El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 ... · Neurociencias Docencia Genética...

El ejercicio de la

Psicofarmacología

en los últimos 50 años.

Algunas predicciones futuras

Julio Moizeszowiczwww.juliomoizeszowicz.com.ar

PsiquiatríaDinámica

Psicoananálisis(Freud)

Medicina Interna

Psicoterapias cognitivas-conductales

Investigación

DocenciaNeurocienciasGenética

Imagenelogía

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (formación personal)

Psicofarmacología

Psicodinámica(Integración)

“….Psicodinámica es cuando el profesional incluye al

tratamiento de los conflictos (que ocasionan sufrimiento

psíquico), medicamentos que alivian su condición actual.

Esta invasión cuantitativa de impulsos (psicológicos y

neuroquímicos) en el cerebro, desorganizan el aparato

psíquico, siendo necesario la administración de psicofármacos

para re-establecer el orden de la cualidad de las

representaciones que se han alterado…”

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años ¿por qué debe ser interdisciplinaria?

¿Por qué se elige ser Psiquiatra?

Interés de especialización médicaen estudiantes de medicina (Canadá, n:

2.100)

Especialidad n %

Medicina Interna

585 28

Medicina Familiar

545 26

Cirugía 359 17

Emergentología 128 6

Ginecología y Obstetricia

84 4

Psiquiatría 58 3

¿Por qué se elige ser Psiquiatra?

Excelente docencia en PsiquiatríaPregrados en Psicología

Equilibrio entre vida y trabajo previoMenores de 27 años

No influyó la elección en el pago de su deuda“Padre o Tutor” Médico

Cursos de Psicología por interés personalDocencia efectiva de los Residentes de Psiquiatría

Cursos de literatura inglesa por interés personalEstudios de pre-médicos

Licenciatura en ArtesMujeres

Opinión de otras personas, con perspectivas diferentesCursos de Gramática Inglesa, por interés personal

Cursos de Ciencias Sociales, por interés personalCursos de Humanidades, por interés personal

Cursos de Química Orgánica, por interés personalCursos de Química General, por interés personal

Goldenberg M.: “Stability of and factors related to medical student…” , American J Psychiatry 2017; 174: 859-866

Odds Ratio

¿Por qué se elige ser Psiquiatra durante la carrera de Medicina ? (EE.UU., n: 29.000)

20

20

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00

19

95

20

05

20

30

• Asistencia • Investigación• Docencia

-• Medicina

Interna-

• Psicoterapia(psicoanálisis personal)

+

Hal

operi

dol

Clo

zap

ina

Desi

mpra

min

a

Lit

io

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (formación personal)

A. Lanari

(1910-1985)A.Agrest

(1923-2012)

Asistencia Investigación Docencia

Investigación clínica en

Psicofármacos

• Fase 1: estudios doble ciego en normales

• Fase 2: estudios doble ciego en enfermos

• Fase 3: estudios abiertos en enfermos

Dto. Investigación Farmacológica

Hoechst-Behringwerke,

Frankfurt. Alemania

“Actualización en la evaluación de psicofármacos”

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (formación clínica)

Jorge García

Badaracco

(1924-2010)

Enrique M. Acebal

Sala 26

• Psiquiatría Dinámica

• Psicofarmacología

• TEC

H.Borda

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (formación clínica, búsqueda de marcadores psiquiátricos)

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (búsqueda de marcadores psiquiátricos)

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (formación clínica, búsqueda de marcadores psiquiátricos)

• Psiquiatría Dinámica

• Psicofarmacología

• TEC

• Interdisciplina

psicofármacos-

psicoterapias

• Hospital de Día

H.Etchegoyen

(1919-2016)

• Psicofarmacología

Capítulo 14 “Tratamiento Psicofarmaco-lógico en Clínica de Día”S.Fernández,N. Pinkus,

R. Franco, G.Mielnik

• Psicoanálisis

• Psicoterapias

El ejercicio de la Psicofarmacología en los

últimos 50 años (formación psicoterapéutica

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• Psiquiatría• Psicoterapias

(psicoanalíticas, cognitivas, vinculares, hospital de día)

•Docencia(Publicaciones ,libros)

+

Flu

oxeti

naH

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Dec

Ola

nzap

ina

Div

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El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (docencia: consolidación de conocimientos)

• Psiquiatría

• Psicofarmacología

• TEC

• Hospital de Día

• Psicoanálisis

• Comunidad terapéutica

• Interdisciplina

psicofármacos-

psicoterapias

Maldavsky

Klimovsky

Bucahi

MM JM

Etche-

goyen

• Psicofarmacología

Psicodinámica

Hospital Israelita

“Servicio de Psiquiatría”

