Ipertensione Polmonare: classificazione e linee guida

Ipertensione Polmonare e Cardiochirurgia – Pavia, 09-10 giugno 2011

Stefano GhioDivisione di Cardiologia

Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia

Ipertensione polmonare: Ipertensione polmonare: Classificazione e Linee Guida Classificazione e Linee Guida

Novità, Novità, messaggi importanti,messaggi importanti, lacunelacune delle LG 2009. delle LG 2009.

Ipertensione Polmonare e Cardiochirurgia – Pavia, 09-10 giugno 2011

Definizione di Ipertensione Polmonare. Definizione di Ipertensione Polmonare.

Dobbiamo evitare di ragionare in termini di IP da sforzo?

Dobbiamo evitare di prendere decisioni cliniche sulla base di valutazioni di IP da sforzo, perché non sappiamo ancora come

definire l’IP da sforzo.

Dobbiamo evitare di ragionare in termini di IP da sforzo?

L’interesse all’IP da sforzo nasce da una necessità clinica: la diagnosi precoce.

Dobbiamo (adesso) fare ricerca, per poter (in futuro) utilizzare l’IP da sforzo per prendere decisioni cliniche.

Classificazione dell’Ipertensione Polmonare. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione).

cardiologocardiologo

Pneumologo/radiologoPneumologo/radiologoPneumologo/radiologoPneumologo/radiologo

medico nuclearemedico nucleare

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione). La classificazione è utile per capire chi va curato e come (terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia chirurgica).

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione). La classificazione è utile per capire chi va curato e come (terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia chirurgica). La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP

Alterazioni istopatologiche delle arteriole di Alterazioni istopatologiche delle arteriole di resistenza nel gruppo 1resistenza nel gruppo 1

proliferazione proliferazione intimaleintimale

fibrosifibrosiavventizialeavventizialeipertrofia ipertrofia

della mediadella media

NormaleNormale IAPIAP

lesioni plessiformilesioni plessiformi

La classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONE della realtà. Esistono ad es. casi di IP in cuil’eziologia è multifattoriale (“non incasellabili”):

• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1 e 4).• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entitàdell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 ed 1).• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare (classe 2 ed 1).• Infine il Gruppo 5!!!

In una condizione complessa come l’IP, è importante una corretta diagnosi eziologica perchè ad eziologie diverse corrispondono

terapie diverse.

Dalla condizione emodinamica <Ipertensione Polmonare> …

… alla diagnosi eziologica (IAP)

IL PERCORSO CLINICO-DIAGNOSTICO DELL’IP

- La diagnosi differenziale dell’IP è un processo multidisciplinare che coinvolge cardiologo (eco, cateterismo dx), pneumologo, radiologo (angioTC, HRTC), reumatologo, epatologo, medico nucleare, ev. infettivologo, ematologo, cardiochirurgo.

Una figura medicaUna figura medica • che coordini l’iter diagnosticoche coordini l’iter diagnostico• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli

esami effettuati e quindi si faccia carico delle esami effettuati e quindi si faccia carico delle decisioni cliniche.decisioni cliniche.

““Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:

Gestire il percorso diagnostico dell’IP:Gestire il percorso diagnostico dell’IP:

Un cardiologo “dedicato”Un cardiologo “dedicato”. Perché obiettivi, tempi e . Perché obiettivi, tempi e modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco e cath dx) sono specifici della malattia IPe cath dx) sono specifici della malattia IP

L’ecocardiografia nell’IP (nota o sospetta)L’ecocardiografia nell’IP (nota o sospetta)

1- stimare la pressione in AP1- stimare la pressione in AP

2- identificare cardiopatie congenite o acquisite 2- identificare cardiopatie congenite o acquisite causa di IPcausa di IP

3- definire le alterazioni morfofunzionali del cuore 3- definire le alterazioni morfofunzionali del cuore (dx e sn) dovute all’IP(dx e sn) dovute all’IP

Facile differenziare IP pre-capillare da IP post-capillare

(cut-off PCWP: 15 mmHg)?

Critico il posizionamento dello “zero” di riferimento.

Nella malattia veno-occlusiva la PCWP può essere

normale (oppure essere aumentata solo in alcuni lobi

polmonari).

