中南大学学报（医学版）J Cent South Univ (Med Sci) 2015, 40(12) htt p://www.csumed.org

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NF-κB p65，p38 MAPK 在慢性间歇性缺氧大鼠肺损伤

中的表达及意义

葛丽荞1，明婷2，侯瑾3，闫静3，王强4，乔峰1

( 1. 西安医学院第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，西安 710077；2. 西安医学院第一附属医院麻醉科，西安 710077；3. 西安

交通大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科，西安 710004；４. 西安医学院第一附属医院感染控制科，西安 710077 )

[摘要] 目的：探讨反复缺氧条件下，核因子κB(NF-κB)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)在慢性间歇性缺氧

大鼠肺组织损伤过程中的作用。方法：40只雌性SD大鼠，随机分为对照组和缺氧组，每组20只。缺氧组大鼠每天在

自动控制间歇性缺氧试验箱饲养8 h；对照组正常喂养、不加处理。所有大鼠饲养35 d后，取肺组织行HE 染色、免

疫组织化学测定NF-κB p65和p38 MAPK的表达；Western印迹检测肺组织NF-κB p65的表达。结果：缺氧组大鼠肺组织

的病理改变明显；缺氧组肺泡间隔厚度(2.15±0.49) μm，对照组肺泡间隔厚度(0.45±0.12) μm，其差异具有统计学意义

(P<0.05)。缺氧组肺组织上皮细胞、纤维细胞、炎性细胞的胞核及胞浆中NF-κB p65及p38 MAPK棕褐色阳性染色表达

均明显增强，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.01)。Western印迹结果显示，缺氧组NF-κB p65蛋白水平较对照组

明显增加，其差异具有统计学意义(P<0.01)。结论：NF-κB p65及p38 MAPK信号通路可能在间歇缺氧大鼠肺组织重构

的发生发展过程中发挥重要作用。

[关键词] 慢性间歇低氧；肺损伤；NF-κB p65；P38丝裂原活化蛋白激酶

Role of NF-κB p65 and p38 MAPK in lung injury in rats suffered chronic intermittent hypoxia

GE Liqiao1, MING Ting2, HOU Jin3, YAN Jing3, WANG Qiang4, QIAO Feng1

( 1. Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Th e First Hospital Affi liated to Xi’an Medical University, Xi’an 710077; 2. Department of Anesthesia, Th e First Hospital Affi liated to Xi’an Medical University, Xi’an 710077; 3. Department of

Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Th e Second Affi liated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710004; 4. Department of Infection Control, Th e First Hospital Affi liated to Xi’an Medical University, Xi’an 710077, China )

ABSTRACT Objective: To explore the role of NF-κB p65 and p38 MAPK in lung injury in rats suff ered chronic intermitt ent hypoxia.

收稿日期(Date of reception)：2015-07-10

第一作者(First author)：葛丽荞，Email: 320112007@qq.com

通信作者(Corresponding author)：闫静，Email: yanjing198582@163.com

基金项目(Foundation item)：陕西省自然科学基础研究计划项目(2013JC2-22)；陕西省教育厅专项科研计划项目(12JK0759)。This work was

supported by the Natural Science Foundation of Shaanxi Province (2013JC2-22) and the Research Foundation of the Education Department of Shaanxi Province

(12JK0759), P. R. China.

DOI: 10.11817/j.issn.1672-7347.2015.12.005

www.csumed.org/xbwk/fi leup/PDF/2015121313.pdf

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Methods: Experiment were divided into a control group and a hypoxia group (n=20). After 5 weeks of hypoxia treatment, the expression of NF-κB p65 and p38 MAPK in lung tissues of rats were detected by optical microscope and immunohistochemical techniques and Western blot.

Results: Pathological examination showed pulmonary interval thickness was (0.45±0.12) μm and (2.15±0.49) μm in the control and hypoxia group, respectively (P<0. 05). Compared with the control group, the levels of both NF-κB p65 and p38 MAPK were increased in the hypoxia group (P<0. 01), which were confirmed by Western blot.

Conclusion: NF-κB p65 and p38 MAPK may play important roles in lung injury reconstruction in of the rats treated by chronic intermittent hypoxia.

