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FÁRMACOS ACTIVADORES DE LOS COLINOCEPTORES E INHIBIDORES DE LA
COLINESTERASA
“Tal vez el universo no tuvo un principio ni tendrá un fin” (Tiempo imaginario) Stephen Hawking.
Los estimulantes del receptor para acetilcolina y los inhibidores de la colinesterasa conforman un gran grupo de fármacos que simulan la actividad de la acetilcolina (agentes colinomiméticos)
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Los receptores muscarínicos contienen siete dominios transmembrana cuya tercer asa citoplásmica está acoplada a proteínas G que actúan como transductores. Los receptores en cuestión regulan la producción de segundos mensajeros intracelulares y modulan la de algunos conductos iónicos a través de sus proteínas G.
LOCALIZACION
membranas plasmáticas de células del sistema nervioso central, en órganos inervados por nervios parasimpáticos, en algunos tejidos que no reciben fibras de tales nervios, por ejemplo, las células endoteliales, y en los tejidos que reciben nervios colinérgicos simpáticos posganglionares.
RECEPTORES NICOTÍNICOS
Los receptores nicotínicos son parte de un polipéptido transmembrana cuyas
subunidades forman conductos iónicos con selectividad por cationes.
LOCALIZACIÓN
Tales receptores están situados en las membranas plasmáticas de células
posganglionares en todos los ganglios del sistema nervioso autónomo, de
músculos que reciben fibras motoras somáticas y de algunas neuronas del
sistema nervioso central.
MECANISMO DE ACCIÓN DE FÁRMACOSPARASIMPATICOMIMÉTICOS
Los agentes parasimpaticomiméticos de acción directa se ligan a receptores muscarínicos o nicotínicos y los activan.
Los fármacos de acción indirecta producen sus efectos primarios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina en sus dos componentes colina y ácido acético.
Los fármacos de acción indirecta, al inhibir la enzima mencionada, aumentan la concentración de acetilcolina endógena en la sinapsis y uniones neuroefectoras. A su vez, el exceso de acetilcolina estimula a los receptores colinérgicos para que desencadenen respuestas más intensas.
■FARMACOLOGIA BÁSICA DE LOS ESTIMULANTES DE
RECEPTORES COLINÉRGICOS DE ACCION DIRECTA
■FARMACOLOGIA BÁSICA DE LOS ESTIMULANTES DE RECEPTORES COLINÉRGICOS DE ACCION DIRECTA Los parasimpaticomiméticos de acción directa se dividen con
base en su estructura química, en ésteres de colina (que incluyen la acetilcolina) y alcaloides (como la muscarina y la nicotina).
Aspectos químicos y farmacocinéticosA. Estructura
Su grupo de amonio cuaternario que está permanentemente cargado los torna relativamente insolubles en lípidos.
Ésteres de colina
B. Absorción, distribución y metabolismo
En el sistema nervioso central son muy pequeñas la absorción y la distribución de los ésteres de colina, porque son hidrófilos.
Todos son hidrolizados en el tubo digestivo (y son menos activos por la vía oral), pero difieren de manera importante en su susceptibilidad a la hidrólisis por acción de la colinesterasa.
La acetilcolina se hidroliza en forma muy rápida; se necesita administrar en goteo endovenoso grandes cantidades para lograr concentraciones que produzcan efectos detectables.
La metacolina es más resistente a la hidrólisis, y el carbacol y el betanecol, ésteres del ácido carbámico, son aún más resistentes a la hidrólisis por parte de la colinesterasa, y en forma correspondiente sus acciones duran más.
El grupo metilo β (metacolina, betanecol) aminora la potencia de dichos fármacos, en los receptores nicotínicos.
Alcaloides
Los alcaloides parasimpaticomiméticos naturales terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina; se absorben en forma satisfactoria desde casi todos los sitios de administración.
La nicotina en forma líquida es lo bastante liposoluble para absorberse a través de la piel.
La absorción de la muscarina, una amina cuaternaria, en el tubo digestivo, es menor que la de las aminas terciarias, pero aún así, después de ingerida, es tóxica (como ocurre en algunas setas) e incluso llega al encéfalo.
La lobelina es un derivado vegetal similar a la nicotina; tales aminas se excretan de manera predominante por los riñones.
La acidificación de la orina acelera la eliminación de las aminas terciarias
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
La activación del sistema nervioso parasimpático modifica la función de
órganos, por dos mecanismos principales:
En primer lugar, la acetilcolina liberada de los nervios
parasimpáticos activa los receptores muscarínicos en las
células efectoras, para modificar en forma directa la
función de ese órgano.
Luego, dicha catecolamina del mismo origen interactúa con
receptores muscarínicos en las terminaciones nerviosas para
inhibir la liberación de su neurotransmisor.
Todos los receptores muscarínicos al parecer son del tipo acoplado a proteína G La unión con el agonista muscarínico activa la cascada del trifosfato de inositol (IP3, inositol trisphosphate) y del diacilglicerol (DAG, diacylglycerol).
