PCOS da İnfertilite Yönetimi: Kanıta dayalı Yaklaşımlar

Prof.Dr.Birol Vural

Tanı: Rotterdam Kriterleri (2003)• Konsensusa gore, şu 3 kriterden herhangi ikisinin birlikteliği

PKOS tanısı koymak için yeterlidir:

• 1. oligo-ovulasyon veya anovulasyon, • 2. klinik veya biyokimyasal hiperandrogenizm bulguları• 3. ultrasonografik muayenede polikistik görünümde overler

(bir overde > 12 tane küçük antral folikül).

• Bu bulguların yanında konjenital adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tümör veya Cushing sendromu gibi diğer metabolik/endokrin hastalıklar dışlanmış olmalıdır

İnfertilite ile başvuran PCOS

• -Hayat tarzı değişikliği ve sürdürülebilirliği • -Anti-östrojenler (Klomifen sitrat, Letrozol) • -İnsulin duyarlılaştırıcı ajanlar (Metformin) • -Gonadotropinler • -Ovaryan drilling • -İn vitro fertilizasyon

Hayat Tarzı Değişiklikleri

• Vücud kütle indeksi hesaplanır: kg/cm2

normal: BKİ <25 kg/cm2) kilolu :(BKİ: 25-30kg/cm2) obez :(BKİ ≥30kg/cm2)

Obez PCOS

• Obez PKOS’lu kadınlarda anovulasyon, normal kilolu PKOS’lu kadınlara göre daha fazla görülmekte ve bu etkinin hiperinsulinemi ve buna bağlı overlerden androjen üretimi artıran insulin direncine sekonder olduğu düşünülmektedir

• Overlerden artmış androjen üretimi follikül olgunlaşmasını engeller . Obezite, anovulasyona yol açabildiği gibi klomifen sitrat ,gonadotropinler ve laparoskopik ovaryen drilling gibi tedavilerde başarısız veya geçikmiş over cevabına sebep olabilmektedir.

%5-10 kilo kaybı bile ovulasyonları sağlayabilir

• Kilolu veya obez infertil PKOS’lu kadınlarda diyet, egzersiz, hatta bariatrik cerrahi, ovulatuar siklusları sağlama ve gebeliği elde etmede etkinliği kanıtlanmış yöntemler olduğundan ilk basamak tedavi olarak önerilmelidir.

• Ayrıca fazla kilonun sebep olduğu uzun dönem sağlık riskleri göz önünde bulundurularak, hayat tarzı değişikliği tüm tedavi basamaklarında tedavinin bir parçası olarak düşünülmelidir.

ANTİ-ÖSTROJENLER (KLOMİFEN SİTRAT, LETROZOL)

• Klomifen sitrat (KS), ovülasyon indüksiyon ajanları arasında ilk basamak ilaç olarak 40 yıldan uzun s üredir kullanılmaktadır KS, endojen FSH üretimi ve sekresyonunu östrojen negatif geribildirim mekanizmasını engelleyerek artıran selektif östrojen reseptör modülatorüdür.

• KS tedavisine ne zaman başlanır? • KS, spontan veya progestinle indüklenmiş bir siklusun 2. ve 5. günleri arasında başlanır .

• KS başlangıç dozu ne olmalıdır? • Baslangıç dozu genellikle 50 mg/gün olacak şekilde 5 gün boyunca kullanılır . Follikül oluşumu

sağlanamazsa takip eden sikluslarda veya aynı siklusta 50 mg’lık artışlarla ovülasyon sağlanana kadar doz artırılabilir . Gebe kalanların ortalama % 50’si 50 mg ile gebe kalırken, % 20-25’i 100 mg ile %10’u 150 mg ile gebe kalabilmektedir . 150 mg/gün dozun üzerinde etkili olduğuna dair yeterli kanıt bulunmadığından bu dozun aşılmaması önerilir.

Takip ? Hcg ?

• Takip gerekir mi?: Şart değil. Ancak ovulasyonun olduğu dozu bulmak için olabilir. Ya da 21. gün progesteron > 3 ng/ml ise.

• Anti-östrojenlerle indüklenen sikluslarda ovulasyonun tetiklenmesi tedavi başarısını artırmadığı için önerilmemektedir

6 ay verilir

• Hastaların % 50 - 70’ inde KS ile ovulasyon sağlandığı halde, bu hastaların sadece üçte biri gebe kalabilmektedir.

• KS ile indüklenmiş 3-6 ovulatuar siklus sonrası gebelik oluşmaması durumunda tedavi stratejisi değiştirilmelidir.

