Líquidos Semissólidos

Tecnologia FarmacêuticaProfa. Janaina Villanova

Formas farmacêuticas

líquidas e semissólidas:

delineamento e produção


Produção

Conceitos importantes


Produção – Conceitos importantesProdução – Conceitos importantes

Processo repetitivo em lotes (batelada) produção em lotes. Cada lote segue uma série de operações que necessita ser programada à medida que as operações anteriores forem realizadas. Permite flexibilidade. Capacidade de operação menor x lote menor. Controle em processo nas mãos do operador.

(batelada)(batelada)

Sistemas de Sistemas de produçãoprodução


Produção – Conceitos importantesProdução – Conceitos importantesProcesso contínuo processos são totalmente interdependentes, favorecendo a automatização. Quantidade muito grande. Mais rápido, econômico e otimização de espaço físico**. Menor contaminação. Desvantagens não há flexibilidade no sistema; variabilidade na matéria-prima; alta uniformidade na produção depende da robustez do processo; controle em processo dificultado.



Controle em processo controle da água, controle da adição dos ingredientes, controle da temperatura, controle do pH, controle da viscosidade, controle da velocidade da mistura, controle do aspecto do produto;Clean livre de sujeira, resíduos, detergentes ou quaisquer contaminantes que possam afetar ou adulterar o produto ou processo. Clean in place é a limpeza interna de uma peça ou equipamento sem recolocação nem desmontagem. Sistemas in place lavagem in place (Washing IP), lavagem do tipo cleaning in place (CIP), lavagem pr arraste (PIG) – encaixe de material flexível, sanitização ou esterilização in place (Steam IP) – vapor puro quente sem desmontagem.




Formas farmacêuticas

líquidas


Escolha da Forma FarmacêuticaEscolha da Forma Farmacêutica

SolubilidadeSolubilidade ConcentraçãoConcentração

FármacoFármaco

Fármaco:• Hidrossolúvel xarope• Solúvel em mistura de solventes elixir• Insolúvel suspensão• Oleoso emulsão / solução oleosa


Soluções orais claras, edulcoradas e/ou flavorizadas, contendo um oumais IAs dissolvidos em um veículo que contem, usualmente, elevadaproporção de sacarose ou outros álcoois poliidricos (glicerina,sorbitol, etc) e etanol (96%) ou etanol diluído. Proteção contra luz ecalor.

Elixires

Soluções aquosas caracterizadas pelo sabor doce e consistênciaviscosa. Podem conter 45% p/p de sacarose ou mais. Polióis, como aglicerina e o sorbitol, podem ser adicionados para retardar acristalização da sacarose ou para aumentar a solubilidade doscomponentes (co-solventes). Devem ser acondicionados emtemperatura abaixo de 25oC. Uso oral.

Xaropes

Misturas homogêneas contendo um ou mais solutos dissolvidos em umSolvente apropriado ou em uma mistura de solventes. São dispersõesmoleculares, monofásicas, termodinamicamente estáveis e queapresentam uniformidade de conteúdo. São límpidas e translúcidas epodem ser aquosas ou oleosas. Podem conter edulcorantes,flavorizantes e outros excipientes. Podem ser viscosas ou fluidas,unidoses ou multidoses, administradas na forma de gotas ou emVolumes maiores, empregando dispositivos dosadores. Destinam-se adiferentes vias de administração.

Soluçõespropriamenteditas

Definição / Generalidades


Preparações heterogêneas de dois líquidos imiscíveis dispersos um no outro. São sistemas termodinâmiamente instáveis, nos quais pode ocorrer separação entre as fases aquosa e oleosa por fusão ou coalescência das gotículas. Para isso, deve ser incorporada uma terceira fase – o agente emulsificante. As emulsões são classificadas, em concordância com sua fase externa aquosa ou oleosa, em óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O), respectivamente. A fase constituída das gotículas é a interna ou dispersa e a fase contínua é a externa ou dispersante. Sistemas mais complexos são constantemente preparados (microemulsões, emulsões múltiplas, etc). São sistemas tipicamente polidispersos, cujas gotículas apresentam diâmetros variando entre 0.1 a 50 µm.

