PROBLEMATICHE CLINICHE DELLO SGA

FOLLOW UP DELLO SGA

SGA vs IUGR

INTRODUZIONE

PREMATURITA’FGR

SGA

pretermine

termine

IUGR

NOIUGR

IUGR

NOIUGR

SGA

SGA

SGA

SGA

AGA

AGA

AGA

AGA

neuroevolutivo

auxologico

metabolico

endocrinologico

OUTCOME A LUNGO TERMINE

auxologico

Centili (<2 anni)-lunghezza

Centili-peso (<2 anni)

Centili-peso/lunghezza (<2 anni)

Centili-BMI (<2 anni)

Quali standard usare ?

CDC

Tanner

Centili Italiani

Centili > 2 anni

Catch up growth-termine

10% bassa statura adulta

peso < -2SDS: 5 vv maggiore il rischio di bassa statura adulta

lunghezza <-2 SDS: 7 vv maggiore il rischio di bassa statura adulta

Maggior recupero entro 6-12 mesi di vita (86%)

Recupero fino ai 2 anni di vita

Karlberg J et al. Growth in full-term SGA infants: from birth to final height. Pediatr Res 1995;38:733-9

Catch up growth-pretermine

Pierrat V et al. Height at 2 and 5 years of age in children born very preterm: the EPIPAGE study. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2011;96:F348-54.

Statura a 5 aa di 1597 bambini (73%)

2193 neonati< 33 settimane e.g

Asse GH-IGF-I

Asse ipotalamo-ipofisi-surrene

GH: - livelli alti alla nascita - resistenza periferica - normale risposta all’ormone della crescita

…..”bambini prepuberi SGA, che non hanno recuperato, hanno livelli di cortisolo plasmatico superiori rispetto ai soggetti SGA che hanno recuperato…..”

Cianfarani S. et al. Hormonal regulation of postnatal growth in children born small for gestational age. Horm Res 2006; 65 suppl:70–4

Catch up growth

Periodo critico per il recupero del deficit di

crescita?

“QUANDO?”

EUGRNon aver superato le – 2SD a 3 mesi di

e.c.Statura e peso a 1 anno

Catch up growth….

Ong ’00Jaquet ‘00,’05

Eriksson ‘99,’03,’07Cetin ’04

Ibañez ‘08,’09Morrison ’09Osmond ’07Trebar ‘07

Ylihärsilä ’08Euser ‘08

Nobili, Agostoni ’08

Varvarigou ’10Godfrey ’11

Entità,velocità, tempi di recupero?

“QUANTO?”

Recupero precoce vs tardivo

Catch up growth….

Ong ’00Jaquet ‘00,’05

Eriksson ‘99,’03,’07Cetin ’04

Ibañez ‘08,’09Morrison ’09Osmond ’07Trebar ‘07

Ylihärsilä ’08Euser ‘08

Nobili, Agostoni ’08

Varvarigou ’10Godfrey ’11

Qualita’ della crescita in termini di composizione

corporea? “healthy catch up growth”

Cattedra di Neonatologia - Università di Torino

“COME?”

Ruolo massa magra/massa grassa (ridotta massa magra e aumento adiposità centrale)

Catch up growth….

Ong ’00Jaquet ‘00,’05

Eriksson ‘99,’03,’07Cetin ’04

Ibañez ‘08,’09Morrison ’09Osmond ’07Trebar ‘07

Ylihärsilä ’08Euser ‘08

Nobili, Agostoni ’08

Varvarigou ’10Godfrey ’11

FDA

H < - 2 SDS

Peso nascita< - 2 SDS

No CUG a 2 anni

Dose: 0,48 mg/Kg/sett

EMEA H < - 2 SDS

Peso nascita < - 2 SDS

No CUG a 4 anni

VC <50° centile

Dose: 0,22 mg/Kg/sett

Ormone della crescita

Modifica a nota AIFA 39 nel 2009

Ormone della crescitaFattori prognosticiTarget genitorialeEtà di inizioNumero di anni prima della pubertàSDS h e peso inizialiVelocità di crescita prima e nel 1° anno di terapiaEterogeneità delle causeDose e somministrazione (continua vs discontinua)Polimorfismo del gene del recettore del GHSe associato a GHD e/o a RSS

