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Fiumicino, 19 dicembre 2015
Parte prima
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelliwww.cos.it/MEDITER
Trombofilia, trombosi venose superficiali e trombosi venose
profonde
Anomalia dell'emostasi che predispone alla trombosi, può essere acquisita o congenita o entrambe; spesso è asintomatica e non presenta specifiche caratteristiche cliniche.
Manifestazioni principali:● Trombosi Venosa Profonda arti inferiori (DVT)● Embolia Polmonare (PE).
Manifestazioni meno comuni:● Trombosi Venosa Superficiale (SVT).● Trombosi i sedi inusuali (arti superiori, vena
porta, vena mesenterica, seni cerebrali).
Trombofilia
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
La prevalenza dei principali fattori trombofilici nella popolazione generale risulta essere:● Mutazione del Fattore V di Leiden (detta anche
F5R506Q o Resistenza alla Proteina C attivata) = 3–7%,● Mutazione protrombinica G20210A = 0,7-4%,● Deficit della Proteina C = 0,2-0,5%,● Deficit della Proteina S = 0,03-0,21%,● Deficit di Antitrombina III = 0,02-0,2%,● Aumento del fattore VIII = 11% .
Prevalenza fattori trombofilici
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Frequenza di fattori trombofilici in pazienti con VTE:● elevati livelli di fattore VIII = 25%,● elevati livelli di fattore IX = 20%,● elevati livelli di lipoproteine = 20%,● mutazione eterozigote del fattore di Leiden = 18,8%● elevati livelli dell'inibitore della fibrinolisi attivabile dalla
trombina (TAFI) = 14%● elevati livelli di fattore XI = 10%,● iper-omocisteinemia = 10%,● mutazione protrombinica G20210A = 7,1%,● deficit di proteina C = 3,7%,● deficit di proteina S = 2,3%,● deficit di Antitrombina = 1,9%,● mutazione omozigote del fattore di Leiden = 1,5%,● disfibrinogenemia = 0,8%.
Trombofilia nel VTE
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Deficit ereditario di Antitrombina III (AT3).
Prevalenza 0,02-0,2% - Frequenza nel VTE 1,9%.AT3 inibisce i fattori attivati II, IX, X, XI e XII. Ne sono noti due tipi: 1.Tipo 1 = Deficit quantitativo: i livelli plasma-
tici di AT3 sono inferiori al 5% del normale e rappresenta la variante più comune;
2.Tipo 2 = Deficit qualitativo: i livelli plasma-tici sono normali, ma l'attività è ridotta per la produzione di una proteina anomala.
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Deficit ereditario di della Proteina C. (1)
Prevalenza 0,2-0,5% - Frequenza nel VTE 3,7%.La Proteina C è sintetizzata in forma inattiva nel fegato con meccanismo vitamina K dipendente; una volta attivata svolge un'azione anticoagulante col suo co-fattore (Proteina-S) inibendo i fattori Va e VIIIa.Il deficit della Proteina C viene determinato tramite la misurazione dei livelli plasmatici della sua attività e dell'antigene specifico.
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Deficit ereditario di della Proteina C. (2)
È una mutazione genetica molto eterogenea di cui si conoscono oltre 160 varianti.Ne sono noti due tipi:1. Tipo 1 = Deficit quantitativo: (variante più comune)
riduzione sia dell'attività della Proteina C che dell'antigene per ridotta sintesi o per ridotta stabilità della proteina;
2. Tipo 2 = Deficit qualitativo: riduzione della sola attività con modesta riduzione dell'antigene, imputabile ad una sintesi anomala.
