Infection à virus de l immunodéficience humaine – le syndrome de l immunodepression acquise 1

Infection à virus de l’immunodéficience humaine –

le syndrome de l’immunodepression acquise

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Définition

Maladie infectieuse transmissible spécifique à l’homme, caractérisée d’une évolution stadiale chronique, avec des manifestations cliniques initiales de maladie aiguë bénigne, suivies par une longue état de santé apparente et, en fin, de réapparition des manifestations cliniques progressivement vers le décès

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Définition

• Déficit immunologique irreversible• Syndrome morbide complexe (infections,

infestations, tumeurs)• Décès (infection constamment letale)

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L’histoire

• 1981 – San Francisco, Los Angeles, New York: “épidémie” de sarcom Kaposi et pneumonie à Pneumocystis carinii SIDA► (5 juin); au début, GRID “gay related immunodeficiency

• 1983 – Paris (L’Institut Pasteur): Luc Montagner LAV ►(“lymphadenopathy associated virus”)

• 1984 – Gallo – virus identique à LAV• 1986 ► VIH (denomé definitivement)

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Foyer épidemiologique primaire

• Afrique Centrale, d’Ouest• Extension vers l’Amérique de Nord et Europe

Occidentale

• Chaque 6 secondes, un homme est infecté à VIH

• Chaque 10 secondes, une personne meurt à cause du VIH

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Modèles épidémiologiques(particularités comportamentales, conditions socio-économiques favorisantes)

• I ère modèle- Amérique de Nord, Europe d’Ouest, Australie- homosexuels, toxicomanes IV- hommes %↑

• II ème modèle- Afrique subsaharienne, Amérique Latine - Heterosexuels- % hommes % femmes

• III ème modèle–– Europe Centrale et d’Est, l’Orient Moyen, Afrique de Nord, Pacifique– Au début par “import” extension par homosexuels, heterosexuels, toxicomans IV

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Transmission de VIH • Transmission sexuelle: maladie comportamentale! (favorisée par les

facteurs locaux: rapport anal, lésion génitale, saignement, coexistence d’une infection sexuellement transmissible; un seul contact peut suffire)

• Transmission parentérerale - produits biologiques qui contiennent VIH: sang et ses derivés, sperme,

secretions vaginales, LCR, liquide synovial, pleural, péricardique, péritoneal, amniotique

- produits considerés manqués de risque: secretions nasales, les urines, les selles, le spute, la sueure, les larmes, liquide de vomissement

- toxicomans IV

• Transmission mère-enfant – prénatale – profilaxie médicamenteuse au cours du dernier trimestre

de la grossesse– périnatale – intervention chirurgicale - césarienne– postnatale (lait maternel) - ablactation 7

La réceptivité

• Générale• Dépendente du comportament, éducation• Elle ne peut pas être influencée par le vaccin• Dépendente du terrain génétique (mutations au niveau du co-

récepteurs CCR5)

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Etiologie

La familles des Retrovirus – la transcriptase inverse (le terme anglo-saxon reverse transcriptase = RT) – oncovirus – les plus répandus: associés aux

tumeurs ou leucemies = HTLV – lentivirus – infections à l’evolution lente: HIV-1 şi

HIV-2, SIV– spumavirus – nonpatogènes pour l’homme

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Microscopie électronique

La structure du VIH

Forme sphérique: 90-120 nm• Enveloppe - gp 41 (transmembranaire) - gp 120 (externe)• Matrice protéique – protéase virale• Au centre – ARN (2 molécules) - protéines (ex. p24) - enzimes (RT, integrase)

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Le génome viral

• 3 régions - gag ►les antigènes de la nucléocapside - pol ► les enzimes nécessaires à la replication - env ► les protéines de surface

• Aux extremités de l’ADN proviral – la séquence LTR qui permet l’integration du provirus au génome de la cellule

• D’autres gènes: tat, rev, vif, vpr, vpu, nef – la multiplication du virus et la modification de l’xpression de certaines gènes cellulaires – l’altération de la fonction des cellules immunes

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Variabilité génétique

• VIH-1: 3 groupes - M (majoritaire) – 9 sous-types(A-D, F-H, J et K); le phoenomène de

recombinaison génétique chez les sujets co-infectés avec sous-types distincts – CRF (“circulating recombinant forms”)