Il cateterismo cardiaco dx nell’IPIl cateterismo cardiaco dx nell’IP

Pulmonary capillary wedge pressure not the pressure in the pulmonary capillaries.

Weed HG, Chest 1991; 100: 1138

La pressione che il catetere occludente misura non è la pressione immediatamente a valle del palloncino, ma è la pressione alla fine della colonna statica di sangue, laddove la colonna entra in comunicazione con flusso proveniente da altri capillari.

Pulmonary capillary wedge pressure not the pressure in the pulmonary capillaries.

Weed HG, Chest 1991; 100: 1138

Dalla condizione emodinamica <Ipertensione Polmonare> …

… alla diagnosi eziologica (IAP)

IL PERCORSO CLINICO-DIAGNOSTICO DELL’IP

Molte delle malattie che determinano IP sono malattie rare, il che rende difficile la

diagnosi.

Gene ENG

Gene ACVRL1

HHT è malattia genetica autosomica dominante

Polmone

Fegato

Encefalo

Cute

TELEANGIECTASIE

Mucose

MALFORMAZIONI ARTERO-VENOSE

L’epistassi è la manifestazione clinica più frequente nel paziente HHT (90-95%).

HHT è malattia genetica autosomica dominanteDISPLASIA VASCOLARE SISTEMICA

Dal 1996 centro di riferimento per la diagnosi ed il trattamento dell’ HHT

Sino ad oggi 380 pazienti affetti da HHT ricoverati

252 sottoposti a trattamento chirurgico per epistassi

L’esperienza del centro di Pavia F. Pagella, E. Matti, G. Giourgos, F. Chu, M. CaputoClinica ORL Fondazione Policlinico S Matteo

Sarcoidosis – associated PH

• Pathophysiology– Pulmonary fibrosis (60% approx)– Granulomatous vasculitis (mainly venous, 69% in

autopsy)– PVOD-like disease (GG alteration and septal lines)– External compression pulmonary vessel by

enlarged lymph nodes– Heightened vascular response ( ET-1 and

NO synthesis)

SAPH: Diagnosis

• Dyspnoea on exertion 85%• Chest pain 10%• Cough 36%• Palpitation 10%• Asymptomatic 8%• PFT : restrictive , disproportionate of DLCO• 6MWT median 280 mt (61-404)• CT findings : fibrosis and signs of PH

Palmero et al, 2010; Baughman et al, 2007;Lynch et al 1997

Lung CT scan in pulmonary sarcoidosis

Mediastinalnodes

Subpleural granulomas

Lung CT scan in pulmonary sarcoidosis

Malattie ematologiche con ipertensione polmonare

Hemolytic anemias• Thalassemia intermedia

• Sickle cell anemia

• Hereditary spherocytosis

• PK deficiency

• Unstable hemoglobin

• Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

• Microangiopathic hemolytic anemia

Myeloproliferative neoplasms• Essential thrombocythemia

• Polycythemia vera

• Primary myelofibrosis

• Eosinophilic leukemia

Lymphoproliferative disorders• Castelman disease

• POEMSGiovanni Barosi Laboratorio di Epidemiologia Clinica/Centro per lo

Studio della Mielofibrosi. IRCCS Policlinico S. Matteo Foundation, Pavia, Italy

1. Clonal proliferation of hematopoietic stem cell (mutational events like JAK2V617F)

Current Biological Pradigm of MMM

3. CD34+ hemopoietic stem cells constitutionally migrate from bone marrow to blood and to extramedullary organs

2. Clonal cells (CD34+, megakaryocytes, monocytes) excessively produce hematopoietic, fibrogenic and angiogenic growth factors