KS Yan etkileri

• Artmış ikiz (%7-9) veya üçüz (%0.3) gebelik riski, vazomotor semptomlar , vizüel semptomlar (%1-2)

. 12 siklustan fazla kullanım borderline over tümörü riskini artırabilir

Etkinlik ve güvenilirlik çalışmaları 6 siklustan fazla kullanılmamasını önermektedir

Ovulasyon indüksiyonu ilk seçenek: KS

• Klomifen sitrat PKOS’lu kadınlarda ovulasyon induksiyonu için etkisi kanıtlanmış bir yöntemdir ve ilk seçenek tedavi olarak önerilmelidir.

• KS dirençli hastalarda GN veya laparoskopik ovaryen drilling (LOD) tedavisine geçilebilir

Aromataz inhibitörleri

• Aromataz inhibitörleri (Aİ) meme kanseri tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilen ilaçlardır. Bu ilaçlar selektif aromataz inhibitörü olarak androjenin östrojene dönüşümünü inhibe ederler.

• Bu mekanizma hipotalamopitüiter aksda östrojen geribildirimini engelleyerek, ovaryan follikül büyüme ve gelişimine yol açan GN sekresyonunu artırır

Aİ ? KS ?

• 2014 yılında letrozol ve KS’i karşılaştıran, en geniş serili RKÇ’yı yayınlanana kadar Aİ’nin ovulasyon induksiyonu amacıyla kullanımı üzerine kanıtlar yetersizdi. Çalışmanın sonuçlarına göre; letrozol alan grupta kümülatif canlı gebelik oranı KS alan gruba göre istatistiksel olarak daha fazla [%27.5 vs. %19.1 sırasıyla, p= 0.007; RR=1.44; (%95 CI: 1.10-1.87)], kümülatif ovulasyon oranı letrozol grubunda KS’a göre daha yüksek bulunmuştur (%61.7 vs. %48.3, p<0.001). Gebelik kaybı veya ikiz gebelik arasında gruplar arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir.

Kategori X

• KS, ovulasyon induksiyonunda kullanımı onaylanmış bir ilaç olmasına rağmen, gebelik kategorisi letrozol gibi X’dir.

• 2005’de Health Canada ve letrozolün üretici firması, letrozolün infertilite tedavisindeki ruhsat dışı kullanımı ve deney farelerinde izlenmiş olası embriyotoksik, fetotoksik ve teratojenik etkisi ile ilgili klinisyenlere bir uyarı mektubu yayınlamış , ancak bu veri hakemli bir dergide rapor edilmemiştir. Bunu takiben,

Teratojenik etki ?• .• Biljan ve ark. tek başına letrozol veya letrozol ile birlikte GN alan grupla, kongenital

anomaliler açısından kıyasladığı çalışmanın öncül sonuçları yayınlamış, sonuçlara göre letrozol kullanan grupta hem kardiak hem kemik anomalisi açısından daha yüksek insidans bulunmuştur

• Yakın zamanda, Tulandi ve ark. letrozol ve KS tedavisi ile gebe kalan hastaların 911 yenidoğanını retrospektif olarak değerlendirmiştir.

• Kongenital malformasyon ve kromozomal anomali insidansı, letrozol kullanan grupta %2.4 iken KS kullanan grupta %4.8 olarak saptanmıştır.

• Major malformasyon oranı letrozol grubunda %1.2, KS grubunda %3, buna ek olarak tüm konjenital kardiak anomaliler KS alan grupta letrozole göre anlamlı oranda yüksek bulunmuştur (p=0.02).

• Legro ve ark.’nın (46) 750 hastalık serisinde, 4’ü (%3.9) letrozol ve 1’i (%1.5) KS grubunda olmak üzere toplam 5 konjenital anomali saptanmış ve gruplar arasındaki bu fark istatistiksel anlamlılığa yansımamıştır (p=0.65).

Sonuç ?

• Birinci basamak tedavide letrozol kullanımının KS’a daha üstün olduğu gösterilmiş olsa da güvenilirlik verilerinin uzun dönem sonuçlarla kanıtlanması gerekmektedir. Aİ’leri ovulasyon induksiyonu için KS’a alternatif olarak birinci basamak tedavide kullanılabilir.

İNSULİN DUYARLILAŞTIRICILAR

• PKOS ve hiperinsülinemi arasındaki ilişkinin tanımlanması, ovulasyon induksiyonunda insulin duyarlılaştırıcı ajanların kullanımına yol açmıştır.

• PKOS’da en sık kullanılan ajan olan metformin, hepatik glukoz salınımını inhibe eden ve periferal glukoz alımını artıran insulin duyarlılaştırıcı bir biguaniddir (metformin).