KEY WORDS chronic intermittent hypoxia; lung injury; NF-κB p65; p38 MAPK

阻 塞 性 睡 眠 呼 吸 暂 停 - 低 通 气 综 合 征 ( o b -structive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种常见的低氧性疾病，主要由周期性缺氧和

复 氧 ， 系 统 性 炎 症 和 血 管 疾 病 这 三 方 面 共 同 引

起。近期研究 [1]认为OSA H S患者中慢性阻塞性肺

病(chronic obstructive pulmonar y disease，COPD)的患病率较高。韩蕊等[2]认为OSAHS可能是COPD的一个独立危险因素，同时推测其病理生理机制

可能是作为一个全身炎性反应性疾病，在主要作

用于上气道的同时也可累及小气道，引起或加重

小气道的阻塞。Nácher等 [3]将SD 雄性大鼠放在缺

氧箱中复制OSAHS模型，发现呼吸暂停和缺氧/常

压缺氧可以使大鼠模型肺中TNF-α和IL -1β升高，

证明氧的去饱和对呼吸的影响是系统性炎症的重

要诱导因素。我们想进一步探讨在慢性间歇性缺

氧状况下，OSAHS患者肺组织发生了什么样的改

变，又是哪些信号通路在变化的过程中起了什么

样的作用？核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)是目前研究最多的核转录因子，p38分裂原激

