Các nguyên lý của thử nghiệm LS

Professeur Annie ROBERT, École de santé publique, UcLDr Laurence HABIMANA, École de santé publique, UcL

Professeur Catherine LEGRAND, Institut de Statistique, UcL

2009-2010

2

Thử nghiệm LS

• ĐỊNH NGHĨA

là nghiên cứu khoa học nhằm xác định can thiệp tốt nhất cho bệnh nhân

và ghi nhận tất cả những tác hại và ích lợi của can thiệp đó

Can thiệp có thể là một chỉ định thuốc, 1 kỹ thuật ngoại khoa, 1 kỹ thuật chẩn đoán.

3

Thử nghiệm LS• Mục tiêu

– Phát minh, nghiên cứu và phát triển các can thiệp điều trị mới nhằm cứu chữa, chăm sóc hay dự phòng một bệnh

– Tạo ra đủ chứng cứ để thay đổi thực hành lâm sàng trong điều trị một bệnh chuyên biệt và dân số chuyên biệt

4

=> Không được bỏ sót

• Những tác dụng phụ

• Những thay đổi theo thời gian tiến triển tự nhiên của bệnh :

nếu không có điều trị « mới » này thì BN sẽ ra sao

I.1 Nền tảng của các nguyên lý :

y đức

Phần I

NGUYÊN LÝ VÀ CƯƠNG LĨNH

6

I.1.1. Lịch sử của thử nghiệm LS

Lịch sử : Lạm dụng cơ thể con người nhân danh lợi ích y học

tiếp cận “mới” của nghiên cứu y học : RCT (thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối chứng)/ essais cliniques contrôlés randomisés

Mục đích : bảo vệ con người

7

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử

The British Streptomycin

Trial in tuberculosis

Sir Austin B Hill

BMJ 1948 2: 849-855

8

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử

• 1937 GS Hill đệ trình lên Ủy ban của Hội Đồng Nghiên Cứu Y Khoa (MRC)

« những nghiên cứu với những nhóm chứng chọn ngẫu nhiên, là điều cần có trong y khoa lâm sàng »

• 1944 phát minh ra thuốc streptomycine ở USA : lợi ích hay nguy hại chưa biết rõ

9

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử

• 1946 Sau Thế chiến II, nguồn lực hạn chế– UK chỉ có thể mua streptomycine để trị cho 50 BN lao

(…nombreux…) Hill đề nghị chọn ngẫu nhiên trong số rất nhiều BN để

nghiên cứu, ông muốn chứng minh hiệu quả điều trị của streptomycine. Ủy ban của Hội đồng nghiên cứu y khoa chấp thuận

• 1948 kết quả được công bố : lợi ích thật rõ ràng! Khởi sự những nghiên cứu R&D để tổng hợp thuốc streptomycine

10

Hệ thống các thử nghiệm LS

• Cơ sở y đứcTuyên ngôn Helsinki của Hiệp hội y khoa Thế giới AMM (Edinburgh, 2000)

http://www.wma.net/f/policy/pdf/17c.pdfhttp://www.wma.net/f/policy/b3.htm

• Hướng dẫn (chỉ thị) quốc tếhttp://www.ifpma.org/ich1bis.html

11

• Cộng đồng chung Châu âu http://eudra.org/human/ewp.htm http://emea.eu.int

• Nước Mỹ (FDA) http://www.fda.gov/cder/regulatory

• Nước Nhật http://www.nihs.go.jp

Không một phân tử thuốc/kỹ thuật điều trị nào được chính phủ phê chuẩn mà không trải qua một đánh giá khoa học

12

TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA

HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)Những nguyên tắc đạo đức áp dụng cho nghiên cứu y khoa trên con người

• Thông qua tại cuộc họp Đại hội đồng thứ 18, Helsinki, tháng 6/1964 và được sửa đổi : Đại hội đồng thứ 29, Tokyo, Octobre 1975 Đại hội đồng thứ 35, Venise, Octobre 1983 Đại hội đồng thứ 41, Hong Kong, Septembre 1989 Đại hội đồng thứ 48, Somerset West, Octobre 1996và Đại hội đồng thứ 52, Édimbourg, Octobre 2000

• Bổ sung một Ghi chú giải thích chương 29 tại cuộc họp Đại hội đồng AMM, Washington 2002Bổ sung một Ghi chú giải thích chương 30 tại cuộc họp Đại hội đồng AMM, Tokyo 2004

13

TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA

HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)DẪN NHẬP

1. Tuyên ngôn Helsinki, được soạn thảo bởi AMM, là tài liệu công bố những nguyên tắc đạo đức nhằm cung cấp các khuyến cáo cho bác sĩ cùng những người khác tham gia nghiên cứu trên con người. Tuyên ngôn này cũng áp dụng cho những nghiên cứu sử dụng dữ liệu là đặc điểm cá nhân hay sinh phẩm của con người dù là nặc danh.

2. Sứ mạng của bác sĩ là nâng cao và bảo vệ sức khỏe con người. Họ thực hiện sứ mạng này với tất cả hiểu biết và nhận thức của minh.

14

4. « Lời thề Genève » của AMM như sau : « sức khỏe của BN tôi là mối bận tâm hàng đầu của tôi" và « Đạo luật quốc tế về Y đức công bố « người thầy thuốc hành động duy nhất chỉ vì lợi ích của BN mặc dù những chăm sóc có thể gây hậu quả đến sức khỏe thể chất và tâm thần ».

…

7. Mục tiêu chủ yếu của nghiên cứu y học trên con người phải là cải thiện phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, cùng việc tìm hiểu nguyên nhan và cơ chế bệnh sinh. Phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, dù là phương pháp tốt nhất từng được chứng thực, vẫn cần được thường xuyên nghiên cứu lại hiệu quả điều trị, lợi ích/chi phí và sự tiếp cận.

…

15

NGUYÊN TẮC CƠ BẢN CỦA MỌI HÌNH THỨC NGHIÊN CỨU Y HỌC

11. Trong nghiên cứu y học, bổn phận của bác sĩ là bảo tồn sinh mạng, bảo vệ sức khỏe, nhân phẩm và bảo đảm tính kính đáo riêng tư của mỗi cá nhân.

12. Nghiên cứu y học trên con người phải giữ đúng những nguyên tắc khoa học đã được công nhận. Nghiên cứu phải dựa trên cơ sở y văn đã được tìm hiểu cặn kẽ, trên những nguồn thông tin đáng tin cậy và trên kết quả thực nghiệm, nếu có, ở loài vật

…

16

13. Việc xây dựng và triển khai mỗi giai đoạn thực nghiệm trên người phải được mô tả rõ trong đề cương nghiên cứu. Đề cương này phải được trình lên để được Hội đồng Y đức xem xét, phê bình, cho ý kiến và chuẩn y

14. Cương lĩnh nghiên cứu phải được nộp để xem xét, phê bình, hướng dẫn, và chấp thuận bởi một hội đồng về y đức trước khi nghiên cứu được tiến hành. Hội đồng này phải hoạt động độc lập với bên tiến hành nghiên cứu, tài trợ cũng như tất cả các bên liên quan

…

17

NGUYÊN TẮC ÁP DỤNG CHO NGHIÊN CỨU Y HỌC

TIẾN HÀNH TRONG TIẾN TRÌNH ĐIỀU TRỊ

31. Bác sĩ chỉ được phép tiến hành nghiên cứu y học trong tiến trình điều trị chỉ trong trường hợp nghiên cứu này tỏ ra có tiềm năng lợi ích chẩn đoán, điều trị hay dự phòng. Khi một nghiên cứu liên quan đến khám chữa bệnh, BN tham gia vào nghiên cứu phải được bảo vệ bằng những qui tắc bổ sung thêm.

32. Lợi ích, nguy hại, phiền nhiễu và hiệu quả của một phương pháp điều trị, chẩn đoán, dự phòng mới phải được đánh giá bằng cách so sánh với phương pháp tốt nhất hiện đang áp dụng. Chỉ trừ khi hiện không có một phương pháp điều trị chẩn đoán hoặc dự phòng nào có bằng chứng là tốt thì khi đó nhóm dùng để so sánh là nhóm giả dược, hoặc nhóm không được can thiệp gì cả.

18

19

Phát minh một dược chất/kỹ thuật y khoa mới

• Là một tiến trình rất dài 7-12 năm!Gồm một chuỗi những điều khoản về khoa học rất

khắt khe nhằm bảo vệ người hưởng lợi tương lai: Người bệnh

Với mỗi giai đoạn phải trình duyệt một DỰ ÁNDỰ ÁN phải đăng ký một BÁO CÁOBÁO CÁO

Có ít hơn một dược chất /1000 đi đến cuối tiến trình này

20

NGUYÊN LÝ VÀ CƯƠNG LĨNH

I.2. Giai đoạn tiền-lâm sàng

«  tìm hiểu »

21

Phát minh 1 thuốc/phương cách

1. Giai đoạn tiền lâm sàng – Nghiên cứu dược động học– Nghiên cứu dược lực học trên động vật – Nghiên cứu độc tính cấp– Nghiên cứu độc tính do sử dụng lập lại– Nghiên cứu độc tính tại chỗ – Nghiên cứu sự sinh sản (thụ thai, sinh phôi, chu

sinh)– Nghiên cứu đột biến gien– Nghiên cứu sinh ung

22

Phát minh 1 thuốc/ 1 phương cách

Giai đoạn tiền lâm sàng

• Chọn lọc và chế tạo hóa học

• Sàng lọc : hoạt tính dược (PK) ( thử nghiệm sinh học in vitro)

• Sản xuất chất liệu

• Độc chất học trên động vật (PK-PD)

23

Độc chất học trên động vật (PK-PD)Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) người ta tìm ra

- đường biểu diễn liều lượng- đáp ứng để rút ra những chỉ số

DL50 (liều chết 50) = liều gây ra tỉ lệ chết 50%

DL10 (liều chết 10) = liểu gây ra tỉ lệ chết 10%

DL0 = liều không gây chết

MTD (liều dung nạp tối đa) = liều tối đa còn dung nạp được (mà không có độc tính nghiêm trọng)

…Toxicité(%)

100

10

DL10 Dose

24

Độc chất học trên động vật (PK-PD)Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) người ta tìm ra

- Đường biểu diễn độ thanh thải clairance (gan, huyết thannh)

Concentration dans unorgane

tempsT1/2

M/2

MM : nồng độ tối đa quan sát được

T ½ : thời gian bán hủy của phân tử thuốc

25

Hiểu biết đặc tính của thuốc trên động vật và trên nuôi cấy tế bào

Trước khi « mạo hiểm thử » trên con người

Người ta không thí nghiệm trên con người mà chỉ thử nghiệm sau khi giai đoạn tiền lâm sàng thành công.

26

NGUYÊN LÝ và CƯƠNG LĨNH

I.3. Giai đoạn lâm sàng:

Nền tảng

27

Người chịu trách nhiệm vềSức khỏe BN

Thầy thuốc

Người chịu trách nhiệm vềSức khỏe tập thể

Nhà nghiên cứu

I.3.1 mở đầu

Khoa học <-> thực hành y khoa

Quy tắc đạo đức

28

Giá trị khoa học của một thử nghiệm dựa trên :

• Lợi ích y học hay y tế công cộng • Tính chặt chẽ về phương pháp được sử dụng

để có được kết quả tin cậy và hữu ích

Vô đạo đức khi đưa BN vào một nghiên cứu thử nghiệm không đem lại ích lợi cho tập thể, cộng đồng.

=> một thử nghiệm phải mang lại những kết quả thuyết phục, với số người nghiên cứu ít nhất

29

Không một thử nghiệm nào

được triển khai mà không qua trình duyệt chính thức bởi Hội đồng Y đức (CE)

=> Hãy đệ trình Đề cương NC

30

CE đánh giá

• Tính thích đáng của dự án • Chất lượng của nhóm nghiên cứu• Tài liệu thông tin sẽ được sử dụng• Mức độ chú ý đến lợi ích BN • Nguy hại/ lợi ích của nghiên cứu • Chất lượng khoa học• Mức rõ ràng về lợi ích tiềm năng mang lại

cho BN tham gia nghiên cứu

31

Mọi bệnh nhân /cá nhân

được thu nhận để nghiên cứu Phải đồng ý Tham gia NC

• Tự nguyện : không bị ai « ép buộc »• Hiểu rõ : nhóm nghiên cứu phải nói rõ đây

là một nghiên cứu, những lợi ích mang lại cho cộng đồng, những phương pháp tiếp theo của nghiên cứu liên quan đến họ ,…

• Có viết rõ : quyền được tự do từ chối hoặc ngưng tham gia NC.