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Deficit ereditario di della Proteina S. (1)
Prevalenza 0,03-0,2% - Frequenza nel VTE 2,3%Svolge azione di co-fattore della Proteina C per l'inattivazione dei fattori Va e VIIIa; il 40% circola libera ed il 60% è legata ad una proteina e non svolge attività di co-fattore.Si conoscono 130 diverse mutazioni del gene che ne codifica la sintesi.Sono noti tre tipi di deficit della Proteina S:
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Deficit ereditario di della Proteina S. (2)
1.Tipo 1 = Deficit quantitativo: diminuzione sia della quantità totale che della quota libera;
2.Tipo 2 = Deficit qualitativo: (variante più rara) riduzione della sua attività di co-fattore pur in presenza di normali livelli totali e di quota libera;
3.Tipo 3 = Deficit qualitativo: diminuzione della quota libera in presenza di normali livelli di proteina S totale.
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Esistono anche fattori acquisiti che possono portare a situazioni di deficit simili a quelle sopra indicate:● Gravi malattie epatiche,● Deficit severo della vitamina K,● Eccesso di estrogeni (contraccettivi orali, gravidanza).
Trombofilia
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
A differenza delle mutazioni fin qui descritte, che portano ad una riduzione della funzione anti-coagulante, sono note anche mutazioni che portano ad un aumento dell'attività coagulativa.
Si tratta di condizioni con una prevalenza maggiore delle precedenti e che presentano una maggiore omogeneità.
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
APC resistance F5R506Q.Detta anche “resistenza alla proteina C attivata” è dovuta ad una mutazione del sito per il fattore Va, il cui mutante - il Fattore V di Leiden - viene inattivato più lentamente dalla proteina C attivata.
Rappresenta la causa ereditaria di trombofilia con maggiore prevalenza (3-7%) nella popolazione cauca-sica, mentre è inesistente nelle popolazioni africane.
Può anche essere acquisita in gravidanza o per trattamento ormonale (contraccettivi orali, terapia sostitutiva).
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Mutazione protrombinica 20210A.
Prevalenza 0,4-7% - Frequenza nel VTE 7,1%.
Si tratta della mutazione del gene F2 della protrombina ed è associata ad un aumento della protrombina circolante.
Trombofilia: fattori ereditari
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Sindrome anti-fosfolipidica. (1)
Malattia autoimmune caratterizzata da trombo-si o complicazioni della gravidanza in presenza di anticorpi anti-fosfolipidi.
Si pone diagnosi in presenza di almeno un criterio clinico ed un criterio di laboratorio positivo a due determinazioni distanti almeno 12 settimane (per evitare falsi positivi dovuti ad aumenti transitori degli anticorpi).
Trombofilia: fattori ereditari
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Sindrome anti-fosfolipidica. (2)
Criteri diagnostici clinici:● Anamnesi di uno o più episodi di trombosi,● Anamnesi di una o più morti intrauterine del feto o
di aborto spontaneo.
Criteri diagnostici di laboratorio:● Presenza di LAC (Lupus Anti-Coagulant),● Titolo elevato o medio di IgG o IgM anti-
cardiolipina, ● Presenza di IgG o IgM anti b
2-glicoproteina-1.
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Sindrome anti-fosfolipidica. (3)
Gli anticorpi anti-foslolipidi (aPLs) sono presenti nella popolazione (1-5%) spesso con un basso e transitorio titolo di IgM senza associazione ad eventi trombotici:● La prevalenza cresce con l'età ed è rara nei bambini,● Può essere rilevata nel 12% degli adulti > 50 anni,● Può essere associata a:
✔Uso di farmaci (p.e. clorpromazina, contraccettivi orali, metildopa, isoniazide. procainamide chinidi-na, idralazina),
✔Neoplasie,✔ Infezioni.
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Sindrome anti-fosfolipidica. (4)
Prevalenza di sindrome anti-fosfolipidica (APS) non associata a Lupus Eritematoso Sistemico (LES) = 0,5%.
Nella sindrome anti-fosfolipidica associata a LES:● Il 12-30% dei pazienti con LES è positivo per anticorpi
anti-cardiolipina,● Il 15-34% dei pazienti con LES è positivo per anticorpi
lupus anticoagulanti (Ab-LA),● Il 50-70% dei pazienti con LES e presenza di aPL può
sviluppare una APS in vent'anni,● Entrambe la patologie sono più frequenti nella donna
(1:3,5 per APS primaria; 1:7 per APS associata a LES).
