g/dl

Células plasmáticas en médula ósea ≥ 10%

Proteína de Bence Jones ˃ 1 g/24 horas

CRITERIOS DIAGNOSTICOS:2004: El grupo internacional del mieloma publica

nuevos criterios para unificar dx de MM


Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011

LATENTE

Proteína M en suero•IgG ≥3 g/dl•IgA˃1 g/dló•Prot. de Bence Jones. ˃1 g/día

y/oCél. plasmática en M.O. ≥10%

SIN DAÑO ORGÁNICO RELACIONADO O SÍNTOMAS

MML

ACTIVO

Criterios de latente + uno de:

Incrememnto de calcio séricoo Ca ˃ 11.5 mg/dl

Insuficiencia renalo Cr ˃ 2.0 mg/dl

Anemiao Hb˂10 g/dl o ˂2 g/dl de basal

Lesión óseao Lítica u osteopénica

MMA

ACTIVO

Criterios de latente + uno de:

Incrememnto de calcio séricoo Ca ˃ 11.5 mg/dl

Insuficiencia renalo Cr ˃ 2.0 mg/dl

Anemiao Hb˂10 g/dl o ˂2 g/dl de basal

Lesión óseao Lítica u osteopénica

MMA

C alcemia

R enal

A nemia

B ones

Niels W.C. Diagnosis and risk stratification in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813

Otros: Hiperviscosidad, amiloidosis, infecciones recurrentes (>2/año)

¿Cuál es la afección orgánica másfrecuente en el mieloma múltiple activo

al momento del diagnóstico?

A

B

C

D

E

Dolor óseo

Hipercalcemia

Anemia

Afección renal

Lesiones óseas

Afección orgánica

•1o Lesiones óseas

•2o Anemia

•3o Dolor óseo

•4o Daño renal

•5o Hipercalcemia


AFECCIÓN ORGÁNICA

Lesión ósea 80%

Anemia 73%

Dolor óseo 58%

Daño renal 40%

Hipercalcemia 33%

Hiperviscosidad 6%

Otros…

o Osteolisis más frecuente que el dolor óseo: 80% de los casos• En el resto lesiones

microscópicas

o Corresponden a imágenes osteolíticas en sacabocado sin esclerosis periférica

o Localizadas en huesos con gran cantidad de médula ósea: • Cráneo, columna vertebral,

costillas, pelvis, epífisis proximales de huesos largos

o Osteopenia u osteoporosis grave: Fracturas patológicas (columna vertebral)


Torrijos A. Protocolo diagnóstico de las lesiones osteoblásticas y osteolíticas. Medicine. 2006;9(60):3922-3926



Anemia

o Severidad:• 25 leve, 50% moderada y 25% grave

o Causa multifactorial• Disminución eritropoyetina por ↑

citocinas proinflamatorias• Invasión de médula ósea• Lesión renal asociada• Déficit de B12 y/o folatos,

quimioterapia, efecto diluyente de hiperproteinemia plasmática


Dolor óseo

o Síntoma más típico y frecuente:60-80% al dx

o Relacionado con el movimiento,ausente en la noche

o Columna vertebral, esternón,costillas o zona proximal deextremidades

o Origen: lesiones óseas ofracturas patológicas


Daño renal

o 25 a 30%

o Causa multifactorial

o Eliminación de cadenas ligeras deIg (proteiuria de Bence Jones):riñón de mieloma

o Hipercalcemia, hiperuricemia,deshidratación, IVUs de repetición

o Hiperviscosidad, amiloidosis,infiltración tumoral


Hipercalcemia

o Presente en un tercio de lospacientes al diagnostico

o 30% adicional la desarrolladurante la evolución de laenfermedad

o Degradación ósea / unión dela proteína monoclonal conel calcio

45%Ionizado “Libre”

10-15%

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=calcio+ionizado&source=images&cd=&cad=rja&docid=6-oN5-zVjemGMM&tbnid=z30Ya_mCbzNApM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen3/numero2/articulos/articulo1.html&ei=iFBAUbWKK_HW2wXyrYHwCQ&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNEFYh2MwrhfPUNme87uiGW35WPmWw&ust=1363255739601535

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=calcio+ionizado&source=images&cd=&cad=rja&docid=6-oN5-zVjemGMM&tbnid=z30Ya_mCbzNApM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen3/numero2/articulos/articulo1.html&ei=iFBAUbWKK_HW2wXyrYHwCQ&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNEFYh2MwrhfPUNme87uiGW35WPmWw&ust=1363255739601535

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=calcio+ionizado&source=images&cd=&cad=rja&docid=6-oN5-zVjemGMM&tbnid=z30Ya_mCbzNApM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.ht.org.ar/histologia/NUEVAS UNIDADES/unidades/unidad4/Muscard.htm&ei=oVBAUZGvOKXq2QXWgYGwBA&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNEFYh2MwrhfPUNme87uiGW35WPmWw&ust=1363255739601535

