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DM Farmacología
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DIABETES MELLITUS
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
SEMINARIO DE FARMACOLOGÍA
INTEGRANTES :
Ameghino Rivero Angelo
Campos Caicedo Carmen
Leyla
Clavijo León Dafne
López Rojas Daniel
Fernandez Heredia Medalit
Sialer Santa Cruz Helena
Es un trastorno heterogéneo definido por la presencia de hiperglucemia.
Glucosa plasmática en ayunas >= 126mg/dL Síntomas de diabetes + glucosa plasmática aleatoria
>= 200mg/dL
Una concentración plasmática de glucosa >= 200mg/dL después de una dosis por vía oral de 75 g de glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa).
Daniel López
Células A: GlucagónCélulas B: Insulina
Células D: Somatostatina
Se produce por un ataque del propio sistemainmunológico del paciente contra las célulasdel páncreas que producen la insulina (lascélulas beta). Esta respuesta autoinmuneprovoca la desaparición de las células beta yla consiguiente ausencia de insulina.
Aún son desconocidas las causasque hacen que el sistemainmunológico reconozca a estascélulas propias como agentes adestruir, pero se considera quepodrían relacionarse con agentesambientales (la contaminación, lahigiene o las infecciones víricas)…
…o con factores genéticos, alexistir genes relacionados conel sistema inmunológico quepredisponen a la diabetes tipo1 y otros que protegen de su
aparición.
Entre los “errores” que comete el sistema inmune para atacar a las células beta están:
Una activación indebida del sistema inmune innato en el páncreas que resulta en inflamación.
La presencia de linfocitos con capacidad de reconocer a las células beta como agentes extraños
La activación de estos linfocitos mediante la presentación de antígenos de las células beta
El fracaso de los mecanismos de protección frente a reacciones del sistema inmune contra el propio organismo (llamados mecanismos de tolerancia periférica).
Su fisiopatología es compleja e implica lainteracción de factores ambientales(consumo calórico excesivo que conduce a laobesidad y a la vida sedentaria) y genética
Existen 3 alteraciones constantes:
Resistencia a la acción de lainsulina en tejidos periféricos.
Secreción alterada de la insulina enrespuesta al estímulo con glucosa.
Producción aumentada de glucosapor el hígado.
Las formas más frecuentes de DM tipo 2 sonde naturaleza poligénica y se deben a lacombinación de una secreción anormal deinsulina y a la resistencia a la insulina.
Es la incapacidad de las células B del páncreaspara adaptarse a la reducción de lasensibilidad a la insulina que se produce a lolargo de la vida de las personas en momentoscomo la pubertad, embarazo, estilo de vidasedentario o exceso de alimentación, la queconducirá a la obesidad, lo que precipita elinicio de la DM tipo 2.
CLASIFICACIÓN DE DIABETES MELLITUS
I- Diabetes tipo 1- Autoinmune- Idiopática
II-Diabetes tipo 2
III-Otros tipos específicos de diabetes- Defectos genéticos de la función de la célula β (MODY)- Defectos genéticos de la acción de la insulina- Enfermedades del páncreas exócrino- Endocrinopatías- Inducida por tóxicos o agentes químicos- Infecciones- Formas poco comunes de diabetes inmunomediada
- Otros sindromes genéticos asociados ocasionalmente conDM
IV- Diabetes Mellitus GestacionalDiagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes AssociationDiabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012
INFANTO JUVENIL
TIPO I
INSULINODEPENDIENTE
TIPO 1
DEL ADULTO
TIPO II
INSULINO NO DEPENDIENTE
TIPO 2
DM1 DM2
•Representa el 5 a 10 % de los casos
•Infanto juvenil, Insulinodependiente, Tipo I
•Depende de Insulina para sobrevivir (Insulinopenia)
•Destruccion Autoinmune de Celulas B
•Anticuerpos presentes en 85 a 90% de D-1 de reciente comienzo
•Deficit de Insulina (Peptido C bajo)
•Influenciado x HLA
•Menor predisposicion hereditaria
•Forma de inicio rapida y severa (> en Infantes y Jovenes)
•Peso bajo o normal
GENETICA
HLA
FENOMENOSAUTOINMUNES
FACTORESAMBIENTALES
VIRUS ?