Emulsões

Dispersões de partículas sólidas insolúveis ou parcialmente solúveisem um veículo. As partículas devem ser pequenas e detamanho uniforme para garantir que não haja precipitação e para manutenção de aspecto elegante para a formulação. A solubilidade insuficiente do IA em água é a principal vantagem, uma vez que a estabilidade é aumentada e o sabor desagradável pode ser mascarado. A biodisponibilidade pode ser melhorada e pacientes com dificuldade de deglutição podem ingerí-las. É um sistema heterogêneo, mas, espera-se que permaneça homogêneo após agitação até a administração da dose requerida. Administradas por diferentes vias.

Suspensões

Definição / Generalidades


ÁguaÁgua

☺ Polaridade E constante dielétrica elevada (ε = ~ 80);

☺ Ligação de hidrogênio; ☺ Dissolve inúmeras substâncias; ☺ Inerte para as mucosas e outras vias; ☺ Sem atividade fisiológica; ☺ Barata;

Fácil desenvolvimento de bactérias fungos e leveduras; Instabilidade química (reações de degradação).


Potável boa qualidade mas pode variar; Material de partida atender as BPFs. Requer especificações claras e testes periódicos;Diferentes tipos abrandada, não compendial, purificada, para injetáveis e purificada estéril;Parenterais não deve conter pirogênios ou endotoxinas;Sistemas de purificação validados; Crescimento microbiano potencial fluxo contínuo ou turbulento, temperatura ou , superfície lisa, drenagem frequente, monitoramento, pressão;

ÁguaÁgua


Isenção de CO2 e O2 dissolvido fenobarbital, aminofilina, apomorfina, maleato de ergotamina;Parâmetros in line pH, condutividade, fluxo, TOC, oxigênio dissolvido, turbidez;Produção por demanda ou contínua;Estocagem e distribuição ozônio, quente (65 a 90oC) ou frio (a a 10oC), tanque vertical, drenabilidade, sem dead legs, renovação de 1 a 5 x hora; Sanitização água purificada quente, ozônio, vapor limpo, luz UV;Água compendial aço inox 316L (mais recomendado). Outros materiais: PP, PVC, aço inox 304L.

ÁguaÁgua


ÁguaÁgua

http://www.pharmaceutical-technology.com/contractors/water_treatment/puretech/


ÁguaÁgua


Solubilidade em águaSolubilidade em águaSolubilidade extensão na qual ocorre a dissoluçãodissolução de um soluto no solvente, sob dadas condições. Existe um máximo de soluto que pode ser dissolvido em dado solvente.

Transferência de Transferência de moléculas ou íons do moléculas ou íons do estado sólido para estado sólido para

a solução. a solução.

Baseada na equação Baseada na equação de Noyes-Whitney:de Noyes-Whitney:

Solubilidade:Solubilidade:

Pressão e temperatura;Pressão e temperatura;

Solvente Solvente εε , , δδ , e pH;, e pH;

Soluto Soluto pKa (75% base fraca, pKa (75% base fraca, 20% ácido fraco), forma (sal ou 20% ácido fraco), forma (sal ou base; complexo), hidrofobia, PM e base; complexo), hidrofobia, PM e hábito. hábito.

Velocidade de dissolução:Velocidade de dissolução:

Tamanho de partícula, temperatura, Tamanho de partícula, temperatura, agitação e agitação e ηη ..


Solubilidade em águaSolubilidade em águaComo aprimorar a solubilização?Concentração não deve ser próxima do limite;pH do meio substâncias ionizadas são hidrossolúveis em ampla faixa de pH. Ácidos e bases requerem ajuste de pH ácido fraco: pH acima do seu pKa ( pH);

base fraca: pH abaixo do seu pKa ( pH);Cossolvência solvente auxiliar com ε apropriada (xarope simples ≅ 67, etanol ≅ 25, polietilenoglicol 400 ≅ 12.5, propilenoglicol ≅ 32, glicerina ≅ 43). 25 < ε ideal para um sistema < 80.

Sertralina HCl: glicerina + etOH; nifedipina e nimodipina: glicerina + PEG 400; valerato de betametasona: água + álcool isopropílico; paracetamol: etOH + PPG + xarope; fenobarbital: água + etOH .


