Le trombosi venose viscerali e in sedi inusuali - beneventibeneventi.altervista.org/files/I.-Iori-Trombosi-venose-viscerali-B... · Esame obiettivo: in PS paziente vigile e orientato,

Benevento, 12 giugno 2013

Le trombosi venose viscerali e in sedi inusuali

I. Iori

1^ Medicina Interna - Centro Emostasi e Trombosi – Stroke Unit

Azienda Ospedaliera - I.R.C.C.S. - A.S.M.N. Reggio Emilia

Trombosi cavale: clinica, diagnosi e terapia

presentazione classica solo nel 42% dei casi

▫ edemi agli arti inferiori bilaterali

▫ circoli collaterali venosi superficiali

sintomi non specifici e segni legati al livello di trombosi

▫ dolore lombare

▫ sindrome nefrosica

▫ congestione epatica

▫ insufficienza cardiaca

▫ embolia polmonare – alto rischio, descritta nel 38% dei casi

spesso asintomatica

diagnosi – ecocolordoppler, TC o RM con m.d.c.

~metà dei casi associata a condizione trombofilica - APS

raccomandata anticoagulazione, trombolisi sistemica-regionale

rimozione chirurgica del trombo

Linnemann B Thromb Res 2008 Epub Giordano P Am J Emerg Med 2006: 24: 640

Thrombosis of the Inferior Vena Cava

and Dilated Veins of the Trunk

Roncato C N Engl J Med 2011; 364: 2535

La trombosi della vena cava inferiore è un evenienza rara

~3% TEV, associata a diverse cause locali e sistemiche

CAUSE MECCANISMO PATOGENETICO

neoplasie solide o ematologiche ipercoagulabilità

neoplasie renali, surrenali,

leiomiomi, endoteliomi

ostruzione intraluminale e

conseguente stasi venosa

neoplasie, pancreatiti, malattia

infiammatoria pelvica, ascessi

epatici, sepsi puerperale

ostruzione extraluminale VCI

aneurismi aorta addominale,

fibrosi ed ematomi retroperitoneali

compressione diretta cavale

incidenti stradali

con traumi addominali

distruzione diretta endotelio cavale

e formazione di trombi

cateterismi femorali, filtri cavali,

complicanze della chirurgia

addominale

da danno diretto iatrogeno

malformazioni cavali spesso associate a fattori di rischio

trombofilico

Giordano P Am J Emerg Med 2006; 24: 640

Trombosi venose in sedi inusuali e ruolo dell’ipercoagulabilità

Kitchens CS Consultative hemostasis and thrombosis 2007 – 2nd ed. Saunders - Elsevier

certo

▫ trombosi venosa mesenterica

▫ trombosi venosa splenica

▫ trombosi venosa portale

▫ trombosi venosa epatica

▫ trombosi venosa renale

▫ trombosi venosa cerebrale

▫ trombosi venose ascellari

▫ porpora fulminante

▫ infarti placentari

▫ emorragia surrenalica

probabile

▫ trombosi vene pelviche

▫ trombosi venose retiniche

▫ emorragia ipofisaria

Stati di ipercoagulabilità congeniti o acquisiti

associati a trombosi venose in sedi inusuali

congeniti

▫ deficit antitrombina

▫ deficit proteina C

▫ deficit proteina S

▫ fattore V Leiden – resistenza proteina C attivata

▫ mutazione protrombina 20210

▫ iperomocisteinemia

acquisiti

▫ malattie mieloproliferative

policitemia vera

trombocitemia essenziale

▫ sindrome anticorpi antifosfolipidi (APS)

▫ trombocitopenia indotta da eparina

▫ emoglobinuria parossistica notturna


storia personale o familiare di tromboembolismo venoso

Splanchnic venous thrombus location

Thatipelli MR Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 200

Mayo Clinic 832 patients 1980-2000

Dif

feren

ces in

ag

e d

istr

ibu

tio

n a

nd

gen

der

at

tim

e o

f d

iag

no

sis

Th

ati

pelli M

R C

lin

Gastr

oen

tero

l H

ep

ato

l 2

01

0;

8:

20

0

Normal anatomy of the portal vein and its tributaries

P Sameer Am J Med 2010; 123: 111

Portal Vein Thrombosis


processo

multifattoriale

concorrono

fattori

infiammatori

locali e fattori

protrombotici

sistemici

Trombosi venosa portale

Amitrano L J Hepatol 2004; 40: 736 - Fimognari FL Intern Emerg Med 2008 Epub


presentazione più frequente splenomegalia senza dolore

con ascite e senza peggioramento della funzione epatica

emorragia da varici esofagee, asintomatica ~metà dei casi

TV portale in 11.2% dei cirrotici - 79/701 con ecocolodoppler

mutazione G20210A più frequente nei cirrotici con TV portale

altre cause di TV portale – epatocarcinoma, neoplasia pancreatica,

peritonite batterica spontanea, trauma-chirurgia addominale

due fattori di rischio principali

▫ ipercoagulabilità – pazienti senza storia di m. epatica

trombofilia nel 37-70%

malattia mieloproliferativa

▫ ipertensione portale


raccomandata anticoagulazione

nei cirrotici >ricanalizzazioni, senza >rischio di emorragie

EBPM + efficaci e sicure nei pazienti oncologici

Acute portal vein thrombus

2011 UpToDate

contrast-enhanced CT scan demonstrates a large thrombus in the portal vein


Portal Cavernoma

Cavernous transformation

contrast-enhanced CT scan of the upper abdomen demonstrates multiple periportal

collateral vessels which have developed secondary to chronic portal vein thrombosis

2011 UpToDate

uomo di 85 anni si reca in PS per dolore addominale in epigastrio ed

ipocondrio destro, insorto acutamente, ad andamento continuo

non riferisce nausea, vomito, né turbe dell’alvo

da alcuni giorni ha inoltre febbre con brivido scuotente

Anamnesi: BPCO in stadio GOLD III in ex forte fumatore; ipertensione

arteriosa; remota gastroresezione per early gastric cancer;