活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，

M A P K)是细胞内信号转导中的重要信号分子 [4]，

这二者在炎症反应调控、氧化应激损伤中均发挥

重要作用。本研究拟使用SD大鼠在间歇性缺氧试

验箱模拟慢性间歇缺氧模型，观察周期性缺氧和

复氧条件下，NF-κB p65和p38 MAPK在大鼠肺组织

炎症损伤过程中的作用。

1 材料与方法

1.1 试剂与仪器

兔抗大鼠p38 MAPK抗体和NF-κB p65抗体为

美国CST公司产品，第2抗体兔SP检测试剂盒为北

京中杉金桥公司产品，RIPA裂解液、磷酸化蛋白

酶抑制剂、SDS-PAGE制备试剂盒均为北京康为公

司产品，蛋白Marker为美国Therm Fermentas公司

产品，BCA蛋白定量检测试剂盒为美国Biorad公司

产品，均严格按试剂说明书操作步骤。

使用闫静等[5]设计制造的自动控制间歇性缺氧

试验箱，该箱由有机玻璃舱组成，分别为动物舱、

过渡舱和低氧舱，之间以电机自动控制的有机玻璃

门相隔。饲养箱在步进电机及驱动器的控制下，可

在3个舱中直线往返运行，间断进入低氧舱，以实

现间歇性缺氧。低氧舱内装有氧浓度传感仪，及时

测定舱中氧浓度，当该值高于设定值时，在电磁阀

控制下，将自动开启箱顶阀门，向舱内持续充入高

纯氮气，以保证舱内稳定氧浓度的低氧环境。过渡

舱的侧壁设有两个操作孔，孔上装有橡胶手套，在

方便动物血氧饱和度测定的同时，保证舱内的密闭

性。自动控制系统的控制核心为可编程控制器，可

按需调节低氧舱中的氧浓度及设定饲养箱在3个舱

中的停留时间，方便实验条件的调节。

1.2 动物及分组

4 0只雌性SD大鼠，体质量1 9 6 ~ 2 1 7 ( 2 0 8 . 5 6± 6.30)  g，由西安交通大学医学院实验中心提供。实

验前适应性喂养3  d，随机分为对照组、缺氧组，

每组2 0只。对照组正常喂养；缺氧组每天饲养于

间 歇 缺 氧 试 验 箱 内 8   h ； 以 相 同 饮 食 饲 养 ； 室 温

19~21 ℃，湿度30%~50%，均饲养35 d。

1.3 模型建立

使用自动控制间歇性缺氧试验箱建立慢性间

歇 性 缺 氧 大 鼠 模 型 。 向 低 氧 舱 预 充 高 纯 氮 ( 纯 度 99.99%，陕西康远医用氧有限公司)降低低氧舱的

氧浓度，氧浓度的实时变化应用氧浓度传感仪(西

安 爱 尔 森 传 感 应 用 技 术 有 限 公 司 ) 监 测 ， 通 过 电

NF-κB p65，p38 MAPK 在慢性间歇性缺氧大鼠肺损伤中的表达及意义 葛丽荞，等 1315

磁阀自动开、关以控制氮气排放，使舱内氧浓度

维持在6%~8%。采用夹指型探头血氧饱和度仪测

定大鼠的血氧饱和度。当大鼠由低氧舱进入过渡

舱时，立即将探头夹在大鼠尾根部，及时测定并

记录，此时为最低血氧饱和度；当大鼠从动物舱

出来后，再次进入过渡舱时，测定血氧饱和度并 记录，此时为间歇期血氧饱和度。反复实验，摸

索出使受试大鼠符合OSAHS重度缺氧标准的低氧

舱中的氮气输入流量及饲养箱在 3 个舱中的停留

时间。

1.4 试验箱参数的设置

经过反复调试，氮气流量0.35  mL/min时低氧

舱氧浓度波动于6%~8%；大鼠在低氧舱停留68  s，

过渡舱 1 3   s ，动物舱 5   s ，为 1 个周期，每天持续

8  h。在经低氧舱到达过渡舱时，最低血氧饱和度

为(62.13±3.25)%，达到实验要求。由动物舱返回

过渡舱时，间歇期血氧饱和度为(98.40±1.98)%，

表明进入正常氧环境内，血氧饱和度恢复正常，

实现了间歇性缺氧；缺氧组一个循环86  s，每小时

发生低氧事件4 1次。缺氧程度、发生缺氧事件的

时间及频率均符合OSAHS重度标准。对照组大鼠

的血氧饱和度为(99.85±0.29)%。

1.5 肺组织取材

所有大鼠饲养35  d后，用10%水合氯醛腹腔注

射麻醉大鼠，迅速取出肺组织，一部分置于−80  ℃冰箱中保存，用于Western印迹检测；另一部分甲

醛溶液固定24  h，送病理制备石蜡切片，行HE染

色、免疫组织化学染色检查。HE染色标本在200倍

的光学显微镜下观察标本，随机选取1 0个视野测

量肺泡间隔厚度，取其平均值。

1.6 免疫组织化学检测

免 疫 组 织 化 学 结 果 判 断 ： 阳 性 表 达 为 棕 黄

色，定位于细胞核中，随机抽取5个高倍镜视野，

观察阳性表达的定位及NF-κB p65，p38 MAPK阳性

表达细胞数占细胞总数百分比。

1.7 Western 印迹