Trombofilia: fattori ereditari
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Anche se è stata descritta una componente ereditaria responsabile di maggiori concen-trazioni plasmatiche dei fattori VIII, IX e XI, attualmente non sono noti i polimorfismi genetici ad esse correlati.
Al momento la maggior parte dei laboratori è in grado di eseguire solo il dosaggio del fattore VIII.
Trombofilia: fattori ereditari
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Svariate condizioni cliniche possono predisporre a disturbi specifici della coagulazione; un loro elenco con sintetica descrizione e riferimenti di letteratura è reperibile utilizzando la stringa di ricerca Dynamed: ● Thrombophilia (Sez. Differential Diagnosis): Acquired
causes with specific coagulation disturbances .
Esistono anche condizioni che hanno una correlazione coi disturbi della coagulazione non ben definita, visualizzabili attraverso la stringa di ricerca Dynamed:● Thrombophilia (Sez. Differential Diagnosis): Acquired
causes that may not have defined coagulation disturbances .
Trombofilia: fattori acquisiti
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Accertamenti di routine:● Emocromo (piastrine),● PTT (monitoraggio terapia eparinica),● PT-INR (monitoraggio antagonisti vit.K).
Accertamenti per ridurre le complicazioni:● Creatinina (p.e. le eparine a basso peso molecolare
possono andare incontro ad accumulo in corso di IRC),● BMI (p.e. per il dosaggio degli anticoagulanti).
Trombofilia: accertamenti utili
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Gli accertamenti possono suggerire la presenza di problemi concomitanti:● Aumento del PTT: prendere in considerazione una coagulazione intravasale disseminata o una neoplasia pancreatica;
● Aumento ematocrito o piastrine: prendere in considerazione una policitemia vera;
● Piastrinopenia: prendere in considerazione una trombocitopenia da eparina.
Trombofilia: accertamenti utili
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
L'esecuzione routinaria dei test per la trombo-filia non è supportata da prove di efficacia.Tali test sono, invece, raccomandati in caso di:
● VTE (Tromboembolia venosa) prima dei 50 anni,● VTE ricorrente,● VTE in sedi inusuali (porta, mesenterica, splenica,
epatica, seni cerebrali),● VTE in gravidanza o in corso di terapia con
estrogeni (anticoncezionali o terapia sostitutiva),● Primo episodio di VTE a qualsiasi età se un parente
di 1° grado ha avuto VTE prima dei 50 anni.
Trombofilia: panoramica sui test
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
I test per la trombofilia possono essere presi in considerazione nei seguenti casi (anche se le prove di efficacia sono dubbie):
1. VTE senza causa apparente dopo i 50 anni,2. Episodio tromboembolico in paziente con
anamnesi familiare di VTE senza causa apparente,
3. Primo episodio in corso di terapia con tamoxifene o altri inibitori selettivi dei recettori per gli estrogeni,
Trombofilia: panoramica sui test
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
4. Necrosi cutanea in corso di terapia con antagonisti della vitamina K (studiare in particolare deficit di proteina C e proteina S),
5. Anamnesi personale di VTE associata a fattori di rischio occasionali (interventi chirurgici, fratture, immobilizzazione prolungata),
6. Anamnesi familiare di rischio elevato,7. Donne con gravidanza interrotta spontanea-
mente pre-termine.
Trombofilia: panoramica sui test
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
I test per la trombofilia non sono raccomandati: ● Come screening nella popolazione generale,● Come test di routine in gravidanza,● Prima della terapia anticoncezionale,● Prima della terapia ormonale sostitutiva,● Prima dell'uso di inibitori selettivi dei recettori per
gli estrogeni (tamoxifene),● Prima di procedure di fecondazione assistita o
sindrome di iperstimolazione ovarica in donne asintomatiche,
● Come test di routine nella trombosi arteriosa.