DIABETESTIPO 1
Pérdida del 1er pico de
secreción de insulina
TIEMPO
Historia Natural en el Desarrollo de DM1M
AS
A D
E C
ÉL
. B
ETA
DIABETES
“PRE”-
DIABETES
PREDISPOSICI
ON GENETICA
INSULITIS
INJURIA BETA
CELULAR
DIAGNÓSTICO DE DIABETES
Anticuerpos positivos
Predisposición genética
• Representa el 90 a 95 % de los casos• Del adulto, Insulino no dependiente, Tipo II• No Dependen de Insulina para sobrevivir• Insulinoresistencia con deficit relativo de
Insulina• Hiperinsulinismo• Etiologia especifica desconocida
• Descartar otras causas de Diabetes
• Pacientes con obesidad o sobrepeso
• Forma de presentacion solapada y
oligosintomatica
• Diagnostico accidental - 50% de Pacientes
desconocen diagnostico
• Asociada con HTA, Dislipemia
• Hereditaria – Predisposicion Genetica
FACTORESHEREDITARIOS
INSULINORESISTENCIA
FACTORESAMBIENTALES
OBESIDADSEDENTARISMOEDADDIABETES
TIPO 2
Enfermedad Micro y macrovascular
Diabetes tipo 2Hiperglucemia
Hiperinsulinemia
Resistencia Insulina
Resistencia a insulina CompensadaTolerancia de glucosa Normal
Alteración Tolerancia Glucosada (IGT)
Disfunción célula
Genética Ambiental
Ambiental Genética
DM1 DM2
Edad de comienzo Joven Adulto
Forma de comienzo Aguda Insidiosa
Relación con HLA II Si No
Ac. Anti-islotes Si No
Secreción Insulina Ausente Presente
Fenotipo Delgado Obeso
Insulino dependencia Si No
Insulino resistencia No Si
Respuesta a ADOs No Si
Predisposición a CAD Si No
Glucosa plasmática en ayunas
>=126 mg/dL
Síntomas de diabetes +
glucosa plasmática
aleatoria >= 200 mg/dL
Glucosa plasmática >= 200mg/dL
después de una dosis por vía oral de
75 g de glucosa (prueba de
tolerancia glucosa)
1 2 3
Sulfonilurea
Diguanidas
Insulina ( TODOS LOS TIPOS)
Las sulfonilureas son arilsulfonilureas sustituidas difieren en el
sustituyente en la posición para el ciclo bencénico y en un
residuo nitrogenado de la fracción urea
Las sulfonilureas son hipoglucemiantes orales que se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2
Actúan estimulando la secreción de insulina por las célula beta del páncreas
Se unen a receptores específicos de la membrana celular de los islotes del páncreas, provocando incremento en la secreción de insulina
Las sulfonilureas son hipoglucemiantes orales que se utilizan en el
tratamiento de la diabetes tipo 2
Actúan estimulando la secreción de insulina por las célula beta del
páncreas
Se unen a receptores específicos de la membrana celular de los
islotes del páncreas, provocando incremento en la secreción de
insulina
MECANISMO DE ACCIÓN
Estimula la liberación de insulina por las células beta del páncreas
Aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina ( en
animales de experimentación)
Su blanco es el receptor SUR 1especificamente un componente del
canal de potasio ATP-sensible
Despolariza la membrana Abre los canales de calcio y favorece la
exocitosis de los gránulos de insulina.
FARMACOCINETICA
Se absorben en el tracto gastrointestinal
En el plasma el 90 -99 se une a proteinas (especialmente albumina)
Distribución es de 0.2 L/kg
Se metabolizan en el higado y se eliminan por orina
Son más efectivas al administrarse 30´ antes de las comidas
La diabetes tipo 2 se ha incrementado debido a:
Disminución de la actividad física
Aumento en la obesidad
Cambios en los hábitos alimenticios
Metformina única biguanida disponible actualmente Diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo
II) leve o moderada
Utilizada en pacientes obesos o con tendencia al sobrepeso.