Algunos datos indican que DAG participa en la abertura de los conductos del calcio de muscúlo liso; EL TRIFOSFATO DE INOSITOL libera calcio del retículo endoplásmico y del sarcoplásmico.
Los agentes muscarínicos también incrementan las concentraciones cGMP
La activación de receptores muscarínicos también intensifica el flujo de potasio a través de las membranas de los miocardiocitos y lo disminuye en las células ganglionares y de músculo liso.
El efecto anterior es mediado por la unión de una subunidad βγ de la proteína G activada, directamente al conducto del potasio. Por último, la activación del receptor muscarínico en algunos tejidos (como corazón e intestinos) inhibe la actividad de la adenililciclasa.
El receptor nicotínico en los tejidos musculares es un pentámero compuesto de cuatro tipos de subunidades de glucoproteínas (hay repetición de un monómero) con peso molecular total de 250 000, en promedio.
El receptor nicotínico neuronal consiste sólo en subunidades α y β y cada una posee cuatro segmentos transmembrana.
El receptor nicotínico tiene dos sitios de unión con agonistas en las interfases formadas por las dos subunidades α y dos subunidades vecinas (β, γ, ε).
La unión de una molécula agonista y uno de los sitios del receptor sólo incrementa en forma mínima la probabilidad de abertura del conducto;
La unión simultánea del agonista con los dos sitios receptores intensifica la probabilidad de abertura del receptor.
La activación del receptor nicotínico causa despolarización de la neurona o de la membrana de la lámina terminal neuromuscular. En el músculo esquelético, la despolarización inicia un potencial de acción que se propaga a través de la membrana y produce contracción.
La ocupación duradera del receptor nicotínico por el agonista anula la respuesta efectora; es decir, la neurona posganglionar deja de enviar impulsos (efecto ganglionar) y se relajan las células del músculo estriado (efecto en la lámina terminal neuromuscular).
Además, la presencia continua del agonista nicotínico impide la recuperación eléctrica de la membrana, después de la sinapsis (posunión). De este modo, al inicio surge un estado de “bloqueo despolarizante” durante la ocupación persistente del receptor por el agonista.
El receptor pierde su sensibilidad al agonista.
B. Efectos en órganos y sistemas
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS
PARASIMPATICOMIMÉTICOS DE
ACCIÓN INDIRECTA.
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS PARASIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN INDIRECTA.
Los parasimpaticomiméticos de acción indirecta ejercen su efecto principal en el sitio activo de dicha enzima.
Aspectos químicos y farmacocinéticos
A. Estructura
Existen tres grupos químicos de los inhibidores de colinesterasa:
1) alcoholes simples (sencillos) que tienen un grupo de amonio cuaternario, como el edrofonio;
2) ésteres de ácido carbámico de alcoholes que tienen grupos de amonio cuaternario o terciario (carbamatos, como la neostigmina)
3) derivados orgánicos de ácidos fosfóricos (organofosforados, como el ecotiofato).
El edrofonio, la neostigmina y la piridostigmina son agentes sintéticos de amonio cuaternario que se utilizan en medicina.
La fisostigmina (eserina) es una amina terciaria natural de mayor liposolubilidad, que también se utiliza en terapéutica.
El carbaril es miembro típico de un gran grupo de insecticidas de carbamato, creados para tener una enorme liposolubilidad y con ello, hacer que la absorción por el insecto y la distribución en el sistema nervioso central sean muy rápidas.
Algunos Organofosforados
• Muchos de los productos de esta categoría (el ecotiofato es la excepción) son líquidos fuertemente liposolubles.
• El ecotiofato, derivado tiocolínico tiene utilidad en seres humanos porque posee una duración muy larga de acción propia de otros organofosforados, pero es más estable en solución acuosa.
• El somán es un “gas neurotóxico” extraordinariamente potente.
• El paratión y el malatión son profármacos tiofosforados (fosfato que contiene azufre); originalmente son inactivos, pero se transforman en derivados fosforados en los animales y plantas y se utilizan como insecticidas.
B. Absorción, distribución y metabolismo
La absorción de los carbamatos cuaternarios a través de la conjuntiva, piel, intestino y
pulmones es baja, ya que su carga permanente los vuelve poco insolubles en lípidos. La distribución en el sistema nervioso central es insignificante.
A diferencia de ello, la fisostigmina se absorbe perfectamente desde todos los sitios y puede aplicarse en forma local en el ojo. Se distribuye en el sistema nervioso central y es más tóxica que los carbamatos cuaternarios más polares.
Los carbamatos son también estables en solución acuosa, pero pueden ser metabolizados por esterasas inespecíficas en el cuerpo y también por la colinesterasa
Los inhibidores de colinesterasa organofosforados (excepto el ecotiofato) se absorben en forma adecuada desde la piel, pulmones, intestinos y conjuntiva, y por ello son muy peligrosos para los seres humanos y muy eficaces como insecticidas.
Su estabilidad es un poco menor que la de los carbamatos cuando se disuelven en agua, y por tal razón tienen una vida media limitada en el entorno
El ecotiofato es muy polar y más estable que muchos otros organofosforados. Cuando se prepara en solución acuosa para uso oftálmico conserva su actividad durante semanas.