sei anni prima emicolectomia destra per ADK del colon

Esame obiettivo: in PS paziente vigile e orientato, PA 100/55,

tachicardico 115/min, lievemente tachipnoico 26 atti resp/min,

febbrile 39°C; al torace MV aspro senza rumori aggiunti; addome

trattabile, con peristalsi intestinale presente, dolorabile in ipocondrio

destro ed epigastrio, non segni di peritonismo

Trombosi Portale

Trombosi Portale - Esami di Laboratorio

Bilirubina 0.4 mg/dl

GOT 24 U/L

GPT 28 U/L

Amilasi e lipasi: nella norma

PT (INR) 1.35

aPTT ratio 0.93

PCR 19.9 mg/dl

Procalcitonina 27.39 ng/ml

GB 12.40 x 1000/mmc

GR 4.21 mil/mmc

Hb 11.4 g/dl

Ht 36%

PLT 451 x 1000/mmc

Glicemia 110 mg/dl

Creatinina 1.20 mg/dl

Azoto ureico 24 mg/dl

Na 144 mmol/l

K 4.0 mmol/l

Trombosi Portale

Crit Care Med 2007

Trombosi Portale

Ecografia addome

Trombosi completa

ramo portale

destro e trombosi

parziale all’ilo con

trombo flottante

ramo portale sin

vena mesenterica

superiore e vena

splenica pervie

Trombosi Portale

TC addome

Trombo flottante a carico

del ramo portale sinistro

di 10-12 mm

Trombosi Portale

Trombosi endoluminale

a carico del ramo portale

destro all’ilo epatico di

circa 12 mm esteso ai

rami intraepatici

VI segmento

Trombosi Portale

emocolture positive per BACTEROIDES FRAGILIS

Trombosi Portale in corso di Sepsi da Bacteroides Fragilis

Possibile origine

intestinale da

diverticolite del colon

In vitro e in vivo significativa accelerazione della coagulazione ad opera di

cellule batteriche intere o di loro componenti di parete (lipopolisaccaride o

lipide A) con un meccanismo che non sembra coinvolgere la fase piastrinica

I Bacteroides sono batteri Gram negativi a forma di bastoncello, anaerobi

obbligati, non sporigeni; appartengono ai commensali intestinali ma sono

anche tra i patogeni più spesso in causa nelle infezioni a genesi addominale

Nei Pazienti con batteriemia da Bacteroides Fragilis vi è una elevata

incidenza di trombosi della vena porta, in relazione ad una transitoria

condizione di ipercoagulabilità

Critical care 2003, 7:123-129

I batteri Gram - inducono espressione di Tissue Factor sulle cellule

vascolari ad opera di citochine infiammatorie ed endotossine con

innesco della cascata coagulativa


Stretta relazione tra

Coagulazione e Infiammazione

Terapia antibiotica empirica ev con cetazidime e levofloxacina poi

guidata da antibiogramma levofloxacina e metronidazolo os per 14 gg

Terapia anticoagulante con enoxaparina embricata a warfarin dopo

avere escluso la presenza di varici esofagee

Conclusioni

una trombosi portale senza cirrosi epatica può essere riconducibile a

cause infettive, tra queste la batteriemia da Bacteroides Fragilis è una

particolare condizione di diatesi trombotica transitoria che se

diagnosticata e trattata consente risoluzione della trombosi

la correlazione tra trombosi portale e batteriemia da Bacteroides è così

forte da indurre alcuni autori a raccomandare una ricerca sistematica

della trombosi portale nei casi di documentata batteriemia da

Bacteroides Fragilis


Digestive and Liver Disease 2010; 42: 163

P S

am

eer

Am

J M

ed

20

10

; 1

23

: 1

11

Approach to the

management

Lisman T J Hepatol 2010; 53: 362

Chronic liver disease: pro- and anticoagulant proteins are decreased

TV viscerali in cirrotici candidati al trapianto di fegato

Francoz C Gut 2005; 54: 691

251 cirrotici consecutivi in attesa di trapianto di fegato

screening sistematico per trombosi con ecocolordoppler

1ª fase studio 1996-98 nessuno è stato anticoagulato

2ª fase 1999-2001 in tutti i casi EBPM, poi TAO INR 2.0-3.0

incidenza TV viscerali 15.1% - 38 casi/251

F.R. indipendenti per trombosi sono la piastrinopenia e la

pregressa emorragia da varici esofagee

29 casi di trombosi in attesa di trapianto 19 in TAO e 10 no

stesse caratteristiche, emorragia da varici + frequenti in TAO

nei 19 in TAO 8 (42.1%) ricanalizzazioni complete, 1 caso di

emorragia digestiva, nei 10 non anticoagulati nessuna

ricanalizzazione completa (p=0.002)

nessuna evidenza di > emorragie negli anticoagulati in range

C.P. - trombosi venosa portale in mielofibrosi idiopatica

Kumar S N Engl J Med 2001; 345: 1683

Circolazione venosa mesenterica

Caso clinico

sesso maschile, anni 49

a 41 anni TVP femoropoplitea sin. post-traumatica

maggio 1998 dolore addominale post-prandiale ingravescente da 20

gg, sproporzionato rispetto all’obiettività clinica negativa

ECG, esami laboratorio nella norma (lipasi, GOT/GPT, LDH) ecografia

addominale negativa, gastroscopia negativa

TC spirale - trombosi della v. mesenterica superiore estesa alla vena

porta

eparina e.v. poi warfarin (INR 2-3) a lungo termine

miglioramento clinico immediato

mutazione FII G20210A e C677T MTHFR, iperomocisteinemia

Silingardi M Thromb Haemost 2000: 84: 358

PG, anni 49, sesso maschile

Kainsky M CMAJ 2011; 183: 693

Acute superior mesenteric venous thrombosis

45-year-old woman – increasing abdominal pain three weeks after total abdominal

colectomy for refractory ulcerative colitis – CT of the abdomen showed enlargement

of the superior mesenteric vein with a prominent intraluminal clot

Trombosi venosa mesenterica

meno comune della trombosi dell’arteria mesenterica - anziani con F.R.