抽提肺组织蛋白，B C A蛋白质定量试剂盒对

蛋白质进行定量分析，测定蛋白浓度。采用15%分

离胶和5%的浓缩胶行SDS -PAGE。PVDF转膜、以

含5%小牛血清的PBS -T室温封闭1 h，然后用相应

的抗体4  ℃孵育过夜，加入含有辣根过氧化物酶偶

联的二抗，室温下振摇2 h。化学发光、显影、定

影。将胶片进行扫描，Alpha软件处理系统分析目

标带的光密度值，分析各组蛋白表达。

1.8 统计学处理

数据用均数±标准差(x±s)表示；采用SPSS20.0统计学软件进行统计学处理；数据经检验符合正

态分布，两组间比较采用独立样本t检验，检验水

准为双侧α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 组织病理学改变

缺 氧 组 大 鼠 肺 组 织 可 见 肺 泡 数 量 减 少 ， 肺

泡腔明显缩小，结构紊乱；肺间质及肺泡腔内有

红细胞、炎性细胞浸润；肺泡间隔增厚，内含有

结缔组织增生，毛细血管充血伴炎性细胞浸润，

血管壁增厚伴多层细胞核增生，气道支气管黏膜

上皮细胞脱落，管壁增厚，管壁及周围存在大量

单核细胞及淋巴细胞浸润；血管内皮增厚。正常

肺组织可见肺泡结构完整，大小均匀，肺泡腔清

晰、壁薄，未见肺水肿和炎性细胞浸润；肺泡间

隔 较 薄 ， 内 含 有 毛 细 血 管 ； 血 管 壁 为 单 层 细 胞

核 ； 气 道 纤 毛 无 倒 伏 粘 连 、 无 纤 毛 脱 落 ， 气 道

壁 层 结 构 清 晰 无 水 肿 渗 出 ， 管 壁 仅 见 少 量 淋 巴

细 胞 ， 无 中 性 粒 细 胞 和 单 核 细 胞 浸 润 ( 图 1 ) 。 缺

氧组肺泡间隔厚度为( 2 . 1 5 ± 0 . 4 9 )   μ m，对照组为

(0.45±0.12)  μm，缺氧组与对照组比较差异有统计

学意义(P<0.05)。

2.2 免疫组织化学染色检测 p38 MAPK 和 NF-κB p65在肺组织的表达

缺 氧 组 支 气 管 黏 膜 上 皮 细 胞 、 血 管 内 皮 细

胞 、 纤 维 细 胞 、 炎 性 细 胞 的 胞 核 及 胞 质 中 p 3 8 MAPK均有强阳性表达，表现为棕褐色阳性染色。

对照组有散在的棕褐色阳性染色。在缺氧组支气

管黏膜上皮细胞、肺间隔炎性细胞胞核及胞质中

NF-κB p65均有强阳性表达，表现为棕黄色阳性染

色。对照组有散在的棕黄色阳性染色(图2)。

与 对 照 组 比 较 ， 缺 氧 组 大 鼠 肺 组 织 中 p38 MAPK，NF-κB p65蛋白表达均显著增高，组间

比较差异有统计学意义(P<0.01，表1)。

2.3 Western 印迹检测 NF-κB p65 蛋白的表达

缺氧组肺组织NF-κB p65灰度值为0.85±0.35，

对照组肺组织NF-κB p65灰度值为0.25±0.10，缺氧

组组织中NF-κB p65水平较对照组明显增加，其差

异具有统计学意义(P<0.01，图3)。

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图1 肺组织HE染色

Figure 1 HE staining of lung tissue in different group

A: Lung tissue in hypoxia group (×200); B: Lung tissue in hypoxia group (×400); C: Lung tissue in control group (×200)

A CB

图2 免疫组织化学示p38 MAPK和NF-κB p65在肺组织的表达

Figure 2 Expression of p38 MAPK, NF-κB p65 in lung tissues by immunohistochemistry

A: High expression of p38 MAPK in hypoxia group (×200); B: High expression of NF-κB p65 in hypoxia group (×200); C: High expression of

p38 MAPK in hypoxia group (×400); D: High expression of NF-κB p65 in hypoxia group (×400); E: Low expression of p38 MAPK in control

group (×400); F: Low expression of NF-κB p65 in control group (×400)