Fenformina dejó de usarse por relación con acidosis láctica.
No causa liberación de insulina (antihiperglucemiante) (paciente no insulino dependientes)
No produce hipoglucemia No acción importante sobre:
▪ Glucagón
▪ Cortisol
▪ Somastotatina
Produce un aumento del efecto de la insulina en los tejidos periféricos
Reduce la producción hepática de glucosa Inhibición de la gluconeogénesis Disminuye la glucosa plasmática al reducir la
abosrción de glucosa en el intestino
Tabletas de 500 mg, de 850 mg, y de 1000 mg Cuando más grande la dosis, más grande el
efecto.
ADULTOS:▪ dosis inicial 500 mg dos veces al día u 850 mg una vez al día,
administrados con los alimentos
▪ dosis máxima recomendada de METFORMINA es de 3,000 mg al día.
▪ pacientes ancianos, la dosis de METFORMINA debe ajustarse basándose en la función renal
NIÑOS:▪ La dosis inicial para niños de 10 a 16 años, es 500 mg dos veces al
día, administrados con los alimentos.
▪ La dosis se puede aumentar cada semana en 500 mg.
▪ La dosificación máxima recomendada es de 2,000 mg/día, en 2 a 3 dosis divididas.
Pacientes con deterioro renal Pacientes con enfermedad hepática Pacientes con insuficiencia cardiaca Paciente con enfermedad pulmonar de
origen hipóxico crónico
Diarrea Molestias abdominales Náuseas Sabor metálico Decremento de la absorción intestinal de
vitamina B12 y folato
En el mercado desde 2000.
2 moléculas:
Rosiglitazona (RGZ): Avandia®, Avaglim®, Avandamet®
Pioglitazona (PGZ): Actos®, Glustin®, Competac®,
Glubrava®, Tandemact®
Mecanismo de acción:
Fármacos moduladores del receptor gamma activado por el proliferador de los peroxisomas.
Reducen producción de glucosa hepática.
Mejoran sensibilidad muscular, lipídica y hepática a la insulina.
Indicaciones :
Monoterapia. Como 2ª elección , especialmente en obesos,cuando metformina está CI o no se tolera.
Terapia dual. Pueden asociarse a:
Metformina (MET). Cuando no se consiguen objetivosterapéuticos a dosis máximas.
Sulfonilureas (SU). Cuando no se consiguen objetivos yno se puede utilizar la combinación SU + MET.
Insulina . Sólo pioglitazona, cuando no se consiguecontrol glucémico adecuado, y hay intolerancia ocontraindicación de metformina.
Triple terapia. Asociado a SU + MET en pacientes malcontrolados.
Efectos secundarios y perfil de seguridad:
Retención hidrosalina:
Aumento de peso.
Edemas periféricos.
Insuficiencia cardiaca congestiva .
* Agravado con el uso concomitante de AINE e insulina (13-16%).
Aumento del riesgo de fracturas óseas distales en mujeres.
Aumento de transaminasas. Control periódico. CI en insuf. hepática y hetatopatía activa.
CI en insuf. renal grave. Puede utilizarse en IR leve-moderada.
Aumenta riesgo de hipoglucemia de SU e insulina. No datos de seguridad en < 18 años y embarazadas.
CI en la lactancia. Pioglitazona podría incrementar el riesgo de cáncer
de vejiga .
Comercializados:
Sitagliptina: Januvia®, Ristaben®, Tesavel®, Xelevia®, Janumet®, Efficib®, Velmetia®.
Vildagliptina: Galvus®, Jalra®, Xiliarx®; Eucreas®, Icandra®, Zomarist®.
Saxagliptina: Onglyza®.
Retardan la degradación de las incretinas endógenas y aumentan su concentración en el organismo.
No suelen producir hipoglucemias.
Indicaciones:
Doble terapia. Asociadas a MET, SU (si MET no se tolera o CI) o glitazonas.
Sitagliptina:
Monoterapia. Cuando MET no se tolera o CI.
Triple terapia. Combinada con MET + SU o MET + glitazona, cuando no se consigue adecuado control.
Asociado a insulina, con o sin MET .