Solubilidade em águaSolubilidade em água

Cálculo da constante dielétrica do sistema ε sistema= (εA x %A) + (εB x % B)

100

Sistema solvente para dissolução do fenobarbital- Solubilidade em água = 1,2 g/L- Solubilidade em álcool etílico = 13 g/L- Sistema = (1,2 x 0,9) + (13 x 0,1) = 2,38 g/L

εsistema= (80,4 x 90) + (25,7 x 10)

100

Sistema solvente:água 90% +

álcool etílico 10% ε = 74,93


Solubilidade em águaSolubilidade em águaComo aprimorar a solubilização?Adição de tensoativo solubilização micelar.

33

Apresentam menos incompatibilidades e uso em pH de 3 a 10;Usados para turbidez em preparações aquosas; Uso oral Span®, Tween® , Cremophor®.Uso parenteral poloxâmeros, óleo de rícino polioxietilado.Uso tópico Span®, Tween®, Arlacel®, Myrj®.


Solubilidade em águaSolubilidade em águaComo aprimorar a solubilização?Complexação solubilidade aparente é maior;Complexos de inclusão com ciclodextrinas.

Material de partida IA complexado;Acetato de hidrocortisona, indometacina, glibenclamida.

Redução no tamanho de partículas.Agitação.Aquecimento.


Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, abaixo de 40oC, em local seco. Pode sofrer rancificação se exposto ao ar. Pode ser saponificado por álcalis. Reações adversas são eventualmente reportadas.

0.916 – 0.922

Líquido oleoso, amarelo pálido. Praticamente inodoro e com gosto suave. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

Óleo de gergelim

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, abaixo de 40oC, em local seco. Pode provocar reação alérgica fatal e sensibilização em crianças. Pode ser saponificado por álcalis. Laxativo acima de 60 mL

0.912 – 0.920

Lìquido oleoso, incolor a amarelo pálido. Odor característico. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

Óleo de amendoim

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, em local seco. Não sofre rancificação com facilidade. Absorve odores com facilidade. Não tóxico e não irritante.

0.910 – 0.915

Óleo claro, incolor ou amarelo claro, com odor característico. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

Óleo de amêndoas

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, em local frio (acima de 8oC) e seco. Administração crônica pode causar reações adversas.

0.915 – 0.921

Líquido oleoso, límpido, amarelado, inodoro ou quase inodoro. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

Óleo de algodão

Considerações especiais

Densidade específica

(g/mL)

Descrição e solubilidadeSolvente / Veículo

ÓleosÓleos


ÓleosÓleos

Estável se protegido da atmosfera. Guaradado em recipiente hermético, resistente à luz, em local seco, abaixo de 25oC. Adição de quelante pode retardar oxidação e desenvolimento de odor desagradável. Incompatibilidade: cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, cloreto de magnésio, fenitoína sódica, cloridrato de tetraciclina e anfotericina B.

0.916 – 0.922

Líquido oleoso, claro, amarelo pálido, com odor característico. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.Óleo de soja

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, em local seco, abaixo de 25oC. Não tóxico e não irritante. Ação terapêutica laxativa. Incompatível com oxidantes.

0.957 – 0.961

Líquido transparente, amarelado, ou incolor. Inodoro, com leve sabor acre. Insolúvel em água e em óleo mineral; miscível com álcool e óleos fixos.

Óleo de rícino

Armazenado em recipiente hermético, resistente à luz, em local frio (acima de 8oC) e seco. Pode sofrer saponificação por álcalis e oxidação na presença de agentes oxidantes. Demulcente e laxativo. Reações adversas são incomuns.

0.910 -0.915

Líquido oleoso, límpido, de amarelo a verde pálido. Odor característico e gosto suave de noz. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com óleo mineral e outros óleos fixos.

Óleo de oliva

Guaradado em recipiente hermético, resistente à luz, em local seco. Pode rancificar se exposto ao ar. Não deve ser aquecido intensamente. Não tóxico e não irritante.

0.914 – 0.921

Líquido oleoso, claro, amarelo pálido. Fraco odor e gosto característico suave. Insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; miscível com outros óleos fixos.

