Лекція 1. Теоретичні основи клінічної імунології

ТЕОРЕТИЧНІ ТЕОРЕТИЧНІ ОСНОВИ КЛІНІЧНОЇ ОСНОВИ КЛІНІЧНОЇ ІМУНОЛОГІЇІМУНОЛОГІЇ

Корсак Ю.В.

Кафедра госпітальної терапії

Ужгородський національний університет

Основні питання лекції1. Предмет і проблеми клінічної

імунології

2. Азбука імунології

3. Будова і функції імунної системи

4. Рівні захисту від патогенів

5. Механізм імунної відповіді

1.1. Предмет і проблеми Предмет і проблеми клінічної імунологіїклінічної імунології

Клінічна імунологіяКлінічна імунологія це клінічна і лабораторна дисципліна,

яка займається обстеженням, діагностикою і лікуванням хворих із патологічними процесами, що розвиваються в результаті порушення імунних механізмів, а також тими випадками, коли імунологічні маніпуляції є важливою частиною терапії і (або) профілактики.

ВООЗ, 1993

Групи захворюваньГрупи захворюваньу клінічній імунологіїу клінічній імунології

1. Імунодефіцити

2. Алергія й автоімунітет

3. Інфекція і відторгнення органів і клітин

4. Захворювання, при яких застосовують імуногенетику й імунотропну терапію

Патологічні стани, де необхідна Патологічні стани, де необхідна участь імунолога-алергологаучасть імунолога-алерголога

1. Імунодефіцити

2. Алергійні захворювання

3. Хвороби колагену і сполучної тканини

4. Імунні ендокринопатії

5. Хвороби крові

Патологічні стани, де необхідна Патологічні стани, де необхідна участь імунолога-алергологаучасть імунолога-алерголога

6. Хвороби нервової системи

7. Пухлини імунної системи

8. Імуноопосередкована патологія шкіри, нирок, органів травлення

9. Хвороби імунних комплексів

10. Імунотерапія в онкології

11. Трансплантація

2.2. Азбука імунологіїАзбука імунології

ІмунітетІмунітет

це спосіб захисту організму від живих тіл і речовин, які несуть у собі ознаки генетичної чужорідності

це спосіб збереження генетичної ідентичності організму шляхом знищення і видалення живих тіл і речовин, які несуть у собі ознаки генетичної чужорідності

ПатогенПатоген

це цілісний об’єкт, який призводить до патологічних змін при надходженні в організм.

Патоген містить безліч антигенів

АнтигенАнтиген(імуноген)(імуноген)

це речовина, яка володіє:

антигенністюантигенністю

імуногенністюімуногенністю

достатньою молекулярною достатньою молекулярною масоюмасою (>5000 D)

ІмунізаціяІмунізація

це процес взаємодії антигену з імунною системою

Головний комплекс Головний комплекс гістосумісності (МНС)гістосумісності (МНС)

молекули МНС визначають унікальний антигенний набір кожного організму.

у людини молекули МНС (МНС (HLA)HLA) І класу І класу присутні на всіх клітинах, а ІІ класуІІ класу – тільки на антигенпрезентуючих клітинах

функціяфункція молекул МНС (HLA) – презентація лімфоцитам різних антигенів

Цитокіни (інтерлейкіни)Цитокіни (інтерлейкіни)

гормони імунної системи

молекули, які регулюють проліферацію та диференціацію клітин

виділяються клітинами імунної системи

діють тільки через спеціальні мембранні рецептори

Імунокомпетентні клітиниІмунокомпетентні клітини

це клітини, які: містять антигенрозпізнавальні антигенрозпізнавальні

рецепторирецептори розпізнають епітопепітоп (В-лімфоцити) або

імуногенний пептидімуногенний пептид (Т-лімфоцити) антигену

забезпечують розвиток специфічної специфічної імунної відповідіімунної відповіді

Антигенпрезентуючі клітиниАнтигенпрезентуючі клітини здатні презентувати антиген

імунокомпетентним клітинам за допомогою молекул МНС (HLA)

до них належать: макрофаги дендритні клітини В-лімфоцити інші клітини організму під впливом γ-IFN

АдАд’’ювантиюванти

це речовини, які підвищують ефективність розпізнавання антигенів імунною системою

це більшість медіаторів імунних (запальних) реакцій та цитокінів

АпоптозАпоптоз

це генетично регульована програма загибелі клітини

Система апоптозуСистема апоптозу складається із: мембранних рецепторів (Fas, RTNF-α)

внутрішньоклітинних посередників (каспази)

ефекторних механізмів (латентна ендонуклеаза)

Основні положенняОсновні положенняпро імунітетпро імунітет

Для розвитку імунної відповіді антиген має бути:

генетично чужоріднимгенетично чужорідним макромолекулоюмакромолекулою (сам або у комплексі