Efectos secundarios y perfil de seguridad:
Efectos adversos más frecuentes: Cefaleas Irritación de garganta RinorreaNáuseas Diarrea Estreñimiento
Propiedades inmunosupresoras in vitro.
Aumento de infecciones urinarias y vías respiratorias altas.
Elevación de creatinina sérica. No recomendadas en insuf.renalmoderada-grave .
Sitagliptina: o Asociada a neoplasias en animales. o Algunos casos de depresión y reacciones de
hipersensibilidad graves. o Aumento del riesgo de pancreatitis y vasculitis cutanea.
Vildagliptina: o Trastornos de la conducción cardiaca y hepatitis.
Monitorizar transaminasas. CI en hepatópatas.
No se conoce su perfil de seguridad a medio-largo plazo.
No utilizar en <18 años, embarazo o lactancia.
Son un grupo de antidiabeticos orales que disminuyen a nivel del intestino la absorcion de carbohidratos reduciendo asi los niveles de glucosa despues de las comidas .
Son farmacos antihiperglicemiantes Las alfa glucosiadas son un grupo de enzimas presentes en el borde de cepillo
de la mucosa intestinal cuya funcion es hidrolizar a los derivados de los polisacaridos y disacaridos de la dieta que no pueden absorberse en la mucosa intestinal conviertiendolos en monosacaridos que si se absorven .
Estos farmacos actuan localmente en el intestino inhibiendo en forma reversible y competitiva a las alfa glucosidasas . El resultado es el enlentecimiento de la digestion y absorcion de estos carbohidratos con la consecuncia disminucion en el pico de la glucemia posprandial .
Son eficaces cundo se consumen alimentos que contengan carbohidratos complejos y son completamente ineficaces si se consumen monosacaridos .
La acarborbosa no se absorbe en TGI biodisponibilidad menor al 2% , por lo cual debe de tomarce con culaquiera de las comidas principales para conseguir la maxiam eficacia .
Su tiempo de vida media es de 2 horas siendo metabolisados por bacterias intestinales ya amilasa gastrointestinales a metabolitos inactivos .
Se excreta por via fecal 51 % en forma inalterada y poco por la via renal .
Como monoterapia en la diabetes mellitus tipo 1 recien iniciada con o sin obesidad con valores basales de entre 140-180 mg/dl y glucemias posprandiales elevadas entre 180-250 mg/dl
Combinada con antidiabeticos orales sulfonures y metformina en los cuales sus valores de glucemia posprandiales son altos auque su basal halla conseguido valores aceptables .
Combinada con insulina en diabetes tipo 1
Como monoterapia , la acarbosa disminuye el nivel de glucosa en plasma en ayunas en en 25-30 mg/dl y el valor en 0.7% a 1% , la acarbosa afceta principalmente la glucemia posprandial la cual disminuye 40-50 mg/dl despues de la ingestion de cada comida . La reduccion en el nivel de la glucosa en el plasma posprandial ocurre sin cambios o con una ligera disminucionen le nivel de la insulina en el plasma .
Hipersensibilidad al farmaco Como monoterarapia en la diabetes
mellitus tipo 2 Emfermedades intestinales cronicas
,emfermedad inflamtoria intestinal ,malabsorcion , obstruccion intestinal ,hernias .
TGI flatulencia , dolor abdominal meteorismo y
diarrea
PIELRash, urticaria , edema
Insulina basal (50%): 0.5-1 U/h en adultos sin DBT, mantiene una insulinemia de 5-15 uU/ml. Mantiene la glucemia y frena la PHG.
Insulina prandial (50%): 60-80 uU/ml, el pico empieza y dura hasta 30 min después de comer, retorna al basal a las 2-4 hs. Estimula la captación periférica de glucosa y frena la PHG.
Rápidas: estimula la entrada a la célula de glucosa, aa y K.
Intermedias: estimula la síntesis proteica, inhibe la proteolisis, estimula la síntesis de TG, regula el metabolismo del glucógeno.
Lentas: acciones a nivel del material genético que aumenta el RNAm de determinadas enzimas.
