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Inflamación sistémica en fracaso hepático agudo sobre crónico: implicaciones terapéuticas
Rosa Martín MateosMadrid, 21 Febrero 2018
Caso clínico:-‐Varón 45 años-‐Bebedor de 5 cervezas al día y 6-‐8 combinados a la semana desde hace más de 5 años
-‐Acude a urgencias por MEG e ictericia de 1 semana de evolución.
-‐Analítica: Bilirrubina 9 (directa 4) mg/dl
GOT 120 U/L
GPT 63 U/L
GGT 560 U/L
Cr 2 mg/dl
INR 2.8
Albúmina 1.6 g/dL
Leucocitos 14.000 /mm3
PMN 89%
-‐Ecografía: Esteatosis III, hepatomegalia. Porta permeable. No LOEs. Ascitis leve
Caso clínico:
Anamnesis dirigida:-‐Aumento del consumo enólico en los días previos al inicio del cuadro-‐Niega fiebre o clínica infecciosa -‐No datos de hemorragia digestiva
Exploración física: TA 110/70 FC 104 lpm Tª 37.0 ºC-‐Consciente y orientado x3. Flapping -‐ Bradipsiquia/bradilalia-‐A. cardiaca y pulmonar sin alteraciones-‐Abdomen: Hepatomegalia, resto normal
Pruebas complementarias:Radiografía de tórax, HCx2, urocultivo, líquido ascítico
Caso clínico:
Singal A, Bataller R, Ahn J, Kamath P and Shah V. AMJ 2018
Diagnóstico de sospecha: Hepatitis aguda alcohólica
Gravedad! Maddrey: 34 MELD: 33 Maddrey ≥ 32MELD > 20 HA grave ~ 20-‐50% mortalidad
1. Descompensación aguda
2. Pacientes con una enfermedad hepática crónica previa
3. Fallo/s orgánico/s
4. Elevada mortalidad a corto plazo
Fallo hepático agudo sobre crónico
Jalan R et al. Journal of Hepatol 2014
CLIF-‐C ACLF (Acute-‐on-‐Chronic Liver Failure) score
https://www.clifresearch.com/ToolsCalculators.aspx
Moreau R, Jalan R, Gines P, et al. Gastroenterology 2013
Alta
Prednisolona 40 mg
Lille score ≤0.45
ACLF-‐Grade I
No ACLF
Evolución:
Semana 1 Semana 2 Semana 3
-‐Terapias futuras
-‐Conclusiones
-‐Caso clínico
-‐Mecanismos de inflamación sistémica en ACLF
-‐Implicaciones clínicas
INFLAMACIÓN SISTÉMICA: Activación inmune y liberación masiva de citoquinas
Liberación masiva de mediadores inflamatorios
SIRS
HMGB1TNF-‐⍺IL-‐1βIL-‐6
Activación del Sistema Inmune
INFLAMACIÓN SISTÉMICA: ASOCIADA A PATÓGENOS O ESTÉRIL
Clària J, Arroyo V, Moreau R. J Imnunol 2016
-‐ PAMPs:Pathogen-‐Associated Molecular Patterns(LPS, peptidoglucanos, ác. nucleicos…)
-‐DAMPs:Damage-‐Associated Molecular Patterns
-‐PRRs:Pattern Recognition Receptors(TLRs, NOD-‐like receptors..)