Óleo de milho


VeículosVeículos

Xarope simples Xarope simples líquido viscoso, translúcido, amarelado, líquido viscoso, translúcido, amarelado, preparado a partir da sacarose e água (solubilidade 1:0,5). preparado a partir da sacarose e água (solubilidade 1:0,5). Densidade específica acima de 1.30 g/mL. Precipitação de Densidade específica acima de 1.30 g/mL. Precipitação de componentes dispersos é minimizada (suspensões). Veículo componentes dispersos é minimizada (suspensões). Veículo único ou associado. O pH do xarope simples encontra-se único ou associado. O pH do xarope simples encontra-se entre 4.5 e 5. Recomenda-se que o veículo seja armazenado entre 4.5 e 5. Recomenda-se que o veículo seja armazenado em recipiente que impeça a passagem da luz (vidro âmbar), em recipiente que impeça a passagem da luz (vidro âmbar), em local fresco e seco. em local fresco e seco. 5 a 10% de polióis.5 a 10% de polióis.Xarope BP Xarope BP 66,7% p/p; 66,7% p/p; Simples (F.Bras) Simples (F.Bras) 85% p/p. 85% p/p. Sorbitol Sorbitol líquido viscoso, translúcido, incolor e inodoro. líquido viscoso, translúcido, incolor e inodoro. Solução aquosa a 70%p/p com densidade relativa igual a Solução aquosa a 70%p/p com densidade relativa igual a 1.293 g/mL a 25oC e índice de refração de 1.458. Veículo 1.293 g/mL a 25oC e índice de refração de 1.458. Veículo único, solvente auxiliar ou edulcorante.único, solvente auxiliar ou edulcorante.


CossolventesCossolventes

Propilenglicol Propilenglicol líquido claro, incolor, viscoso, praticamente líquido claro, incolor, viscoso, praticamente inodoro, com densidade relativa de 1.035 a 1.040 g/mL e inodoro, com densidade relativa de 1.035 a 1.040 g/mL e índice de refração igual a 1.431 a 1.433, a 20índice de refração igual a 1.431 a 1.433, a 20ooC. O PPG é C. O PPG é miscível com água e etanol e imiscível com óleo mineral e miscível com água e etanol e imiscível com óleo mineral e óleos fixos, mas pode dissolver alguns óleos essenciais. É óleos fixos, mas pode dissolver alguns óleos essenciais. É higroscópico, devendo ser armazenado em recipiente higroscópico, devendo ser armazenado em recipiente hermético, ao abrigo da luz, calor e umidade. Temperaturas hermético, ao abrigo da luz, calor e umidade. Temperaturas elevadas e exposição ao ambiente podem causar formação de elevadas e exposição ao ambiente podem causar formação de peróxido. PPG é considerado melhor solvente que a glicerina peróxido. PPG é considerado melhor solvente que a glicerina e dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, barbituratos, e dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, barbituratos, vitaminas A e D, alcalóides, anestésicos locais e parabenos. vitaminas A e D, alcalóides, anestésicos locais e parabenos. A concentração recomendada em soluções orais é de 10% a A concentração recomendada em soluções orais é de 10% a 25%.25%.


Glicerina Glicerina álcool triídrico, viscoso, untuosa ao toque. É álcool triídrico, viscoso, untuosa ao toque. É higroscópica, incolor, clara, inodora e ligeiramente higroscópica, incolor, clara, inodora e ligeiramente adocicada. Usualmente empregada em baixa concentração adocicada. Usualmente empregada em baixa concentração nas formulações orais líquidas. Densidade relativa a 25nas formulações orais líquidas. Densidade relativa a 25ooC é C é 1.262 g/mL. Miscível com etanol, PPG e água. Imiscível com 1.262 g/mL. Miscível com etanol, PPG e água. Imiscível com óleos. Pode se decompor por aquecimento e em condições óleos. Pode se decompor por aquecimento e em condições inadequadas de armazenagem. Em temperaturas baixas, pode inadequadas de armazenagem. Em temperaturas baixas, pode cristalizar. Estocada em recipiente hermético, em local frio cristalizar. Estocada em recipiente hermético, em local frio e seco. e seco.