Migliora BMINon dimostrate alterazioni metabolismo glucidico

Dati non omogenei su QI e comportamentoStatura finale efficace

Migliora BMINon dimostrate alterazioni metabolismo glucidico

Dati non omogenei su QI e comportamentoStatura finale efficace

ValutareGlicemia

InsulinemiaLipidi

Rx carpoIGF-I

Conclusioni Auxologiche• Il 10% degli SGA rimane basso• Più grave e tardivo CUG se prematuri, EUGR,

IUGR• Recupero nel primo anno di vita nella maggioranza• Statura media dell’adulto 1 SD inferiore alla media

Follow up: ogni 3 mesi nel I anno e 6 mesi nel II anno

Considerare la terapia con GH

neuroevolutivo

Cattedra di Neonatologia-Università di Torino

auxologico

metabolico

endocrinologico

OUTCOME A LUNGO TERMINE

FINE ANNI ‘80: dati epidemiologici indicanti l’associazione della «crescita in utero» con lo sviluppo, in eta’ adulta, di elementi della cosiddetta “sindrome metabolica”

Sindrome metabolica

Barker DJ et al Lancet 1989

Adattamento fetale ad ambiente intrauterino sfavorevole

in periodi critici di sviluppo

Disfunzioni placentari

Iponutrizione

Glucocorticoidi (CRF- ACTH- cortisolo)

Ipossia fetale

Stress ossidativo

Rapido CUG nell’infanzia

Obesità in età adolescenziale

Cambiamenti epigenetici-riprogramming

Sindrome metabolica

cardiopatia ischemicaipertensione

Insulinoresistenzadiabete di tipo 2

dislipidemia

2012 Oct;25(Suppl 5):13-8.

…Lower birth weight because of fetal growth restriction is associated with higher blood pressure later in life, but the extent to which preterm birth (<37 completed weeks' gestation) or very low birth weight (<1500 g) predicts higher blood pressure is less clear…

de Jong F et al. Systematic review and meta-analysis of preterm birth and later systolic blood pressure. Hypertension 2012;59:226-34.

Ipertensione

Aumento modesto dei valori di pressione arteriosa sistolica nei nati pretermine con IUGR a 6-8 anni

Probabile rischio aumentato di sviluppare ipertensione arteriosa nella vita adulta (20-30 anni)

• Limitato contenuto osseo e minore densità ossea

• Osteopenia

• Non associato a fratture ossee nell’età adulta

• DEXA: più accurata, scopi scientifici

• BMI: scopi clinici, utilità limitata (scarsa capacità predittiva), non legata al peso alla nascita ma al CUG

Antoniades L et al. Association of birth weight with osteoporosis and osteoarthritis in adult twins. Rheumatology 2003;42:791-6

Cooper C et al. Maternal height, childhood growth and risk of hip fracture in later life: a longitudinal study. Osteoporos Int. 2001;12:623-9.

Metabolismo Osseo

Conclusioni metaboliche• Evitare iper-nutrizione e rapido CUG nei

primi mesi di vita• Insulino-resistenza nei primi anni di vita• Aumento dei valori di pressione sistolica

nei bambini• Aumentato rischio di sindrome metabolica

e ipertensione arteriosa in età adulta• Osteopenia senza aumentato rischio di

fratture

Individuare i soggetti a rischio

neuroevolutivo

auxologico

metabolico

endocrinologico

OUTCOME A LUNGO TERMINE

Outcome neurologicoMaggior incidenza di segni da danno neurologico minore

Infanzia e adolescenza

Difficoltà nella matematica e nella comprensione di testi scritti

Disturbi emozionali, di comportamento e iperattività

Deficit di attenzione, memoria e difficoltà visuo-motorie, (Profilo Mc carthy)