32

BN phải có một tài liệu bằng chữ.

Nếu BN đồng ý tham gia,

Họ phải KÝ TÊN vào một văn bản chính thức, văn bản này là một phần của

« hồ sơ nghiên cứu thử nghiệm LS »

33

Phương pháp học thử nghiệm LS:dựa trên 3 nguyên tắc

SO SÁNH-Ý NGHĨA-TÍNH NHÂN QUẢ

Đánh giá => so sánhMột điều trị được đánh giá qua kết quả TRUNG BÌNH trong 1

nhóm BN.

Nhưng « 70% BN được điều trị đã khỏi bệnh »

Không có nghĩa là việc khỏi bệnh là nhờ điều trị!

Có thể khỏi bệnh tự phát …(khỏi bệnh tự phát, diễn tiến tự nhiên của bệnh)

34

Chỉ bằng cách so sánh 70% với tỉ lệ khỏi bệnh của những BN không được điều trị (nhóm chứng) mà nhà NC có thể đánh giá điều trị.

Ví dụ nếu 50% là tỉ lệ khỏi bệnh của nhóm chứng, thì tác dụng của điều trị sẽ đo như sau

70%-50% = 20%

35

Sự khác biệt này có ý nghĩa không?

Có khi nào do ngẫu nhiên mà nhà NC đo được một sự khác biệt 20% hay đó thực sự là do hiệu quả điều trị ?

Phải cần đến thống kê học

= khoa học nghiên cứu về quy luật ngẫu nhiên, về sự giả định

Kết quả :

trị số P tức mức « không chắn chắn »

36

Trị số P

= xác suất nhận được một khác biệt từ 20% trở lên nếu sự thực là không có sự khác biệt giữa hai nhóm.

« có đúng là chính do tính biến thiên của các mẫu đã cho phép thấy một sự khác biệt như thế ? »

Nếu p<0.05 (theo quy ước), nhà NC loại bỏ tính ngẫu nhiên và kết luận rằng có một sự khác biệt thực sự (ý nghĩa).

37

Chính việc điều trị là lý do tạo ra sự khác biệt ?

Để trả lời « ĐÚNG » không chút hoài nghi, cần phải có điều kiện là 2 nhóm phải tương đồng nhau (comparable) về mọi đặc điểm : cùng độ tuổi, cùng tiên lượng, cùng môi trường…..

↓

Chỉ có một phương cách cho phép tạo nhóm NC tương đồng nhau đó là : PHÂN NHÓM NGẪU NHIÊN tức là rút thăm BN ngẫu nhiên để phân ra ai được điều trị và ai không, nhung phải với phương pháp MÙ ĐÔI khi rút thăm

38

« người mù chữa bệnh cho người đui »

BN không biết có đúng là họ nhận thuốc đang nghiên cứu và BS cũng không biết BN nào đang nhận thuốc nghiên cứu, BN nào thuộc nhóm chứng

→ nhờ vậy người ta tránh được « cố ý làm sai » hay « sai lệch » trong việc đánh giá kết quả (lành bệnh hay không lành bệnh)

39

Sự vận dụng của 3 nguyên lý:

Trong một

Thử nghiệm LS giai đoạn III

40

CẨN TRỌNG

Trước hết phải « làm xong » 2 giai đoạn trước đã !!

41

Thử nghiệm LS4 giai đoạn:Chuẩn bị :• Giai đoạn I ? Dược tính trên người n=10 - 50 → ? Liều không « nguy hiểm »• Giai đoạn II ? Hiệu quả và tính biến thiên của liều này n=10 - 50

Chứng cứ :• Giai đoạn III hiệu quả so với giả dược n=500 à 5000 Tính vượt trội so với điều trị khác Tính tương đương so với điều trị khác → Chấp thuận đưa ra thị trường • Giai đoạn IV dược cảnh giác lâu dài« Đưa được thuốc ra thị trường vẫn không đủ, thuốc phải

lưu hành an toàn mới là đạt »

42

I.3.2 giai đoạn lâm sàng : giai đoạn I

43

Giai đoạn I : Dung nạp-Tác dụng-Biến dưỡng

• Mục tiêu

1. Liều lượng phù hợp với con người?

phù hợp: không độc tính, dung nạp

2. Những tác dụng nào gặp ở con người?

3. Biến dưỡng của phân tử thuốc ở người?

44

• Liều dung nạp tối đa

Li u t i đa mà b t đ u th y có 1 t l nh t đ nh có bi u hi n đ cề ố ắ ầ ấ ỷ ệ ấ ị ể ệ ộPr(DLT|MTD) = θ

(bình th ng ườ θ t 0.1 - 0.4).ừ

Gi thuy t: quan h ả ế ệli u-đáp ng-đ c tínhề ứ ộ Đ c m c t bàoộ ở ứ ế

Li u đ c tính gi i h n (DLT)ề ộ ớ ạ Tác d ng đ c c a thu c làm ụ ộ ủ ố

cho không th ti p t c s ể ế ụ ửd ngụ

45

• Đối tượng

Vài người tình nguyện khỏe mạnh ( n≤30)

( hoặc vài trường hợp nặng nếu phân tử thuốc có «tính độc cao» )

Không có quy ước nào về số n.

d1 d2 d3 d4

100

0

dose

Toxicité%

Chọn 5 đến 8 mức liều để tìm độc tình trên động vật.

46

• Thiết kế NC « tăng và giảm »- t p h p các li u c đ nh: aậ ợ ề ố ị 1, a2, a3, …, ak, …

- algorithme « up and down » Ví dụ 1 : Up and Down standard

Phê bình:• tính th ng kê kémố• khuy n cáo cu i cùng có đ chính xác kém (quy t đ nh d a trên 3 hay 6 bn) ế ố ộ ế ị ự• giai đo n 1 kéo dài, có nhi u bn ph i ch u li u đi u tr quá th pạ ề ả ị ề ề ị ấ• không có thông tin v tác d ng gây đ c tích lũy, cũng nh s bi n thiên gi a các ề ụ ộ ư ự ế ữbn

3 b nh nhânệDose ak

0/3 DLT

1/3 DLT

2/3 DLT

3/3 DLT

Dose ak+1

STOP

STOP

+3 patients dose ak

1/6 DLT

> 1/6 DLT

Dose ak+1

STOP

47

• Continual Reassessment Method (CRM)

- đ xu t b i O’Quigley et al (1990), có nhi u ch nh lý ti p theoề ấ ở ề ỉ ế

- m t đ ng cong v li u-đ c tính đ c hi u ch nh theo các bi n s và ộ ườ ề ề ộ ượ ệ ỉ ế ốd a trên đ ng cong này, m i bn đ c cho 1 li u g n nh t v i li u ự ườ ỗ ượ ề ầ ấ ớ ềdung n p t i đa (MTD)ạ ố

Vi du :Nh n xét:ậ• Ch n li u đ u tiên khóọ ề ầ• gi thuy t d a trên li u ả ế ự ềl ng-đ c tínhượ ộ• Khó th ng kê stat/pgmố

u đi m:Ư ể• tính linh đ ng (ch n ộ ọđ c ượ θ)• ít bn ph i ch u li u ả ị ềkhông đủ• sử d ngụ đ cượ t tấ cả thông tin, có tính th ngố kê t tố

48

• Những tham số dược động học của 1 thuốc

Tmax T1/2

Cmax/2

Cmax

Nồng độ

Thời gian

AUC

1. Diện tích dưới đường cong (AUC) 2. Nồng độ tối đa (Cmax) 3. Thời gian để đạt đỉnh (Tmax)4. Thời gian bán hủy (T1/2)5. Tỉ lệ hấp thu : Cmax/AUC

49

Giai đoạn I : ví dụ

50

• Giai đo n đ u tiên c a vi c phát tri n 1 ạ ầ ủ ệ ểthu c đi u tr m i trên lâm sàngố ề ị ớ

To the best of our knowledge, no preclinical or clinical data of the combination of Bortezomib and oxaliplatin have ever been presented.In this present study, Bortezomib was given at escalating doses in combination with standard oxaliplatin, 5-fluorouracil, leucovorin (FOLFOX-4) regimen (1) in first-line treatment of advanced colorectal cancer with the aim of evaluating the feasibility and the tolerability of the combination.

51

• Nói chung: các tình nguy n viên kh e m nhệ ỏ ạB nh n ng: các bn giai đo n trệ ặ ở ạ ễ

• Các NC v i c m u nhớ ỡ ẫ ỏ

Patients aged P18 years with histologically proven advanced/metastatic colorectal cancer, amenable to the first-line treatment with oxaliplatin and 5-FU/LV, …All patients provided written informed consent.

Between January 2005 and january 2007, 16 patients were enroled in the study.

52

• Li u dung n p t i đa (MTD)ề ạ ố= là li u gây ra 1 t l ch p nh n đ c có bi u hi n đ c tính ề ỷ ệ ấ ậ ượ ể ệ ộ

« t l ch p nh n đ c có bi u hi n đ c tính »ỷ ệ ấ ậ ượ ể ệ ộ tùy thu c b nh lýộ ệ Li u gây đ c gi i h n [DLT]:ề ộ ớ ạ gây nên đ c tính không ch p nh n ộ ấ ậ

đ cượ c 2 ph i đ c đ nh nghĩa rõ ràng trong NCả ả ượ ị

DLT was defined (using CTC version 3) as grades 3–4 non-haematologic toxicity, with the exclusion of alopecia, nausea, vomiting and fever controlled after 48 h with appropriate measures, or haematologic toxicities, including ANC <0.5 · 109/l lasting for P5 d; febrile neutropaenia defined as ANC <1.0 · 109/l and fever at least 38.5 C or thrombocytopaenia 625,000/ll. Any toxicity which prevented the combination from being given according to the planned schedule at cycle 1 also qualified for DLT.

53

• K t qu NCế ả

Standard ‘3+3’ design was used for the dose escalation

Cohorte 1 DL 1: 3 patients No DLT DL 2

Cohorte 2 DL 2: 4 patients 2/4 DLT DL 1

Cohorte 3 DL 1: 3 patients 2/3 DLT DL -1

Cohorte 4DL -1:6 patients 1/6 DLT Recommend DL -1

54

• K t lu nế ậ

Sử dụng Bortezomib kết hợp với các thuốc khác một cách có hiểu biết sẽ có thể cho nhiều kết quả khả quan hơn

55

I.3.3 giai đoạn lâm sàng: giai đoạn II

56

I.3.3 Giai đoạn II

Thành công giai đoạn I giai đoạn II (pilote/dẫn đường)- Activité

• Mục tiêu liều xác định được ở giai đoạn I

nào có tác dụng ở bệnh lý quan tâm?

• Đối tượng BN được « chữa lành »

57

Định nghĩa trước thế nào là tác dụng quá thấp (p0) và thế nào là tác dụng hiệu quả (p1) … theo y văn

Ví dụ : Nếu ít hơn 10% BN có đáp ứng thì bỏ cuộc nhưng nếu từ 25% trở lên thì coi là tác dụng hiệu quả và phải tiếp tục.

p0 = 10%, p1 = 25%

Vùng vô hiệu

0 p0 p1 100%

vùng hiệu quả

Tỉ lệ BN được chữa lành (đáp ứng)

Ngưỡng vô hiệu Ngưỡng hiệu quả

58

Ví dụ : nếu ít hơn 10% các bn đáp ứng tốt, ta phải từ bỏ nhưng nếu 25% bn hay hơn có đáp ứng, tác dụng của thuốc là có hiệu quả và ta phải tiếp tục.

p0 = 10%, p1 = 25%

59

• « Ti p t cế ụ – T bừ ỏ" quyết định rằng thuốc đang NC có đáng được tiếp tục NC ở giai đoạn 3 với mức độ lớn hơn

"It is to some extent easier to define phase II as the studies which are carried out following phase I

assessment of a new agent but before large-scale assessment as part of randomized phase III trial"

(Phase II Trials in the EORTC, EJC 1997)

60

Giai đoạn II có nhiều bước tùy theo plan

• Plan của Gehan : 2 bước

• Plan của Fleming : 3 bước

• Plan của Ensign : 3 bước

Plan của Gehan « có tính bảo thủ » thường được sử dụng nhất

61

Giai đoạn IIaPlan của Gehan

Với số nghiên cứu nhỏ nhất có thể, phải tránh bỏ sót một phân tử thuốc lẽ ra có hiệu quả.

