FARMACOLOGÍA PRECLINCA

Aspectos generales de Farmacología Preclínica

Dr. Gil Alfonso Magos Guerrero

Estudios preclínicos

¿Qué son?

Son investigaciones, realizadas in vitro e in vivo (en animales) antes de los ensayos clínicos en los humanos.

British J Pharmacol 2012;166:1600-2.

Farmacología preclínica

¿Qué es?

Se refiere a los estudios que se realizan “in vitro”, “in situ” y/o “in vivo” (animales), con el fin de obtener información farmacéutica, farmacocinética, farmacodinámica y toxicológica de sustancias con beneficio médico potencial.

.

Nueva molécula

¿Qué es?

Es un ingrediente activo que nunca antes ha sido comercializado en los Estados Unidos.

Drugs@FDA Glossary of Termshttp://www.fda.gov/Drugs/

InformationOnDrugs/ucm079436.htm

Nuevas moléculas

Para Cofepris ¿Qué es?

Sustancia de origen natural o sintético que es el principio activo de un medicamento, no utilizada previamente en el país, cuya eficacia, seguridad y fines terapéuticos no hayan sido completamente documentados en la literatura científica. http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx

Se clasificarán como nuevas moléculas

a) Aquel fármaco o medicamento que no tenga registro a nivel mundial y que se pretende registrar en México (nueva entidad molecular); ???

b) Aquel fármaco o medicamento que aun existiendo en otros países, con experiencia clínica limitada o información controvertida, no tenga registro en México y pretenda registrarse en nuestro país; ???

http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx

Nuevas moléculas

c) Aquel medicamento que pretenda hacer una combinación que no exista en el mercado nacional de dos o más fármacos, o  ?????

d) Aquel fármaco o medicamento existente en el mercado que pretenda comercializarse con otra indicación terapéutica. Nuevo uso???

http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx

¿Para qué desarrollar nuevos medicamentos?

Hay necesidad de medicamentos más seguros y eficaces

Mayor especificidad

Mejor perfil farmacocinético

Mejores formulaciones

Para enfermedades poco frecuentes

Medicamentos curativos

¿Por qué nace la farmacología preclínica?

Protección al ser humano Aproximarse a la Eficacia terapéutica Necesidad de conocimiento

Código de Nuremberg 1947Código de Nuremberg 1947

•Énfasis en:

• Base científica en los estudios en humanos• Seguridad del sujeto (automonía)• Consentimiento bajo Información• Poderación Riesgo-beneficio

Declaración de HelsinkiAdoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, junio 1964 y enmendada por la:

29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, octubre 197535ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, octubre 198341ª Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, septiembre 198948ª Asamblea GeneralSomerset West, Sudáfrica, octubre 199652ª Asamblea General, Edimburgo, Escocia, octubre 2000Nota de Clarificación del Párrafo 29, agregada por la Asamblea General de la AMM, Washington 2002Nota de Clarificación del Párrafo 30, agregada por la Asamblea General de la AMM, Tokio 200459ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008…….

Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos

Declaración de Helsinki

B. Principios para toda investigación médica

12. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno. Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los experimentos.

http://www.bioeticaunbosque.edu.co/publicaciones/Revista/Revista12/art8.pdf

Propósito de los estudios preclínicos

Proteger al ser humano de los efectos tóxicos inherentes al fármaco en estudio, que ponen en peligro la vida, y en determinadas circunstancias, ocasionan la muerte.

¿Cuál es el proceso a seguir en el desarrollo de medicamentos?

Desarrollo de medicamentos

¿Qué se necesita en la Farmacología Preclínica?

Moléculas Identificación del blanco Batería de modelos experimentales Estudios farmacológico (dinámicos y cinéticos),

farmacéuticos (manufactura) Toxicológicos

¿Cuáles procedimientos conoce para tener nuevas moléculas?

DescubrimientoInnovación

Erythroxylon coca LAM (Erythroxylaceae)

Atropa belladonna LINN (Solanaceae )

Nicotiana tabacum L. (Solanaceae )

Digitalis purpurea L. (Plantaginaceae)

Papaver somniferum (Papaveraceae) Amanita muscaria

(Amanitaceae)

INNOVACIÓN CREACIÓN O MODIFICACION DE ALGUN O de PROCESO ALGUN PRODUCTO

BIOTECNOLOGÍA

BUSQUEDA DE MOLECULAS BIOACTIVAS

Validación del blanco

Descubrimiento e innovación de fármacos

Ventajas de identificación de blancos

Tamizado “in vitro” Procedimiento rápido Efectivo Barato

Descubrimiento e innovación de fármacos

“facilitadores” Biotecnología: robotización

automatización y miniaturización de los ensayos

Informática Genética Proteómica

Ejemplos: descubrimiento e innovación

NOMBRE COMERCIAL

INGREDIENTE ACTIVO

USO

Nesina Alogliptin DIABETES MELLITUS TIPO 2

KynamroMipomersen

sodiumHIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Pomalyst Pomalidomide MIELOMA MÚLTIPLE.

