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中南大学学报(医学版)J Cent South Univ (Med Sci) 2015, 40(12) htt p://www.csumed.org
1313
NF-κB p65,p38 MAPK 在慢性间歇性缺氧大鼠肺损伤
中的表达及意义
葛丽荞1,明婷2,侯瑾3,闫静3,王强4,乔峰1
( 1. 西安医学院第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科,西安 710077;2. 西安医学院第一附属医院麻醉科,西安 710077;3. 西安
交通大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科,西安 710004;4. 西安医学院第一附属医院感染控制科,西安 710077 )
[摘要] 目的:探讨反复缺氧条件下,核因子κB(NF-κB)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)在慢性间歇性缺氧
大鼠肺组织损伤过程中的作用。方法:40只雌性SD大鼠,随机分为对照组和缺氧组,每组20只。缺氧组大鼠每天在
自动控制间歇性缺氧试验箱饲养8 h;对照组正常喂养、不加处理。所有大鼠饲养35 d后,取肺组织行HE 染色、免
疫组织化学测定NF-κB p65和p38 MAPK的表达;Western印迹检测肺组织NF-κB p65的表达。结果:缺氧组大鼠肺组织
的病理改变明显;缺氧组肺泡间隔厚度(2.15±0.49) μm,对照组肺泡间隔厚度(0.45±0.12) μm,其差异具有统计学意义
(P<0.05)。缺氧组肺组织上皮细胞、纤维细胞、炎性细胞的胞核及胞浆中NF-κB p65及p38 MAPK棕褐色阳性染色表达
均明显增强,与对照组相比差异有统计学意义(P<0.01)。Western印迹结果显示,缺氧组NF-κB p65蛋白水平较对照组
明显增加,其差异具有统计学意义(P<0.01)。结论:NF-κB p65及p38 MAPK信号通路可能在间歇缺氧大鼠肺组织重构
的发生发展过程中发挥重要作用。
[关键词] 慢性间歇低氧;肺损伤;NF-κB p65;P38丝裂原活化蛋白激酶
Role of NF-κB p65 and p38 MAPK in lung injury in rats suffered chronic intermittent hypoxia
GE Liqiao1, MING Ting2, HOU Jin3, YAN Jing3, WANG Qiang4, QIAO Feng1
( 1. Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Th e First Hospital Affi liated to Xi’an Medical University, Xi’an 710077; 2. Department of Anesthesia, Th e First Hospital Affi liated to Xi’an Medical University, Xi’an 710077; 3. Department of
Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Th e Second Affi liated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710004; 4. Department of Infection Control, Th e First Hospital Affi liated to Xi’an Medical University, Xi’an 710077, China )
ABSTRACT Objective: To explore the role of NF-κB p65 and p38 MAPK in lung injury in rats suff ered chronic intermitt ent hypoxia.
收稿日期(Date of reception):2015-07-10
第一作者(First author):葛丽荞,Email: 320112007@qq.com
通信作者(Corresponding author):闫静,Email: yanjing198582@163.com
基金项目(Foundation item):陕西省自然科学基础研究计划项目(2013JC2-22);陕西省教育厅专项科研计划项目(12JK0759)。This work was
supported by the Natural Science Foundation of Shaanxi Province (2013JC2-22) and the Research Foundation of the Education Department of Shaanxi Province
(12JK0759), P. R. China.
DOI: 10.11817/j.issn.1672-7347.2015.12.005
www.csumed.org/xbwk/fi leup/PDF/2015121313.pdf
中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(12) http://www.csumed.org1314
Methods: Experiment were divided into a control group and a hypoxia group (n=20). After 5 weeks of hypoxia treatment, the expression of NF-κB p65 and p38 MAPK in lung tissues of rats were detected by optical microscope and immunohistochemical techniques and Western blot.
Results: Pathological examination showed pulmonary interval thickness was (0.45±0.12) μm and (2.15±0.49) μm in the control and hypoxia group, respectively (P<0. 05). Compared with the control group, the levels of both NF-κB p65 and p38 MAPK were increased in the hypoxia group (P<0. 01), which were confirmed by Western blot.
Conclusion: NF-κB p65 and p38 MAPK may play important roles in lung injury reconstruction in of the rats treated by chronic intermittent hypoxia.