Nếu không một BN nào đáp ứng, NGỪNG THỬ NGHIỆM

Chỉ cần có 1 BN đáp ứng, chuyển sang giai đoạn IIB

? nA số BN cần thu nhận trong giai đoạn IIa

62

Giai đoạn IIaPlan của Gehan

Chỉ sử dụng p1 của GĐ I: đôi khi phải thu nhận quá nhiều BN nếu tác dụng nằm trong vùng vô hiệu 

«thừa hơn là thiếu»

63

Sai lầm loại I và loại II

Thực tế

H1 đúng H0 đúng

Quyết định đúng Quyết định sai = Sai lầm loại I

  a b  

  c d  

Quyết định sai = Sai lầm loại I

Quyết định đúng

Quyết định kết luận cho bởi test TK

Ma trận quyết định

Cỡ mẫu n1 Cỡ mẫu n2

H1

H0

64

Định biên độ cho xác suất sai khi loại bỏ một thuốc có hiệu quả (sai lầm loại II, β)

Nếu người ta thu nhận nA BN thì XS để gặp 0 BN đáp ứng với 1 thuốc có tỉ lệ hiệu quả là p1 tính như sau:

1(1 ) 0.05Anp

1

ln 0.05

ln(1 )An p

65

Nếu tôi điều trị 10 BN và mỗi BN có xác suất chữa lành là 0.50; thì xác suất sẽ không gặp một BN nào được chữa lành sẽ là (1-0.50)10 = (1/2)10 = p0

P0=(1-p1)nA

nA p1

IIa : tìm số BN cần thu nhận nA với đk (1-0.50)nA < 0.05(1 0.50) 0.05

ln(1 0.50) 0.05

ln(1 0.50) 0.05

ln 0.054.3 prendre au moins 5 patients

ln(1 0.50)

A

A

n

n

A

A

n

n

66

Ví dụ:Nếu chúng ta cho rằng phân tử thuốc phải chữa lành ít nhất 25% BN thì mới xem là hiệu quả thì chúng ta sẽ thu nhận 11 BN cho giai đoạn IIa

p1 nA

50%

25%

10%

5%

5

11

29

59

67

Phân tích các KQ:

pA là tỷ lệ các BN « chữa lành » quan sát được ở giai đoạn IIa

Nếu pA = 0 thì ta ngưng

Nếu pA > 0 ta chuyển sang giai đoạn thứ 2 (IIa)

68

Người ta sẽ thực hiện giai đoạn Iia

Kết quả thu được:

pA tỉ lệ chữa lành quan sát ở giai đoạn IIa

Nếu pA = 0 thì ngưng thử nghiệm

Nếu pA > 0 thì sang giai đoạn IIb

Giai đoạn IIb nhằm ước lượng tỉ lệ BN đáp ứng ( tức ước lượng tác dụng của phân tử) cùng mức chính xác mong đợi của ước lượng này

?nB số BN cần thu thập ở giai đoạn IIB

69

Ta có sẵn kết quả của IIA :

– nA : số BN được điều trị

– xA : số BN được chữa lành IIA

– pA= xA/nA, tỉ lệ BN được chữa lành

Ví dụ: Điều trị 11 BN và 2 lành bệnh

pA = 2/11 = 0.182

là ước lượng đầu tiên của hiệu quả của phân tử thuốc, nhưng chỉ từ một số nhỏ BN.

70

(1) Người ta chọn, xem như hiệu quả điều trị mong đợi, giới hạn trên của KTC 80% của tỉ lệ pA:

Ví dụ :

(1 )1.28 A A

AA

p pp p

n

0.182*0.8180.182 1.28

110.331

p

p

1ère ước lượng của hiệu quả của phân tử thuốc

71

(2) Người ta định mức chính xác của hiệu quả điều trị :

(1 )

²

(1 )

²

A B

B A

a

p pa

n n

p pn n

a

72

Ví dụ:

p= 0.331 sau giai đoạn IIA

Đối với giai đoạn IIB, chúng ta muốn có 10%Vậy a=0.10

→

Chúng ta sẽ tiến hành giai đoạn IIB với 12 BN.

0.331(1 0.331)11

0.10*0.1011.1

12

B

B

B

n

n

n

73

Thông thường, người ta chọn a=5% làm độ chính xác

Trong ví dụ trên, nếu a=5% thì

Cần tiến hành giai đoạn IIB với 78 BN.

0.331(1 0.331)11 77.6

(0.05)²Bn

74

Plan de Gehan – Tóm tắt

Vào cuối giai đoạn II, người ta tìm được trị số ước lượng của hiệu quả điều trị và độ chính xác

p và σ

Những công cụ để lên kế hoạch cho giai đoạn III (RCT)

75

C i thi n thi t k c a Gehanả ệ ế ế ủ

Ta coi nh có nư j BN trong giai đo n j và ta theo quá trình nh sau:ạ ư

V i các giá tr Pớ ị 0 và P1 đã cho, các giá tr nị j, aj và rj đ c ch n sao cho ta ượ ọcó th ki m soát đ c nguy c sai l m lo i I (ể ể ượ ơ ầ ạ ) và lo i II (ạ ).

Ta d ng vi c phát tri n lâm sàng n u ừ ệ ể ếnh : ư

Ta d ng NC và chuy n sang giai đo n ừ ể ạti p theo c a vi c phát tri n LS (giai ế ủ ệ ểđo n IIB) n u nh : ạ ế ư

Ta ti p t c NC và chuy n sang giai đo n ế ụ ể ạsau n u nh :ế ư

j

ijjj aSY

1

jj rS

jjj rSa

Plan của Fleming với nhiều giai đoạn

76

Thi t k Fleming th ng đ c s d ng nh t d i d ng thi t k 1 giai ế ế ườ ượ ử ụ ấ ướ ạ ế ếđo n single-stage Design ạ

M t s l ng BN đã xác đ nh (N) đ c đ a vào NC và quy t đ nh này ộ ố ượ ị ượ ư ế ịd a trên đáp ng quan sát (r) trong các BN nàyự ứ

Plan de Fleming một giai đoạn

V i các giá tr Pớ ị 0 và P1 đã cho, các giá tr nị j, aj và rj đ c ch n sao cho ta ượ ọcó th ki m soát đ c nguy c sai l m lo i I (ể ể ượ ơ ầ ạ ) và lo i II (ạ ).

77

C m u yêu c u: ỡ ẫ ầ

Ng ng bác b Hưỡ ỏ 0:

( c l ng phù h p đ cho N đ l n và giá tr p không quá nh ):ướ ượ ợ ể ủ ớ ị ỏ

201

2

111001 11

pp

ppzppzN

βα

11 0010 pNpzNpr α

78

Ví dụ:

Ta NC thuốc điều trị mới và ta quyết định rằng:

• tiếp tục phát triển thuốc này là không đáng nếu như tỷ lệ đáp ứng dưới 30% p0 = 0.30

• tiếp tục phát triển thuốc này là xứng đáng nếu như tỷ lệ đáp ứng trên à 50% p1 = 0.50

• kiểm soát nguy cơ sai lầm loại I với mức 10% = 0.10, donc z1-= 1.29

• kiểm soát nguy cơ sai lầm loại II với mức 5% = 0.05, donc z1-= 1.65

503.05.0

5.015.065.13.013.029.12

2

N

20130.0130.05029.130.050 r

79

Giai đo n 1ạ  : đ a vào nư 1 BN

N u rế 1 đáp ng hay ít h n : ta ng ng và khuy n cáo không phát ứ ơ ừ ế

tri n thu c đóể ố N u nhi u h n rế ề ơ 1 đáp ng : ta ti p t c ứ ế ụ

Giai đo n 2ạ  : đ a vàoư n2 BN

N u r đáp ng hay ít h n : ta ng ng NC v i khuy n cáo không phát ế ứ ơ ừ ớ ếtri n thu c đóể ố

N u nhi u h n r réponses : ta ng ng NC v i khuy n cáo ti p ế ề ơ ừ ớ ế ết cphát tri n thu cụ ể ố

Plan de Simon hai giai đoạn

80

Thi t k t i uế ế ố ư : t i thi u c m u tham d n u nh thu c có 1 tác ố ể ỡ ẫ ự ế ư ốd ng th p (ụ ấ π=P0) v i đi u ki n tôn tr ng vi c ki m soát nguy c sai ớ ề ệ ọ ệ ể ơl m lo i I và lo i II.ầ ạ ạ

Thi t k Minimaxế ế : t i thi u c m u t i đaố ể ỡ ẫ ố

P0 = 0.30

P1 = 0.50

= 0.10 = 0.10

Thi t k t i uế ế ố ư : n = 46r1 / n1 = 7 / 22

r / n = 17 / 46EP0(N) = 29.9

Thi t k Minimaxế ế : n = 39r1 / n1 = 7 / 28

r / n = 15 / 39EP0(N) = 35.0

Ví dụ:

81

Vào cu i th i kỳ II, ta có m t ố ờ ộ quy t c quy t đ nhắ ế ị , ta có th tính đ c đ ng th i ể ượ ồ ờ kỳ v ng hi u quọ ệ ả (p) và đ chính xácộ précision () (tùy theo thi t k )ế ế

Là các công c đ l p k ho ch cho th i kỳ III (RCT)ụ ể ậ ế ạ ờ

Fleming TR. One sample multiple testing procedure for phase II clinical trials. Biometrics 1982; 38: 143-151.

Simon R. Optimal two-stage design for phase II clinical trials. Controlled Clinical Trials 1989; 10: 1-10.

Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. 1997. Sample size tables for clinical studies. Second Edition, Blackwell Sciences.

Plan de Fleming/Simon – Tóm tắt

82

Thời kỳ II: Ví dụ

83

Design:

Simon two-stage designP0 = 0.10P1 = 0.30 = 0.10, = 0.10 Etape 1: 2 / 12 Etape 2: ? / 35

• Design

84

Simon two-stage designP0 = 0.10P1 = 0.30 = 0.10, = 0.10 Etape 1: 2 / 12 Etape 2: ? / 35

…

…

• Results:

85

I.3.4 Giai đoạn lâm sàng: giai đoạn III

86

Đề cương nghiên cứu soạn thảo bởi

• Nhà tài trợ: còn gọi là nhà điều phối, người đã khởi xướng nghiên cứu

• Nhà lâm sàng : còn gọi là người khảo sát, là những người sẽ triển khai thử nghiệm trên thực địa

• Những nhà phương pháp học: cụ thể là nhà thống kê người sẽ quản lý số liệu

(Trung tâm số liệu)

87

Đề cương phải có chữ ký của mọi người tham gia trước khi đệ trình Hội đồng Y đức

Steering Comity

88

Đề cương NC : văn bản chính thứctrong đó viết rõ 1. MỤC TIÊU hay mục đích của thử nghiệm2. PHƯƠNG PHÁP HỌC3. ĐỐI TƯỢNG hay người sẽ được thu nhận4. ĐIỀU TRỊ5. TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ

- chính : một duy nhất - phụ : nhiều

6. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH THỐNG KÊ7. TỔ CHỨC THỰC HIỆN

89

• 1.1 Hiệu quả so với giả dược như tên gọi là tình huống trong đó nhóm chứng nhận giả dược

Mọi BN sẽ cùng nhận những chăm sóc nền giống nhau. Chỉ khác một số nhận thêm thuốc đang nghiên cứu (nhóm T) và một số nhận giả dược hình thức giống như thuốc nghiên cứu (nhóm C).

1. Mục tiêu

90

Mục tiêu :

Điều trị T được xem là hiệu quả so với giả dược nếu, nhìn chung, có nhiều BN đáp ứng hơn so với nhóm nhận giả dược.

Chênh lệch pT – pC càng lớn thì

Càng cần ít BN để đạt mục tiêu

T Cp p

91

Nhưng vìSử dụng giả dược vi phạm y đức

nếu Đã có 1 điều trị tiêu chuẩn, nghĩa là đã có 1

điều trị mà hiệu quả so với giả dược của nó đã được chứng minh…

!! Tuyên ngôn Helsinki chỉnh lý

tháng 10/2000 !!

92

1.2 Hiệu quả vượt trội là tình huống trong đó nhóm chứng nhận điều trị chuẩn R

Nhóm T Nhóm chứng C Thuốc mới Thuốc hiện hành + + Giả dược của Giả dược củaThuốc hiện hành Thuốc mới

93

Mục tiêu :

Điều trị T được xem là hiệu quả so với điều trị chuẩn nếu, nhìn chung, có nhiều BN đáp ứng hơn so với nhóm nhận điều trị chuẩn.

Chênh lệch pT – pC càng nhỏ thì Càng cần nhiều BN để đạt mục tiêu

T Cp p

94

Ví dụ : CAPRIE (Lancet 1996;348:1329-39)

Clopidogrel versus Aspirin in patients at risk of ischaemic events.