TIPOS DE INSULINA
SEGÚN SU ORIGEN BOVINAS
PORCINAS
HUMANAS
ANALOGOS
SEGÚN SU VELOCIDAD Y DURACION DE ACCION
ULTRARAPIDAS
RAPIDAS
INTERMEDIAS
LENTAS
ULTRALENTAS
SEGÚN SU CONCENTRACION
40 UI
80 UI
100 UI
Análogos de la insulina
Pequeños cambios estructurales traen grandes ventajas
farmacocinéticas
La sustitución/transposición/adición de aminoácidos modifica
el perfil farmacocinético de la insulina
Análogos de acción ultrarrápida
Insulina lispro
Insulina aspartica
Insulina glulisina
Analogos de accion prolongada
Insulina glargina
Insulina detemir
7 20
7 20 PRO LIS 30PROLIS
INSULINA LISPRO
ANALOGO ULTRARAPIDO
ALFA
BETA
Invierte Aminoacidos 28-29
Prolina – Lisina
Lisina – Prolina (LIS-PRO)
Analogo Ultrarapido
7 20
7 20 PROASP
INSULINA ASPARTICA
ANALOGO ULTRARAPIDO
ALFA
BETA
Remplaza Aminoacido 29
Prolina x Aspartato
Analogo Ultrarapido
30
7 20
7 20
INSULINA DETEMIR
ANALOGO ULTRALENTO
ALFA
BETA
DESPLAZA TREONINA B-30
INCORPORA ACIDO GRASO
30
ACIDOGRASO
7 20 GLI
7 20
INSULINA GLARGINA
ANALOGO ULTRALENTO
ALFA
BETA
REMPLAZO GLICINA A-21 POR ALANINA
AGREGA 2 ARGININAS EN B-30
30
ALA
ARG
ARG
INSULINA
TIEMPO DE ACCION
INSULINAS RAPIDAS
Insulinas cristalinas
Analogos ultrarapidos (Aspartica – Lispro)
INSULINAS INTERMEDIAS
NPH (Neutral Protamine Hagedorn)
Lenta
INSULINAS LENTAS
Ultralenta
Analogos Ultralentos (Glargina – Detemir)
INSULINAS MIX
Mixtas: Rapidas + Lentas (10/90 20/80 30/70)
0 6 12 18 24
0 6 12 18 24
• Insulina Regular
(Accion corta)
• Analogos Rapidos
• NPH (Intermedias)
• Analogos LentosGlargina, Detemir
3
6310
126
INSULINA
TIEMPO DE ACCION
Soluble
Cristalina
Comienzo: 30 minutos
Pico: 1 - 3 horas
Duracion 8 horas
Puede usarse IV
MEDINFO/BEVL/0066 September 2003
Soluble
Cristalina
Comienzo: 10 - 20 min.
Pico : 1 - 3 hs
Duracion: 5 hs
NovoRapid, Humalog
Cristales en suspension Turbia
NPH (NPH) Neutral Protamine Hagedorn Comienzo: 1 1/2 hs Pico: 4 - 12 hs Duration: 24 hs
Turbio
3 diferentes combinaciones(25, 30, 50)
Comienzo: 10 - 20 min
Pico: 1 - 4 hs
Duracion: 24 hs
EG NovoMix 30, Humalog Mix 25
InsulinaInicio de
AccionPico
Tiempo de
accion
Rápida 30’ 3 h 6 h
Intermedia 90’ 8 h 18 h
Prolongada 3 h 12 h 20 h
Analogos
Ultrarapidos15’ 1 h 3 hs
Analogos
Ultralentos3 hs No pico 36 hs
Tiempo de Acción
Diabetes Tipo 1
Diabetes Tipo 2 con control inadecuado
Diabetes Tipo 2 en embarazo
Cirugia en diabeticos
Enfermedades Agudas en diabeticos
Post IAM o ACV
Bomba de Infusion Continua
Opera con Baterias
Programable
Insulina Basal durante el dia
Bolos de insulina antes comidas
Agujas y cateteres cambiables cada 3 dias
• Sulfonilueas: Son efectivas (reducen 1,5-2 pts la HbA1)
• Económicas (de elección) Aumento de peso es común
• Efecto adverso : Hipoglucemia
• Glitazonas: Son efectivas (reducen 1 la HbA1c) Son las más caras
• Disminuye los TG, se gana peso y aumenta LDL colesterol
• Efecto adverso serio: Hepatotoxicidad
• Repaglinide Es efectiva (reduce 1,5-2 pts la HbA1c) Es cara . Se gana peso.Aumenta la secreción de insulina Efecto adverso más serio: Hipoglucemia
• Metformina : efectiva (reducen 1,5-2 p la HbA1c) Reducen TG yLDL colesterol,y las complicaciones macrovasculares Provocapérdida de peso Efecto adverso más serio: Acidosis láctica