(Terrada esq. Luis Viale)

R. AvenburgL. RicónFUNDOPSI: G. Dorado, R. Bronstein, L. Fernández, JM, P. Frieder, R. Zaratiegui,M. Monczor, S. Guala, E. Suarez, M. Marmer, G. Handlarz

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos

50 años(docencia: consolidación de conocimientos)

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• N.ciencias• Genética• Imagene-logía(TAC, RMN, RMN espect. RMN funcionalSPECTPET)

+

Ari

pip

razo

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El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (adquisición de nuevas disciplinas )

ERIC

KANDEL

Nobel

Medicina

2000

Control

a

Long-term habituation

b

Long-term sensitization

c

Control Habituated

Sensitized

3.000

2.500

2.000

1.500

1.000

500

0Po

ten

cial

neu

ron

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VN

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nap

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sen

siti

vas… la percepción

inconsciente del temor

activa el núcleo

basolateral de la

amígdala

en proporción directa a la

ansiedad del sujeto…

• Genética

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (adquisición de nuevas disciplinas: genética, epigenética )

Sin maltrato

%

70

60

50

40

30

20

0

Alelocorto-corto(Small-small, ss)

Alelocorto-largo

Alelolargo-largo(large-large, ll)

Probable maltrato Severo maltrato

PROBABILIDAD DEPRESIÓN MAYOR(Gen Transportador de 5-HT entre 18-

26 años)

“Influence of stress on depression…”, Caspi A: Science2003; 3901: 386-389

Gen Transportador de Serotonina

5-HTTLPR (serotonin-transporter-linked

polymorphic region)1.037 niños de N.

Zelandia seguidos a los3, 5, 7, 9, 11, 13, 15,

18, 21 años con escalasde eventos estresantes,

maltrato familiar y depresión

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 año(adquisición de nuevas disciplinas: genética, epigenética )

A. Caspi

Receptores glucocorticoides(GR- mRNA en hipocampo dorsal)

Factor de liberador de ACTH(CRH-mRNA en el núcleoparaventricular del hipotálamo)

Roedores que recibieron nulo maternaje(carentes de lamidos y acicalamientos al nacer), cuando son madres adultas repitenlas conductas aprendidas:

No cuidan a sus crías y sus hijas desarrollanalteraciones genéticas.

“NongenomicTransmission Across

generations of maternal behaviors…” Meaney et al 1999; 286: 1155-1158

Transmisión no genómica de conducta adquirida

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (adquisición de nuevas disciplinas: epigenética )

CO

RT

ISO

L E

N

SA

LIV

A (U

G/D

L)

(n:

282 N

IÑO

S)

Sin estrés

maternal

Anterior

a 4.5 años

A los

4.5 años

Ambos

períodos

“Maternal

Stress

Beginning

In infancy…”

Essex et. Al.

2002; 52:776

ESCALAS DE ESTRÉS MATERNAL: (DEPRESIÓN, IRA, CRISIS DE PAREJAY/O ECONÓMICA, SOBRECARGA EMOCIONAL MATERNAL)

*Diferencia

significativa

entre

sin/con

estrés

maternal

*

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (búsqueda de marcadores psiquiátricos)

NIVELES DE CORTISOL EN NIÑOS CON EXPOSICIÓN AL ESTRÉS MATERNAL(n: 453 madres)

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (búsqueda de marcadores psiquiátricos:)

• Imagenelogía

R.Galeno

(Mendoza)

M. Girao, L. Frias

(E. Medicina Nuclear

Mendoza)

“Correlaciones de los trastornos neurocognitivos y de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) en veteranos de la guerra de Malvinas 1982”

En Psicofarmacología Psicodinámica IV, Actualizaciones 2003

Hipoflujo temporal mesial izquierdo

Hipoflujo frontal orbitario izquierdo

Hipoflujo frontal dorsalinferior izquierdo

USO de SPECT (Single Photon Emission ComputedTomography) (Tomografía por Emisión de Fotón Único)

• Depresión Vs. Demencias

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (adquisición de nuevas disciplinas: imagenelogía)

Proal E. “Neurociencia cognitiva, Redolar, 2013 . Laboratorio Bio imagen I. Med. Computacional Priíncipe Felipe

izquierdo derech

o

Sincronización

temporal

bilateral de

ambos

componentes

fronto -

parietales

Fronto-

parietal

derecho

Fronto-

parietal

izquierdo

RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR funcional (normal con estimulación auditiva)