Stivarga Regorafenib TUMOR GASTROINTESTINAL STROMAL

KadcylaAdo-trastuzumab

emtansineCÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

Osphena Ospemifene DISPAREUNIA POR ATROFIA VULVAR

LymphoseekTechnetium Tc

99m tilmanoceptDIAGNÓSTICO DE NODULOS LINFÁTICOS

CANCEROSOS

DotaremGadoterate meglumine

MARCADOR PARA RMN

Invokana Canagliflozin DIABETES MELLITUS TIPO 2

Aprobados FDA 2013

DESCUBRIM IENTO DE UN FÁRM ACO

BUSQ UEDA DELSIT IO DE ACCIÓ N

T AM IZADO(AZAR O SELECT IVO ):

1. G ENERAL 2. ESPECÍF ICO

RO BÓ T ICAFARM ACO G ENO M ICA

Q UÍM ICACO M BINAT O RIA

CO M PUEST O L ÍDER

O PT IM IZACIÓ N DEL

CO M PUEST O L ÍDER

DESARRO LLO PRECLÍN ICO

Farmacología preclínica

Farmacéutica

Extracción del fármaco o síntesis a escala

Desarrollo de la formulación (preformulación)

Solubilidad Validación del método analítico

Evaluación preclínica de un fármaco

Varios ensayos biológicos Moléculas Células Órganos Sistemas Sujetos

Estudios en animales

Relación dosis respuesta y PK/PD

Mínima y Máxima dosis efectiva(predecir dosis de estudio en Fase 1)

Efectos farmacológicos en los principales sistemas fisiológicos

Identificar parámetros de

seguridad 

Farmacocinética

Potencial absorción gastrointestinal Penetración a sitios activos LADME

Farmacocinética

Farmacocinética/metabolismoLADMEIdentificar metabolitos y enzimas

metabólicasPenetración a sitios activos

ToxicocinéticaExposición al fármaco y perfil de

acumulaciónRelación exposición-toxicidad Resultados de toxicidad en el animal extrapolada al humano

Estudios Toxicológicos

General Aguda, subaguda y crónica Uno o más animales Una o más dosis Especial Carcinogenecidad Genotoxicidad Antigenicidad

Pruebas de seguridad

ICH M3 (R2)

Estándares InternacionalesEstándares Internacionales

• ISO 9001:2000ISO 9001:2000

• Acta Federal, 21 CFR Acta Federal, 21 CFR

• International Guidance (ICH)International Guidance (ICH)

Regulación MexicanaRegulación Mexicana

• Ley General de Salud ReglamentoLey General de Salud Reglamento

• en materia de Investigación en materia de Investigación

• para la Saludpara la Salud

• NOMNOM

Regulación de la investigación

REGLAMENTO de la Ley General de Salud en Materia

deInvestigación para la Salud

De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos

CAPITULO IDisposiciones Comunes ARTICULO 14.- La Investigación que se

realice en seres humanos deberá desarrollarse conforme a las siguientes bases:

II.- Se fundamentará en la experimentación previa realizada en animales , en laboratorios o en otroshechos científicos.

ARTICULO 67.- Todas las investigaciones en farmacología clínica que se realicen, deberán

estar Precedidas por estudios preclínicos

completos que incluyan características físico-químicas, actividad farmacológica, toxicidad, farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y excreción del medicamento en diferentes especies de animales; frecuencias, vías de administración y duración de las dosis estudiadas que pueden servir como base para la seguridad de su administración en el ser humano; también se requerirán estudios mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis.

ARTICULO 68

Los estudios de toxicología preclínica requeridos para cada fármaco estarán en función de éste particular, de la toxicología potencial conocida de otros con estructura química similar y de la vía y tiempo de administración que se pretenda utilizar en el ser humano.