CV, dolore addominale acuto, porta rapidamente a ischemia-morte

trombosi delle vene mesenteriche superiori e inferiori è rara

quarta sede più comune dopo polmoni, arti e vena porta

sintomi aspecifici, dolore addominale vago, esordio subdolo

evoluzione meno precipitosa (dolore per giorni-settimane)

ematemesi o melena nel 15% dei casi

aumento dei G.B. 15-30.000

TC con m.d.c. sensibilità diagnostica 90-100%

RM con gadolinio, ecocolordopler utili per la diagnosi

non diagnosticata dopo 10-20 giorni evoluzione ad infarto ischemico

e verso l’addome chirurgico

terapia chirurgica può essere evitata se diagnosticata precocemente

con terapia anticoagulante precoce la mortalità è del 10%

trombolisi sistemica impiegata in singoli casi con danno d’organo

incidenza >100 volte nei paz. con deficit antitrombina, proteina C o S

80% casi con trombofilia e TV mesenterica hanno storia di pregresso TEV

condizioni di trombofilia nel 45-82% dei casi, frequenti le recidive

FV Leiden e FII 20210 mutazioni più frequenti, 1/3 con deficit combinati


Ischemia mesenterica acuta: clinica

Arteriosa Venosa

Incidenza frequente rara

Età avanzata giovane

Diabete, ipertensione + + + - - -

Esordio acuto subacuto/cronico

Evoluzione rapida lenta

ischemia mesenterica - 95% arteriosa e >5% venosa

TV mesenterica compare senza causa apparente nei pazienti con trombofilia

fattore provocante ~50% dei casi – cirrosi, scompenso cardiaco, pancreatite,

neoplasia, ascesso, trauma o chirurgia addominale, peritonite

Hugon S Ann Emerg Med 2007; 50: 623


Trombosi venosa splenica


inizio subdolo, dolore addominale vago, sintomi segni clinici

non specifici, nuova comparsa di splenomegalia

emorragia da varici esofagee o gastriche

sospetta l’emorragia senza epatomegalia

associata spesso a pancreatite (65%), neoplasia pancreatica,

trauma o chirurgia addominale

può complicare la scleroterapia di varici esofagee

spesso diagnosi nella valutazione del dolore addominale o

della splenomegalia con TC o RM

indicata anticoagulazione a lungo termine, soprattutto se

associata a trombofilia

splenectomia raccomandata nelle emorragie da varici recidivanti

TV spleniche idiopatiche follow up per malattie mieloproliferative

sesso maschile, anni 35

17 anni diagnosi di policitemia vera

Hb 17 g/dl, Hct 54%, GB 14.000, PLT 600.000, splenomegalia

sospende i controlli e non esegue terapia

35 anni ematemesi massive ripetute, imponente

splenomegalia ed epatomegalia, ascite

varici esofagee e del fondo gastrico

ecocolordoppler addome sup - non visualizzate e con assenza

di flusso vene epatiche

TC addome con m.d.c. - ostruzione massiva vene epatiche

Caso clinico

Valla DC J Hepatol 2009; 50: 195 Menon K N Engl J Med 2004; 350: 578


Trombosi venosa epatica - Sindrome di Budd-Chiari

ostruzione flusso epatico venoso

>pressione epatica sinusoidale

e ipertensione portale

necrosi epatica centrolobulare

con progressiva fibrosi

cause più frequenti

condizioni di ipercoagulabilità

▫ congenite – FV Leiden

▫ acquisite - malattie mieloproliferative

policitemia vera 10-40% dei casi

rapidità occlusione ed esordio clinico

acuto - triade dolore addominale acuto,

epatomegalia, ascite 82/86/100% casi

diagnosi – ecocolordoppler sensibilità e

specificità >85%, TC o RM con m.d.c.

anticoagulazione a lungo termine

angioplastica p, TIPS, trapianto fegato

Malattie mieloproliferative e trombosi venose viscerali

Austin SK Br J Hematol 2008 Epub Finazzi G Blood 2007; 109: 5104

trombosi è la principale causa di morbilità e mortalità in MPD

MPD maggior causa TV viscerali 25-65% - diagnosi MPD “latenti”

28-49% TV epatiche e 14-35% TV portali sono sintomo d’esordio

ematocrito principale determinante della trombosi nella PV

leucocitosi > rischio trombosi, link tra > PLT e trombosi

mutazione acquisita G1849T nel gene JAK2 in MPD Ph-negative

marker biologico presente in 90-95% di PV e 50-60% casi TE

markers di ipercoagulabilità in JAK2V617F, associazione tra

mutazione e trombosi in MPD molto probabile, non provato

se in TV viscerali lo screening JAK2 indentifica MPD “latenti”