Cỡ mẫu theo kế hoạch là 15.000 BN

Thời gian thu nhận mẫu : 3 năm

Thời gian theo dõi : 2 năm

5 năm

95

1.3. Hiệu quả tương đương• 2 nhóm2 nhóm : điều trị T Chứng C

Thuốc mới

+Giả dược của thuốc hiện hành

Thuốc hiện hành

+Giả dược

của duThuốc mới

96

Mục tiêu :

Điều trị mới T sẽ tương đương với điều trị hiện hành nếu, nhìn chung, đạt cùng một tỉ lệ BN đáp ứng.

Chênh lệch pT – pC phải rất nhỏ

Còn cần nhiều BN hơn nữa để tiến hành loại thử nghiệm này

T Cp p

97

Mục tiêu NC phải

• Có lợi ích về lâm sàng

• Thực tế

→ xét về phương diện tài chính

→ xét về kỹ thuật có sẵn

• Có sự đồng ý của các bên liên quan

• Phát biểu CHÍNH XÁC

98

Ví dụ (Caprie)

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả vượt trội của Clopidogrel (75mg/jour) so với l’aspirine (325mg/j) trong giảm nguy cơ xuất hiện biến chứng nặng của nhồi máu (AVC, infarctus, tử vong) trong vòng 2 năm sau 1 cơn nhồi máu cấp.

99

2. Phương pháp học

• Phân bố loại can thiệp

Mô tả tiến trình phân nhóm ngẫu nhiên đã sử dụng.

danh sách mã hóa, giữ kín, ký gửi cho công chứng viên cho đến cuối thử nghiệm.

100

• Sử dụng giả dược hay thuốc điều trị chuẩn ở các nhóm chứng

Nhóm giả dược:

u đi m:Ư ể Khuy t đi m:ế ể

• h n ch t i đa tác d ng « hy ạ ế ố ụv ng » c a th y thu c/b nh ọ ủ ầ ố ệnhân ph ng thu c m iở ươ ố ớ• tính hi u qu « tuy t đ i » ệ ả ệ ốc a thu c đi u tr ủ ố ề ị• bi t đ c đ c tính « tuy t ế ượ ộ ệđ i » c a thu cố ủ ố• Essais contrôlés requérant le plus petite taille d’échantillon

• không ph i lúc nào cũng có ảth th c hi n đ c, th ng ể ự ệ ượ ườph c t p khi ti n hànhứ ạ ế• v n đ y đ cầ ề ứ• khó khăn trong hu n luy n, ấ ệv n đ b đi u tr c a b nh ấ ề ỏ ề ị ủ ệnhân • không có so sánh v i 1 đi u ớ ềtr ch đ ngị ủ ộ

101

Groupe contrôle avec traitement de référence

u đi m:Ư ể Khuy t đi m:ế ể

• T t c các BN đ u nh n 1 ấ ả ề ậli u «thu c ch đ ng» ề ố ủ ộ

~ ít vấn đề y đức hơn

~ ít vấn đề về thu nhận/ tiếp tục điều trị• so sánh trực tiếp với điều trị chuẩn

Các kết quả áp dụng được trực tiếp

• Không có c tính tr c ti p ướ ự ếv tác d ng đi u tr tuy t đ iề ụ ề ị ệ ố• khó xác đ nh các đ c tính do ị ộthu cố• C m u th ng l n h nỡ ẫ ườ ớ ơ• đôi khi khó l a ch n thu c ự ọ ốđi u tr chu nề ị ẩ• khó khăn trong th c hi n ự ệ‘mù đôi’

102

• Thủ pháp MÙ ĐƠN / MÙ ĐÔI

Bảo mật ký hiệu nhóm can thiệp

Các nhóm được ký hiệu là A và B.

Ngoại trừ công tố viên và Ủy ban kiểm tra độc lập với ủy ban giám sát, không một người nào biết được nghĩa của chữ A và B.

103

B

A

A

A

A

B

B

B

B

B

A

A

A

B

A

B

1

3

7

2

4

5

6

8

New patient is randomized to treatment B

Doctor is told to give her treatment 1

104

Có những tình huống không thể bảo mật loại can thiệp :

- kỹ thuật ngoại khoa như so sánh tái tạo mạch tim hay tái tạo xơ

vữa động mạch

Khi đó, danh tính BN trước hết được gửi e-mail đến Trung Tâm Dữ Liệu, nơi này sẽ gửi trả cho biết loại can thiệp nào phải áp dụng cho BN nào

105

Example: Silva study- Active treatment vs. Best Supportive Care

106

Overall survival in the Silva Study

107

Exemple: 08941 Trial- Surgery vs. Radiotherapy

JNCI 99(6), 442-450, 2007.

108

• Thiết kế song song hay bắt chéo (cross-over)Trong thiết kế song song, nhóm T bao gồm những

BN khác nhóm C.

Thời kỳ thu nhận

Kết thúc nhận vào

NC

Thời kỳ theo dõi

Arrêt

Thời gianKết thúc

đánh giá

Trung bình kết quả của 2 nhóm sẽ được so sánh

BN được thu nhận

A

BPNNN

109

• Thiết kế bắt chéo Mọi BN cùng nhận cả hai loại can thiệp,

nhưng theo một thứ tự khác nhau.

Wash-out

NGỪNG NC

temps

Trung bình của chênh lệch sẽ được so sánh

BN đợc thu nhận

A

BPNNN

Cuối

điều trị I

& đánh giá 1

cai thuốc Thời kỳ 2Thời kỳ 1

Bắt dầu điều trị II

A

B

Cuối

điều trị II

& đánh giá 2

110

Trong thiết kế bắt chéo, Chính trung bình các chênh lệch sẽ được so sánh

so với thiết kế song song, thiết kế bắt chéo cần ít BN hơn vì mỗi người làm chứng cho chính họ

Nhưng chỉ làm được trong những bệnh mãn tínhbệnh mãn tính mà bệnh không cải thiện : suyễn, cao HA, viêm khớp,…

ở đây, PNNN để chỉ định BN nào bắt đầu với điều trị A, BN nào với B.

111

Exemple: Single-Dose Montelukast or Salmeterol as Protection Against Exercise-Induced Bronchoconstriction (Philip et al., Chest 132: 875-883, 2007)

112

• Tính cỡ mẫu cho thử nghiệm– Số BN cần thu nhận sẽ được nhà sinh thống

kê tính nhằm

đảm bảo độ mạnh phù hợp để tìm một chênh lệch đáng kể về mặt lâm sàng như:

• Tăng tỉ lệ sống còn thêm 15% sau 2 năm

• Hạ nồng độ trung bình u ric/ máu bớt 30mg/l

• Tăng giờ ngủ đêm dài thêm 1 giờ …

• Một hay nhiều trung tâm tham giaThử nghiệm đa trung tâm: cho phép nhanh

chóng thu thập đủ số BN cần

113

3. Đối tượng NC

3 điều kiện tiên quyết giúp xác định BN sẽ thu nhận :• Là BN của bệnh đang tìm cách điều trị • Tập hợp thành một nhóm xác định• Đảm bảo « điều khoản nước đôi » (clause

d’ambivalence)

tất cả BN vào NC có thể nhận 1 trong 2 can thiệp ngẫu nhiên cái nào cũng được

114

Định nghĩa tiêu chuẩn nhận vào đầu tiên = có được nhóm BN của bệnh lý

đíchĐịnh nghĩa tiêu chuẩn loại ra

« điều khoản nước đôi » : mọi BN có thể nhận can thiệp nào cũng được

Ví dụ : so sánh điều trị ngoại với điều trị nội khoa Mọi BN được chọn phải có khả năng chịu được

gây mê như nhau.Sau đó thì dùng PBNN để quyết định người nào

nhận loại can thiệp nào.

115

4. Những điều trị

• Cửa sổ điều trị có BN sẵn có nhiều điều trị (cao huyết áp, bệnh khớp,…)khi tiến hành « cai thuốc » (= wash-out) cai thuốc cho họ, không để họ gặp tổn hại

• Xác định liều thuốcđiều chỉnh theo cân nặng, chức năng thận, sự dung nạp, các chỉ số sinh học ( créatinémie, men gan,…)

• Xác định điều trị kết hợp được phép và bị cấm

116

5. Tiêu chuẩn đánh giá

Một cái duy nhất (kết quả chính) có đặc điểm• đơn (sự lành sẹo của một vết loét xác nhận bằng nội soi,…)

hoặc đa dạng (ca nhôi máu mới quan trọng : nhồi máu cơ tim, tử vong do bệnh tim mạch, tai biến mạch não)

• Trực tiếp (nếu có thể) có giá trị giải thích hiển nhiên do tác dụng điều trị

• Khách quan (định lượng sinh học cung cấp bởi một máy đo)

117

THÍCH ĐÁNG (trả lời đúng vào vấn đề đặt ra)

CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG (tỉ lệ chết,

tỉ lệ bệnh,...)

ĐƯỢC mọi thầy thuốc CHẤP NHẬN

Phải dễ dàng đo được, không sai số nhiều, nhạy với thay đổi dù nhỏ của hiện tượng, làm lại nhiều lần được.

Không phải luôn luôn làm được (nếu là)… Thang đo trầm cảm trong Tâm Thần học,

chỉ số indice algo-fonctionnel trong bệnh học khớp,

Thang đo hiển thị đồng dạng (EVA échelle visuelle-analogique).

Nb: đồng hóa độ mạnh của cảm giác, cảm xúc không thấy được thành độ dài của 1 đoạn thẳng, độ lớn của một hình tháp nhìn thấy được.

118

6. Phân tích thống kê

• Phương pháp thống kê sẽ được sử dụng phải được nói rõ trong đề cương

tại sao?vì sẽ tính cỡ mẫu của nghiên cứu (số BN cần thu nhận) dựa trên phương pháp thống kê đó.ví dụ : test de Student / Mann Whitney

• Việc phân tích phải giữ đúng nhóm đã được chỉ định do kết quả PNNN, có tên là

«phân tích kiểu ITT»Intention to treat

119

Phân tích kiểu ITT

Ngay cả khi chúng ta biết chắc 1 BN lúc đầu được PPNN vào nhóm T nhưng đã không theo điều trị của nhóm T, chúng ta vẫn tính kết quả của BN này vào nhóm T.

Tại sao ? Vì đó chính là thực tế sẽ xảy ra. Nếu một thuốc được kê toa cho 1 BN và người này không dùng thuốc, thì trường hợp này cũng phải được tính vào phần không hiệu quả của thuốc cho cả nhóm !

Chú thích phân tích sự tuân thủ rất quan trọng đối với công ty dược vì những lý do thương mại.

120

7. Các nhận định thực hành

Cũng phải nói rõ trong đề cương :

Công việc phải làm khi xuất hiện 1 biến cố gây tranh luận. (đôi khi phải giải mã nhóm)

Nhà tài trợ : thông thường là công ty dược

Nhà nghiên cứu : bác sĩ, chuyên viên

Nhà sinh thống kê nghiêm túc chặt chẽ, biết về bối cảnh bệnh học.

121

Tôn trọng luật GCP Thực hành tốt nghiên cứu LS

• Nhà nghiên cứu đủ trình độ

• Việc thu nhận mẫu đầy đủ và đều đặn

• Các nhân viên y tế được thông tin rõ ràng

• Việc thu thập số liệu ở nhiều cơ sở y tế khác nhau nhưng theo cùng một cách chuẩn hóa về máy móc, kỹ thuật...

• Thông tin định kỳ giữa các bên liên quan.

122

• Có một Trung tâm điều phối hoạt động 24/24 giải đáp mọi thắc mắc liên quan NC dù là của một kỹ thuật viên hay điều dưỡng!

• Trung tâm này quản lý mọi bộ phận tổ chức NC. Trung tâm này chịu sự kiểm tra của một ủy ban giám sát gồm những chuyên viên NC nhưng không thuộc về NC này .

123

RCT: ưu điểm1. Không sai lệch (loại mọi gây nhiễu đã biết hay chưa biết) vì PVNN «quân bình» yếu tố gây nhiễu trong các nhóm.

2. Loại được tác động của thời gian vì mọi nhóm đều chịu tác động của thời gian như nhau.

3. Ít có dữ liệu trống vì mọi BN phải theo một cùng một đề cương.

4. Khi phân tích không cần dùng mô hình toán học vì kết quả NC chính chỉ có 1 biến số duy nhất và được định nghĩa rõ ràng.

5. Là cách NCKH có y đức vì cho phép tìm ra bằng chứng với số BN trong nghiên cứu nhỏ nhất.

6. Là cách NCKH có kết quả « dùng làm bằng chứng» của thuốc NC vì không để một hoài nghi nào từng đặt ra cho những thiết kế khác.