ARTICULO 70

Los estudios de farmacología clínica fase I, de medicamentos nuevos antineoplásicos y de otros con índice terapéuticos muy reducido, serán permitidos, cuando: I. Estén fundamentados en estudios preclínicos que demuestren la actividad farmacológica del medicamento e indiquen con claridad las características de su toxicidad;

Documentos

NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-062-ZOO-1999,ESPECIFICACIONES TÉCNICAS PARA LA PRODUCCIÓN, CUIDADO Y USO DE LOS ANIMALES DE LABORATORIO

  LEY DE PROTECCIÓN A LOS ANIMALES DEL

DISTRITO FEDERAL. PUBLICADO EN LA GACETA OFICIAL DEL DISTRITO FEDERAL EL 26 DE FEBRERO DE 2002

Good Laboratory PracticesGuías

Regulaciones: 21CFR58.35 Sección II 2.2.1 La FDA conduce inspecciones para determinar si todos los estudios son conducidos en concordancia con los principios de GLP.

21CFR58.35 (b) (3) Inspecciona cada estudio de laboratorio no clínico para asegurar la integridad del estudio, y mantener apropiadamente los registros de cada inspección mostrando entre otros dados los hallazgos, los problemas las acciones recomendadas.

¿Qué es ICH?¿Qué es ICH?

International

Conference on

Harmonization

Requerimientos técnicos para registro de farmacéuticos para uso humano Requerimientos técnicos para registro de farmacéuticos para uso humano (1996)(1996)

ICH

http://www.ich.org/

Safety Guidelines

Carcinogenicity Studies S1A - S1C Genotoxocity Studies S2 Toxicokinetics and Pharmacokinetics S3A - S3B Toxicity Testing S4 Reproductive Toxicology S5 Biotechnological Products S6 Pharmacology Studies S7A - S7B Inmunotoxicology Studies S8 Nonclinical Evaluation for Anticancer

Pharmaceuticals S9 Photosafety Evaluation S10

TEMAS TÉCNICOS ICHTEMAS TÉCNICOS ICH

Quality (QA químico y farmacéutico)

Q1, Pruebas de Estabilidad

Safety (Estudios pre-clínicos “in vitro” e “in-vivo”)S1,Pruebas de carcinogénesis

Efficacy (Estudios clìnicos en humanos)E6, Buenas Prácticas Clínicas

Multidisciplinary (temas )M1, Terminología Médica

FDA (Food and Drug Administration)

http://www.fda.gov/Drugs/default.htm

Regulación aplicable a los IND

21CFR Part 312 Investigational New Drug Application

21CFR Part 314 INDA and NDA Applications for FDA Approval to Market a New Drug

21CFR Part 316 Orphan Drugs

21CFR Part 58 Good Lab Practice for Nonclinical Laboratory [Animal] Studies

21CFR Part 50 Protection of Human Subjects

21CFR Part 56 Institutional Review Boards

21CFR Part 201 Drug Labeling

21CFR Part 54 Financial Disclosure by Clinical Investigators

Final Rule: Investigational New Drug Safety Reporting Requirements for Human Drug and Biological Products and Safety Reporting Requirements for Bioavailability and Bioequivalence Studies in Humans 

Final Rules for Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use and Charging for Investigational Drugs

Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm

Guías Safety Reporting Requirements for INDs and BE/BA Studies

Enforcement of Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies

CGMP for Phase 1 Investigational Drugs

Exploratory IND Studies

Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products

Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products

Q & A - Content and Format of INDs for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products

Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations

Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs

Required Specifications for FDA's IND, NDA, and ANDA Drug Master File Binders.

IND Exemptions for Studies of Lawfully Marketed Drug or Biological Products for the Treatment of Cancer

EMEA (European Medicines Agency)

Desarrollo de medicamentos

Aplicaciones conferidas por FDA

Investigational New Drug

IND

T ipos- Investigación- Uso en situación de emergencia- T ratamiento

Categorías - Comercia l - Investigación (No comercia l)

Aplicaciones- Estud ios Toxico lóg icos y Farmacológicos en Animales- In formación de Fabricación - Protocolos C lín icos e In formación para e l Investigador

Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm

Análisis preliminar

Categoría del productoIndicaciones (primaria y secundaria)Modo y duración de la acciónRuta de administraciónPotenciales ventajas

ContenidoObjetivosPropiedades fisicoquímicasResumen de datos (in vitro, in vivo)Justificación científica/médicaCompetidores potencialesEstado de la patente y del producto

Investigación requerida para estudio clínico (IND)

Forma 1571 Tabla de contenido Declaración introductoria Plan de investigación general Folleto de investigador Protocolo clínico Química, fabricación y datos control Farmacología animal y datos toxicológicos Experiencia humana previa (si aplica) Información adicional

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Garnier JP. Rebuilding the R&D engine in big pharma. Harvard Bus Rev, May 2008:1–8.

GRACIAS