Metformin

• 2008’de 17 randomize çalışmayı kapsayan metaanalizde (52), tek başına metforminin plaseboya kıyasla ovulasyon oranlarını artırdığı [OR:2.94 (%95CI:1.43-6.02)] ancak gebelik oranlarında [OR:1.56 (%95 CI: 0.74-3.33)] istatistiksel olarak anlamlı bir fark yaratmadığı ortaya konmuştur. Metformin+KS, tek başına KS ile kıyaslandığında ovulasyon ve gebelik oranlarını sırasıyla 4.39 (%95CI: 1.94-9.96) ve 2.67 (95%CI: 1.45-4.94) oranında artırmaktadır

Kanıt• Kanıtlar, PKOS’lu kadınlarda hayat tarzı değişikliğinden

sonra ilk basamak tedavinin metformin yerine KS olması gerektiği yönündedir.

• Metforminin KS ile kombine edilmesi ovulasyon ve gebelik oranlarını artırabilir ancak KS’ın tek başına kullanımına göre canlı doğum oranlarını anlamlı oranda artırmaz. Bu nedenle metforminin tek başına veya KS ile kombine olarak ilk basamak medikal tedavide ovulasyon induksiyonu amacıyla kullanımı önerilmemektedir.

GONADOTROPİNLER• PKOS hastalarında oral ovülasyon indüksiyon ajanlari ile

ovülasyon sağlanamadığında GN tedavinin ikinci basamağında yer alırlar.

• KS direncinde ovulasyon induksiyonunda hMG ve saflastırılmış FSH’yı karşılaştıran çok sayıda RKÇ mevcuttur. 14 RKÇ’yı dahil eden 2015 metaanalizinin sonuçlarına göre, rekombinant FSH ile üriner GN (pürifiye FSH veya yüksek pürifiye FSH) ve hMG ile pürifiye FSH karşılaştırıldığında gruplar arasında canlı doğum, klinik gebelik ve OHSS oranları açısından anlamlı bir fark yoktur

Düşük Doz Protokol

• PKOS olan hastalarda GN stimulasyonu ile ana risk çoğul gebelik ve OHSS olduğundan, stimülasyon protokolünün monofolliküler gelişimi hedeflemesi gerekir. Anovulasyon tedavisinde ‘konvansiyonel protokol’de GN başlangıç dozu 150 IU/gündür. Ancak bu doz, PKOS’da istenmeyen düzeyde follikül gelişimine neden olup çoğul gebelik (%36.3) ve OHSS riskini (%11.7) artırmaktadır (57-58). Bu riskten kaçınmak için ‘düsük doz protokoller’ (başlangıç dozu: 37.5-75 IU/gün) konvansiyonel protokolün yerini almıştır

Step up ? Step down?• Step-up protokol: Step up protokol, folikül gelişiminde FSH eşik

değerini belirleme amaçlı adım adım FSH artırımına dayanır. Doz başlangıcından 7 gün sonra USG’de folikül gelişimi tespit edilemezse doz artımı önerilir. Folikül gelişimi bir kez gözlendi mi, dominant folikül seçilene kadar aynı dozda devam edilir. Dominant folikül seçildiğinde trigger yapılır. OHSS riskini daha da azaltmak için baslangıç dozu tedavisini 7 günden 14 güne uzatan ve haftalık doz artırımını %100’den %50’ye indiren ‘kronik düşük-doz’ rejimler de mevcuttur .

• Step-down protokol: Bu rejim konvansiyonel GN dozu sonrası dominant folikül gelişimi sağlanana kadar adım adım doz azaltmaya dayanır . Dominant folikül seçildiğinde trigger yapılır.

PCOS da 2. basamak: GN

• LPS?: kanıta dayalı değil

• Gonadotropinler PKOS’lu anovulatuar kadınlarda infertilite tedavisi için ikinci basamak tedavide yer alır. Tedavi monitorizasyon gerektirmektedir. Yüksek maliyet, çoğul gebelik ve OHSS riski tedaviye dair çekincelerdir.

OVARIAN DRILLING

• Ovaryan stroma volümünü azaltıp androjen üretimini baskılayarak ovülasyonun sağlanabileceği düşünülmüştür.

• iğne uçlu monopolar koter 30 watt x 5 sn x 4 delik= 600 Joule over başına, enerji kullanılarak uygulanan LOD sonrası spontan ovulasyon ve konsepsiyon oranlarının optimal olduğu gösterilmiştir.

• PKOS hastalarında oral ovulasyon induksiyon ajanları (KS, AI) ile gebelik sağlanamadığında LOD ikinci basamak tedavide yer alır.

LOD? GN?