Polietilenoglicóis (200 a 600)Polietilenoglicóis (200 a 600) líquidos viscosos, claros, líquidos viscosos, claros, incolores a ligeiramente amarelados. Apresentam odor incolores a ligeiramente amarelados. Apresentam odor característico e sabor ligeiramente amargo. A densidade característico e sabor ligeiramente amargo. A densidade relativa dos graus líquidos compreende-se entre 1.11 a 1.15 relativa dos graus líquidos compreende-se entre 1.11 a 1.15 g/mL. Podem sofrer oxidação e devem ser armazenados em g/mL. Podem sofrer oxidação e devem ser armazenados em recipientes herméticos, ao abrigo da luz, calor e umidade. recipientes herméticos, ao abrigo da luz, calor e umidade. Recipientes de alumínio, aço ou vidro são preferíveis. A Recipientes de alumínio, aço ou vidro são preferíveis. A eficácia de parabenos pode ser diminuída na presença dos eficácia de parabenos pode ser diminuída na presença dos PEGs, assim como a atividade antibacteriana de penicilinas e PEGs, assim como a atividade antibacteriana de penicilinas e da bacitracina. Incompatíveis com alguns corantes.da bacitracina. Incompatíveis com alguns corantes.



Etanol Etanol quantidades variáveis. O termo álcool, sem qualquer quantidades variáveis. O termo álcool, sem qualquer outra qualificação, refere-se ao etanol 96º (94.9 – 96.7% V/V). outra qualificação, refere-se ao etanol 96º (94.9 – 96.7% V/V). É um líquido claro, incolor, volátil, com odor e sabor É um líquido claro, incolor, volátil, com odor e sabor característicos. Miscível com glicerina e água (contração de característicos. Miscível com glicerina e água (contração de volume: ligação de H). Densidade específica: entre 0.8119 - volume: ligação de H). Densidade específica: entre 0.8119 - 0.8139 g/mL a 20°C. Atividade antibacteriana (inativado na 0.8139 g/mL a 20°C. Atividade antibacteriana (inativado na presença de tensoativos não-iônicos). Inefetivo contra esporos. presença de tensoativos não-iônicos). Inefetivo contra esporos. Age sobre o SNC Age sobre o SNC uso em medicamentos é controverso.uso em medicamentos é controverso.

Recomendação FDA Recomendação FDA quantidade de álcool não quantidade de álcool não deve produzir, por dose deve produzir, por dose

administrada, concentração administrada, concentração plasmática > que plasmática > que 25 mg/100 mL25 mg/100 mL. .



Formulação - SoluçõesFormulação - Soluções

ComposiçãoComposição

Flavorizantes Corantes

Estabilizantes Conservantes

FF mais atraente e palatávelFF mais atraente e palatável

IA(s)IA(s)

Edulcorantes

Co-solventesCo-solventes


Transposição - SoluçõesTransposição - SoluçõesConsiderar:Considerar:- Cominuição- Cominuição- Aquecimento- Aquecimento- Agitação- Agitação- ClarificaçãoClarificação- EnvaseEnvase- EsterilizaçãoEsterilização

Equipamentos:Equipamentos:- Moinhos Moinhos - Tanques Tanques simples, parede simples, parede dupla, com vácuo, de esperadupla, com vácuo, de espera- Dispositivos Dispositivos peso/medida peso/medida- FiltrosFiltros- TubulaçõesTubulações- EnvasadeiraEnvasadeira


Produção - SoluçõesProdução - SoluçõesAdição dos solutosAdição dos solutos

Pré-solubilizaçãoPré-solubilização

Até 80 Até 80 °°CC

Agitação / AquecimentoAgitação / Aquecimento HomogeneizaçãoHomogeneização

Filtração (vácuo, pressão) Filtração (vácuo, pressão) Limpidez Limpidez Tanque de esperaTanque de espera

Envase Envase Gravidade/Volumétrico/PressãoGravidade/Volumétrico/Pressão

Calor IA em elevada concentração, de dissolução lenta, baixa solubilidade. Substâncias voláteis ou termolábeis controle;Sistema de agitação (âncora, hélice) x velocidade (η e bolhas);Espessantes dispersão prévia.