Kubes P. and Mehal W. Gastroenterology 2012
ACLF se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica excesiva
Moreau R et al. Gastroenterology 2013 Arroyo V et al. J Hepatol 2014
La adición de parámetros de inflamación sistémica mejora la estimación pronóstica en pacientes con ACLF
Jalan R et al. Journal of Hepatol 2014
CLIF-‐C ACLF (Acute-‐on-‐Chronic Liver Failure) score
La adición de parámetros de inflamación sistémica mejoran la estimación pronóstica en pacientes con ACLF
Jalan R et al. Journal of Hepatol 2014
https://www.clifresearch.com/ToolsCalculators.aspx
CLIF-‐C ACLF (Acute-‐on-‐Chronic Liver Failure) score
Clària et al. Hepatology 2016
ACLF se asocia a un aumento de citoquinas pro-‐inflamatoriasy a la activación de la respuesta inflamatoria innata
Controles sanos No ACLF ACLF
Clària et al. Hepatology 2016
El perfil de citoquinas es diferente según el desencadenante
Clària et al. Hepatology 2016
IL-‐8, IL-‐6 y HNA2 se asocian de forma independiente con la presencia de ACLF
Enf. alcohólica Infecciones bacterianasPCR
Clària et al. Hepatology 2016
ACLFNo ACLF
Jalan et al. Critical Care 2012
Los marcadores de inflamación sistémica se asocian con la evolución
Grønbæk et al. Journal of Hepatol 2016
Marcadores de activación macrofágica se asocian con la gravedad y predicen mortalidad en pacientes
con/sin ACLF
Grupo 1: cirrosis sin ascitis2: cirrosis con ascitis3: ACLF-‐14: ACLF-‐II5: ACLF-‐III
sCD163
Receptor soluble de manosa
La inclusión de estos marcadores al CLIF-‐C ACLF y AD mejora su capacidad pronóstica
Clària J, Arroyo V, Moreau R. J Imnunol 2016
Aumento de la inflamación sistémica en ACLF
Translocación bacteriana:-‐Alt. Tight-‐junction-‐Disbiosis-‐Sobrecrecimiento bacteriano-‐Alt. capa mucosa
Lesión de los hepatocitos
El hígado ejerce un importante papel en la respuesta inmune
Síntesis de proteínas implicadas en la inmunidad innata y adaptativa
Vigilancia inmune (céls Kupffer…)
Tolerancia/Activación inmune
Albillos A, Lario M, Álvarez-‐Mon. J Hepatol 2014
La cirrosis se asocia con un estado de deficiencia inmune
La inflamación sistémica contribuye al fallo orgánico
Bernardi et al. J ournal Hepatol 2015Arroyo V et al. J Hepatol 2014
-‐Terapias futuras
-‐Conclusiones
-‐Caso clínico
-‐Mecanismos de inflamación sistémica en ACLF
-‐Implicaciones clínicas
TERAPIAS FUTURAS
Moreau R and Ratou PE. AMJ 2014
G-‐CSF: disminuye la tasa de infecciones y la mortalidad
Xue-‐Zhang D et al. WJG 2013
www.clinicaltrials.gov
F-‐652= IL22 +IgG2
Interleukina 22
www.clinicaltrials.gov
antioxidanteanti-‐apoptóticoanti-‐esteatósicoanti-‐microbianoproliferativo
Ki SH et al. IL-‐22 ameliorates alcoholic liver injury in a murine model of chronic-‐bingeethanol feeding: role of signal transducer and activator of transcription 3. Hepatology. 2010
Antagonista receptor IL1
Petrasek J et al. IL-‐1 receptor antagonist amelioratesinflammasome-‐dependent alcoholic steatohepatitis in mice. J Clin Invest. 2012
Emricasam (pancaspase inhibitor)
RatziuV et al. A phase 2, randomized, double-‐blind, placebo-‐controlled study ofGS-‐9450 in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2012
La ALBÚMINA puede tener efectos terapéuticosindependientes de la expansión de volumen
Arroyo V et al. Human serum albumin, SI and cirrhosis. J Hepatol 2014
Efecto inmunomodulador:
Unión a PAMPs, DAMPs y otros mediadores inflamatorios
Receptores de reconocimiento de patrones
Extracelular
IntracelularBloqueo de vías de señalización inflamatorias
-‐Terapias futuras
-‐Conclusiones
-‐Caso clínico
-‐Mecanismos de inflamación sistémica en ACLF
-‐Implicaciones clínicas
Conclusiones
-‐ACLF se asocia con una respuesta inflamatoria sistémica excesiva
-‐El grado de inflamación sistémica se correlaciona con la presencia y la gravedad del ACLF
-‐En un futuro próximo podremos disponer de terapias encaminadas a controlar la inflamación sistémica de forma eficaz
-‐Terapias futuras
-‐Conclusiones
-‐Caso clínico
-‐Mecanismos de inflamación sistémica en ACLF
-‐Implicaciones clínicas pronósticas
Chen G. and Nuñez G. Nat Rev Imnunol 2010
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