40-58% casi di Budd-Chiari e 36% TV portali JAK2V617F positivi

Caso clinico

anni 31, sesso femminile

comparsa di crisi accessuali di violenta cefalea a sin.

associate a crisi epilettiche parziali complesse

TC cerebrale ipodensità a margini

sfumati in sede temporale sinistra

CUS venosa TVP iliaco-femorale sinistra

RM encefalo ed angioRM trombosi venosa cerebrale del

seno trasverso e del seno sigmiodeo sinistro

assumeva estroprogestinici, omozigote C677T MTHFR

iperomocisteinemia ed eterozigote FII G20210A

P.S. anni 31

3-7 casi/milione

75% adulti sono donne

puerperio, contraccettivi orali

FV Leiden e FII G20210A

30% casi idiopatici

sintomi non specifici, cefalea

75%, papilledema 49%

febbre 45%, convulsioni 40%

confusione mentale 30%

RM imaging di riferimento

TC negativa 25-30% casi

terapia con eparina, poi

warfarin INR 2-3 ≥6 mesi

~80% outcome favorevole

frequenza di trombosi nei seni venosiStam J N Engl J Med 2005; 352: 1791


Trombosi venose cerebrali

≥ 5 days at least 3 months indefinite*

vitamin K antagonists

INR 2.0-3.0 2.0-3.0 or 1.5-1.9

LMWH

Fondaparinux

Unfractionated heparin

Thrombolysis

Treatment of VTE: current practice

Initial treatment

Long term-treatment

Extended* treatment

* With re-assessment of the individual risk-benefit at periodic intervals

Agnelli G N Engl J Med 2010; 363: 266

Antithrombotic Therapy for VTE disease

Splanchnic Vein Thrombosis (SVT)

Kearon C Chest 2012; 141 (2) Suppl: e419S

SVT sintomatica (portale, mesenterica, splenica) raccomandata

anticoagulazione (Grado 1B)

▫ varici esofagee non controindicano anticoagulazione, la terapia può

migliorare l’ipertensione portale

▫ LMWH può essere preferita a VKA in neoplasia attiva, grave epatopatia

o piastrinopenia

▫ presenza di cause reversibili di SVT (sepsi o recente chirurgia

addominale) consigliano di mantenere anticoagulazione per 3 mesi

▫ SVT idiopatica, presenza F.R. persistenti (m. mieloproliferativa) e

basso rischio emorragico consigliano anticoagulazione estesa

diagnosi incidentale SVT (portale, mesenterica, splenica) non è

suggerita anticoagulazione (Grado 2C)

▫ SVT incidentale estesa–acuta (non presente in precedenti studi di

imaging, assenza di cavernoma), progressione trombosi al follow-up,

pazienti oncologici in chemioterapia, consigliano anticoagulazione

Antithrombotic Therapy for VTE disease

Hepatic Vein Thrombosis (HVT) – Budd Chiari syndrome

Kearon C Chest 2012; 141 (2) Suppl: e419S

HVT sintomatica suggerita anticoagulazione (Grado 2C)

▫ LMWH può essere preferita a VKA in neoplasia attiva e grave

epatopatia

▫ presenza di cause reversibili di HVT (contraccettivi orali) consigliano

un’anticoagulazione di breve durata

▫ HVT idiopatica, presenza F.R. persistenti consigliano

anticoagulazione estesa

diagnosi incidentale HVT non è suggerita anticoagulazione (Grado 2C)

▫ HVT incidentale estesa–acuta (non presente in precedenti studi di

imaging, presenza difetto di riempimento intraluminale),

progressione trombosi al follow-up, pazienti oncologici in

chemioterapia, consigliano anticoagulazione

la terapia di HVT è complessa e deve essere gestita da un team

multidisciplinare

Trombosi venose in sedi inusuali - rilevanza clinica

condizioni rare, incidenza non definita, ~5% eventi TEV

sintomi aspecifici, esordio subacuto, soggetti giovani

ricoveri eseguiti in diversi ambiti specialistici

necessità di una diagnosi precoce

trend diagnostico in aumento con imaging TC e RM

forte associazione con trombofilie congenite - acquisite

e condizioni di ipercoagulabilità

terapia in fase acuta eparina in infusione e.v.