Difficoltà di pianificazione e organizzazione dei processi cognitivi

Guellec I. and the EPIPAGE Study Group. Pediatrics 2011

Lundgren EM. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008

Arcangeli T. Ult Obs Gyn 2012

Outcome neurologicoMaggior incidenza di segni da danno neurologico minore

AdultiPerformance psicologica e intellettuale più bassa (18-25 anni)

Meno frequentemente impieghi manageriali o professionali

Reddito significativamente inferiore

Non differenze: Trovare impiego, Stato coniugale e Soddisfazione esistenziale

Lundgren EM Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008

Strauss RS. JAMA 2000276000 SGA:18-25 aa

Quoziente intellettivo SGA < AGA

Outcome neurologico

A 18 mesi e età scolare se EBLW

Disturbi comportamentali e dell’umore

Alterazioni cognitive maggiori

Diminuita capacità di interazione

Diminuita relazione con la mamma

Diminuita autonomia

Guellec I. and the EPIPAGE Study Group. Pediatrics 2011

Outcome neurologico

A 12 mesi se IUGR

Più rischio di lesioni sostanza bianca con iperecogenicità transitorie periventricolari

Diminuzione di volume dell’insula e dei lobi temporali

Diminuzione della sostanza grigia dell’insula, dei lobi temporali, frontali e parietali

Padilla N et al. Differential effects of intrauterine growth restriction on brain structure and development in preterm infants: a magnetic resonance imaging study. Brain Res 2011;1382:98-108.

Fattori prognostici-positivi

Allattamento al seno

Clayton PE. JCEM 2007Morley R. Pediatrics 2004

Agostoni C. Acta Paediat 2005

Brandt I. J Pediatr 2003

Rosenberg A. Semin Perinatol 2008

Catch-up growth

Trattamento con GH

August 2005.

80

90

100

110

120

Normal at

birth

Catch- up No catch- upCC

Frisk V, Dev Neuropsycol 2002

SGA per il peso neonatale valutati a 8-9 anni di età Quoziente intellettivo inferiore fra gli SGA

senza catch up growth vs quelli con catch up growth staturale

Fattori prognostici-negativi

Insufficienza placentare favorisce PCI (ridotto ossigeno e nutrienti agisce sul blocco dello sviluppo e della differenziazione cellulare)

Villite: prognosi peggiore a 24 mesi

Alterazioni flussimetriche e età gestazionale

Alimentazione con formula arricchita

Terapia medica con farmaci antireflusso

Halliday HL. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009

Baschat AA. Ultra Obs Gyn 2011

Torrance HL. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;36:171-7.

RAPIDO CATCH-UP GROWTH

Latal-Hajnal et al J Pediatr 2003Euser et al, Horm Res 2008Pylipow et al, J Pediatr 2009Pierrat et al, Arch Dis Child 2011

Uthaya et al, Pediatr Res 2005Eriksson et al, Diabetologia 2003Singhal et al, Circulation 2007Wiedemeier et al, Nutr Rev 2010

(Thureen P et al, Ped Res 2005, JPGN 2007)

Rischio cardiovascolare InsulinoresistenzaObesitàDislipidemia

Miglior outcome auxologico e neurocomportamentale

SVANTAGGIVANTAGGI

?Although a higher protein

intake undoubtely will

improve growth and

possibly reduce

neurodevelopmental

deficits, recent data

suggest that rapid early

growth may result in

unfavorable markers of

cardiovascular risk

“THE NEONATOLOGIST’S

DILEMMA”

Conclusioni neurologiche

Maggior incidenza di segni di “minimal brain damage”

Minor grado di scolarità e realizzazione professionale in età adulta

Effetti benefici dell’allattamento materno e del CUG (circonferenza cranica e lunghezza)