Activación de corteza cingulada:Predicción de buena respuesta AD

Activación de la amígdala derecha,

estriado y corteza cingulada: Predicción de mala respuesta AD

Fu C. et.al.:“Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“

Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83

RESPUESTA A ANTIDEPRESIVOSEl ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (predicción de AD con imagenelogía)

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (predicción de E. Alzheimer con imagenelogía)

• Precisar al paciente con evidencias la etiología del tr. Psiquiátrico

• Explicar al paciente estas alteraciones para mejorar su adherencia (compliance) al tratamiento.

• Evidenciarle al paciente de la existencia de mayores riesgos clínicos por su propio trastorno, que por las terapias:1. En Depresión: el aumento de los riesgos cardiovasculares,

(necesidad de uso de Ad por tiempos prolongados)2. En Ansiedad: el aumento del estrés por neurotoxicidad

glucocoticoidea, glutamatos y NA.3. En Psicosis: como profiláctivo de rebrotes protección

(ayudarse a controlar su s. metabólico por uso prolongado de antipsicóticos.

4. En Adicciones: demostrarle que las alteraciones en el SPECT,pueden revertir

Utilidad de los estudios Genéticos y de Imagenologíapara la adherencia del paciente (compliance)

MECANISMOS DE RECOMPENSA

(Reforzadores del núcleo accumbens

vía Dopamina)

20172002

Sistema Rápido: intuitivo emocional; Sistema Lento: deliberativo, lógico“….. La respuesta ante estímulos visuales que son capaces de generar emociones placenteras o desagradables….las emociones positivas activaban bilateralmente la ínsula, la circunvolución frontal inferior derecha….. en cambio las emociones negativas…..”

Nuevas Psicoterapias (comportamentales)

“ley de máximo esfuerzo”: alta demandaAumento del consumo de oxígeno(BOLD: Blood Oxygen Level Dependenten las regiones de la Corteza PrefrontalIzquierda (LPFC)

“ley de mínimo esfuerzo”: baja demanda

RMNf

Desensibilización y Reprocesamiento por Movimientos Oculares

(Eye movement Desensitization and Reprocessing, EMDR)

¿Psicoterapias comportamentales?

Eric Kandel en Viena en el negocio de

valijas y juguetes de sus padres (antes de

su huida del nazismo).

¿Psicoterapias comportamentales?

“…Converger con la psicología, la neurociencia, la biología molecular y la imagenelogía, una nueva síntesis para ver la mente….”

El ejercicio de la Psicofarmacología en los últimos 50 años (peligro de la posibilidad de dejar de utilizar el recurso terapéutico más

importante: la relación transferencial entre profesional y paciente

Respuesta

(E. Hamilton)

a las 5 semanas

Remisión

(E. Hamilton)

a las 5 semanas

RTMr E.falsa RTMr E.falsa

Predicciones futuras de tratamientos antidepresivosNuevas Tecnologías

Estimulación Transmagnética Cerebral repetitiva (ETMr)

E. Montgmery-Asberg

Predicciones futuras de tratamientos antidepresivosNuevas Tecnologías

Estimulación Transcraneal Directa Continua (TDCS)

Predicciones futuras de tratamientos antidepresivosNuevas Tecnologías

Estimulación Lumìnica

“…Al final de las 12

semanas, un 40% de los

pacientes (n = 12)

cumplían criterios de

respuesta (> 50%

reducción en HDRS

respecto al momento

basal) ...”

Predicciones futuras de tratamientos antidepresivosNuevas Tecnologías

Estimulación Vagal con Marcapaso(estimulación por el nervio vago de los núcleos monoaminérgicos del tallo cerebral)

Liberación sostenida y controlada[ XR: extended release ]

ingrediente activo microencapsulado produce perfiles de disolución complejos, a través del revestimiento del ingrediente farmacéutico

activo, en torno a un núcleo inerte.

24 hs. oral 15 días IM

Nanotecnologíacompuestos farmacéuticos reformulados como nanopartículas que debido a su área superficial

muy grande aumenta su biodisponibilidad.