A C

E FD

B

NF-κB p65，p38 MAPK 在慢性间歇性缺氧大鼠肺损伤中的表达及意义 葛丽荞，等 1317

3 讨 论

肺是对缺氧最敏感的器官，当肺泡的氧分压

降低到一定阈值后，就会出现快速的肺动脉收缩，

肺中各级支气管和肺泡细胞也发生相应的变化，如

黏膜充血水肿、中性粒细胞浸润等病理改变[6]。本

实验中光镜下观察，缺氧组肺组织可见肺泡数量减

少，肺泡腔明显缩小，结构紊乱；肺泡隔增厚，内

有结缔组织增生、毛细血管充血伴炎性细胞浸润；

小气道纤毛倒伏粘连和脱落；气道管壁黏膜充血水

肿明显、炎症细胞浸润；血管壁增厚明显；与对照

组肺组织比较变化明显，其中肺组织肺泡间隔厚

度的差异具有统计学意义。肺泡间隔厚度的明显增

加，导致肺气血屏障功能减弱，通气及气体交换功

能进一步下降，并形成恶性循环。这与孙涛等[7]研

究发现低氧及低氧所致炎症与肺气血屏障损伤密切

相关的结论一致，表现为肺气血屏障的低氧性炎症

性损伤。炎症细胞、炎症介质及细胞因子共同参与

了气道壁的受损和肺组织的破坏[8]。

NF-κB p65是目前研究最多的核转录因子，在

炎症反应调控中起核心作用。在胞质中NF-κB p65 与其抑制蛋白 ( I κ B s) 结合而不具有活性 [ 9 ]。当细

胞受到病毒毒素感染，内毒素、细胞因子、氧自

由基等刺激时，在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的参与

下，IκB即被磷酸化，并从NF-κB p65二聚体上解

离，暴露出p50蛋白的核定位信号，从而使NF-κB

p65被激活 [10]。McCour tie等 [11]研究发现，缺氧再

复氧(缺氧2  h再复氧到4  h)会使NF-κB p65核迁移升

高。本次实验过程中，缺氧组大鼠每天持续8 h在

间歇性缺氧试验箱中做往复运动，每小时发生低

氧事件41次，最低血氧饱和度为(62.13±3.25)%，

保证了大鼠反复处于间歇性低氧状态；在这个过

程中，HE染色结果表明肺组织发生了明显的病理

变化；而进一步NF-κB p65免疫组织化学染色，可

以看到在支气管黏膜上皮细胞、血管内皮细胞、

肺间隔炎性细胞均有强阳性表达，其阳性染色部

位位于细胞质及细胞核，以细胞核为多，与对照

组比较，差异具有统计学意义，该结果与既往研

究[12]及NF-κB p65被激活后进入细胞核内并定位的

理论依据是一致的。同时Wester n印迹法检测NF-κB p65蛋白表达，显示缺氧组NF-κB p65蛋白含量

显著增加，说明肺组织中NF-κB p65被激活，NF-κ B p 6 5在此缺氧再复氧进程中发挥着重要作用。

活化的NF-κB p65转位到核内与相应的靶基因相结

合，启动基因转录，调控多种细胞因子、细胞黏

附分子、趋化因子、NO合成酶(NOS)和环氧合成

酶-2(COX2)等基因的转录，导致促炎细胞因子、

自由基、前列腺素及NO等炎症介质的大量产生，

引发相应的病变 [ 1 3 - 1 4 ]，在组织损伤的发生中发挥

重要作用。在肺组织中，缺氧可以选择性地激活 NF-κB p65[15]，从而使重要的前炎症因子基因转录

激活[16-19]，对机体健康产生影响。炎症细胞因子可

增加内皮细胞之间缝隙的应力纤维，也能增加肌

动蛋白细胞骨架之间的应力纤维，因此可增加微

血管的通透性，影响肺气血屏障功能，导致肺水

肿形成和微血管管腔中的白细胞渗出[7]。

有研究 [20]表明p38 MAPK参与了NF-κB的激活

过程，p38 MAPK信号通路的激活能促进IκBα双磷

酸化和降解，从而直接激活NF-κB p65通路，提示 p38 MAPK可能通过激活NF-κB p65而参与肺组织的

病理损伤。

p38 MAPK是由360个氨基酸残基组成的蛋白 , 多种因素如紫外线、氧化应激、热休克、促炎因

子均能激活p38 [21]。未被磷酸化的p38 MAPK是没

有活性的，通过对位于子域VII和VIII调控环内的

苏-甘-酪氨酸序列双重磷酸化后，p38 MAPK可被

快速活化。本实验中肺组织 p 3 8 M A P K 免疫组织

化学染色结果显示：在缺氧组支气管黏膜上皮细

胞、血管内皮细胞、纤维细胞、炎性细胞的胞核

及胞质中p38 MAPK均有强阳性表达，较对照组明

显增加，说明大鼠在反复间歇性缺氧过程中，激

活了p38 MAPK信号通路，激活后的p38 MAPK即

由胞质进入到细胞核，活化转录因子，调节特定

表 1 大 鼠 肺 组 织 中 p38 MAPK，NF-κB p65 蛋 白 的 表 达

(n=20，x±s)

Table1 Level of p38 MAPK, NF-κB p65 in lung tissues (n=20，

x±s)

组别 p38 MAPK/% NF-κB p65/%对照组 1.20±0.40 1.50±0.20缺氧组 52.68±3.50** 39.56±2.80**

与对照组比较，**P<0.01

图3 NF-κB p65的蛋白表达

Figure 3 Western blot showing the expression of NF-κB p65 in

lung tissues

NF-κB p65

H3

缺氧组 对照组

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基因的表达，参与应激条件下细胞的炎症反应和

细胞凋亡过程，从而影响生物体内致炎与抗炎因

素的平衡，决定炎症的进程，诱导细胞凋亡进而

损伤组织[22-23]。

肺是氧化应激性损伤的重要靶器官，缺氧可

以诱导机体发生氧化应激反应及炎症反应，并且

这两个反应都是缺氧性肺损伤发生的过程中较早

且很关键的环节。NF-κB p65，p38 MAPK活化后能

激活一系列的细胞因子及炎症介质反应引起肺损

伤，继而出现肺间质增生和纤维化，引发肺组织

重构。

综上所述，大鼠在反复间歇性缺氧过程中激

活了NF-κB p65和p38 MAPK信号通路，NF-κB p65和p38 MAPK表达上调能促进其下游的细胞因子、

生长因子、炎症介质的转录，从而加重肺组织重

构的发生发展。所以针对OSAHSA患者，仅仅关注

上气道的局部阻塞而引发的睡眠中间歇性缺氧对

机体造成的损害是远远不够的，缺氧引发了肺组

织病理改变， 而肺血气屏障的功能障碍，引发的

机体气体交换功能的下降或丧失，将引发机体进

入到一个更为严重的恶性循环，出现众所周知的

心脑血管疾病及肺部疾病。

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(本文编辑 郭征)

本文引用：葛丽荞, 明婷, 侯瑾, 闫静, 王强, 乔峰. NF-κB p65，

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Cite this article as: GE Liqiao, MING Ting, HOU Jin, YAN Jing,

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