Adição de voláteis/termolábeisAdição de voláteis/termolábeis


Produção - XaropesProdução - Xaropes

Tanque 1. Preparo do xaropeTanque 1. Preparo do xarope

Tanque 2. Adição de componentesTanque 2. Adição de componentes

Tanque 3. Espera após filtraçãoTanque 3. Espera após filtração

http://www.bhagwatipharma.co.in/images/auto-vol-big.jpg


Produção - EquipamentosProdução - Equipamentos

http://www.mixers.com/ProductImages/web cda illustration 250.jpg



Agitação Agitação turbulenta turbulenta

radialradial

Agitação helicoidalAgitação helicoidalAgitação por âncoraAgitação por âncora

Agitação turbulenta Agitação turbulenta por rotorpor rotor

http://www.mixers.com/ProductImages/web disperser flow pattern.jpg

http://www.mixers.com/ProductImages/web series 100 mix pattern.jpg





http://www.pharmaceutical-technology.com/contractors/machines-labelling/romaco/

http://www.pharmaceutical-technology.com/contractors/machines-labelling/inova/


Formulação - SuspensõesFormulação - Suspensões

Eficácia terapêuticaEstabilidade químicaEstabilidade química

Boa aparência

Sedimentação lenta e dispersão com agitação suave

Características desejáveisCaracterísticas desejáveis

Conservação adequada Conservação adequada

Tamanho das partículaspermanecer constanteEscoar com rapidez e Escoar com rapidez e

uniformidade no recipienteuniformidade no recipiente


Formulação - SuspensõesFormulação - SuspensõesDe acordo com a equação:De acordo com a equação:

A velocidade de sedimentação (A velocidade de sedimentação (VsVs) das partículas ) das partículas em suspensão:em suspensão:

• Será menor, quanto menor for a partícula.Será menor, quanto menor for a partícula. Reduzindo o tamanho da partícula da fase dispersa,

a Vs será diminuída;

• Será menor, quanto menor for a densidade das partículas Será menor, quanto menor for a densidade das partículas em suspensão;em suspensão;

• Será menor, quanto maior a viscosidade do Será menor, quanto maior a viscosidade do meio dispersante, meio dispersante, dentro de certos limites.

Vs = d2(ρ i-ρe)g 18η



Sedimento parcialmente floculado:

* sobrenadante límpido* sedimento pouco compacto

* fácil redispersão sob agitação

Indesejável Desejável

Sedimento defloculado:* sobrenadante turvo

* partículas com sedimentação lenta

* difícil redispersão


Flavorizantes Corantes

Conservantes

FF mais atraente e palatávelFF mais atraente e palatável

IAIA

Edulcorantes

Co-solven

tes

Co-solven

tes


Floculante

Tensoativos

EstabilidadeEstabilidade

Espessante

Colóide protetor

Modificadores de pHTamponantesAntioxidantes


Pontos críticos:Pontos críticos:- Micronização - Micronização máximo de 50 máximo de 50 µµm;m;- Agente suspensor Agente suspensor não formar grumos (gelificam). não formar grumos (gelificam). Hidratação (tempo e temperatura) ou mistura com Hidratação (tempo e temperatura) ou mistura com sacarose;sacarose;- Agitação (misturador de rotor ou turbina) Agitação (misturador de rotor ou turbina)

cisalhamento moderado. Intenso destrói aglomerados;cisalhamento moderado. Intenso destrói aglomerados;- IA e suspensor IA e suspensor dispersão lenta, com vibração, sob dispersão lenta, com vibração, sob pressão. Dispositivos para descarga lenta, vibração;pressão. Dispositivos para descarga lenta, vibração;- Pressão Pressão desaeração e aumento da molhabilidade; desaeração e aumento da molhabilidade;- Homogeneização Homogeneização passagem por homogeneizadores;passagem por homogeneizadores;- Moinho coloidal Moinho coloidal cisalhamento intenso; cisalhamento intenso;- Envase Envase sob agitação; sob agitação;- Esterilização.Esterilização.



Equipamentos - SuspensõesEquipamentos - Suspensões


Parâmetro avaliadosParâmetro avaliados

Soluções:Soluções: Volume médio, DP, CV;Volume médio, DP, CV; Teor;Teor; Limpidez.Limpidez. Suspensões:Suspensões:

Volume médio, DP, CV;Volume médio, DP, CV; Teor e UC;Teor e UC; Viscosidade;Viscosidade; VS e resuspensibilidade.VS e resuspensibilidade.


Formas farmacêuticas semissólidas: cremes, géis, pomadas, pastas


SemissólidosSemissólidos

Dispersões coloidais caracterizadas pela presença de agentesgelificantes (polímeros) dispersos em água ou em mistura hidroalcoólica. Comportamento tixotrópico.

Géis

Pomadas que possuem elevado conteúdo de sólidos insolúveis (óxido dezinco). São para aplicação na pele e, por serem mais higroscópicos,absorvem melhor os exsudatos.