Los insecticidas tiofosforados (paratión, malatión y compuestos similares) son fuertemente liposolubles y se absorben con rapidez por todas las vías. El organismo debe activarlos al convertirlos en sus análogos oxigenados , fenómeno que se produce con gran rapidez en los insectos y los vertebrados
Todos los organofosforados, excepto el ecotiofato, se distribuyen en todas las partes del cuerpo, incluido el sistema nervioso central.
Por tal razón, los efectos tóxicos en dicho sistema constituyen un componente importante de la intoxicación con tales agentes.
FarmacodinámicaA. Mecanismo de acción
La acetilcolinesterasa es la sustancia a la que se dirige en forma primaria la acción de tales fármacos, pero también hay inhibición de la butilcolinesterasa.
Con Respecto a la Ach…
En la fase catalítica inicial, la acetilcolina se liga al sitio activo de la enzima y se hidroliza, con lo que se genera colina libre y la enzima cetilada.
En la segunda etapa, se rompe el enlace covalente de acetilo/benzima, con la adición de agua (hidratación). Todo el proceso se produce en 150 microsegundos.
El primer grupo, del cual es ejemplo el edrofonio, consiste en alcoholes cuaternarios. Los agentes se unen de manera reversible por mecanismos electrostáticos y por enlace de hidrógeno al sitio activo, y ello evita el exceso de acetilcolina. El complejo enzima/inhibidor no incluye un enlace covalente, y como consecuencia dura poco (2 a 10 min).
El segundo grupo consiste en ésteres de carbamato, como la neostigmina y la fisostigmina. Dichos agentes muestran hidrólisis en dos fases (en secuencia), análoga a la descrita en el caso de la acetilcolina. Sin embargo, el enlace covalente de la enzima carbamoilada es mucho más resistente al segundo proceso (hidratación), y esta fase, por consiguiente, es duradera (30 min a 6 h).
El tercer grupo comprende los organofosforados. Ellos también pasan en su inicio por la unión y la hidrólisis por parte de la enzima, con lo cual surge un sitio activo fosforilado. El enlace covalente fósforo-enzima es muy estable y muestra hidrólisis en agua en un lapso de cientos de horas.
A veces se conoce a los inhibidores de organofosforados como inhibidores de colinesterasa “irreversibles”
Se considera que son “reversibles” el edrofonio y los carbamatos porque muestran notables diferencias en la duración de su acción
B. Efectos en órganos y sistemas
Los efectos farmacológicos más notables de los inhibidores de colinesterasa se localizan en el aparato cardiovascular y tubo digestivo, los ojos y las uniones neuromusculares en músculo estriado (como se describió en el caso clínico).
La acción primaria es amplificar las actividades de la acetilcolina endógena y por tal razón los efectos son similares (no siempre idénticos) a los de los agonistas parasimpaticomiméticos de acción directa.
1. Sistema nervioso central.
En bajas concentraciones generan una respuesta de “alerta”.
En concentraciones mayores originan convulsiones generalizadas a las que pueden seguir coma y paro respiratorio.
2. Ojos, vías respiratorias y urinarias, tubo digestivo. Efectos semejantes a los parasimpaticomiméticos de acción directa.
3. Aparato cardiovascular. Intensifican la actividad en los ganglios simpáticos y parasimpáticos que envían fibras al corazón y
al nivel de los receptores acetilcolínicos en las células neuroefectoras (músculos cardiaco y liso en vasos) que reciben fibras colinérgicas.
En el corazón, predominan los efectos en el componente parasimpático.
Disminuye el gasto cardiaco, atribuible a la bradicardia, a la menor contractilidad de aurículas, y a la moderada reducción de la contractilidad del ventrículo.
Los inhibidores de colinesterasa ejercen efectos mínimos por acción directa en el músculo liso vascular, porque muchos lechos vasculares no poseen inervación colinérgica (la excepción son los vasos coronarios). En dosis moderadas, los inhibidores de colinesterasa incrementan la resistencia vascular sistémica y la presión arterial.
En resumen…
los efectos cardiovasculares netos de dosis moderadas de inhibidores de colinesterasa consisten en bradicardia modesta, disminución del gasto cardiaco e incremento de la resistencia vascular que culmina en aumento de la presión arterial.
4. Unión neuromuscular.
Ejercen efectos terapéuticos y tóxicos importantes en la unión neuromuscular de músculo estriado.
Las concentraciones pequeñas (terapéuticas) prolongan e intensifican en forma moderada las acciones de la acetilcolina liberada de manera fisiológica; ello intensifica la potencia de la contracción, en particular en músculos debilitados por agentes de bloqueo neuromusculares curariformes o por la miastenia grave.
Con concentraciones mayores, la acumulación de acetilcolina puede culminar en fibrilación de fibras musculares.
B. Efectos en órganos y sistemas
![Farmacologia. Tema 2 [Modo de Compatibilidad]](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/563db971550346aa9a9d6744/farmacologia-tema-2-modo-de-compatibilidad.jpg)
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