- N (nouveau) - O (“outlier”)

• VIH-2 distinct par rapport a VIH-1 - > 50% séquences génomiques (très proche de SIV) - épidémiologique: Afrique de l’Ouest - patogénique: moins virulent - térapeutique: naturellement résistent à INNRT - origine: mangabé (VIH-1 par transphère du chimpanzés)

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Cycle de replication du VIH

• Penetration du virus dans la cellule VIH – gp120, gp41 LTh – récepteurs CD4, co-récepteurs (CXCR4, CCR5)• Retrotranscription de l’ARN en ADN

→ la synthèse de l’ADN proviral (RT)• Integration de l’ADN dans le génome cellulaire (integrase virale) • Production de nouvelles particules virales

→ la transcription de l’ADN viral en ARN → la synthèse des protéines virales à partir des ARN messagers viraux → l’assemblage des protéines virales (protéase) → la formation de nouvelles particules virales liberées dans le secteur extracellulaire et prêtes à aller infecter d’autres cellules

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1616

HIV - Replication

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CCR5 and CXCR4 Co-Receptors:HIV Binding and Entry

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CCR5

CXCR4

T-Cell Surface

CD4

18

HIV-1 Envelope Glycoproteins

18

CD4

CCR5

gp120

gp41

T-Cell Surface

HIV-1

HIV-1 HIV-1 Envelope Envelope

Glycoprotein Glycoprotein

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Binding of the gp120 Subunit of the HIV-1 Envelope Glycoprotein to CD4

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HIV-1

T-Cell Surface

CD4

CCR5

gp120

gp41

20

Conformational Change Exposes theCo-Receptor Binding Site in gp120

20

HIV-1

T-Cell Surface

CD4

CCR5

gp120

gp41

21

Conformational Change Allows gp120 to Bind to the Co-Receptor

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HIV-1

T-Cell Surface

CD4

CCR5

gp120

gp41

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Fusion of HIV and T-Cell Membranes

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HIV-1

T-Cell Surface

HIV-1 Nucleocapsid

HIV-1 RNA

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CCR5 Antagonists Target HIV Binding and Fusion With CD4 Cells

23 T-Cell Surface

CCR5Antagonist

CCR5

CD4

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Binding of CCR5 AntagonistCauses a Conformational Change

24 T-Cell Surface

CCR5

CD4

CCR5Antagonist

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Pathogénie

• La replication virale dans la cellule hôte

• Les conséquences de l’infection sur le système de défense de l’organisme

• Les conséquences de la perturbation de l’homéostasie immunitaire de l’organisme

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Les cellules cibles de l’infection

• Lymphocytes T qui possèdent le récepteur CD4 et les co-récepteurs CXCR4 et CCR5 nécessaires à la pénetration dans la cellule (lymphocyte helper LTh)

• Monocytes/macrophages• Cellule dendritiques• Cellules de Langerhans de la peau• Cellule microgliales dans le cerveau

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La depletion des lymphocytes CD4

• Réponse immune citotoxique (LTCD8)• Apoptose cellulaire• Formation de syncytium

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Pathogénie • Dès la contamination, la production du virus augmente en

l’absence du réponse immune, en induisant temporairement, la depletion des LCD4

► primo-infection à VIH ► propagation dans l’organisme ► affection des organes lymphoïdes

• Infection équilibrée – initiation du RI, réduction de la virémie et restauration du niveau LCD4 – replication virale et RI constantes – latence clinique

• Epuisation des réserves des effecteurs immunes ► la charge virale croissante ► disparition progressive des lymphocytes LCD4 ► infections opportunistes et tumeurs → décès

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L’histoire naturelle de l’infection à VIH-1

1200

1000

800

600

400

200

0

1:512

1:256

1:128

1:64

1:32

1:16

1.8

1.4

1.2

0

Semaines Ans0 3 6 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112

Nr.