Pastas

Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou potetora (emoliente, lubrificante). Bases: hidrocarbonetos (ceras e óleos) ehidrossolúveis (PEGs) ou absorção e removíveis com água.

Pomadas

Sistemas emulsionados fases aquosa, oleosa e emulsificante.Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou cosmética.Melhor espalhabilidade e aceitação.

Cremes

Generalidades


SistemasSistemas emulsionadosemulsionados

Manutenção da estabilidade Lei de Stoke Vs = d2(ρ i-ρe)g 18η

Considerar parâmetros:Considerar parâmetros:- Homogeneização Homogeneização energia mecânica energia mecânica

para quebrar fase dispersa;para quebrar fase dispersa;- Temperatura;Temperatura;

- Velocidade de homogeneização.Velocidade de homogeneização.


Produção - Sistemas emulsionadosProdução - Sistemas emulsionados

Fase internaFase interna

Fase externa 2Fase externa 2

Emulsão Emulsão concentradaconcentrada

Fase externa 1Fase externa 1

Emulsão Emulsão acabadaacabada

Economia de energia Economia de energia térmica e mecânica.térmica e mecânica.

Fase internaFase interna Fase externaFase externa

Emulsão Emulsão acabadaacabada

Método convencionalMétodo convencional

Método da Método da inversão (O/A)inversão (O/A)


Preparação da Preparação da fase oleosafase oleosa

*Fusão dos flóculos:*Fusão dos flóculos: batedeira ou tanque batedeira ou tanque com aquecimento e com aquecimento e

agitaçãoagitação

Preparação da Preparação da fase aquosafase aquosa Dissolução e filtraçãoDissolução e filtração

*Sólidos untuosos:*Sólidos untuosos:- Fusão prévia e transferência bombeamento.Fusão prévia e transferência bombeamento.

MisturaMisturaSimultâneaSimultâneaDispersa na dispersanteDispersa na dispersanteDispersante na dispersaDispersante na dispersa

Agitação contínua Agitação contínua não turbulenta, não turbulenta,

à 70à 70ooCC

HomogenizaçãoHomogenização

Produção - Sistemas emulsionadosProdução - Sistemas emulsionados



http://www.mixers.com/ProductImages/web olsa macef illustration 150.jpg




Teoria:Teoria:- Sistema sol-gel. Sóis Sistema sol-gel. Sóis dispersão e/ou formação de dispersão e/ou formação de partículas carregadas ou não, com diâmetros típicos de partículas carregadas ou não, com diâmetros típicos de 1-100 nm em meio líquido; 1-100 nm em meio líquido; - Agregação Agregação coleção de partículas em grupo;coleção de partículas em grupo;- Coagulação Coagulação partículas agregadas de modo bem próximo, partículas agregadas de modo bem próximo, de difícil redispersção (mínimo primário da DLVO);de difícil redispersção (mínimo primário da DLVO);- Floculação Floculação agregados com estrutura aberta, na qual agregados com estrutura aberta, na qual partículas permanecem à pequena distância (mínimo partículas permanecem à pequena distância (mínimo secundário da DLVO);secundário da DLVO);- Teoria D (Derjaguin) L (Landau) V (Verwey) O (Overbeek) Teoria D (Derjaguin) L (Landau) V (Verwey) O (Overbeek) partículas que formam sóis estão em movimento contante partículas que formam sóis estão em movimento contante e sujeitas à 2 forças:e sujeitas à 2 forças: interações eletrostáticas (repulsão) e interações eletrostáticas (repulsão) e interação de van der Waals (atração);interação de van der Waals (atração);

Formulação – Sistemas coloidaisFormulação – Sistemas coloidais


Teoria:Teoria:- Teoria DLVO Teoria DLVO explica a instabilidade dos agregados;explica a instabilidade dos agregados;Se o máximo de energia potencial for grande em Se o máximo de energia potencial for grande em comparação com a energia térmica das partículas, o comparação com a energia térmica das partículas, o sistema deverá ser estável, caso contrário, passa a gel.sistema deverá ser estável, caso contrário, passa a gel.