RCT = thiết kế nghiên cứu mạnh nhất

124

Khi nào một thử nghiệm không nhóm chứng được chấp thuận :

1. Không có điều trị tạm sử dụng và2. Tiên lượng bệnh rất xấu và3. Được biết không có tác dụng phụ đáng kể và4. Được biết lợi ích của điều trị mới không nhỏ

và5. Có bằng chứng đủ mạnh để kết quả được

chấp thuận trong trường hợp NC thành công.

5 tiêu chuẩn này phải đồng thời có mặt.

1 à 5 : áp dụng trong NC của Hill (1948, lao phổi)

Nếu có đồng thời :

125

VĂN BẢN THAM KHẢO

dùng trong giám sát NC

126

CHUẨN CONSORT

CONsolidated Standard Of Reporting Trials

Sự tập hợp những tiêu chuẩn liên quan đến bài báo cáo kết quả nghiên cứu LS

Mục đích : tạo thuận lợi cho việc phê bình y văn và giải thích RCT bằng cách hướng dẫn cách cải thiện chất lượng cách viết báo về thử nghiệm.

127

CHUẨN CONSORT

TẠI SAO ? Vì qua bài báo thấy :- Nghiên cứu RCT bỏ sót không làm (việc đánh

giá có thực hiện theo « kiểu mù » không ? Có đặt ra tiêu chuẩn thay thế không? Có tính cỡ mẫu không ? …)

- Nghiên cứu không chính xác (nhóm bệnh nhân bị loại ra, không làm phân tích kiểu « intention to treat », …)

- Có làm nhưng không làm đúng cách (phân nhóm ngẫu nhiên, phân bổ điều trị, …)

128

CHUẨN CONSORT

• RCT không thể được đánh gía đúng và đủ nếu không có thông tin về phương pháp thực hiện trong giai đoạn thiết kế và phân tích nghiên cứu.

• DerSimonian và cộng sự đã phân tích 67 RCT đăng tải từ T7/1979 đến 1/6/1980 trong – The Lancet– New England Journal of Medicine – British Medical Journal – Journal of the American Medical Association

• Và họ tìm ra 11 mục quan trọng trong xây dựng và phân tích nghiên cứu

129

CHUẨN CONSORT

• Căn cứ vào 11 mục : – 56% bài báo đã thông tin rõ , – 10% bài báo đề cập một cách mơ hồ,– 34% không hề đề cập đến.

130

CHUẨN CONSORT

• Phân tích thống kê :– 80% có báo cáo về phương pháp thống kê sử

dụng, và có chia nhóm điều trị ngẫu nhiên,

tuy nhiên – Chỉ 19% là mô tả cách chia nhóm ngẫu nhiên

làm như thế nào.

131

CHUẨN CONSORT

• 79% có nói về số mất dấu• 64% có tỉ lệ tuân thủ điều trị • 57% có thu nhận BN trước khi phân nhóm điều trị • 37% có nói về tiêu chuẩn nhận vào• 55% có nói BN không biết mình thuộc nhóm điều trị nào • Chỉ 30% bài nói BS không biết BN thuộc nhóm điều trị nào khi

đánh giá kết quả• 12% có bàn về sức mạnh thống kê là xác suất phát hiện hiệu

quả điều trị khi điều trị thực sự có hiệu quả

132

CHUẨN CONSORT

• Tỉ lệ bài có 11 mục theo 4 tạp chí được khảo sát : – New England Journal of Medicine : 71% – Journal of the American Medical Association : 63% – British Medical Journal : 52%– The Lancet : 46%

• Những tỉ lệ này rõ ràng khác nhau (P < 0.001). • Chúng tôi khuyến nghị ban biên tập báo cải

thiện chất lượng bài báo bằng cách gửi tác giả bảng kiểm của các mục quan trọng để sử dụng.

133

CHUẨN CONSORT

• Bảng kiểm : 22 mục– Để tránh sai lệch trong ước lượng hiệu quả điều

trị

tính giá trị và tính lý luận vững chắc của các kết quả

• Quy trình : sơ đồ dòng chảy– Theo dấu mỗi cá nhân tham gia vào RCT

134

1

135

CHUẨN CONSORT827 patients

randomly allocatedto treatment

414 allocated to heparin-coatedstent implantation

399 with successful implantation14 did not receive stent as planned

No lesion (n=1)Predilation failure, treated withCABG (n=2)Lesion could not be crossed,treated with PTCA (n=7)Non-heparin-coated stent (n=4)CABG (n=1)

0 lost to follow-up

413 included in the analysis1 excluded (no lesion)

410 included in the analysis3 excluded (no lesion)

413 in main analysis1 excluded (no lesion)

410 in main analysis3 excluded (no lesion)

413 allocated to standard PTCA353 with successful PTCA

60 did not receive PTCA as plannedNo lesion (n=3)Bailout stent (n=55)PTCA failure, treatedwith CABG (n=2)

0 lost to follow-up

827 patientsrandomly allocated

to treatment

414 allocated to heparin-coatedstent implantation

399 with successful implantation14 did not receive stent as planned

No lesion (n=1)Predilation failure, treated withCABG (n=2)Lesion could not be crossed,treated with PTCA (n=7)Non-heparin-coated stent (n=4)CABG (n=1)

0 lost to follow-up

413 included in the analysis1 excluded (no lesion)

410 included in the analysis3 excluded (no lesion)

413 in main analysis1 excluded (no lesion)

410 in main analysis3 excluded (no lesion)

413 allocated to standard PTCA353 with successful PTCA

60 did not receive PTCA as plannedNo lesion (n=3)Bailout stent (n=55)PTCA failure, treatedwith CABG (n=2)

0 lost to follow-up

136

137

CHUẨN CONSORT

Tựa và tóm tắt • Mục 1 Mô tả phương pháp chia nhóm ngẫu

nhiên để nhận loại điều trị (ví dụ, “chia nhóm ngẫu nhiên,” “ngẫu nhiên ,” hoặc “phân phối ngẫu nhiên vào 2 nhóm”)

Dẫn nhập Cơ sở nghiên cứu • Mục 2 Mô tả cơ sở thúc đẩy tiến hành nghiên

cứu và những luận cứ khoa học ủng hộ.

138

CHUẨN CONSORT

Phương pháp 3-12 Đối tượng • Mục 3 Mô tả những điều kiện phải có để có một đối tượng đủ

tiêu chuẩn và những nơi nào có đối tượng để thu thập dữ liệu. Can thiệp • Mục 4 Cung cấp chi tiết chính xác về các can thiệp sẽ áp dụng

cho mỗi nhóm và những can thiệp này trên thực tế sẽ làm như thế nàovà khi nào.

139

CHUẨN CONSORT

Phương pháp 3-12 Mục tiêu • Mục 5 Phát biểu giả thiết nghiên cứu và các mục tiêu đặc hiệu. Kết cuộc• Mục 6 Phát biểu những tiêu chuẩn đánh giá chính và phụ, và nếu

có làm, thì cho biết những phương pháp đã sử dụng để cải thiện chất lượng các phép đo (ví dụ: đo lập lại, huấn luyện điều tra viên).

Cỡ mẫu • Mục 7 Mô tả cách tính cỡ mẫu, và nếu có làm, thì giải thích cách

phân tích giữa kỳ, và các quy tắc quyết định dừng nghiên cứu.

140

CHUẨN CONSORTPhương pháp 3-12 Phân nhóm ngẫu nhiên Cách tạo chuỗi-phân-nhóm-ngẫu-nhiên • Mục 8 mô tả cách xây dựng chuỗi phân nhóm ngẫu nhiên,

trong đó gồm cả chi tiết của bất cứ tiêu chuẩn chặt chẽ nào về chọn mẫu (vd: theo blocs, theo tầng).

Cách bảo mật nhóm ngẫu nhiên được phân • Mục 9 Mô tả cách sử dụng chuỗi phân nhóm ngẫu nhiên (vd:

sử dụng bao thư có đánh số, tổng đài điện thoại), bằng cách nói rõ mã-nhóm-được-phân vẫn bảo mật cho đến khi tiến hành loại can thiệp được chỉ định.

Triển khai • Mục 10 Nói rõ ai thực hiện viêc phân nhóm ngẫu nhiên, ai

tuyển nhận bệnh nhân, ai chỉ định bệnh nhân nào vào nhóm nào.

141

CHUẨN CONSORT

Phương pháp 3-12 Che dấu loại can thiệp • Mục 11 Mô tả cách làm để BN, người tiến hành can thiệp,

người đánh giá kết cuộc và người phân tích số liệu đều không thể biết loại can thiệp thực sự nào là của nhóm nào. Nếu đúng như thế, mô tả làm sao chứng minh việc che dấu này đã thành công như công bố.

Phân tích thống kê • Mục 12 Mô tả phương pháp phân tích thống kê để so sánh kết

cuộc của 2 nhóm, cũng như phương pháp phân tích bổ sung, ví dụ phân tích theo cac phân nhóm, và phân tích đa biến để có kết quả hiệu chỉnh.

142

CHUẨN CONSORTKết quả 13-19Sơ đồ dòng chảy• Mục 13 sự giảm dần số người tham gia sau mỗi giai đoạn (sơ đồ nhất định

phải có). Đối với mỗi nhóm, cho biết số được nhận can thiệp đúng theo nhóm đã phân, số được theo dõi đến cuối nghiên cứu, số được đưa vào phân tích theo mục tiêu chính. Mô tả số trường hợp nghiên cứu không theo đúng đề cương và nói rõ nguyên do.

Tuyển nhận • Mục 14 cho biết thời điểm bắt đầu tuyển nhận và thời gian theo dõi. Đặc điểm cơ bản • Mục 15 cung cấp đặc điểm lâm sàng và dân số học cơ bản của mỗi nhóm.

143

CHUẨN CONSORT

Kết quả 13-19 Số được phân tích • Mục 16 cung cấp mẫu số đi vào từng mỗi phân tích

riêng cho mỗi nhóm và cho biết có phân tích theo kiểu ITT (intention de traiter) không. Mỗi khi có thể nên trình bày kết quả dưới dạng số tuyệt đối (vd: 10/20 thay vì 50%).

Kết quả và đánh giá • Mục 17 trong mỗi nhóm, trình bày kết quả theo CE

chính và phụ, bao gồm độ lớn của kết quả và mức chính xác của kết quả này (vd: KTC).

144

CHUẨN CONSORT

Kết quả 13-19Phân tích bổ sung • Mục 18 để nói lên tính đa dạng của kết quả, cần trình

bày tất cả những phân tích nào đã làm, bao gồm những phân tích phân tầng và đa biến, cho biết phân tích nào đã dự kiến theo đề cương, phân tích nào mới phát sinh nhằm mục đích giải thích.

Tác dụng bất lợi • Mục 19 mô tả mọi biến cố bất lợi quan trọng và tác dụng

phụ trong mỗi nhóm.

145

CHUẨN CONSORT

Bàn luận 20-22 Giải thích • Mục 20 phát biểu ý nghĩa của kết quả, có đối chiếu với giả thiết

nghiên cứu, có xem xét sai số hệ thống và sự không chính xác của dữ liệu, có dự phòng sai lầm do thực hiện nhiều loại phân tích và đo lường nhiều loại kết cuộc khác nhau.

Khái quát hoá • Mục 21 bàn luận giá trị bên ngoài của kết quả nghiên cứu. Tổng kết • Mục 22 đưa ra một giải thích tổng thể về kết quả tìm được có

đối chiếu với những bằng chứng khoa học hiện tại.