• 2012’de KS dirençli hastalarda ovulasyon induksiyonunda LOD kullanımı ile ilgili 16 RKÇ’yı dahil eden Cochrane derlemesi yayınlanmıştır (78). PKOS’lu hastaların yaklaşık %34’ ünde LOD sonrası canlı gebelik oluşmuştur. Düşük, devam eden gebelik ve canlı doğum oranları açısından LOD ve GN arası fark yoktur. LOD ile, GN kıyasla anlamlı düzeyde daha az çoğul gebelik izlenmiştir [OR 0.13 (95%CI 0.03-0.52)].

LOD, GN• Ovulasyon ve gebelik başarısında LOD’nin GN eşdeğer olduğu ve artmış

GN kullanımıyla oluşacak çoğul gebelik ve OHSS riskini azalttığına dair kanıtlar mevcuttur. LOD ile oluşabilecek adezyon ve premature menopoz gibi yan etkilere dair kanıtlar yetersizdir.

• 2014’de LOD sonrası adezyonu değerlendirmek için ikinci kez laparoskopi yapılan 17 çalısmanın dahil edildiği bir derlemede, LOD sonrası adezyon miktarı %0-100, gebelik oranı %35.5 (%95CI: 30.8-40.4) olarak bildirilmiş, adezyon miktarı ile gebelik oranları arasında korelasyon saptanmamıştır. LOD sonrası over rezervini değerlendiren başka bir derlemede (82), dahil edilen çalışmaların bazılarında over rezerv belirteçlerinin LOD sonrası düştüğü gösterilmiştir ancak bu değerlerin, PKOS olmayan normal populasyona göre hala yüksek olduğu ortaya konmuştur.

Monofoliküler gelişim, düşük maliyet

• LOD ile OHSS riski olmadan monofoliküler gelişim sağlanabilir. KS dirençli PKOS’lu hastalarda gonadotropinlere alternatif bir tedavi yöntemidir. Seri USG takibi gerektirmemesi, daha düşük maliyetli olması, çoğul gebelik ve OHSS riskinin düşük olması LOD’yi tedavide gonadotropinlere üstün kılmaktadır ancak LOD’ nin cerrahi bir tedavi olduğu ve getirdiği riskler göz önünde bulundurularak ikinci basamak tedavinin bireyselleştirilmesi uygun olacaktır.

IVF

• IVF, hayat tarzı değişikliği, anti-östrojenler, GN ve LOD tedavisi ile gebelik sağlanamadığında veya yardımcı üreme tekniklerinin kullanımı için başka bir endikasyon varlığında (tubal hasar, ileri evre endometriozis, erkek faktör infertilitesi, vs..) üçüncü basamak tedavi seçeneğidir.

Yüksek siklus iptali, artmış oosit sayısı.Benzer gebelik oranları

• PKOS’u olan ve olmayan hastalarda konvansiyonel IVF sonuçlarını karşılastıran 9 çalışmanın dahil edildiği metaanalizde PKOS’ lu hastalarda siklus iptal oranları normal populasyona göre anlamlı olarak daha yüksek [(%12.8 vs. %4.1; OR:0.5 (%95 CI:0.2–1.0)], günlük kullanılan GN dozu benzer ancak stimulasyon süresi anlamlı oranda uzun (1.2 gün; %95CI:0.9–1.5) bulunmustur. Toplanan oosit sayısı normal populasyona göre daha yüksek [2 oosit; (%95CI: 1.7-5.1)] olsa da fertilizasyon, siklus başına gebelik ve canlı doğum oranları normal populasyonla benzerdir.

• Buna ek olarak PKOS hastalardaki IVF sikluslarda adjuvan metformin kullanımı ile klinik gebelik oranlarında artış ve OHSS oranlarında azalma bildirilmiştir. Canlı doğum oranları açısından bir farklılık gözlenmemiştir.

IVF riskleri: OHSS ve çoğul gebelik• Yan etkileri birden fazla embriyo transfer edildiğinde

çoğul gebelik riski ve yüksek OHSS riskidir; nitekim çoğul gebelik riski GN’lerle yapılan ovulasyon induksiyonuna göre IVF ile daha kolaylıkla kontrol edilebilir. IVF’de transfer edilen embriyo sayısı sınırlandırılarak veya iyi kalite embriyolar dondurulup transfer ertelenerek OHSS riski azaltılabilir.

• IVF, PKOS’lu hastalarda transfer edilen embriyo sayısını sınırlayarak çoğul gebelik riskini azaltabildiğinden iyi bir tedavi yöntemidir. Optimal stimülasyon protokolü antagonist protokoldür.

.

Sabrınız için teşekkür ederim