Alterações Cromossômicas Numéricas. Cariótipo Masculino Normal (46,XY)

Alterações Cromossômicas

Numéricas

Cariótipo Masculino Normal Cariótipo Masculino Normal (46,XY)(46,XY)

Cariótipo Feminino Normal Cariótipo Feminino Normal (46,XX)(46,XX)

2n

2n2n

2n 2n 2n

2n 2n 2n 2n 2n 2n 2n2n

2n

2n2n

gônada

n’’

n’’

n

n

n

n

MITOSE

MEIOSE

MEIOSE

MEIOSE

Crossing-OverSem Crossing-Over

MEIOSE

Crossing-Over

Unidade hereditária

Segregação dos alelos na meiose

Distribuição independente dos genes

LEIS DE MENDEL

As características hereditárias são determinadas por

fatores particulados (hoje, conhecidos como genes).

Esses fatores ocorrem aos pares.

Na formação dos gametas, os fatores segregam, para

cada gameta.

“ALELOS SEGREGAM NA MEIOSE ”

1a LEI DE MENDEL

MEIOSE

Dois ou mais pares de alelos, situados em diferentes

pares cromossômicos, segregam independentemente

na meiose, formando, com freqüências iguais, todas as

combinações possíveis nos gametas.

“GENES SEGREGAM INDEPENDENTEMENTE NA MEIOSE ”

2a LEI DE MENDEL

MEIOSE

Segregação Aleatória dos Genes

XX

KK

SS

XX

KK

SS

XX

KK

SS

X

K

S

X

K

S

X

K

S

X

K

S

X

K

S

X

K

S

XX

KK

SS

X

K

S

X

K

S

n=1 2 tipos de gametas n=2 4 tipos de gametas

n=3 8 tipos de gametas

n = 1 2 tipos de gametas

n = 2 4 tipos de gametas

n = 3 8 tipos de gametas

n = 4 16 tipos de gametas

n = 23 8.388.608 tipos de gametas

Tipos de gametas formados considerando a distribuição casual dos cromossomos

maternos e paternos na placa metafásica

2 irmãos iguais, ao acaso:

1/ 8.388.608 X 1/ 8.388.608 = 1/70.368744.177.664

Número de gametas distintos = 2n

Redução do número de cromossomos

Segregação de alelos

Recombinação cromossômica

Recombinação gênica

CONSEQUÊNCIAS GENÉTICAS DA MEIOSE

MEIOSE HUMANA

Síndrome de Down (47,XY,+21)Síndrome de Down (47,XY,+21)

Síndrome de Turner (45,X)Síndrome de Turner (45,X)

Alterações Cromossômicas

Defeitos congênitos, perdas fetais, infertilidade

Estimativa ao nascimento: 0,6%

numéricas

Alterações cromossômicas

estruturais

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

Aumento ou diminuição do número de cromossomos

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

Aumento ou diminuição do número de cromossomos

Aneuploidias

Poliploidias

ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS

ANEUPLOIDIA:

ou de cromossomos de um par

TRISSOMIA do cromossomo 21 47,XX,+21 ( 2n + 1)

TETRASSOMIA E PENTASSOMIA 48,XXXX 49,XXXXY

Ex.: MONOSSOMIA do cromossomo X 45,X (2n - 1)

TRISSOMIA

Presença de três representantes de um cromossomo (2n + 1)

Ex.: trissomia do cr. 21

Síndrome de Down

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

Não-disjunção

Causas

Perda anafásica

Aumento ou diminuição do número de cromossomos

Não disjunção

SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA

IDADE MATERNA NASCIM. 16ªs 9-11ªs

15-29 1/1200 - -30-33 1/800 - - 34 1/500 1/325 - 35 1/350 1/250 /240 39 1/140 1/100 1/75 40 1/100 1/75 1/60 41 1/85 1/60 1/40 42 1/65 1/45 1/30 43 1/50 1/35 1/25 44 1/40 1/30 1/20 45+ 1/25 1/20 1/10

SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA

Perda Anafásica

XXX

X

I I

Perda Anafásica

n n n -1 n -1

Universal

(presente em todas células)

Mosaico

(presente em algumas células)

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

Mosaico

Duas ou mais linhagens

celulares diferentes em um

mesmo indivíduo, provenientes

de um mesmo zigoto.