Thrombocytosis

Secretion of vasoactive cytokines

Circulating TPO levels

PDGF secretion

Smooth muscle cells hyperplasia

Pulmonary hypertension

Mechanisms for the development of PH in primary myelofibrosis

Non-hepatosplenic extramedullary hematopoiesis

Pulmonary myeloid infiltration

Growth factors and cytokine secretion

Pulmonary hypertension

Mechanisms for the development of PH in primary myelofibrosis

Circulating megakaryocytes

Megakaryocyte embolism

Pulmonary capillary obstruction

Pulmonary hypertension

Mechanisms for the development of PH in primary myelofibrosis

Enhanced angiogenesisHigh serum VEGF levels, low number of

circulating EPCs

Pulmonary hypertension

Mechanisms for the development of PH in primary myelofibrosis

Si stima che la prevalenza sia 0.1/0.2 casi per milione di abitanti

Pz con PVOD possono facilmente essere confusi con pz IAPI

Pulmonary Hypertension: CT of the Chest in Pulmonary Venoocclusive Disease

A Resten et al AJR 2004; 183: 65-70

Fig. 4. —Transverse high-resolution CT scan obtained in 23-year-old woman with severe pulmonary hypertension reveals septal lines, thickened interlobular septa (polygonal pattern) (arrowheads) with basal predominance. Poorly defined centrilobular nodular opacities are also noted. At postmortem examination, pulmonary venoocclusive disease was diagnosed.

Fig. 3. —High-resolution CT scan obtained in 32-year-old man with severe pulmonary hypertension shows central panlobular distribution of ground-glass opacities (stars) with relatively well-defined borders, mimicking chronic postembolic disease. At postmortem examination, primary pulmonary hypertension was diagnosed.

Molte delle malattie che determinano IP sono malattie rare; il che rende necessario il

supporto di un centro di riferimento.

Ipertensione Polmonare e Cardiochirurgia – Pavia, 09-10 giugno 2011

Perchè un centro di riferimento nell’IP? Perchè ha competenze multidisciplinari.

PAVIA:

• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, A Pazzano, R Camporotondo

• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini

• Reumatologia C Montecucco, R Caporali, L Cavagna

• Pneumologia M Luisetti, F Meloni, T Oggionni, A Corsico

• Infettivologia A Di Matteo

• Radiologia R Dore

• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco

• Ematologia G Barosi

• Otorino FG Pagella

Terapia dell’Ipertensione Polmonare. Terapia dell’Ipertensione Polmonare.

PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE:Results from a National Registry

MEDIAN SURVIVAL : 2.8 YR AFTER DIAGNOSIS

One year survival: 88% in the incident cohort

Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030

L’IP non è solo una malattia complessa, è anche una malattia dalla prognosi scadente

185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD - classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo. Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW

Relative risk reduction = 47%p=0.0114

Linee Guida Europee 2009

Intervenire precocemente.

Chirurghi

Internisti

MMG

Cardiologi

Pneumologi

Angiologi

FUambulatoriale

Pz sopravvissuti ad Embolia Polmonare: Pz sopravvissuti ad Embolia Polmonare: Chi li segue? Nessuno. Quali esami? Non si sa.Chi li segue? Nessuno. Quali esami? Non si sa.

Da embolia ad ipertensione polmonareDa embolia ad ipertensione polmonare

Linee Guida Europee 2009

Il razionale biologico all’uso dei diversi farmaci è lo stesso.

Linee Guida Europee 2009

La scelta del farmaco (ETRA, PDE5-i o prostanoide) dipende dalla severità della malattia (meno avanzata: terapia orale,

avanzata: terapia parenterale).

Linee Guida Europee 2009

L’aggressività della terapia andrebbe modulata in funzione della prognosi, non dei sintomi. Non è facile però definire la prognosi

della malattia.

Linee Guida Europee 2009. Follow-up e terapia

Goal-oriented treatment and combination therapy for PAH (University of Hanover)

Diagnosis of PAHVasoreactivity test negative

NYHA III or IV

Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise

Treatment goals not met Treatment goals met

First-line treatment bosentan Treatment continued

Addition of sildenafil

Addition of inhaled iloprost

Transition from inhaled to intravenous iloprost

Highly urgent lung transplantation

Treatment continued

Treatment continued

Treatment continued

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.

Accredo Database: dati raccolti da un provider di farmaci in USA, relativi a 821 pz IP che iniziavano bosentan

Mid-2006 characterized by shift in treatment patterns

Accredo began focusing on combination therapy and evaluating therapy escalation

Observation of disproportionately high number of patients dying on bosentan monotherapy

By mid-2007, this number had reached 89% of all patients dying on bosentan or other oral therapy

This retrospective study determined survival rates for patients initiated on bosentan monotherapy and percentage of patients dying on non-escalated therapy for a known cohort

Escalated to prostacyclin therapy, 11%

Deaths

Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.