warfarin INR 2-3 per almeno 6 mesi

donna 55 anni con stempiatura androgenica insorta in pochi mesi

riferisce da due mesi incremento progressivo della peluria in alcune zone

del corpo

Anamnesi Patologica Remota

litiasi multipla della colecisti

tiroidite cronica autoimmune in terapia sostitutiva levotiroxina 100 µg/die

Anamnesi Fisiologica

menarca all’età di 15 anni con cicli sempre regolari

2 gravidanze a termine, non aborti

menopausa naturale all’età di 45 anni

Pizzini AM Abstract Book XIII Congresso Nazionale FADOI 2008: 102

Caso clinico

TC Addome

massa surrenalica sin. ipodensa

con calcificazioni amorfe

all’interno e disomogeneo

enhancement dopo mdc a margini

netti, di ~10 cm diametro

TC Addome

...presenza di trombosi massiva della vena renale

sinistra interessante tutta la VCI...

Trombofilia

caratterizzazione dei pazienti con maggiore tendenza alla

trombosi

condizioni da ricercare negli eventi insorti:

▫ in soggetti giovani <50 anni

▫ in assenza di fattori favorenti o scatenanti

▫ in soggetti con familiarità per trombosi

▫ nelle trombosi venose in sedi inusuali

▫ nelle TV con tendenza alla recidiva

▫ in donne con patologia della gravidanza

dopo TV in gravidanza o contraccettivi orali o terapia ormonale

Trombofilie ereditarie

Tendenza, determinata da cause genetiche,

al tromboembolismo venoso,

tipicamente caratterizzata da familiarità,

comparsa in età giovanile (prima di 45 anni),

dalla mancanza di ovvie cause

e dalla tendenza a recidivare

PM Mannucci 1998

Trombofilie Ereditarie

fattori di rischio, non patologie

incremento del rischio tromboembolico venoso, non

arterioso

frequenti, interazioni multiple, eterogeneità clinica

stessa terapia

durata della TAO differente

screening selettivo

Studio trombofilie: quando?

é preferibile eseguire i test funzionali:

▫ a distanza di 3 mesi dall’evento acuto

▫ dopo almeno 20 giorni di sospensione della TAO

▫ dopo almeno 6 settimane dal parto

▫ dopo un mese di sospensione della pillola o

della terapia ormonale sostitutiva

▫ non in gravidanza, se non indispensabile

Modificazioni associate a:

Evento acuto Riduzione AT, PC, PS, Omocisteina

Aumento FVIII

Terapia eparinica Riduzione AT

Interferenza dosaggio PS, LAC, APCR

Anticoagulanti

orali

Riduzione PC e PS

Interferenza test APCR

Epatopatie Riduzione AT, PC, PS

Interferenza test APCR

Gravidanza Riduzione PS, Omocisteina

Aumento PC Alterazione test APCR

Estroprogestinici Riduzione PS, Omocisteina

Alterazione test APCR

Studio trombofilie - test di 1° livello

dosaggio funzionale antitrombina

dosaggio funzionale proteina C

dosaggio antigenico proteina S

resistenza alla proteina C attivata

mutazione G20210A protrombina

dosaggio HPLC omocisteina plasmatica

lupus anticoagulant (LAC)

Studio trombofilie - test di 2° livello

mutazione R506Q Fattore V Leiden

mutazione C677T MTHFR

dosaggio Fattore VIII

Trombosi venosa renale


associazione TV renale e sindrome nefrosica 30-50% casi

ipercoagulabilità e perdita urinaria AT >TV in ogni distretto

APS condizione associata a sindrome nefrosica

TV renale causa perdita rene trapiantato

triade classica dolore acuto a un fianco, ematuria, improvviso

peggioramento funzione renale in ~10-20% casi

più frequente subdolo peggioranento funzione renale,

progressiva proteinuria ed edemi

20-30% dei pazienti ha anche embolia polmonare

bilaterale ~metà dei casi, estensione cavale 40%


anticoagulazione con warfarin a lungo termine

trombolisi sistemica impiegata nei casi con IRA, TV renale

bilaterale o con multiple TV

Documents

Le trombosi venose viscerali e in sedi inusuali - beneventibeneventi.altervista.org/files/I.-Iori-Trombosi-venose-viscerali-B... · Esame obiettivo: in PS paziente vigile e orientato,