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=calcio+ionizado&source=images&cd=&cad=rja&docid=6-oN5-zVjemGMM&tbnid=z30Ya_mCbzNApM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.ht.org.ar/histologia/NUEVAS UNIDADES/unidades/unidad4/Muscard.htm&ei=oVBAUZGvOKXq2QXWgYGwBA&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNEFYh2MwrhfPUNme87uiGW35WPmWw&ust=1363255739601535

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=calcio+ionizado&source=images&cd=&cad=rja&docid=RgXeEqhXTAZ9RM&tbnid=zKCPme6l2GV0-M:&ved=0CAUQjRw&url=http://albuminasyglobulinas-biologia.blogspot.com/2010/09/principales-moleculas-que-transportan.html&ei=u1BAUZC0OJTE2QWu4YGIDA&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNEFYh2MwrhfPUNme87uiGW35WPmWw&ust=1363255739601535

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=calcio+ionizado&source=images&cd=&cad=rja&docid=RgXeEqhXTAZ9RM&tbnid=zKCPme6l2GV0-M:&ved=0CAUQjRw&url=http://albuminasyglobulinas-biologia.blogspot.com/2010/09/principales-moleculas-que-transportan.html&ei=u1BAUZC0OJTE2QWu4YGIDA&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNEFYh2MwrhfPUNme87uiGW35WPmWw&ust=1363255739601535

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=coagulacion&source=images&cd=&cad=rja&docid=wVHa6idGRd94IM&tbnid=C_hC84luAgTDYM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.alcer.org/es/coagulacion.html&ei=w1FAUbwvq67aBY3BgNAO&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNFdGa0EBjoHCrUEo3HTSt-V0OIhXg&ust=1363256079873835

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=coagulacion&source=images&cd=&cad=rja&docid=wVHa6idGRd94IM&tbnid=C_hC84luAgTDYM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.alcer.org/es/coagulacion.html&ei=w1FAUbwvq67aBY3BgNAO&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNFdGa0EBjoHCrUEo3HTSt-V0OIhXg&ust=1363256079873835

40-45%Unido a proteínas

45%Ionizado “Libre”

10-15%

Relación 0.8 mg de ca por cada 1.0 g/dl de albúmina

Forma fisiológicamente activa. Regulada por PTH y Vit D

Forma difusible no ionizada unida a aniónes inorgánicos (sulfato, lactato, citrato)

Ca corregido =Calcemia medida + 0.8 (4.5- albúmina medida)

CALCIO IONIZADO:

4.4-5.1 mg/dl = 1.12-1.25 mmol/L = 2.2-2.4 mEq/L

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=GASOMETRIA&source=images&cd=&cad=rja&docid=ZRLfFMxjs1zEOM&tbnid=eS5MI15Td_4doM:&ved=0CAUQjRw&url=http://informaciona.com/gasometria--venosa/videos&ei=AVBAUZP4A8mb2QXq2YHQDg&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNEuZS7ZcuoNfLpTH_URS4Rx_cYPig&ust=1363236795618668

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=GASOMETRIA&source=images&cd=&cad=rja&docid=ZRLfFMxjs1zEOM&tbnid=eS5MI15Td_4doM:&ved=0CAUQjRw&url=http://informaciona.com/gasometria--venosa/videos&ei=AVBAUZP4A8mb2QXq2YHQDg&bvm=bv.43287494,d.b2I&psig=AFQjCNEuZS7ZcuoNfLpTH_URS4Rx_cYPig&ust=1363236795618668


Hiperviscosidad

o Raro 4-8% en el MM

• Relacionado con concentración de paraproteína

• Mas frecuente con IgM

o Otros:

• Amiloidosis 10-15%• Diátesis hemorrágica• Hepatomegalia 20%• Esplenomegalia <10%• Plasmocitomas de cualquier

localización• Radiculopatía• Linfadenopatias• Fiebre, fatiga, ataque al

estado general• Infecciones

o Tumoración de células plasmáticas aislada

o La mandíbula, hueso ilíaco, vértebras, costillas, fémur proximaly escápula son los sitios más frecuentemente afectados.

o En las imágenes se presenta como una lesiónsolitaria, osteolítica, expansiva, con compromiso de la cortical yfrecuentemente asociada a masa de partes blandas.

PLASMOCITOMA SOLITARIO


EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:

Hemograma y médula ósea:

Estudio citomorfológico de MO: obligado en dx de MM Presencia de plasmocitos

Infiltrado superior al 10% Morfología heterogénea (diferentes grados de maduración)

Biopsia de MO: refleja grado de infiltración tumoral, proporciona información pronostica



Hemograma y médula ósea:

Anemia en mas del 50%

Elevación de la VSG (>50mm/hr)

Fenómeno de Rouleaux: Apilamiento en hematíes en frotis (hipergammaglobulinemia)

Plasmocitos en frotis: raro => enf avanzada o descartar leucemia de células plasmáticas

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15



Parámetros electroforéticos:

Proteinograma:Detección e identificación ensuero y/u orina de una Igmonoclonal (paraproteína ocomponente monoclonal)

Método de elección: Electroforesis.Detección y cuantificación


α1 α2 β γ

+ -

Albúmina

Globulinas

Mobility

Am

ou

nt

of

pro

tein

Hipergamaglobulinemia

Vs



Parámetros electroforéticos:

Análisis de orina

Recolección de orina de 24 horas => electroforesis

Proteinuria de Bence Jones 100% mielomas BJ 60% del resto de los

mielomas

Identificación de anticuerpos frente a kappa o lambda

Detección de cadenas libres en suero

Serum free light chain: FLC

Anticuerpos monoclonales que detectan cadenas ligeras libres de forma específica

Útil en dx y seguimiento de mielomas BJ y no secretores, amiloidosis AL y GMSI



Parámetros bioquímicos:

Creatinina >2mg/dl Calcio 25 a 30% de los pacientesHiperuricemia (rara)DHL elevada en formas agresivas (20%) B-2 microglobulina (gran carga tumoral o enfermedad renal)Hipoalbuminemia PCR elevada 40%



Estudios especiales:

Inmunofenotipo Diagnóstico, pronóstico y seguimiento terapéutico Anomalías: ausencia CD19, presencia CD56, CD13, CD33 o CD117

Estudios de contenido de ADN Anomalías en contendo 55-60% anomalías clonales en contenido (aneuploidías), generalmente hiperploidías Pronóstico

Citogenética y biología molecular Las más frec traslocaciones del cr 14q32 (40%): yuxtaposción del gen de la cadena

pesada de Ig frente a diversos genes Ganancia del brazo largo del cr 1 (50%)




Estudios de imagen:

Radiografía convencional Lesiones osteolíticas en

scabocado Destrucciones parciales o

insuflaciones de plasmocitomas óseos.

Serie ósea metastásica

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

¿Cuál de las siguientes variables es ajena al sistema de clasificación Durie-Salmon

para la estadificación del MM?

A

B

C

D

E

Creatinina sérica

β-2 microglobulina

Proteínas de Bence-Jones

Lesiones óseas

Hemoglobina


PRONOSTICO:

Riesgo

Alto

(20%)

Estadío ISS II o III

Células malignas contienen la translocación

t(4;14) o la delección del(17p13)

SUPERV.

2 años

Intermedi

o

(60%)

No englobado en riesgo alto o bajoSUPERV.

7 años

Bajo

(20%)

ISS I o II

Edad menor a 55 años

Células de mieloma no contienen t(4;14),

del(17p13), o ganancia en el 1q21

SUPERV.

≥10 años

Wee-Joo Chng .IMWG Consensus on Risk Stratification in Multiple Myeloma Leukemia(26 August 2013) | doi:10.1038/leu.2013.247

Tratamiento de soporte

Tratamiento dolor óseo

Analgésicos (Escala analgésica de la OMS)

Radioterapia (local)



Complicaciones óseas

Xifoplastía vertebroplastíaRestauración de altura

del cuerpo vertebralMejora del dolor y

función en columna

Fractura de huesos argosEstabilización y

posterior radioterapia

Falla renal

Prevención con rehidratación, alcalinización y administración de qimioterapia

Corregir hipercalcemia

Evitar nefrotóxicos

Hemodialisis o diálisis peritoneal si necesario



Hipercalcemia

Hipercalcemia moderada: rehidratación líquidos orales Moderada a grave: Rehidratación intravenosa y furosemide si es

necesario Infusión de líquidos 2-4ml/kg/hr sol fisiológica

Grado C, nivel III evidencia

Valorar inicio de bofosfonatos o cambio a uno de mayor potenciaÁcido zoledrónico 4mg iv para 15 minutos DU

Grado A, nivel IB



Anemia

Transfusión si sintomática o hemoglobina <8 g/dlMantener en 10 g/dl

idealmente

EPO: MM mas ERC

Infecciones:

Tratamiento habitual para fiebre y neutropenia

Uso de antibióticos de amplio espectro evitando nefrotóxicos

Si infecciones recurrentes: gammaglobulina


TRATAMIENTO

Antes de los 65 años:inducción inicial basado en la administración deinmunomoduladores (talidomida o lenalidomida) o elinhibidor del proteasoma (bortezomib), la quimioterapia odexametasona

seguidopor el trasplante de células madre autólogas (auto-SCT) y la consolidación /terapia de mantenimiento.

Los pacientes geriatricos se benefician de la terapia decombinación incluyendo agentes nuevos, seguido por la terapiaprolongedmaintenance hasta la progresión de la enfermedad.

Varga C. Novel Targeted Agents in the Treatment of Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 903–925


Nuevos inhibidores de proteosoma


La cantidad de proteína M proporciona una medida de la masa tumoral del paciente y es útil en el seguimiento del curso de la enfermedad

¿Cuál de los siguientes se considera como criterio de respuesta completa al

tratamiento de mieloma múltiple?

A

B

C

D

E

Desaparición del plasmocitoma en tejidos blandos

Presencia ≤10% de cél. plasmáticas en médula ósea

Detección de proteína M en orina < 100 mg/24 horas

Presencia ≤10% de cél. plasmáticas en biopsia de hueso

Inmunofijación presente en orina y negativa en suero



Gracias

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Mieloma múltiple