із білками власних тканин організму) трансформованим із корпускулярної у трансформованим із корпускулярної у

молекулярну формумолекулярну форму за участю доімунних захисних механізмів

Основні положенняОсновні положенняпро імунітетпро імунітет

АнтигенАнтиген – це випадкова структуравипадкова структура, тому можна отримати антитіла до антитіла до чого завгодночого завгодно і використати їх як специфічні реагенти, здатні реагенти, здатні звзв’’язати все, що завгодноязати все, що завгодно

3.3. Будова і функціїБудова і функціїімунної системиімунної системи

Імунна системаІмунна система

це сукупність лімфоїдних органівлімфоїдних органів, тканинтканин і клітинклітин, які забезпечують біохімічну, структурну та функціональну індивідуальність організму шляхом елімінації носіїв чужорідної генетичної інформації

Органи імунної системиОргани імунної системи

Центральні

ТИМУС

Червонийкістковий

мозок Неосумковані лімфатичні фолікули

Периферійні

Лімфатичнівузли

Селезінка

Функції центральнихФункції центральнихімунних органівімунних органів

зародження, розвиток і апоптоз лімфоцитів

антиген-незалежне диференціювання лімфоцитів

випуск “наївних” лімфоцитів синтез гормонів і цитокінів для регуляції

імунної відповіді

є місцем антигенної презентації антиген-залежне диференціювання

лімфоцитів кооперація імунокомпетентних клітин об’єднання доімунних та імунних

механізмів відповіді видалення непотрібних клітин імунної

відповіді

Функції периферійнихФункції периферійнихімунних органівімунних органів

4.4. Рівні захисту від патогенівРівні захисту від патогенів

Три рівні захисту від патогенівТри рівні захисту від патогенів

1. Фізіологічні бар’єри організму

2. Природжений імунітет

3. Набутий імунітет

Принципи функціонування Принципи функціонування системи захисту від патогенівсистеми захисту від патогенів

Надійність

Економність

Послідовність

Фізіологічні барФізіологічні бар’’єри організмуєри організму

це механічні бар’єри і фізіологічні реакції систем, які безпосередньо контактують із зовнішнім середовищем

на рівні фізіологічних бар’єрів відбувається об’єднання всіх трьох ланок захисту організму

Фізіологічні барФізіологічні бар’’єри організмуєри організму

1.1. Шкірні покривиШкірні покриви

2. Слизові оболонки: дихальних шляхів

шлунково-кишкового тракту

сечовидільних шляхів

статевих шляхів

очей

Природжені (неспецифічні) Природжені (неспецифічні) механізми резистентностімеханізми резистентності

це система факторів і клітин, здатних на захист від будь-якого патогену, незалежно від його властивостей

завдяки їм імунна система може: визначити походження антигену вирішити, чи доцільна проти антигену

імунна відповідь

Природжені (неспецифічні) Природжені (неспецифічні) механізми резистентностімеханізми резистентності

у елементів цієї системи наявні рецептори шаблонного розпізнавання,

які розпізнають патогензв’язані молекулярні шаблони,

після чого одразу запускаються природжені ефекторні механізми

Рецептори шаблонного Рецептори шаблонного розпізнаваннярозпізнавання

секреторні

клітинні

сигнальні (TLR1-11)

ПатогензвПатогензв’’язані молекулярні язані молекулярні шаблонишаблони

бактеріальні ліпополісахариди пептидоглікани ліпотейхоєві кислоти манани бактеріальна ДНК двоспіральна РНК глюкани

Ефекторні механізмиЕфекторні механізмиімунної відповідіімунної відповіді

фагоцитоз

лізис

апоптоз

Структура природжених Структура природжених факторів резистентностіфакторів резистентності

Гуморальні Клітиннікомплемент макрофаги

лізоцим дендритні клітини

доімунні цитокіни (IFN α/β, TNF-α, ІЛ-1β, GM-CSF) моноцити

калікреїн-кінінова система природні кілери

фактор Хагемана нейтрофіли

природні антитіла еозинофіли

гострофазові білки базофіли

пептиди-антибіотики опасисті клітини

ейкозаноїди тромбоцити

тромбоцитактивуючий фактор еритроцити

КомплементКомплемент

це система білків, мембранних рецепторів і регуляторів активності, яка забезпечує:

1. Цитотоксичний лізис

2. Опсонізація

3. Участь у запаленні

Класичний шлях активації Класичний шлях активації (збирання С(збирання С11))

Класичний шлях активації Класичний шлях активації (утворення С(утворення С33-конвертази)-конвертази)

Класичний шлях активації Класичний шлях активації (утворення С(утворення С55-конвертази)-конвертази)

Альтернативний шлях активації Альтернативний шлях активації (утворення С(утворення С33-конвертази)-конвертази)