1, 3, 6 meses IM

Predicciones futuras: Fórmulas galénicas nuevas

Fármaco Laboratorio Mecanismo de acción Clasificación

Mifespristona Corcept Antag. Glucocort 2, antiprogestágeno

RG 1578 Roche

Antagonistas del

N-metil-D-aspartato

RG 7090 Roche

Taxoprodil Pfizer

Rislenemdaz Cerecor Merck

LY-341,495 Lilly

Esketamina intranasal Janssen

Bevacizumab

Selltorexan

Roche

JanssenInhibidor del VEGF

Antagonista Orexina

Tesofensine Neurosearch Inhibidores de triple recaptación

(NA, 5-HT, DA)Bicifadine Euthymics Biosc.

Bitopertin Roche Antagonista Glicina (GlyT1)

Cannabidiol Sigma Antagonista Cannabinoide (CB1/2)

Adx 71149 Janssen Antagonista Glutamato

Sembragiline Roche Antagonista IMAO-B

Crenezumab Roche

Monoclonal anti-βamiloideGantenerumab Roche

Aducanumab Biogen

ANTIDEPRESIVOS

anti-

glutamatérgicos

ANTIDEPRESIVOS

antiglucorticoideo

ANTIDEPRESIVOS

Monoclonales

ANTIDEPRESIVOS de

triple reuptake

(NA, 5-HT, DA)

ANTI-TOC

ANTIPSICÓTICOS

ANTI-ALZHEIMER

Monoclonales

Psicofármacos en desarrolloF1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):397 Last updated: 30 MAR 2017

OREXINA: Hormona neuronal polipeptídica (hipotálamo posterior)Antagonistas SORAs (single orexin receptor antagonist) y DORAs (dual orexin receptor antagonist): Fluorexant, Filorexant, etc.

TERAPÉUTICA MONOCLONAL VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Orexinas (Hipocretinas)

“…Existe aumento del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) en depresivos, los antagonistas son similares a los antidepresivos…”

PSICOFÁRMACOS:

- ANTIDEPRESIVOS (Irss/Irss-Na)

- ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

pueden proteger las neuronas ( apoptosis)

Neurotrofinas (NT1,3,4)

Factor de Crecimiento Neuronal

(Nerve Growth Factor)

Factores pro-apoptóticos(Bad- Associated Death Promoter)

Factor de crecimiento epidérmico

Factor NeurotróficoDerivado del Cerebro

(Brain-Derived Neurotrophic Factor)

BDFN (Brain Derived Neurotrophic Factor)

Haloperidol

AA

Tiempo (minutos

D2 (

nM

)O

cupació

n D

2 (

%)

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5

Años después de la remisión

Pa

cie

nte

s e

n r

em

isió

n

1ra

recurrencia

2da

recurrencia

3ra

recurrencia

TRATAMIENTO DISCONTINUO

Recurrencia (%) luego de 8 semanas de tratamiento efectivo

“Long

treatment…”.Kane APA,

Annual

Meeting S.

Francisco,

2003

“Long treatment…”.Kane APA, AnnualMeeting S. Francisco,20030

10

20

30

40

50

60% de las tasas

de recaídas al

año

TratamientoPermanente

TratamientoDiscontínuo

Carpenter 1990

Hertz 1990

Jooley 1990

Pletzcker 1993

Schooler 1993

TRATAMIENTO DISCONTINUO vs. PERMANENTE

Recurrencia (%) con antipsicóticos convencionales

“… exceso de muertesen la esquizofrenia y depresión por enfermedades

cardiovasculares y respiratorias…el consumo de tabaco, presión arterial, aumento de la glucemia,

dislipemias son factores de riesgo… No por los trastornoslos profesionales de la salud deben ejercer la prevención,

tratamiento y uso de iniciativas….

Estatinas : efectos antinflamatorios directos (no mediados por su actividad hipocolesterolémica)

Predicciones futuras de tratamientos antidepresivos(Nuevas Tecnologías de RMNf)

Tratamiento antidepresivo por neurofeedback de la amígdala por RMNf en tiempo real (n=36)

(http://ajp.psychiatryonline.org/doi/suppl/10.1176/appi.ajp.2017.16060637/suppl_file/appi.ajp.2017.16060637.ds001.pdf)

Predicciones futuras de tratamientos antidepresivos(Nuevas Tecnologías de RMNf)

Tratamiento antidepresivo por neurofeedback de la amígdala por RMNf en tiempo real (n=36)

(http://ajp.psychiatryonline.org/doi/suppl/10.1176/appi.ajp.2017.16060637/suppl_file/appi.ajp.2017.16060637.ds001.pdf)

El ejercicio de la

Psicofarmacología

en los últimos 50 años.

Algunas predicciones futuras

Julio Moizeszowiczwww.juliomoizeszowicz.com.ar

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