Trombofilia: panoramica sui test
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Accertamenti standard per la trombofilia congenita● Fattore V di Leiden ovvero test per la resistenza alla Proteina C attivata,
● Mutazione G20210A della protrombina,● Esame funzionale per il deficit di proteina C,● Esame funzionale per il deficit di antitrombina III,● Relativamente al test per deficit di proteina S,
➢ si può eseguire l'esame funzionale o meglio il test immunochimico per l'antigene libero,
➢ è preferibile effettuarlo prima della gravidanza, in quanto quest'ultima influisce sulla valutazione della proteina S.
Trombofilia: panoramica sui test
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Accertamenti per gli anticorpi anti-fosfolipidi
L'ACOG (American College of Obstericians anf Gynecologists) raccomanda lo screening nel caso di:
● Anamnesi di 1 aborto spontaneo o complessivamente 3 o più tra aborti spontanei e perdite embrionali.
● Anamnesi di VTE inspiegabile o di VTE in donne mai sottoposte a screening o VTE in gravidanza.
Il RCOG (Royal College of Obstericians anf Gynecologists) raccomanda lo screening nelle donne con VTE senza causa apparente.
Dato che il 50% dei pazienti ha più di un tipo di anticorpi, gli accertamenti dovrebbero includere Anticorpi anti-cardiolipina, anti-b
2-glicoproteina e Lupus inibitori.
Trombofilia: panoramica sui test
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Accertamenti non più raccomandati per la trombofilia
Omo-cisteina plasmatica: non esistono dati né a supporto della terapia con vitamine né relativi a modifiche della durata dell'attività anticoagulante in pazienti con iper-omocisteinemia ed anamnesi di VTE.
MTHFR: non esiste un razionale clinico per il test sul DNA per le varianti del MTHFR; l'American College of Medial Genetic and Genomics si raccomanda di non eseguirlo per valutarne l'ereditarietà.
Fattore VIII e altri fattori della coagulazione: si tratta di test che possono essere utilizzati solo in situazioni particolari.
Trombofilia: panoramica sui test
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Dopo una trombosi acuta è opportuno aspettare alme-no 6 settimane, perché in corso di trombosi i livelli di antitrombina III e delle proteine C e S possono ridursi transitoriamente, mentre i livelli del fibrinogeno e del fattore VIII possono crescere.
Nel caso di terapia con Warfarin o eparina è meglio rimandare gli accertamenti fino alla risoluzione clinica, se possibile, in quanto entrambi i trattamenti possono interferire coi livelli plasmatici di uno o più degli elementi da testare.
Trombofilia: tempi per i test
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Dynamed: Thrombophilia in adults – Management● In pazienti asintomatici e anamnesi negativa di VTE
esistono raccomandazioni contrarie alla profilassi farmacologica o meccanica a lungo termine.
● In pazienti a basso rischio di trombosi evitare gli specifici fattori di rischio (p.e. contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva).
● In pazienti ad alto rischio o con fattori di rischio acquisiti è consigliabile una profilassi temporanea con eparine a basso peso molecolare (LMWH).
● In gravidanza o dopo il parto è consigliata terapia con LMWH per le pazienti ad alto rischio.
● In caso di VTE trattare ogni tipo di paziente a prescindere dalla causa dell'evento.
Trombofilia: profilassi del VTE
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
Prima di iniziare una profilassi del VTE occorre valutare il rischio di trombosi e di sanguinamento:● Nei pazienti ospedalizzati con IMPROVE calculator:
[www.qthrombosis.org/index.php]
● Nei pazienti territoriali con QThrombosis calculator:[www.outcomes-umassmed.org/IMPROVE/risk_score/index.html]
L'opportunità e le modalità di una profilassi per le varie tipologie di pazienti a rischio di VTE sono descritte in Dynamed: Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis for medical patients - Overniew
Trombofilia: profilassi del VTE
Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli
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