Альтернативний шлях активації Альтернативний шлях активації (утворення С(утворення С55-конвертази)-конвертази)

Формування мембрано-Формування мембрано-атакуючого комплексуатакуючого комплексу

Ефекти продуктів активації Ефекти продуктів активації комплементукомплементу

С3а, С3b, С5а – анафілаксія С5а – хемотаксис нейтрофілів С3b, С4b – опсонізація С2b – активація калікреїн-кінінової системи і

коагуляції

Інгібітори системи комплементуІнгібітори системи комплементу

С1-інгібітор Фактори Н та І DAF і MCP

Калікреїн-кінінова системаКалікреїн-кінінова система

ФХа ФХаФХа++

об

об

’’ єктєкт

Прекалікреїн Калікреїн

КініногенБрадикінін

ВазодилатаціяПлазморагіяСубстанція Р

Коагуляція

ЛізоцимЛізоцим це фермент, який розщеплює

муреїн і викликає лізис грам+ мікроорганізмів

Природні антитілаПриродні антитіла поліреактивні IgM, секретуються

В1-лімфоцитами, опсоніни, активують комплемент за класичним шляхом

ІнтерферониІнтерферони ІФ-α (продукт лейкоцитів)

ІФ-β (продукт фібробластів)

ІФ-γ (продукт Тh1- і NK-лімфоцитів)

Ендогенні пептиди-антибіотикиЕндогенні пептиди-антибіотики

α-дефензини (у гранулах нейтрофілів) β-дефензини (у епітеліоцитах дихальних шляхів і ШКТ)

Гострофазові білкиГострофазові білки

різні білки, які інтенсивно синтезуються у гострій фазі запалення під впливом цитокінів макрофагів (ІЛ-6, ІЛ-1β, ФНП-α) А – церулоплазмін, С3 Б – α1-антитрипсин, антихімотрипсин, β2-

макроглобулін, гаптоглобін, фібриноген В – С-реактивний білок, манозозв’язуючий

лектин, сироватковий амілоїд А

ЕйкозаноїдиЕйкозаноїди продукти метаболізму арахідонової кислоти:

простагландини (Pg) лейкотрієни (Lt) тромбоксани (Tx) простациклін (Pc)

Тромбоцитактивуючий факторТромбоцитактивуючий фактор активує нейтрофіли і тромбоцити розширює судини спазмує бронхи

МакрофагиМакрофаги Фагоцитоз Процесинг патогену: Антигенна презентація Т-

хелперам Лізис Виділення ферментів,

комплементу, інгібіторів ферментів, цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-6, ФНП-α)

Зміна метаболізму організму при запаленні

Участь в асептичному запаленні і знешкодженні сторонніх частинок

Дендритні Дендритні клітиниклітини

Процесинг патогену

Антигенна презентація

Ініціація і спрямування імунної відповіді (синтез ІЛ): ІЛ-12 – клітинний тип

ІЛ-4, ІЛ-1β – гуморальний тип

Функціональний зв’язок між місцем перебування патогену та імунними органами

Підтримання імунної толерантності

Формування імунної пам’яті

Природні кілериПриродні кілери

АпоптозАпоптозі лізисі лізис

Нормальна клітина

Клітина, що втратиламолекули HLA-I

HLA-I

Кілінг-інгібуючий рецептор

Кілінг-активуючий

рецептор

Всюдисущі молекули

БазофілиБазофіли

ГранулоцитиГранулоцити

Опасисті Опасисті клітиниклітини

НейтрофілиНейтрофілиЕозинофілиЕозинофіли

ТромбоцитиТромбоцити ЕритроцитиЕритроцити

Набуті (специфічні)Набуті (специфічні)механізми резистентностімеханізми резистентності

це строго специфічні імунні реакції, які реалізуються за рахунок: прямої дії імунокомпетентних клітин

синтезу антитіл

такі реакції спрямовані проти конкретного антигену

Клітинні реакції імунітетуКлітинні реакції імунітету

здійснюються Т-лімфоцитами Т-лімфоцити розпізнають не весь антиген, а

імуногенний пептид після презентації антигену Тс за участю Th1

клонується і викликає цитотоксичний лізис уражених патогеном клітин

забезпечують захист від: внутрішньоклітинних паразитів пухлинних антигенів трансплантованих антигенів

Гуморальні реакції імунітетуГуморальні реакції імунітету здійснюються В2-лімфоцитами В-лімфоцити розпізнають епітоп

антигену після презентації антигену В-лімфоцит

за участю Th2 клонується, перетворюється у плазмоцит і синтезує специфічні антитіла

специфічні антитіла зв’язують антиген, активуючи різноманітні ефекторні механізми

Рецептори Т-лімфоцитівРецептори Т-лімфоцитів ТCRαβ або ТCRγδ – антигенрозпізнавальний рецептор