146

Phần II

Đặc điểm của các

tiêu chuẩn đánh giá (CE)

147

II.1. Các loại CE1. KHÁCH QUAN• Định tính vd - sống-chết : CE tốt nhất - biến cố mới có/không - đổi màu của một chất thử - khỏi bệnh hoàn toàn sau 1 năm.• Thứ tự vd - GĐ NYHA sau nhồi máu cơ tim: I,II,III,IV - phân loại quốc tế về Tàn phế• Định lượng (đại lượng khách quan) - đường huyết lúc đói (mmol/l) - cân nặng (kg) hay cân nặng/(chiều cao)² - thời gian khỏi bệnh (tháng) - đường kính động mạch vành (mm)MỘT NGHĨA DUY NHẤT : chính xác, đúng đắn

Không có thứ tự giữa các giá trị

148

2.CHỦ QUAN• Định tính .- cảm giác đau biến mất: đúng/sai

- đọc phim phổi : +, +/- , - - đổi màu của thuốc thử

• Thứ tự - thang hiển thị đồng dạng

- sự cải thiện khả năng - tình trạng dinh dưỡng

• Định lượng – số giờ ngủ ban đêm

- số đo huyết áp - lương tiêu thụ thức ăn 1 ngàyBiến thiên nội tại rộng

Nên cần đo TÍNH TIN CẬY của CENhằm : TĂNG ĐỘ CHÍNH XÁC CỦA KÊT QUẢ

149

Cách chọn CE

3 đặc điểm:

• Giá trị nội tại của CE : tính đúng và tính chính xác

• Về mặt y học : tính tin cậy, tính nhạy, tính đặc hiệu

• Về mặt thực hành : chấp nhận được, dễ làm và ít tốn kém

150

Cách chọn CE

Giá trị nội tại của CE:• Tính đúng : số đo gọi là đúng khi cho thấy

giá trị thật của đại lượng muốn đo(tính đúng của một cái cân)

• Tính chính xác/đáng tin : số đo gọi là chính xác khi lập lại nhiều lần trên cùng 1 đối tượng thì các kết quả đo khác nhau rất ít

(tính đáng tin của một cái cân)

151

II.2. Tính đáng tin của một số đo định tính

Ví dụ điển hình

Đọc phim X quang của 2 chuyên viên khác nhau, trả lời độc lập: kiểm định 100 phim

Chuyên viên I

+ - +/-

Chuyên viên 2

+ 50 0 5 55

- 5 20 10 35

+/- 5 0 5 10

60 20 20 100

Giảit thích lam giải phẫu bệnh lý : thực tế, các chuyên viên cố định nghĩa các tiêu chuẩn để chuẩn hóa kết quả (NC ở Châu Âu;2002)

152

0

50 20 5concordance observée : 0.75

10042.0

concordance aléatoire : 0.42100

Colonne * Ligne 60*55 : : 33.0

100 10020*35

: 7.0100

do

H

p

p

0

20*10uteux : 2.0

100 --------

42.0

Cohen's K coefficient

0.7

1H

H

p pK K

p

5 0.42

0.57 modeste 1 0.42

Expert 1

+ - +/-

Expert 2 + 50 0 5 55

- 5 20 10 35

+/- 5 0 5 10

60 20 20 100

153

Très mauvais mauvais médiocre modeste bon très bon

|--------|--------|--------|--------|--------|--------|0.800 10.20 0.40 0.60

K

MỨC THỐNG NHẤT

Nếu số K thấp (<0.4) nhiều chuyên viên cần ngồi lại thống nhất cách đo CE.

• Việc đánh gía sẽ mất nhiều công hơn• Phải thu thập nhiều BN hơn phải tránh dùng loại CE nếu có thể

154

II.3.Tính tin cậy của một số đo định lượng

Số đo kém chính xác có thể gây ra :1. Sai số chọn lọc

thu nhận BN «không đáng» gọi là bệnh(vd. Bệnh nhân cao HA có HATT 160mmHg)chỉ đo 1 lần : không tốtphải đo 3 lần và lấy số trung bình

2. Cỡ mẫu TĂNG THÊMVí dụ: chúng ta phải thu thập 60 BN cho 1 nghiên cứuNếu R=0.70 nghĩa là CE chỉ chính xác 70% Nên phải tính lại cỡ mẫu n=60/0.70=85.7, làm tròn 86 BN

PHẢI NGHIÊN CỨU THÊM 26 NGƯỜI, KHÔNG Y ĐỨC!

155

II.3.Tính tin cậy của một số đo định lượng

Tính đúng : • So lại cho chuẩn với phương pháp tham chiếu

• hồi quy tuyến tính• khoảng dự báo sự sai biệt

sai biệt +/- 1.96 *Sd

Tính chính xác : • Việc xác định sai số đo lường chỉ làm được bằng cách làm lại nhiều lần

• xác định hệ số biến thiên CV, < 5-10%• Xác định hệ số tương quan cùng-lớp (intra-classe)

156

Ví dụ

5 sujets avec répétition de la mesure : n=5, k=2. sujet N° X1 X2 Ti Ti² di di² 1 5 6 11 121 -1 1 2 4 6 10 100 -2 4 3 8 9 17 189 -1 1 4 7 6 13 169 1 1 5 5 3 8 64 2 4 Tj 29 30 TG=59 743 -1 11

x² 179 198

157

Source de variation SCE ddl Variance Inter Sujets 2 2/ /i GT k T nk n-1 2 2

a eks s

Intra Sujets par différence n(k-1) 2es

Totale 2 2 /Gx T nk nk-1

SC intra sujets = SCT – SC inter sujets

2 2 2 2 2 2/ / / /G i G ix T nk T k T nk x T k

pour k=2,

2

2

12( 1)

i

e

ds

n k

2 (Var intersujets Var intrasujets) /as k

158

2

2 2

coefficient de corrélation intraclasse

Var intersujets

Var intersujets Var intrasujetsa

a e

s

s s

: il est d’autant meilleur que proche de 1

2

2 2

/ 1 ( 1)a

k ka e

s k

s s k k

159

Source de variation SCE ddl Variance

Inter sujets 2 2 743 59²/ / 23.4

2 2*5i GT k T nk 4 5.85

Intra sujets 28.9 23.4 5.5Tt ES 5 1.1

Totale 2 2 59²/ 179 178 28.9

2.5Gx T nk 9

2

2 2

2.375 2.3750.683

2.375 1.1 3.475a

a e

s

s s

=0.683 imprécision de 1-0.68=0.32=32%

2

2

(Var intersujets Var intrasujets) /

(5.85 1.1) / 2 4.75 / 2 2.375

a

a

s k

s

160

Tăng tính chính xáclàm sao để tăng R? hãy bình quân các số đo

k k

comment augmenter R ? en moyennant plusieurs mesures.

, si je veux une précision de 85% =0.85 1 1

1 0.85 0.32 * * 2.667 3 mesures

1 0.68 0.15

1.1erreur relative

k

k

e

k

k

k

s

m

0.1776 17.76%5.9

161

6 points 12 points

2n

R : hệ số tương quan giữa 2n điểm

Intègre

1) Tương quan giữa các điểm

2) tính gần đúng proximité à la droite identité

Mối liên hệ giữa hệ số tương quan r và hệ số tin cậy R

r = (Cross-Product) hệ số tương quan Pearson

R = (Intra-class) hệ số tương quan Pearson = Realibility coefficient

1 1

2 2

x SD

x SD

2

2 2 2 1 21 2 1 2

22 2 1 2

1 2

( )( )

2( )

2

x xSD SD SD SD r

Rx x

SD SD

x1

x2x 1

= x 2

Fixed levels

(2 raters)

162

Phần III

Phân tích thống kê

nghiên cứu giai đoạn III

163

• Định nghĩa « giả thuyết không » H0 và « giả thuyết can thiệp » H1

• Tính giá trị một test thống kê dựa vào các số liệu của mẫu nghiên cứu

• Ta tính xác suất đạt được giá trị quan sát cho thống kê này nếu « giả thuyết không » là đúng trong dân số NC

Test thống kê

H0: điều trị không hiệu quả

H1: điều trị có hiệu quả

164

Ví dụ :

πA : tỷ suất thành công thực sự với điều trị AπB : tỷ suất thành công thực sự với điều trị B=> δ = πA - πB : khác biệt thực tế

PA : tỷ suất thành công quan sát với điều trị APB : tỷ suất thành công quan sát với điều trị B=> d = PA - PB : khác biệt quan sát

Giá trị P: khả năng quan sát một khác biệt d nếu « giả thuyết không » đúng

BA

BA

H

H

ππ:

ππ:

1

0

165

Giá trị quyết định cho khả năng P có thể được định tùy ý : α

P ≤ α: bác bỏ giả thuyết không P > α: không bác bỏ giả thuyết không

Ngay cả khi “giả thuyết không” là đúng, vẫn có một nguy cơ bác bỏ “giả thuyết không”

Sai lầm loại I: α= test size, độ đặc hiệu

KQ dương tính giả: cho rằng có 1 sự khác biệt trong khi sự khác biệt thực sự trong tác dụng thuốc là bằng 0 (xảy ra trong 5% các NC không có sai số nếu α=0.05)

166

Ngay cả khi “giả thuyết không” là không đúng (A ≠ B ) vẫn có nguy cơ quan sát được một khác biệt d có thể dẫn tới P > α và như vậy một nguy cơ thất bại trong việc bác bỏ “giả thuyết không”

Sai lầm loại II : β

KQ âm tính giả: cho rằng không có sự khác biệt trong khi sự khác biệt tiền định trong tác dụng điều trị là hiện hữu (xảy ra trong 20% các NC không có sai số nếu như

β=0.20)

Power - Độ mạnh: là khả năng mà test thống kê phát hiện được một sự khác biệt với cỡ mẫu cho sẵn Power = 1- β

167

Thực tế (ko thể biết):

Quyết định của ta:

Bác bỏ H0 Ko bác bỏ H0

H0 là đúng Sai lầm loại I (α)(False positive)

Ko sai lầm

H1 là đúng Ko sai lầm(Power 1-β)

Sai lầm loại II (β)(False negative)

Power: 1- β là khả năng 1 test sẽ phát hiện được 1 kết quả có ý nghĩa thống kê, với một sự khác biệt thực sự ở mức độ nhát định giữa các thuốc.

Các KQ không có ý nghĩa thống kê:Không đủ chứng cứ để tuyên bố rằng các dữ liệu quan sát được không phải do ngẫu nhiên

168

Kết quả là biến nhị giá• Bảng ngẫu nhiên: tần số quan sát

Test về sự độc lập: nếu thuốc không có ảnh hưởng lên sự đáp ứng, ta sẽ chờ đợi 1 tỷ lệ đáp ứng như nhau giữa 2 nhóm (si le traitement n’a pas d’impact sur la réponse, on s’attend a observer la même proportion de réponse dans les deux groupes)

Ko đáp ứng Đáp ứng Tổng

Thuốc A a b a+b

Thuốc B c d c+d

169

• Giả thuyết không– Sự độc lập của thuốc với biểu hiện đáp ứng– Tỷ lệ đáp ứng với thuốc A cũng giống với thuốc

B A = B

• Dưới H0:

– Khả năng có 1 đáp ứng :

– khả năng không có đáp ứng:

n

cap

n

dbp

1

170

• Dưới H0, các tần số mong đợi là

Nếu H0 là đúng trong dân số thì tần số quan sát và tần số mong đợi không quá khác nhau

Không đáp ứng

Đáp ứng Tổng

Thuốc A (a+b)xp (a+b)x(1-p) a+b

Thuốc B (c+d)xp (c+d)x(1-p) c+d

171

Giả thuyết:

Test thống kê:

Luật dưới H0:

Quy tắc quyết định:

BA

BA

H

H

ππ:

ππ:

0

0

A

AOX

22 với attendue fréquence:

observée fréquence:

A

O

21

2 χ~X Test chi-bình phương

α valeurPH siRejet 0

172

• Ví dụ:– KQ điều trị A (NA=50): 26 đáp ứng

– KQ điều trị B (NB=50): 12 đáp ứng

= 0.05; = 0.20

Tần số quan sát Tần số mong đợi

Ko đ/ư.

Đ/ư. Tổng Ko đ/ư. Đ/ư. Tổng

Thuốc A 26 24 50 19 31 50

Thuốc B 12 38 50 19 31 50

32.8

31

3138

19

1912

31

3124

19

1926 22222

X

Giá trị P = 0.0039

173

• Không những chỉ test giả thuyết, ta còn tính – Ước lượng hiệu quả điều trị: B- A

– Một cách kiểm soát độ chính xác cho ước lượng này, như ví dụ sau đây dưới dạng khoảng tin cậy cho ước lượng B-A

28.024.052.050

12

50

26 AB pp

)462.0,098.0(

50

24.0124.0

50

52.0152.096.124.052.0

112/α1

B

BB

A

AABA n

pp

n

ppzpp

174

Ghi chú:– Test dựa trên sự phỏng chừng bình thường (une

approximation normale)– Nếu tần suất mong đợi < 5: test Fisher

175

Trường hợp một biến liên tục

Kết cục:

Biến liên tục có phân phối bình thường:

A : Y ~ N(μA, σ2) => mẫu :

B : Y ~ N(μB, σ2) => mẫu :

Giả thuyết :

Test thống kê :

Luật dưới H0 :

Quy tắc đưa quyết định:

111211 ,,, nyyy

222221 ,,, nyyy

BA

BA

H

H

:

:

0

0

21

21

11

nns

yyt

2

11

21

222

211

nn

snsns với

221~ nntt

21,221,20 2121ousiRejet nnnn ttttH

α valeurPH siRejet 0

Test t

176

• Ví dụ:– Các kết quả của thuốc A (NA=30): trung bình: 65.8

độ biến thiên: 6.24

– Các kết quả của thuốc B (NB=24): trung bình: 67.4

biến thiên: 5.07

= 0.05; = 0.20 72.5

22430

07.512424.6130

s

44.2

241

301

72.5

8.654.67

obst

Giá trị P = 0.018

177

• Ngoài test giả thuyết, ta còn cần tính:

– Ước lượng hiệu quả điều trị B-A

– Một cách kiểm soát độ chính xác cho ước lượng này, như ví dụ sau đây dưới dạng khoảng tin cậy cho ước lượng B-A

6.18.654.67 AB YY

91.2,28.024

1

30

172.5501.28.654.67

1122/α1,2

BAnnAB nn

stYYBA

178

• Với mỗi BN mà ta muốn quan sát trong một thời gian cho tới khi có 1 sự kiện :

Chọn ngẫu nhiên Sự kiện quan tâm

Vd: tử vong, tiến triển

• Sống sót – Overall survival (sự kiện quan tâm = tử vong)

• Thời gian tới khi bệnh tiến triển – Time to progression(sự kiện quan tâm = sự tiến triển bệnh)

• Sống sót không bị bệnh tiến triển - Progression-free survival (sự kiện quan tâm = bệnh tiến triển hoặc tử vong)

• …

Trường hợp một biến liên tục

179

• Nhưng thực tế ta thấy:

Bắt đầu NC Phân tíchNhận vào Đi theo Follow-up

Bệnh nhân 1Bệnh nhân 2Bệnh nhân 3…

Bệnh nhân n

BN bỏ nghiên cứu !