KEY WORDS chronic intermittent hypoxia; lung injury; NF-κB p65; p38 MAPK
阻 塞 性 睡 眠 呼 吸 暂 停 - 低 通 气 综 合 征 ( o b -structive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是一种常见的低氧性疾病,主要由周期性缺氧和
复 氧 , 系 统 性 炎 症 和 血 管 疾 病 这 三 方 面 共 同 引
起。近期研究 [1]认为OSA H S患者中慢性阻塞性肺
病(chronic obstructive pulmonar y disease,COPD)的患病率较高。韩蕊等[2]认为OSAHS可能是COPD的一个独立危险因素,同时推测其病理生理机制
可能是作为一个全身炎性反应性疾病,在主要作
用于上气道的同时也可累及小气道,引起或加重
小气道的阻塞。Nácher等 [3]将SD 雄性大鼠放在缺
氧箱中复制OSAHS模型,发现呼吸暂停和缺氧/常
压缺氧可以使大鼠模型肺中TNF-α和IL -1β升高,
证明氧的去饱和对呼吸的影响是系统性炎症的重
要诱导因素。我们想进一步探讨在慢性间歇性缺
氧状况下,OSAHS患者肺组织发生了什么样的改
变,又是哪些信号通路在变化的过程中起了什么
样的作用?核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)是目前研究最多的核转录因子,p38分裂原激
活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,
M A P K)是细胞内信号转导中的重要信号分子 [4],
这二者在炎症反应调控、氧化应激损伤中均发挥
重要作用。本研究拟使用SD大鼠在间歇性缺氧试
验箱模拟慢性间歇缺氧模型,观察周期性缺氧和
复氧条件下,NF-κB p65和p38 MAPK在大鼠肺组织
炎症损伤过程中的作用。
1 材料与方法
1.1 试剂与仪器
兔抗大鼠p38 MAPK抗体和NF-κB p65抗体为
美国CST公司产品,第2抗体兔SP检测试剂盒为北
京中杉金桥公司产品,RIPA裂解液、磷酸化蛋白
酶抑制剂、SDS-PAGE制备试剂盒均为北京康为公
司产品,蛋白Marker为美国Therm Fermentas公司
产品,BCA蛋白定量检测试剂盒为美国Biorad公司
产品,均严格按试剂说明书操作步骤。
使用闫静等[5]设计制造的自动控制间歇性缺氧
试验箱,该箱由有机玻璃舱组成,分别为动物舱、
过渡舱和低氧舱,之间以电机自动控制的有机玻璃
门相隔。饲养箱在步进电机及驱动器的控制下,可
在3个舱中直线往返运行,间断进入低氧舱,以实
现间歇性缺氧。低氧舱内装有氧浓度传感仪,及时
测定舱中氧浓度,当该值高于设定值时,在电磁阀
控制下,将自动开启箱顶阀门,向舱内持续充入高
纯氮气,以保证舱内稳定氧浓度的低氧环境。过渡
舱的侧壁设有两个操作孔,孔上装有橡胶手套,在
方便动物血氧饱和度测定的同时,保证舱内的密闭
性。自动控制系统的控制核心为可编程控制器,可
按需调节低氧舱中的氧浓度及设定饲养箱在3个舱
中的停留时间,方便实验条件的调节。
1.2 动物及分组
4 0只雌性SD大鼠,体质量1 9 6 ~ 2 1 7 ( 2 0 8 . 5 6± 6.30) g,由西安交通大学医学院实验中心提供。实
验前适应性喂养3 d,随机分为对照组、缺氧组,
每组2 0只。对照组正常喂养;缺氧组每天饲养于
间 歇 缺 氧 试 验 箱 内 8 h ; 以 相 同 饮 食 饲 养 ; 室 温
19~21 ℃,湿度30%~50%,均饲养35 d。
1.3 模型建立
使用自动控制间歇性缺氧试验箱建立慢性间
歇 性 缺 氧 大 鼠 模 型 。 向 低 氧 舱 预 充 高 纯 氮 ( 纯 度 99.99%,陕西康远医用氧有限公司)降低低氧舱的
氧浓度,氧浓度的实时变化应用氧浓度传感仪(西
安 爱 尔 森 传 感 应 用 技 术 有 限 公 司 ) 监 测 , 通 过 电
NF-κB p65,p38 MAPK 在慢性间歇性缺氧大鼠肺损伤中的表达及意义 葛丽荞,等 1315
磁阀自动开、关以控制氮气排放,使舱内氧浓度
维持在6%~8%。采用夹指型探头血氧饱和度仪测
定大鼠的血氧饱和度。当大鼠由低氧舱进入过渡
舱时,立即将探头夹在大鼠尾根部,及时测定并
记录,此时为最低血氧饱和度;当大鼠从动物舱
出来后,再次进入过渡舱时,测定血氧饱和度并 记录,此时为间歇期血氧饱和度。反复实验,摸
索出使受试大鼠符合OSAHS重度缺氧标准的低氧