CD3 – сигнальна частина ТCR

CD2 – адгезивна молекула

CD4 – рецептор до HLA-II

CD8 – рецептор до HLA-I

CD28 і CD152 – костимуляційні молекули (для з’єднання із CD80/86 на АПК)

CD40L – костимуляційна молекула, з’являється після активації (для з’єднання з CD40)

Рецептори до факторів росту і розмноження

Субпопуляції Т-лімфоцитівСубпопуляції Т-лімфоцитів

Т-хелпери: Th1 – активують клітинні реакції імунітету Th2 – активують гуморальні реакції імунітету

Т-цитотоксичні кілери Т-супресори

Т-лімфоцити із TCRγδ

Т-клітини пам’яті

Молекули та рецепториМолекули та рецепториВ-лімфоцитівВ-лімфоцитів

ВCR – антигенрозпізнавальний рецептор (вбудований IgM або IgD)

CD35, CD21, CD55 – рецептори до компонентів комплементу (опсонінів)

CD19, CD20, CD21, CD24 – рецептори до факторів росту та диференціювання

CD40 – молекула, що з’являється після активації (для з’єднання із CD40L)

Ig M

Класи імуноглобулінівКласи імуноглобулінів

Ig A

Ig D

Ig E

Ig G

Основні властивості антитілОсновні властивості антитіл Специфічність – здатність реагувати лише

з одним із безлічі антигенів

Валентність – здатність до одночасної взаємодії з певною кількістю антигенних детермінант

Афінність – ступінь спорідненості до специфічної антигенної детермінанти

Авідність – міцність зв’язку зі специфічною антигенною детермінантою

Зміна класівЗміна класів антитілантитілпід час імунної відповідіпід час імунної відповіді

У фазі спокою на мембрані В-лімфоцита присутній Ig M та Ig D у якості рецепторів

Після контакту BCR з антигеном починається синтез Ig M

Зв’язування із CD40L стимулює синтез Ig G ІЛ-4 і ІЛ-13 стимулює синтез Ig E TGF-β і ІЛ-10 стимулює синтез Ig A Послідовність синтезу антитіл виглядає так:

IgM↔IgD–IgG3–IgG1–IgA1–IgG2–IgG4–IgE–IgA2

5.5. Механізм імунної відповідіМеханізм імунної відповіді

Механізм імунної відповідіМеханізм імунної відповіді опсонізація патогену хемотаксис нейтрофілів і макрофагів у місце

знаходження патогену фагоцитоз патогену (антигену) АПКАПК

(макрофагами або дендритними клітинами) процесинг патогену із виокремленням

імуногенного пептиду і виділенням ІЛ-1ІЛ-1 (1212) презентація імуногенного пептиду на

молекулах HLA-IHLA-I (для внутрішньоклітинних патогенів) або HLA-IIHLA-II (для позаклітинних патогенів) антигенспецифічним ТТhh

Механізм імунної відповідіМеханізм імунної відповіді активація антигенспецифічного ТТhh і визначення

спрямування імунної відповіді:

за клітинним типом: перетворення ТТhh у ТТhh11 (взаємодія CD28CD28 із CD80CD80 АПКАПК)

із виділенням ІЛ-2ІЛ-2 і проліферацією ТТhh11, виділення IFN-IFN-γγ (армування макрофагів)

активація і проліферація антигенспецифічного ТсТс

знаходження антигенів і цитотоксичний лізис уражених клітин за участю ТсТс і армованих армованих макрофагівмакрофагів (IV IV тип імунних реакційтип імунних реакцій)

Механізм імунної відповідіМеханізм імунної відповіді За гуморальним типом:

перетворення ТТhh у ТТhh22 (взаємодія CD28CD28 із CD86CD86 АПКАПК) із виділенням ІЛ-2ІЛ-2 і проліферацією ТТhh22

експресія на ТТh2h2 молекул ССD40LD40L і виділення ІЛ-3ІЛ-3, 44, 55 активація антигенспецифічного В-лімфоцитаВ-лімфоцита

(експресія CD40CD40 і взаємодія із CD40LCD40L на Th2Th2) і його проліферація

перетворення В-лімфоцитівВ-лімфоцитів у плазмоцитиплазмоцити із виділенням антигенспецифічних антитілантитіл

включення ефекторних механізмів елімінації антигену (І, ІІ, ІІІ типи імунних реакційІ, ІІ, ІІІ типи імунних реакцій)

Механізм імунної відповідіМеханізм імунної відповіді через 48-72 год. – поступове перетворення

ThTh у ТТss (експресія CD152CD152 і взаємодія із CD80/86CD80/86 АПКАПК, виділення ІЛ-10ІЛ-10 і TGF-TGF-ββ)

згортання імунної відповіді, апоптоз клонованих лімфоцитів

у організмі залишаються ТТ і В-лімфоцити В-лімфоцити пампам’’ятіяті