BN vẫn chưa có một sự kiện nào vào thời điểm phân tích

Một số dữ liệu còn bị « kiểm duyệt » (censuré)

180

• Như vậy với mỗi BN mà ta quan sát :

Nói chung ta đặt giả thiết rằng sự phân phối về thời gian sống sót là độc lập với thời gian của sự kiểm duyệt en général on fait l’hypothèse que la distribution des temps de survie est indépendante de celle des temps de censure.

iii

iii

ctI

ctx

,min

censure la àjusqu' temps

évenementl' àjusqu' temps

ic

tiavec

181

• Chức năng sống sót: là khả năng còn sống sót vào thời điểm t

• Hàm số về sự rủi ro (Fonction de hazard): được xem như một tỷ lệ tử vong đột ngột mặc dù đã sống sót đến thời điểm t

)()( tTPtS

t

tTttTtPt

t

0

lim)(

182

Ước số Kaplan-Meier về chức năng sống:

ttj j

j

jn

OtS

:

1)(ˆ

là các thời gian theo thứ tự phân biệt

là số BN nguy cơ theo thời gian

là số sự kiện quan sát theo thời gian

Time

S(t)

Jttt 210

jn

jO

où

183

Ví dụ: Các quan sát (+ : censuré)

12, 15 16+, 30, 35, 41+, 43+, 50, 52, 60+Thời gian

Số BN nguy cơ

Số sự kiện

Nguy cơ của sự kiện

Tỷ lệ BN sống sót

Khả năng sống sót

0 10

12 10 1 1/10 9/10 9/10=0.9

15 9 1 1/9 8/9 8/9x0.9=0.8

16 8 0 0 1 1x0.8=0.8

30 7 1 1/7 6/7 6/7x0.8=0.69

35 6 1 1/6 5/6 5/6x0.69=0.58

41 5 0 0 1 0.58

43 4 0 0 1 0.58

50 3 1 1/3 2/3 2/3x0.58=0.39

52 2 1 1/2 1/2 1/2x0.39=0.20

60 1 0 0 1 0.20

184

Test Logrank

• Test (không tham số) thường được dùng nhất để so sánh 2 đường cong sống sót

• Test mạnh nhất trong trường hợp các rủi ro có tỷ lệ

• Đôi khi còn gọi là Test Mantel-Cox

)()(:

)()(:

211

210

tStSH

tStSH

groupegroupe

groupegroupe

185

Mô hình Cox

• Mô hình hồi quy (bán tham số semi-paramétrique) về hàm số rủi ro

• Mô hình về « các rủi ro có tính tỷ lệ »

– vecteur các biến số giải thích được– vecteur của hệ số hồi quy– hàm số rủi ro nền

ZtZt exp)(0

),,( 1 pZZZ

)(0 t

186

• Cân nhắc trường hợp một biến giải thích được (thuốc điều trị):

BN trong nhóm điều trị chuẩn (x=0):

BN trong nhóm điều trị nghiên cứu (x=1):

Hệ số rủi ro:

)(λ0λ 0 tzt

exp)(1 0 tzt

)exp(

)(

)exp()(

0

1

0

0

t

t

zt

ztHR

187

Ví dụ: NC ngẫu nhiên GĐ III về Cisplatin kết hợp hoặc không với Raltitrexed ở BN ung thư phổi Malignant Pleural Mesothelioma (JCO 23(28); 6881-6889, 2005 ) 

188

Kỹ thuật suy luận thống kê

Điểm kết : dữ liệu nhị biến hay dạng phân nhóm• Exact tests hay chi-square test• Mô hình hồi quy logistique, …

Điểm kết : dữ liệu liên tục• Test t – ANOVA/ANCOVA• Mô hình hồi quy tuyến tính, …

Điểm kết : các dữ liệu về sự sống sót• Ước số Kaplan-Meier về các đường cong sống sót• Logrank test• Mô hình hồi quy Cox với các rủi ro có tính tỷ lệ, …

189

Phần IV

Sức mạnh NC,

Cỡ mẫu

RCT giai đoạn III

190

IV.1. Cần bao nhiêu BN cho nghiên cứu LS ?

• Tùy thuộc vào– Mục tiêu – thiết kế NC– Kết điểm (nhị biến, liên tục, thời gian tới 1 sự kiện,…)– Kích cỡ của tác động trong nhóm chứng

– Độ lớn của sự khác biệt mà ta muốn phát hiện (khả năng phát hiện tối đa - most critical to identify)

– Các yêu cầu thống kê học về sai lầm loại I và II (cỡ mẫu và độ mạnh)

– Yếu tố ngoại • Khả năng của BN, nguồn lực tài chính, khả năng thuốc điều trị, …

191

Công cụ tính toán

1. Ý nghĩa lâm sàng (mức chênh lệch KQ)

• Giảm tỉ lệ chết sau 1 năm bớt 5%

• Giảm HA tâm thu trung bình bớt 20mmHg

• Tăng HDL-Chol thêm 10 mg/dl sau 2 năm điều trị.

2. ngưỡng ý nghĩa thống kê thông thường = 0.05

192

Phân phối của mức Phân phối của mức chênh lệch KQ (T-C), chênh lệch KQ (T-C), nếu sự thật T=C nếu sự thật T-C = ∆ tính trung bình tính trung bình

IV.2.Khái niệm sức mạnh NC

0

GIỚI HẠN

∆/2 Chênh lệch T-C

193

sức mạnh NC =

Xác suất gặp kết quả của Thử nghiệm có ý nghĩa thống kê nếu mức chênh lệch thực sự giữa 2 điều trị lớn hơn hoặc bằng Δ.

Nếu T-C ≥ Δ, thử nghiệm có 80% khả năng chứng minh mức chênh lệch

này (sức mạnh ≥ 80%)

194

IV.3. cỡ mẫu để so sánh 2 số trung bình (CE là biến liên tục)

Điều kiện : 2 nhóm và n ≥ 50Cơ sở tính toán Δ mức chênh lệch để có ý

nghĩa LS ngưỡng ý nghĩa thống kê 0.05

giới hạn của test t Student (Bảng Z) = 1.96 =1-β sức mạnh NC mong muốn 0.80

giới hạn của test t Student (Bảng Z) = 0.842

195

2

2 (1.96 0.84)²²T Cn n

phương sai (SD²) của CE

Khác biệt có ý nghĩa LS

196

Ví dụ:

Người ta muốn so sánh Dung tích thở ra tối đa mỗi giây (VEMS) dưới tác dụng của một thuốc hít trị suyễn mới (T).

T được cho là hiệu quả nếu nó tăng VEMS thêm 0.25l/sec so với điều trị chuẩn.

Thử nghiệm giai đoạn II đã tìm ra σ = 0.5 và vì thử nghiệm cần 1 sức mạnh NC 80%

Ta cần bao nhiêu BN?

197

Vậy cần 2 x 63 = 126 bn để thực hiện nghiên cứu.

8.62842.096.125.0

5.02

5.0σ;25.0

842.020.0β

96.105.0α

2

2

2

20

β1

2/α1

CT nn

z

z

Ta có

198

n càng lớn khi 1. Δ giảm : sự chênh lệch có ý nghĩa LS càng nhỏ,

càng cần nhiều BN để chứng minh.

2. σ² tăng cần phân tích tính tin cậy trước khi thiết kế

3. giảm : 1 câu hỏi duy nhất = 1 test TK duy nhất

4. tăng : Người ta càng muốn chắc chắn chứng minh được một chênh lệch có thật, càng cần nhiều BN

Chú ý:

199

Trong ví dụ,

Cần thu nhận 2 x 104 = 208 BN nếu muốn sức mạnh NC là 95% !

giới hạn z

80% 0.842

95% 1.64

90% 1.282

(0.5)²2 (1.96 1.64)² 103.7

(0.25)²Tn

200

• Để NC n bệnh nhân, ta cần đưa vào n/(1-l) với l là tỷ lệ mất theo dõi (lost to follow-up)

Ex: ta nghĩ « mất » 10% bệnh nhân, vậy ta cần:

220.5

50 2 * 1.960.25

2 *0.550 1.96

0.25

501.96

2* 21.96 2.5 0.54 0.29

1 71%

z

z

z

z

patients14010.01

126

• Giả sử rằng ta chỉ có thể nhận vào 50 trong mỗi nhánh NC. Muốn quan sát 1 sự khác biệt không ý nghĩa, thì độ mạnh của NC là bao nhiêu?

201

IV.4. cỡ mẫu để so sánh 2 tỉ lệ (CE định tính 2 giá trị)

Điều kiện 0.20 ≤ pT ≤ 0.80 nT≥25

0.20 ≤ pC ≤ 0.80 nC≥25

Cơ sở Δ=pT-pC

α=5% giới hạn Z =1.96 =1-β=80% giới hạn Z=0.842

2

1.96 2 (1 ) 0.842 (1 ) (1 )2 2

²

T C T CT T C C

T

p p p pp p p p

n

thu thập 2*nT BN

202

Ví dụĐiều trị chuẩn : thành công 25%.Nếu điều trị mới mang lại thành công 35%, Cần có sức mạnh NC =90% để chứng minh mức

chênh lệch 10% với =0.05

Δ=pT-pC = 0.35 - 0.25 = 0.10

203

Ta có

pT = 0.35, PC = 0.25 Δ=pT-pC = 0.35 - 0.25 = 0.10

282.110.0β

96.105.0α

β1

2/α1

z

z

30.02

35.025.0

2

CT pp

n > 439.4 thu thập 440 bn trong mỗi nhóm

2

2

10.0

65.035.075.025.0282.170.030.0296.1 Tn

204

Chú ý:

• Tính cỡ mẫu cho test chi-bình phương:• 0.20 pT, pC 0.80

• nT, nC lớn i.e ≥ 25 hay nx(1-p) ≥ 15

• Tính cỡ mẫu cho test exact de Fisher• Hiệu chỉnh liên tục Correction de continuité (Fleiss, 1980)

• Hiệu chỉnh dựa trên chuyển dạng arcsin√

2)1()1(

21

22

2

2

β12/α1 CCTTCTCT

T

ppppzpppp

z

n

205

Chỉ số lâm sàng

pT, pC là số đo nguy cơ = tỉ lệ kết cuộc mới trong 1 khoảng thời gian

pT=0.35

pC=0.25

DR = pT-pC chênh lệch nguy cơ tuyệt đối

DR/pC = chênh lệch nguy cơ tương đối

(0.35-0.25)/0.25=40% ~ nhóm T thêm 40% kết cuộc

RR = pC/pT = 0.25/0.35=0.71=1/1.40

nhóm T có kết cuộc gấp 1.4 lần nhóm C

206

RRR=1-RR=1-0.71=0.29

NTT=1/DR số bệnh nhân cần điều trị để thay đổi 1 kết cuộc

1/(0.35-0.25)=10

bằng cách điều trị 10 BN người ta tăng 1 trường hợp thành công.