舱中的氮气输入流量及饲养箱在 3 个舱中的停留
时间。
1.4 试验箱参数的设置
经过反复调试,氮气流量0.35 mL/min时低氧
舱氧浓度波动于6%~8%;大鼠在低氧舱停留68 s,
过渡舱 1 3 s ,动物舱 5 s ,为 1 个周期,每天持续
8 h。在经低氧舱到达过渡舱时,最低血氧饱和度
为(62.13±3.25)%,达到实验要求。由动物舱返回
过渡舱时,间歇期血氧饱和度为(98.40±1.98)%,
表明进入正常氧环境内,血氧饱和度恢复正常,
实现了间歇性缺氧;缺氧组一个循环86 s,每小时
发生低氧事件4 1次。缺氧程度、发生缺氧事件的
时间及频率均符合OSAHS重度标准。对照组大鼠
的血氧饱和度为(99.85±0.29)%。
1.5 肺组织取材
所有大鼠饲养35 d后,用10%水合氯醛腹腔注
射麻醉大鼠,迅速取出肺组织,一部分置于−80 ℃冰箱中保存,用于Western印迹检测;另一部分甲
醛溶液固定24 h,送病理制备石蜡切片,行HE染
色、免疫组织化学染色检查。HE染色标本在200倍
的光学显微镜下观察标本,随机选取1 0个视野测
量肺泡间隔厚度,取其平均值。
1.6 免疫组织化学检测
免 疫 组 织 化 学 结 果 判 断 : 阳 性 表 达 为 棕 黄
色,定位于细胞核中,随机抽取5个高倍镜视野,
观察阳性表达的定位及NF-κB p65,p38 MAPK阳性
表达细胞数占细胞总数百分比。
1.7 Western 印迹
抽提肺组织蛋白,B C A蛋白质定量试剂盒对
蛋白质进行定量分析,测定蛋白浓度。采用15%分
离胶和5%的浓缩胶行SDS -PAGE。PVDF转膜、以
含5%小牛血清的PBS -T室温封闭1 h,然后用相应
的抗体4 ℃孵育过夜,加入含有辣根过氧化物酶偶
联的二抗,室温下振摇2 h。化学发光、显影、定
影。将胶片进行扫描,Alpha软件处理系统分析目
标带的光密度值,分析各组蛋白表达。
1.8 统计学处理
数据用均数±标准差(x±s)表示;采用SPSS20.0统计学软件进行统计学处理;数据经检验符合正
态分布,两组间比较采用独立样本t检验,检验水
准为双侧α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 组织病理学改变
缺 氧 组 大 鼠 肺 组 织 可 见 肺 泡 数 量 减 少 , 肺
泡腔明显缩小,结构紊乱;肺间质及肺泡腔内有
红细胞、炎性细胞浸润;肺泡间隔增厚,内含有
结缔组织增生,毛细血管充血伴炎性细胞浸润,
血管壁增厚伴多层细胞核增生,气道支气管黏膜
上皮细胞脱落,管壁增厚,管壁及周围存在大量
单核细胞及淋巴细胞浸润;血管内皮增厚。正常
肺组织可见肺泡结构完整,大小均匀,肺泡腔清
晰、壁薄,未见肺水肿和炎性细胞浸润;肺泡间
隔 较 薄 , 内 含 有 毛 细 血 管 ; 血 管 壁 为 单 层 细 胞
核 ; 气 道 纤 毛 无 倒 伏 粘 连 、 无 纤 毛 脱 落 , 气 道
壁 层 结 构 清 晰 无 水 肿 渗 出 , 管 壁 仅 见 少 量 淋 巴
细 胞 , 无 中 性 粒 细 胞 和 单 核 细 胞 浸 润 ( 图 1 ) 。 缺
氧组肺泡间隔厚度为( 2 . 1 5 ± 0 . 4 9 ) μ m,对照组为
(0.45±0.12) μm,缺氧组与对照组比较差异有统计
学意义(P<0.05)。
2.2 免疫组织化学染色检测 p38 MAPK 和 NF-κB p65在肺组织的表达
缺 氧 组 支 气 管 黏 膜 上 皮 细 胞 、 血 管 内 皮 细
胞 、 纤 维 细 胞 、 炎 性 细 胞 的 胞 核 及 胞 质 中 p 3 8 MAPK均有强阳性表达,表现为棕褐色阳性染色。
对照组有散在的棕褐色阳性染色。在缺氧组支气
管黏膜上皮细胞、肺间隔炎性细胞胞核及胞质中
NF-κB p65均有强阳性表达,表现为棕黄色阳性染
色。对照组有散在的棕黄色阳性染色(图2)。
与 对 照 组 比 较 , 缺 氧 组 大 鼠 肺 组 织 中 p38 MAPK,NF-κB p65蛋白表达均显著增高,组间
比较差异有统计学意义(P<0.01,表1)。
2.3 Western 印迹检测 NF-κB p65 蛋白的表达
缺氧组肺组织NF-κB p65灰度值为0.85±0.35,
对照组肺组织NF-κB p65灰度值为0.25±0.10,缺氧
组组织中NF-κB p65水平较对照组明显增加,其差
异具有统计学意义(P<0.01,图3)。
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图1 肺组织HE染色