Formulação – Sistemas coloidaisFormulação – Sistemas coloidais

Floculação Floculação controladacontrolada


Principais problemas das EMULSÕES:Principais problemas das EMULSÕES:- CreamingCreaming cremagem. Reversível sob agitação mas cremagem. Reversível sob agitação mas possibilidade de coalescência: uso de colóides possibilidade de coalescência: uso de colóides hidrofílicos e agentes de hidrofílicos e agentes de ηη e homogeneização; e homogeneização;- Boa estabilidade quando fase interna compreende-se Boa estabilidade quando fase interna compreende-se entre 20 e 60% da formulação;entre 20 e 60% da formulação;- Floculação Floculação agregação em aglomerados frouxos. agregação em aglomerados frouxos. Gotículas conservam identidade mas comportam-se como Gotículas conservam identidade mas comportam-se como unidade física. Precede coalescência; unidade física. Precede coalescência; - Coalescência Coalescência achatameto das gotículas, perda de achatameto das gotículas, perda de forma esférica e forma esférica e da área superficial. da área superficial.

Produção – SemissólidosProdução – Semissólidos


Pontos críticos:Pontos críticos:- Tipo e quantidade de tensoativos;Tipo e quantidade de tensoativos;- Aumento indesejado na consistência de emulsões Aumento indesejado na consistência de emulsões alto grau de divisão das gotículas. alto grau de divisão das gotículas. velocidade de velocidade de agitação;agitação;- Boa textura e estabilidade Boa textura e estabilidade 0.5 e 2.5 0.5 e 2.5 µµm;m;- Arrefecimento Arrefecimento lento; lento; - Incorporação de ar Incorporação de ar degradação, enchimento e degradação, enchimento e UC. UC. velocidade de agitação e trabalho velocidade de agitação e trabalho in linein line, sob , sob vácuo;vácuo;



- Homogeneização - Homogeneização ao final do processo (moinhos) ao final do processo (moinhos) e/ou durante (misturador-homogeneizador = e/ou durante (misturador-homogeneizador = in linein line););- Força mecânica que causa redução por - Força mecânica que causa redução por

cisalhamento, turbulência, impacto e formação de cisalhamento, turbulência, impacto e formação de bolhas (implosão); bolhas (implosão); - Homogeneizadores Homogeneizadores alta pressão, rotor-estator, alta pressão, rotor-estator, microfluidizador e por ultrassom.microfluidizador e por ultrassom.



Pontos críticos:Pontos críticos:- Grau de hidratação do gel Grau de hidratação do gel pH, PM do polímero, pH, PM do polímero, concentração e tempoconcentração e tempo- Equipamentos Equipamentos designdesign com raspagem nas paredes; com raspagem nas paredes;- Incorporação de sólidos insolúveis Incorporação de sólidos insolúveis micronizados; micronizados;- Transferência Transferência bombeamento à vácuo ou bombeamento à vácuo ou gravidade.gravidade.- Enchimento Enchimento gravidade ou pressão; gravidade ou pressão;- Esterilização Esterilização método compatível.método compatível.



Sistema fluido e translúcidoSistema fluido e translúcido obtido pela titulação de uma obtido pela titulação de uma emulsão simples até clarificação. Dispersões de A e O emulsão simples até clarificação. Dispersões de A e O estabilizadas por um emulsionante + co-emulsionante. estabilizadas por um emulsionante + co-emulsionante. Sistema transparente, termodinamicamente estável, com Sistema transparente, termodinamicamente estável, com partículas de tamanho menor que 1,0 μm. Adição de partículas de tamanho menor que 1,0 μm. Adição de quantidades elevadas de emulsionantes para estabilizar a quantidades elevadas de emulsionantes para estabilizar a grande área interfacial criada pelos nanoglóbulos e a adição grande área interfacial criada pelos nanoglóbulos e a adição de co-emulsionantes para garantir de co-emulsionantes para garantir ηη adequada. adequada. Vantagens Vantagens intensidade, duração da agitação, temperatura intensidade, duração da agitação, temperatura e tempo de emulsificação e tempo de emulsificação ou eliminados. É possível ou eliminados. É possível esterilização por filtração. Boa biodisponibilidade.esterilização por filtração. Boa biodisponibilidade.Desvantagens Desvantagens grante quantidade de tensoativos, scale up grante quantidade de tensoativos, scale up e caracterização (CQ).e caracterização (CQ).

MicroemulsãoMicroemulsão


Lifestyle

Líquidos Semissólidos