207

Tỷ số chênh (odds ratio)

Ghi chú:

T

C

C

T

p

p

p

pOR

1

1

TT

TC

TTC

pORp

pp

pRRRpRRp

1

1

208

• Nói chung, tính cỡ mẫu dựa trên

)estimator(σestimation clinical)estimator(σ10 β12/α1 HH zz

H0H1

DR

lnRR

lnOR

2 1

n

12

n

2 1

1n

1 1 2 21 1

n n

1 2

1 2

1 1

n n

1 1 2 2

1 1

1 1n n

21 ππ DR

2

1

πlnln

πRR

1

2

2

1

π1

π1lnln

ππ

OR

209

IV.5. Cỡ mẫu để so sánh 2 đường cong sống sót (endpoint = time to event)

• Với kết điểm là sống sót và thời gian cho tới 1 sự kiện, thì số sự kiện là điều quan trọng Tiến theo 2 bước– Xác định số sự kiện yêu cầu (O)– Xác định số BN (N) và thời gian tuân theo cần thiết để

quan sát số sự kiện yêu cầu đó

• Số sự kiện được tính dựa trên:– Sự khác biệt điều trị đích– Ngưỡng α (tỷ lệ sai lầm do dương giả)– Độ mạnh (1 – β)

210

Assumption:– Sự sống sót của BN với điều trị i phân phối theo hàm

mũ với tham số λi

• λi : tỷ lệ tử vong tức thời trong nhánh điều trị i

211

Khác biệt điều trị đích:– Để so sánh tỷ lệ rủi ro trong 2 nhánh điều trị, chúng

ta định nghĩa tỷ lệ rủi ro như sau :HR = λnew / λstd

– Để lập kế hoạch, chúng ta cũng có thể công nhận sự khác biệt điều trị dưới dạng tỷ lệ sống sót ở 1 thời điểm cố định hoặc dưới dạng trung vị sống sót

HR = ln(Snew(T)) /ln( Sstd(T))

or HR = Medianstd / Mediannew

212

Thường cho tỷ lệ không có sự kiện ở một thời điểm nhất định hay trung thời gian vị sống sót survival time ở nhánh điều trị chuẩn và đích khác biệt dưới H1

1δor)()(:

1or)()(:

1

0

HRtStSH

HRtStSH

newstd

newstd

• Tổng số các sự kiện (mỗi nhánh) yêu cầu:

– 2- sided logrank test (1:1 trt allocation)

– Nếu α = 0.05 thì z1- α/2 = z0.975 = 1.96

– Nếu và β = 0.20 thì z1-β = z0.80 = 0.84

2

212/1

2

2212/1

)ln(

4

1

1

HR

zzor

HR

HRzzO

213

• Tổng số bệnh nhân cần thiết để quan sát lượng sự kiện cần thiết O (phương pháp Freedman) :

– Giả sử phân tích xảy ra vào thời điểm cố định sau khi bệnh nhân cuối cùng đã vào NC và trung bình tuân theo của tất cả các bệnh nhân tương ứng với thời điểm mà ta tính Sstd(t) và Snew(t)

– Với các trung vị, thời gian follow-up trung bình nên bằng với trung vị ở nhánh chuẩn và

Sstd(t) = 0.5 and Snew(t) = exp (log (0.5)HR)

))()(2(

2

2/)(1())(1( tStS

O

tStS

ON

newstdnewstd

214

• Không có giải pháp đơn độc nào để chọn thời gian tích lũy (accrual period) (Fa) and thời gian tuân theo follow up period (Ff) sau khi BN cuối cùng đã vào NC

– Tối thiểu hóa tổng thời gian nghiên cứu (Ff=0)

BN được tích lũy liên tục cho tới đủ số sự kiện quan sát

(tối đa hóa số BN tham gia NC)– Tối thiểu hóa số BN tích lũy

Nhận vào cùng số BN như số sự kiện yêu cầu và theo toàn bộ các BN cho tới khi có sự kiện

(tối đa hóa tổng thời gian NC)

Thường lại có sự thỏa hiệp giữa 2 cách trên

• NC có tiên lượng BN rất kém khi: N ~ ONC có tiên lượng BN tốt khi: N rất lớn / hay Ff dài

215

• Ví dụ: NC thời kỳ III về xạ - hóa trị sau phẫu ở carcinom đầu cổ giai đoạn tiến triển tại chỗ (EORTC 22931)

– Mục tiêu: để chứng minh có tăng 15% sống sót không có bệnh trong 3 năm (từ 40% lên 55%) với độ mạnh 80% và một test 2-sided test (sign. level 5%).

– Cỡ mẫu: 338 bệnh nhân (O=178)

Phẫu trước tiên

With curative

intent

R

Sau phẫu xạ với liều66 Gy / 33 f / 6.5 tuần

Sau phẫu xạ với liều XRT66 Gy / 33 f / 6.5 tuần

+ hóa trị công thứcCDDP 100 mg/m² d1, 22, 44

T3-4 or N2-3M0

Oral cavity Oropharynx Hypopharynx

Larynx

216

• Số sự kiện:

– Giả thiết:

hay hay

– α = 0.05 và β = 0.20

– mỗi nhánh (172)

2

22β12/α1

1

1

HR

HRzzO

55.0)3(40.0)3( yearsSyearsS EC

yTyT MedianE

MedianC 48.327.2

65.0:

1:

1

0

HRH

HRH

deaths86165.0

165.084.096.12

22

O

217

• Số bệnh nhân: – để quan sát lượng sự kiện O

– Freedman: trung bình tuân theo = thời điểm mà bạn tínhSstd(t) và Snew(t) = 3 năm

2/)(1())(1( tStS

ON

newstd

nN b3282/)55.01()40.01(

172

218

IV.6. Cỡ mẫu cho 1 thử nghiệm tương đương

• Giải pháp I : KTC

• Giải pháp II : 2 kiểm định 1 đuôi

MỤC TIÊU / KẾT LUẬN / BÀN LUẬN

THIẾT KẾ & SUY DIẾN

219

fL(d|A-R= -0) f(d|A-R= 0) fu(d|A-R= 0)

-0 +0A Rd x x

-z1-/2*(d) +z1-/2*(d) 0,1A Rd

d

IC100(1-)%(A-R)

d IC si |d| < z1-/2*(d)

Thử nghiệm tương đương : A và R tương đương nhau trong áp dụng (tương đương thực tế) nếu |A-R| < 0

Approche test d’hypothèse KTC (1-)100%

~N

220

Sức mạnh « mức tin cậy cao »

Nghĩa là Pr(dIC|A-R 0) + Pr(dIC|A-R -0)

P (dIC|A-R = 0) + P (dIC|A-B = -0)

P (dIC|A-R = 0) /2

vàP (dIC|A-B = -0) /2

d - 0 < z/2*(d) |d| < 0 + z/2*(d)

và d + 0 > -z/2*(d) z1-/2*(d) < 0 + z/2*(d)

221

Sự khác nhau

Trong phép tính cỡ mẫu

Vượt trội

Tương đương

: z1-/2*(d) < 0 + z*(d)

: z1-/2*(d) < 0 + z/2*(d)Tương đương

Kết cuộc liên tục

22

1 / 2 / 20

2n z z

222

= 0.20 z = -0.842

z/2 = -1.282 = 0.05 = 200 = 10

2

2202 1.96 1.282

10

84.08

n

2

2202 1.96 0.842

10

62.8

n

85*2 = 170

KHẲNG ĐỊNH CHÊNH LỆCH từ 0-10% cần thêm 35% số BN !

Cỡ mẫu :63*2 = 126

KHẲNG ĐINH CHÊNH LỆCH từ 10% trở lênMức « ý nghĩa LS» có thể đạt được với cỡ mẫu nhỏ hơn

Sự khác nhau

trong phép tính cỡ mẫu

Vượt trội Tương đương

223

Nhận xét về 0

Trong những nghiên cứu tương đương dược lực giữa 2 hợp chất, mức « dao động » 20% được xem là «ngưỡng quy ước» của sinh chất tương đương

0.8 D < C < 1.2D i.e. C D

nếu-20% D < C - D < +20% D

Ngưỡng này đôi khi được sử dụng trong nghiên cứu tương đương lâm sàng :

Réf đã biết chọn 0 = 0.20Réf

-0.2 Réf < T - Réf < 0.2 Réf

Ví dụ : Réf = 30 0 = 6

T R si IC(1-)100%(T - R) [-6;+6]

224

1 2

fL

f0fu

-L 0 u d

Nghiên cứu tương đương theo test kiểm định giả thiết TK (2 tests một đuôi)

Không kém Tương đương

H0 : d -L H0 : d u

H1 : d > -L H1 : d < u

Một đuôi một đuôi Có cùng giả thiết thay thế Có cùng giả thiết thay thế

Giải pháp gồm 2 giại đoạn L : không kém hơn u : tương đương

225

Không kém Tương đươngH0 : d -L H0 : d u

H1 : d > -L H1 : d < u

Một đuôi một đuôi Có cùng giả thiết thay thế Có cùng giả thiết thay thế

Thiết kế Thiết kế

Phân tích Phân tích pL : giá trị p 1 đuôi pu : giá trị p 1 đuôi

Thiết kế n = max(nL, nu)

Phân tích p-value = max(pL,pu)

Thực hànhKết luận ở mức ý nghĩa , tức là bắt buộc IC1-2 (d) [-L;+ u]

2

2

1 / 2 / 222L

L

n z z

22

1 / 2 / 222u

u

n z z

226

Giai đoạn III : thiết kế & suy lý

Thử nghiêm hiệu quả mục đích = chứng minh HIỆU QUẢ của T

T vs Pcb

dược chất trơ

thu nhân khó hơn

Thử nghiệm vượt trội mục đích = chứng minh TÍNH VƯỢT TRỘI của T T vs Ref

chứng là dược chất được

biết có hiệu quả

thu nhận dễ dàng hơn nhưng kết quả có thể không rõ

Thử nghiệm tương đương mục đích = chứng minh T ít nhất có hiệu quả bằng điều trị chuẩn

227

Mục đích : Hiệu quả hay Vượt trội Tương đương

 

Mỗi nhóm  

Thiết kế 2 //  

2

2

1 / 2 12

2n z z

22

1 / 2 1 / 22

2n z z

Test ý nghĩa Hiệu quả: Δ lớn nhất T - P

Vượt trội: Δ thông thường nhỏ T - R

Tính KTC Tương đương

NC : Δ = 20% R

RCT : KTC95% (T - R) [- Δ;+ Δ]

= 0.05 z1-/2 =1.96 = 0.20 z = 0.842

z/2 = 1.282 = 15Δ = 10

Hiệu quả hay Vượt trội Tương đương

n = 35.3336 / group

n = 47.2948 / group

228

‘Giả thuyết không’ luôn ngược lại với điều ta muốn chứng minh!

Testing to show

Null hypothesis Alternative hypothesis

Difference No difference Difference ≥

Equivalence |Difference| ≥ |Difference| ≤

Non inferiority Difference ≥ Difference <

229

khẳng định kết quả tương đương

Nhưng vì 0 IC ? Có thể lý luận rằng kết quả vượt trội ?

KHÔNG

NC đã được thiết kế cho tính tương đương

Tính vượt trội cần một khẳng định mạnh hơn

trường hợp gây tranh cãi :Thử nghiệm tương đương Δ = 1.0 :

IC95% (T-R)=[0.07 ; 0.96]

Thử nghiệm vượt trội Δ > 1.0 :IC95% (T-R)=[0.07 ; 0.96]

 phải loại bỏ kết luận về tính vượt trội?

ĐÚNG

« Sự khác biệt không có ý nghĩa lâm sàng » vì Δ IC

230

0 IC nhưng giới hạn trên của KTC > + Δ

loại tính tương đương

 được phép kết luận có « tính vượt trội »? KHÔNG

«phân tử thuốc NC ít nhất cũng tốt bằng thuốc chuẩn»

Thử nghiệm tương đương Δ = 1.0 Kết quả tìm ra :

IC95% (T-R)=[0.07 ; 1.04]

Thử nghiệm vượt trộiΔ > 1.0 :

IC95% (T-R)=[-0.04 ; +0.96]

0 IC loại tính vượt trội?

 có được kết luận tinh tương đương không? CÓ

Vì NC này được thiết kế cho tính vượt trội trong đó mức khẳng định mạnh hơn thiết kế cho tính tương đương

Trường hợp gây tranh cãi :

231

[ ][ ]

[ ]

[ ]

[ ]

[ ][ ]

[ ]

[ ]

- 0 + Thiết kế tương đương

Thiết kế vượt trội

Kết luận kém hơn

Loại bỏ vượt trộivàKết luận tương đương

Kết luận vượt trội

Kết luận tương đương

Loại bỏ tương đương lẫn vượt trội!« không KL được »

Kết luận :T > RefT RefT > RefKhông KL được

chọn lựa

Cần ít BN Khẳng đinh mạnh hơn

Không phải lúc nào cũng dễ quyết định …

IC95% (T - R)

[ ]

232