Figure 1 HE staining of lung tissue in different group
A: Lung tissue in hypoxia group (×200); B: Lung tissue in hypoxia group (×400); C: Lung tissue in control group (×200)
A CB
图2 免疫组织化学示p38 MAPK和NF-κB p65在肺组织的表达
Figure 2 Expression of p38 MAPK, NF-κB p65 in lung tissues by immunohistochemistry
A: High expression of p38 MAPK in hypoxia group (×200); B: High expression of NF-κB p65 in hypoxia group (×200); C: High expression of
p38 MAPK in hypoxia group (×400); D: High expression of NF-κB p65 in hypoxia group (×400); E: Low expression of p38 MAPK in control
group (×400); F: Low expression of NF-κB p65 in control group (×400)
A C
E FD
B
NF-κB p65,p38 MAPK 在慢性间歇性缺氧大鼠肺损伤中的表达及意义 葛丽荞,等 1317
3 讨 论
肺是对缺氧最敏感的器官,当肺泡的氧分压
降低到一定阈值后,就会出现快速的肺动脉收缩,
肺中各级支气管和肺泡细胞也发生相应的变化,如
黏膜充血水肿、中性粒细胞浸润等病理改变[6]。本
实验中光镜下观察,缺氧组肺组织可见肺泡数量减
少,肺泡腔明显缩小,结构紊乱;肺泡隔增厚,内
有结缔组织增生、毛细血管充血伴炎性细胞浸润;
小气道纤毛倒伏粘连和脱落;气道管壁黏膜充血水
肿明显、炎症细胞浸润;血管壁增厚明显;与对照
组肺组织比较变化明显,其中肺组织肺泡间隔厚
度的差异具有统计学意义。肺泡间隔厚度的明显增
加,导致肺气血屏障功能减弱,通气及气体交换功
能进一步下降,并形成恶性循环。这与孙涛等[7]研
究发现低氧及低氧所致炎症与肺气血屏障损伤密切
相关的结论一致,表现为肺气血屏障的低氧性炎症
性损伤。炎症细胞、炎症介质及细胞因子共同参与
了气道壁的受损和肺组织的破坏[8]。
NF-κB p65是目前研究最多的核转录因子,在
炎症反应调控中起核心作用。在胞质中NF-κB p65 与其抑制蛋白 ( I κ B s) 结合而不具有活性 [ 9 ]。当细
胞受到病毒毒素感染,内毒素、细胞因子、氧自
由基等刺激时,在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的参与
下,IκB即被磷酸化,并从NF-κB p65二聚体上解
离,暴露出p50蛋白的核定位信号,从而使NF-κB
p65被激活 [10]。McCour tie等 [11]研究发现,缺氧再
复氧(缺氧2 h再复氧到4 h)会使NF-κB p65核迁移升
高。本次实验过程中,缺氧组大鼠每天持续8 h在
间歇性缺氧试验箱中做往复运动,每小时发生低
氧事件41次,最低血氧饱和度为(62.13±3.25)%,
保证了大鼠反复处于间歇性低氧状态;在这个过
程中,HE染色结果表明肺组织发生了明显的病理
变化;而进一步NF-κB p65免疫组织化学染色,可
以看到在支气管黏膜上皮细胞、血管内皮细胞、
肺间隔炎性细胞均有强阳性表达,其阳性染色部
位位于细胞质及细胞核,以细胞核为多,与对照
组比较,差异具有统计学意义,该结果与既往研
究[12]及NF-κB p65被激活后进入细胞核内并定位的
理论依据是一致的。同时Wester n印迹法检测NF-κB p65蛋白表达,显示缺氧组NF-κB p65蛋白含量
显著增加,说明肺组织中NF-κB p65被激活,NF-κ B p 6 5在此缺氧再复氧进程中发挥着重要作用。
活化的NF-κB p65转位到核内与相应的靶基因相结
合,启动基因转录,调控多种细胞因子、细胞黏
附分子、趋化因子、NO合成酶(NOS)和环氧合成
酶-2(COX2)等基因的转录,导致促炎细胞因子、
自由基、前列腺素及NO等炎症介质的大量产生,
引发相应的病变 [ 1 3 - 1 4 ],在组织损伤的发生中发挥