46,XX

47,XX,+21 / 46,XX [70:30]

Mosaico

ORIGEM DO MOSAICISMO

ZIGOTO TRISSÔMICO

Perda Anafásica

XXX

XXXXXX

XXX

XX

XXZIGOTO NORMAL

XX XXX

XXX

XXXX

XX

XX

X

X

Não Disjunção

TRISSOMIA 21

Síndrome de DownTrissomia do Cromossomo 21:

• ~ 1: 700 nascimentos• Aumento com a idade materna• Hipotonia• RDNPM• Braquicefalia• Fissuras palpebrais inclinadas para cima • Epicanto• Base nasal achatada• Pescoço curto• Prega palmar única• Língua protrusa e hipotônica• Clinodactilia do 5o. dedo das mãos• Cardiopatia congênita

TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21

Síndrome de Down

RDNPM

Hipotonia muscular

Fácies achatada

Fendas palpebrais oblíquas

Cardiopatia

Síndrome de Down

Prega Epicântica

Prega Palmar Única e Clinodactilia do 5o Dedo

Face Típica

Crânio Normal Braquicefalia

47,XX,+21 (Trissomia Livre)

47,XX,+21/ 46,XX (Mosaico)

46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21

(Alteração Estrutural)

Trissomia do Cromossomo 21

TRISSOMIA 21:

~ 95%: 47,XX (ou XY),+21

~ 1%: 47,XX,+21 / 46,XX

~ 4%:

46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21

e outras translocações

Principais cariótipos

Síndrome de Down - 47,XY,Síndrome de Down - 47,XY,+21+21

Síndrome de Down - Síndrome de Down - 46,XY,t(14:21)46,XY,t(14:21)

Síndrome de Down - 46,XY,t(21:21)Síndrome de Down - 46,XY,t(21:21)

NOMENCLATURA

Alteração cromossômica universal

Ex: 45,X

47,XXY

47,XX,+21

Alteração cromossômica em mosaico

Ex: 47,XY,+21 / 46,XY [12:18]

Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)47,XX,+18 ou 47,XY,+18

Hipertonia

Punhos Cerrados (2 e 5 sobrepõe o 3 e 4), Unhas Hipoplásicas

Pés ArqueadosExterno Curto

Fenda Lateral

Face Pequena,

Micrognatia

Cariótipos:

Trissomia Livre 47,XX,+18

47,XY,+18

Mosaicos 47,XX,+18/46,XX

Translocações (20%)

Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)

SÍNDROME DE EDWARDS

1:7500 nativivos

Características:

RDNPM

Malformações cardíacas

Hipertonia

Micrognatia

Orelhas malformadas e de implantação baixa

Esterno curto

Posição característica das mãos

Calcanhar proeminente

80% sexo feminino

95% são abortados

47,XX,+18 ou 47,XY,+18

Síndrome de Patau

Prosbócide

1:20000 a 1:25000 nativivos

Características: RDNPMmalformações do SNCMicrocefaliaMicroftalmiaorelhas malformadasfendas labial e palatinaPolidactiliaposição das mãos característicacalcanhar proeminentemalformações cardíacas malformações urogenitais

SÍNDROME DE PATAU47,XX,+13 ou 47,XY,+13

Cariótipos:

Trissomia Livre

47,XX,+13

47,XY,+13

Translocações (20%)

Trissomia 13 (Síndrome de Patau)

Síndrome de Turnerdisgenesia gonadal

MONOSSOMIA

Presença de apenas um representante de um cromossomo (2n - 1)

Ex.: monossomia do

cromossomo X

Síndrome de Turner

46,XX

45,X / 46,XX [70:30]

Mosaico

ORIGEM DO MOSAICISMO

XXZIGOTO NORMAL

XX

XXXX

XX

XX

X

X

Não Disjunção

ZIGOTO NORMAL

Perda Anafásica

XX

XX

X

XX XX

XX

XX

SÍNDROME DE TURNER

46,X,del(Xp)

46,X,del(Xq)

46,X,del(Xp)/45,X

46,X,del(Xq)/45,X

5% 46,X,i(Yq)

45,X/46,XY

55% 45,X

10% 45,X/46,XX

45,X/47,XXX

45,X/47,XXX/46,XX

5% Deleção5% Anel

45,X/46,X, r(X ou Y)

46,X,i(Xq) ou 46,X,i(Xq)/45,X

46,X,i(Xp) ou 46,X,i(Xp)/45,X

20% Isocromossomo

SÍNDROME DE KLINEFELTER

Cariótipo mais freqüente: 47,XXY

Características:

Azoospermia

Testículos pequenos

Hipogenitalismo e hipogonadismo

Ginecomastia

Membros inferiores mais longos

Obesidade centrípeta

Comprometimento intelectual

Síndrome de Klinefelter

SÍNDROME DO DUPLO Y

Cariótipo 47,XYY

Estatura elevada

Displasia auricular

Distúrbios comportamentais

Comprometimento intelectual

Comprometimento cognitivo

Hipogonadismo

Síndrome do duplo Y

47,XXX

POLISSOMIAS MAIORES QUE TRISSOMIAS

Raro

Cromossomos Sexuais

Mosaico Freqüente

SÍNDROMES 48,XXXY e 49,XXXXY

Hipogenitalismo

Clinodactilia

Alterações auriculares

Narinas antevertidas

SÍNDROME 49,XXXXX

Comprometimento intelectual

Fendas palpebrais oblíquas para cima e para fora

Persistência do conduto arterial

Mãos pequenas com clinodactilia dos quintos dedos e dedos fusiformes

Hipoplasia genital

CROMATINA X

Mulher

Cromatina Positiva

Cromatina Negativa

45, X

46, XY

Cromatina Positiva

46, XX

47, XXY

Cromatina Dupla

47, XXX ou 48, XXXY

Inativação do Cromossomo X

ZIGOTO e

1as. clivagens+

INATIVAÇÃO CASUAL DO X

Mary Lyon - Genet.Res.,4: 93, 1963

-

HIPÓTESE DE LYON

Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino, apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X permanece condensado e inativo e aparece em células na intérfase como o corpúsculo de Barr.

A inativação ocorre no início da vida embrionária.

Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode ser o paterno ou o materno (XP ou Xm), ao acaso. Contudo, depois que um cromossomo X foi inativado numa célula, todas as descendentes clonais daquela célula, apresentam o mesmo X inativo. Em outras palavras, a inativação é ao acaso, mas fixa.

Manutenção do mesmo X inativo nas células descendentes

Adulto Fêmea:

Mosaico de células com Xp e células com Xm inativos

ZIGOTO: Xp e Xm ativos

1as. clivagens: Ambos cromossomos X ativos

Inativação casual de um dos cromossomos X (Xp ou Xm)

INATIVAÇÃO DO X EM FÊMEAS ADULTAS MOSAICISMO

Cromossomo X materno com alelo A

Cromossomo X paterno com alelo A’

Inativação casual do X

Parte do embrião mostrando clones de células

Adulto Mosaico:• algumas células expressam o alelo A• algumas células expressam o alelo A’

p

q

1

1

2

2

1

1

2

12312345678

Inativação do cromossomo XMecanismo de compensação de dose

46,XX

46,XY

XCI = Centro de Inativação do X

Genes do cromossomo X sujeitos à inativação e os que escapam à inativação.Os losangos indicam genes pseudoautossômicos.

Genes que se inativam

Genes que escapam à inativação do X

Gene da Inativação do X = Gene XIST

XIST: Transcrito Específico do X Inativo

• não codifica proteína

• Codifica um mRNA grande e funcional

• mRNA com localização nuclear (correspondendo à

cromatina X)

• Importante para início e propagação da inativação

• X sem o XCI = inviável

ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS

POLIPLOIDIA:

Células com complementos cromossômicos extras

Ex.: TRIPLOIDIA 69,XXY ( 3n )

TETRAPLOIDIA 92,XXXX ( 4n )

Viáveis em mosaico 3n/2n e 4n/2n

69,XXY

TRIPLOIDIA (NÃO MOLAR)

3n

Iceberg de perda gestacional cromossômica

Aberração dos Cromossomos Autossomos

Retardo de crescimento

Deficiência mental

Dismorfias

Malformações

Aberração dos Autossomos x Cromossomos Sexuais

Aneuploidia dos cromossomos sexuais:

Mais freqüente 0,3% cromossomos sexuais

0,1% autossomos

Mosaicismo:

Mais freqüente nas aneuploidias dos cromossomos sexuais

Trissomias de autossomos:

Afetam mais o fenótipo

Monossomia X, tetrassomia e pentassomia de cromossomos sexuais:

Podem ser viáveis

Deficência mental:

raro nas de cr.sexuais; freqüente nas trissomias de autossosmos

Expectativa de vida: nas aberrações dos autossomos

Estatura: em 47,XXY e 47,XYY

Padrões dismórficos:

raros e não específicos nos crs.sexuais (exceto S.Turner)

Malformações maiores:

mais raras nos cr. sexuais (exceto S.Turner - coartação da aorta)

Infertilidade: mais marcante nas aberrações dos cr. sexuais

Aberração dos Autossomos X Cromossomos Sexuais

Hibridação In Situ Fluorescente (FISH)Hibridação In Situ Fluorescente (FISH)

APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA

Detecção de:

Aneuploidias

Cromossomos marcadores

Duplicações

Deleções (incluindo as síndromes de genes contíguos)

Rearranjos complexos (translocações, inserções, etc.)

Diagnóstico Pré-Natal

APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA

Diagnóstico Pré-Natal

I

II

1 2

1 2I1: 37 anos

I2: 40 anos

II2: ?

P

APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA

FITC (verde) centrômero de 13

Rodamina (rosa) centrômero de 21

Diagnóstico Pré-Natal

Aneuploidias (células interfásicas)

X:vermelhoY:verde13:azul

X:azulY:vermelho

FIM