Effetti sfavorevoli di IUGR, EUGR, non CUG

Follow up con scale di valutazione ogni 6 mesi per 3 anni poi annualmente fino all’età scolare

neuroevolutivo

Cattedra di Neonatologia-Università di Torino

auxologico

metabolico

endocrinologico

OUTCOME A LUNGO TERMINE

• Pubertà anticipata con rapida progressione

• Maschio: Alterati ma non significati dei parametri di funzionalità gonadicaSubfertilità

Ipospadia e criptorchidismoIpersecrezione FSHLivelli variabili di testosterone e inibina BCrescita puberale ridotta ma non significativa

• Femmina: Utero e ovaio piccoliIrsutismo e PCOS

Probabile danno alla fertilitàAnticipo menarca di 5-10 mesi

Ibáñez L. et al. Puberty and prenatal growth. Mol Cell Endocrinol. 2006; 25;254-255.

Endocrino-Pubertà

Gravidanza: sviluppano più recettori per mantenere l’equilibrio

Parto: importanza di prematurità, asfissia, uso del forcipe, TC elettivo

Neonato: Livelli di TSH aumentati

Bambini: GH non influenza TSH ma diminuisce fT4

Riprogramming dell’asse nei soggetti senza CUG (alterata risposta del TSH al TRH test)

Endocrino-Tiroide

Gravidanza producono 11 beta idrossisteroidedeidrogenasi 2 (protettivo)

Neonato: Insufficiente risposta allo stress alla nascita

Bambino: aumento cortisolo se non CUGdiminuzione DHEA-SAdrenarca, pubarca

Adulto: aumento cortisolo

Endocrino-Surrene

Dati discordantiDubbio ruolo del cortisolo nel CUG

Livelli di cortisolo non correlano con peso nascita e lunghezza

Conclusioni endocrinologiche• Pubertà può essere anticipata con rapida progressione

• Nel maschio è più frequente criptorchidismo e ipospadia

• Nella femmina è più frequente irsutismo e PCOS

• Nel neonato pretermine transitorio aumento del TSH e nel bambino diminuzione dell’fT4

• Probabile coinvolgimento del cortisolo nel non recupero staturo-ponderale

Non sono raccomandate indagini di routine

Patologia neoplastica

Non dimostrato un aumento del rischio

Possibile eccezione per k testicolare e renale

Elevato peso alla nascita associato a k mammella

English PB. Et al. Parental and birth characteristics in relation to testicular cancer risk among males born between 1960 and 1995 in California (United States). Cancer Causes Control 2003;14:815-25.

Gunnell D. et al. Height, leg length, and cancer risk: a systematic review. Epidemiol Rev. 2001;23:313-42.

Ahlgren M. et al. Growth patterns and the risk of breast cancer in women. Int J Gynecol Cancer 2006;16 Suppl 2:569-75.

Effetti intergenerazionali

Donne SGA (forse uomini) sono a >> rischio di figli SGA

Maggior rischio di preeclampsia e diabete gestazionale

Drake AJ. Et al. The intergenerational effects of fetal programming: non-genomic mechanisms for the inheritance of low birth weight and cardiovascular risk. J Endocrinol 2004;180:1-16.

Diagnosi Importanza dell’anamnesi ostetrica (IUGR, alterazioni flussimetriche, insufficienza placentare, età gestazionale)

Accurate misure antropometriche alla nascita

(SGA/AGA/EUGR)

Auxologico Follow up precoce fino al recupero staturo-ponderale

Follow up a lungo termine per quelli che non recuperano

Neuroevolutivo <18 mesi: non diagnosi definitive ( 24 mesi)

Aumentata frequenza di alterazioni neurologiche minori (forme lievi possono anche migliorare)

Follow up seriato fino all’età scolare

Metabolico individuazione dei soggetti a rischio di sindrome metabolica

Endocrinologico

Non sono raccomandate indagini di routine

Conclusioni