• Acarbosa efectiva (reduce 0,5-1 p la HbA1) Disminuye losniveles de glucosa post-prandial Efecto adverso más serio:G-I
Se inicia con: EducaciónPlan de AlimentaciónActividad física
No logra metas de control *
Metformina
No logra metas de control *
No obeso Obeso
SulfonilureasMetiglinidas
No logra metas de control *
Tiazolidinedionas
Metformina + Sulfonilureas + TiazolidinedionasMetiglinidas
No logra metas de control *
No logra metas de control *
(Control periódico 6 veces/año)
* Esta secuencia se controla cada 3 semanas
Insulina (convencional o tto. combinado) Soc. Arg. de Diabetes 2001
Tratar la obesidad Tratar la dislipidemia
Tratar la hiperglucemia Tratar la HTA
Prevenir las complicaciones Mejorar la calidad de vida
Insulin resistance: associated conditions
Type 2 diabetes
Insulin
resistance
Hypertension
Impaired glucose
tolerance
Obesity (central)
Polycystic ovary
diseaseHyperuricemia
Atherosclerosis
Dyslipidemia
Decreased fibrinolytic
activity
Acanthosis nigricans
Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997
Educación diabetológica
Plan de alimentación
Actividad física
Medicamentos
Drogas insulino
secretoras
Drogas insulino
sensibilizadoras
Otras drogas
sulfonilureas
metiglinidas
biguandas
tiazolidinedionas
inhibidores de
glucosidadas
Blood glucose and plasma insulin profiles
Blood glucose (mmol/L)
Time (min)
Plasma insulin (mmol/L)
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540
15
14
13
12
11
10
9
8
7
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Placebo Repaglinida 0.5 mg
DrogaDosis
(mg/día)
Vida
media
Duración
de acción
Metformina250-2000
mg/día3 hs. 6 hs.
Plan de alimentación
Actividad física
Metformina
Sulfunilurea Glitazona
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES TIPO 2
Metiglinidas Exenatide Gliptinas
Hipertensión
arterial
Dislipidemia
Obesidad
Droga Reducción Glucemia de
ayunas
Reducción HbA1c
Tiazolidinodiona 34-39 0.5-1.0
Sulfonilurea 59-70 1.0-2.0
Biguanida 59-70 1.0-2.0
Meglitinida 59-70 1.0-2.0
Inhibitor alfa-glucosidasa 25-30 0.5-1.0
DeFronzo Annals of Internal Medicine 1999;131:281-303
Nathan N Engl J Med 2002; 347:1342-1349
Gracias!!!
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica. Editorial Panamericana. Buenos Aires. 18 ava. Edición. 2008.
Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11ava. Edición. Editorial Panamericana. 2007.
Un paso más frente a la diabetes. 2011 septiembre [acceso 29 octubre 2012] Disponible en: http://www.noticiasmedicas.es/medicina/noticias/10533/1/Un-paso-mas-frente-a-la-diabetes/Page1.html
Tomé A. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. [acceso 29 octubre 2012]Disponible en: http://webs.uvigo.es/endocrinologia/PDFs%202004_05/PDFS/Fisiopat_DM2_MATome.pdf
http://www.smu.org.uy/publicaciones/libros/historicos/dm/cap6.pdf
http://www.endocrino.org.co/files/Fisiopatologia_de_la_Diabetes_Mellitus_Tipo_2_J_Castillo.pdf
http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/docs/mellitus.pdf
http://www.alad-latinoamerica.org/phocadownload/guias%20alad.pdf