重要作用。在肺组织中,缺氧可以选择性地激活 NF-κB p65[15],从而使重要的前炎症因子基因转录
激活[16-19],对机体健康产生影响。炎症细胞因子可
增加内皮细胞之间缝隙的应力纤维,也能增加肌
动蛋白细胞骨架之间的应力纤维,因此可增加微
血管的通透性,影响肺气血屏障功能,导致肺水
肿形成和微血管管腔中的白细胞渗出[7]。
有研究 [20]表明p38 MAPK参与了NF-κB的激活
过程,p38 MAPK信号通路的激活能促进IκBα双磷
酸化和降解,从而直接激活NF-κB p65通路,提示 p38 MAPK可能通过激活NF-κB p65而参与肺组织的
病理损伤。
p38 MAPK是由360个氨基酸残基组成的蛋白 , 多种因素如紫外线、氧化应激、热休克、促炎因
子均能激活p38 [21]。未被磷酸化的p38 MAPK是没
有活性的,通过对位于子域VII和VIII调控环内的
苏-甘-酪氨酸序列双重磷酸化后,p38 MAPK可被
快速活化。本实验中肺组织 p 3 8 M A P K 免疫组织
化学染色结果显示:在缺氧组支气管黏膜上皮细
胞、血管内皮细胞、纤维细胞、炎性细胞的胞核
及胞质中p38 MAPK均有强阳性表达,较对照组明
显增加,说明大鼠在反复间歇性缺氧过程中,激
活了p38 MAPK信号通路,激活后的p38 MAPK即
由胞质进入到细胞核,活化转录因子,调节特定
表 1 大 鼠 肺 组 织 中 p38 MAPK,NF-κB p65 蛋 白 的 表 达
(n=20,x±s)
Table1 Level of p38 MAPK, NF-κB p65 in lung tissues (n=20,
x±s)
组别 p38 MAPK/% NF-κB p65/%对照组 1.20±0.40 1.50±0.20缺氧组 52.68±3.50** 39.56±2.80**
与对照组比较,**P<0.01
图3 NF-κB p65的蛋白表达
Figure 3 Western blot showing the expression of NF-κB p65 in
lung tissues
NF-κB p65
H3
缺氧组 对照组
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基因的表达,参与应激条件下细胞的炎症反应和
细胞凋亡过程,从而影响生物体内致炎与抗炎因
素的平衡,决定炎症的进程,诱导细胞凋亡进而
损伤组织[22-23]。
肺是氧化应激性损伤的重要靶器官,缺氧可
以诱导机体发生氧化应激反应及炎症反应,并且
这两个反应都是缺氧性肺损伤发生的过程中较早
且很关键的环节。NF-κB p65,p38 MAPK活化后能
激活一系列的细胞因子及炎症介质反应引起肺损
伤,继而出现肺间质增生和纤维化,引发肺组织
重构。
综上所述,大鼠在反复间歇性缺氧过程中激
活了NF-κB p65和p38 MAPK信号通路,NF-κB p65和p38 MAPK表达上调能促进其下游的细胞因子、
生长因子、炎症介质的转录,从而加重肺组织重
构的发生发展。所以针对OSAHSA患者,仅仅关注
上气道的局部阻塞而引发的睡眠中间歇性缺氧对
机体造成的损害是远远不够的,缺氧引发了肺组
织病理改变, 而肺血气屏障的功能障碍,引发的
机体气体交换功能的下降或丧失,将引发机体进
入到一个更为严重的恶性循环,出现众所周知的
心脑血管疾病及肺部疾病。
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(本文编辑 郭征)
本文引用:葛丽荞, 明婷, 侯瑾, 闫静, 王强, 乔峰. NF-κB p65,
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[ J]. 中南大学学报: 医学版, 2015, 40(12): 1313-1319. DOI:10.11817/
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Cite this article as: GE Liqiao, MING Ting, HOU Jin, YAN Jing,
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injury in rats suffered chronic intermittent hypoxia[ J]. Journal of Central
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