CD

4+

(c

ell

/mm

3)

AR

N-V

IH p

lasm

ati

qu

e (c

/mL

)

Primo-infection Possible syndrome aiguë VIH-1

Dissemination large du virusAffection des organes limphoïdes

Latence clinique

Infectionsopportunistes

Symptomesconstitutionels

()

()

Décès

• La susceptibilité de l’organisme (génétique et immune)

• Co-infections• La variabilité virale

influencent le taux de la progression vers SIDA

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• Il y a de grandes variations inter-individuelles: progresseurs rapides (SIDA en 2-3 ans) jusqu’à non-progresseurs asymptomatiques à long terme (>10 ans)

• L’infection VIH ne peut être éradiquée; dans le meilleur des cas, elle est controlée

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3 proprietés expliquent l’impossibilité actuelle de guérir cette infection

• Son integration dans le génome de la cellule hôte

• Son extreme variabilité (sa capacité à muter en permanence)

• La proprieté d’infecter massivement le système immunitaire

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Tableau clinique

• Primo-infection• Infection chronique asymptomatique• Infection chronique symptomatique• SIDA

- Infections opportunistes- Tumeurs

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Classification CDC de l’infection VIH pour les adults et les adolescents (1993)

LCD4/mmc Catégories cliniques

A B C

> 500 A1 B1 C1

200 - 499 A2 B2 C2

< 200 A3 B3 C3

38A3 - B3 - C = SIDA

Catégorie A

Un ou plusieurs des critères listés ci-dessous chez un adult/adolescent infecté par le VIH, s’il n’existe aucun des critères des catégories B ou C

Infection VIH asymptomatique

Lymphadénopathie généralisée persistente

Primo-infection symptomatique

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Cette catégorie est hiérarchique, c’est-à-dire qu’un sujet classé dans la catégorie B ne peut passer dans la categorie A lorsue les signes cliniques ont disparu

Catégorie B

Angiomatose bacillaire

Candidose oro-pharyngée

Candidose vaginale, persistente, fréquente ou qui répond mal au traitement

Dysplasie de col (moderée ou grave), carcinome in situ

Syndrome constitutionnel : fièvre (≥38,5) ou diarhée > 1 mois

Léucoplasie chevelue de la langue

Neuropathhie périphérique

Zona récurrent ou envahissant plus d’un dermatome

Purpura thrombocytopenique idiopathique

Salpingite

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Catégorie C

Candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire

Candidose de l’œsophage

Cancer invasif du col

Coccidioidomicose, disseminée ou extrapulmonaire

Cryptococcose extrapulmonaire

Cryptosporidiose intestinale > 1 mois

Infection à CMV (autre que foie, rate ou ganglions)

Retinite à CMV

Encephalopatie due au VIH

Infection herpetique, ulcères chroniques > 1 mois, ou bronchique, pulmonaire ou œsophagienne

Hystoplasmose disseminée ou extrapulmonaire

Isosporidiose intestinale chronique (> 1 mois)

Sarcome de Kaposi41

Lymphome de Burkitt

Lymphome immunoblastique

Lymphome cerebral primaire

Infection à Mycobacterium avium ou kansasii (disseminée ou extrapulmonaire)

Infection à M tuberculosis, quel que soit le site

Infection à mycobacterie, identifiée ou non, disseminée ou extrapulmonaire

Toxoplasmose cerebrale

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci

Pneumopathie bacterienne récurrente

Leuco-encephalopathie mutifocale progressive

Septicémie à Salmonella non typhi récurrente

Syndrome cachectique dû au VIH 42

Le diagnostic de laboratoire

• Sérologique – la detection des anticorps anti-VIH

• Virologique – la detection ou la quantification des acides nucleiques viraux

• Immunologique – le nombre de lymphocytes T CD4 (normalement 500-1200/mmc)

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Le diagnostic sérologique (indirect)

• Tests standard (de référence) – Tests de dépistage – ELISA– Tests de confirmation – Western blot (Wb)

• Tests alternatifs (tests rapides de dépistage: ex. les urines, la salive)– necessitent confirmation par les tests de référence)

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La précision des tests de référence

FN Faux Négatif FP Faux Positif

“la fenêtre immunologique” (moyenne: 21 jours, max 6 mois)

“réponse atypique de l’hôte”

Agammaglobulinémie

Virus de type “O”, “N”, “CRF”

Erreurs de technique

Autoanticorps

Erreurs de technique

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Le diagnostic virologique (direct)

• Culture de cellules – laboratoires spécialisés, de recherche • Méthodes de biologie moléculaire - PCR, NASBA, “ADN branché”– indications

1. Diagnostic – détection de l’ARN viral ou ADN proviral• Fenêtre immunologique • Sérologie non concluante • Le diagnostic des enfants ≤ 18 mois nés de mères séropositives

2. Monitorisation thérapeutique – la quantification de la charge virale pour estimer la réplication virale sous le traitement

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Le traitement de l’infection VIH

• Traitement antirétroviral (TARV)

• Traitement des infections opportunistes

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Les objectives thérapeutiques

• Clinique: la prolongation de la durée de vie, l’amélioration de la qualité de vie, la réduction de l’incidence des infections opportunistes

• Virologique: la réduction de la charge virale pour une longue durée de temps

• Immunologique: réponse immune adéquat (quantitativement, qualitativement)

• Epidemiologique: la réduction de la transmission du VIH • Farmacologique : l’utilisation rationnelle des substances

antirétrovirales (préserver des alternatives thérapeutiques, effets secondaires reduits, bonne adhérence)

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Classes de médicaments ARV

1. Inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase inverse (INTI, NRTI)

2. Inhibiteurs nonnucléosidiques de TI (INNTI, NNRTI)

3. Inhibiteurs de protéase (PI)4. Inhibiteurs de fusion (IF)5. Inhibiteurs de l’integrase6. Inhibiteurs de maturation7. Inhibiteurs de CCR5

I. INTI, NRTI - Abacavir - ABC, Ziagen - Didanosine - ddl , VIDEX - Stavudine - D4T, ZERIT - Zidovudine - AZT, RETROVIR - Lamivudine - 3 TC, EPIVIR - Emtricitabine - FTC, EMTRIVA - Tenofovir - TDF, VIREAD

Coformules utilisées pour la simplification des schémas ARV - Combivir( AZT + 3 TC) - Kivexa ( ABC+ 3 TC) - Trizivir( AZT+ 3TC+ABC) - Truvada( TDF+FTC) - Atripla( Truvada+ EFV)

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II. INNTI, NNRTI

- Efavirenz (EFV, STOCRIN) - Nevirapine (NVP, VIRAMUNE) - Etravirine(ETV, INTELENCE) - Rilpivirine( etude)

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III. IP

- Atazanavir( ATV, REYATAZ) - Fosamprenavir( FPV, TELZIR) - Indinavir( IDV, CRIXIVAN) - Lopinavir/Ritonavir( LOP/RTV= KALETRA) - Ritonavir( RTV, NORVIR)- pour boosting - Saquinavir(SQV, INVIRASE) - Darunavir( DRV, PREZISTA) - Tipranavir( TPV, APTIVUS)

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IV. Inhibiteur de fusion

- Enfuvirtide( T 20, Fuzeon)

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V. Inhibiteurs de l’integrase

- Raltegravir(RAL, ISENTRESS)- Elvitegravir( EVG)

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VI. Inhibiteurs de CCR5

- Maraviroc( M, SELZENTRY)- Vicriviroc

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VII. Inhibiteurs de maturation

- Bevirimat( etude)

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HAART

• “highly active antiretroviral therapy”

• Association obligatoire de ≥ 3 substances ARV qui rends possible une réduction de la charge virale < 50 copii/ml

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2 INTI + 1 INNTI

2 INTI + 1IP

2 INTI + IP + IF

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ATTENTION!

• Résistence rapidement installée aux ARV

• Effets secondaires pour longue terme– Lipodystrophie– Toxicité mitocondriale– Troublements métaboliques des glucides et lipides– Anémie– Effets sur le systhème nerveux centrale– Troublements osseux– Hepatotoxicité

• Adhérence au traitement

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Lésions orales dans l’infection VIH

Neoplasies• Sarcom Kaposi• Lymphome

Autoimmune/idiopatique • Ulcères aphteuses

récurrentes• Purpura thrombocytopénique

immune• La maladie des glandes

salivaires• Pigmentations anormales

Fungique• Candidose• Histoplasmose• Cryptococcose• Aspergillose• GeotrichoseVirale• Herpes simplex• Zona • Léucoplasie chevelue• CMVBacterienne• Gingivite• Periodontite• Stomatite necrosante• Tuberculose• Infection à MAC

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