Clase Magistral Dr. Germán Peces-Barba. La EPOC como una enfermedad inflamatoria

Primer MóduloCURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOCCoordinador: Dr. Luis Puente Maestu

PARTE 1

LA EPOC COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA

Dr. Germán Peces-Barba Romero

Dra. Sandra Pérez-Rial

D. Álvaro Girón-Martínez

Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid

2

Agenda

Inflamación pulmonar en la EPOC

Asma - EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

Inflamación sistémica en la EPOC

Daño oxidativo

Proteasas

Inducciónde apoptosis

Destruccióntisular

IFN-?

LB

Daño tisular

EFISEMA

Macrófagos alveolares Neutrófilos Células dendríticas

Epitelio respiratorio

LT CD8+ LT CD4+

3

4

Antioxidantes

Secreción mucosa Fuga de plasma BroncoconstrucciónIsoprostanos

Estrés oxidativo en la EPOC

Respuesta innata

Neutrófilo

Macrófago

Lesión

IL-1IL-8TNF-MCP-1…

toll-like receptors

5

LT CD8+

Epitelio respiratorio

LT CD4+

Células dendríticas

LB

toll-like receptors

MHC

Respuesta adquirida

6

IL-1IL-8TNF-MCP-1…

LT CD8+ LT CD4+LB

Th-1, T helper-1 Amplifica la señal

inflamatoria Libera IL-6, -17A,F e IFN-γ

Acción citolítica directa. Liberación de citocinas

proinflamatorias(IFN-γ, IP-10

Receptores de quimioquinas (CXCR).

Perforinas y granzimas MMP12

Activación y perpetuación de la inflamación

Respuesta adquirida

7

Los tres tipos celulares se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.

8

a b

c d

9

Respuesta autoinmune

2007

d

Lee SH et al. Nat Med 2007.

Ac antielastina

10

a d

e

c

Autoanticuerpos IgG antiepiteliales

11

Note: Feghali-Bostwick CA et al. AJRCCM 2007.

c d

a b

Control Inmunizadas con HUVEC

Enfisema autoinmune experimental

12

Ac anti EC no descritos en la EPOC No evidencia de que los linfocitos sean específicos antigénicos

Note: Taraseviciene-Stewart L. AJRCCM 2005.

a b c

COPD forum13

Note: Barnes PJ. N Engl J Med. 2000; 343: 269-280.Note: Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003; 22: 672-688.

Neutrófilos en la EPOC

Mucus hypersecretionEmphysema

Serine proteases

Neutrophil Elastase

Cathepsin G

Proteinase-3

O2-

MPO

LTB4, IL-8, GRO-

LTB4, IL-8

COPD forum14

Macrófagos alveolares en la EPOC

Phagocytosis

Cigarette smokeWood smoke

ElastolysisMMP-9, MMP-12

Cathepsins K, L, S

Emphysema

NumbersSecretion

Steroid resistance

NO

ROS

Monocytes

MCP-1GRO-

Neutrophils

LTB4

IL-8GRO-

CD8+ Cells

IP-10Mig

I-TAC

Note: Barnes PJ. J COPD. 2004;1:59-70.

Mediador Cel. Productora Función

Citocinas

TNF-α Macrófagos y células epiteliales Desencadena la respuesta inflamatoria

IL-1β Macrófagos y células epiteliales Favorece las secreción de quimiocinas

IFN-γ LT CD4+ Activa las vías de proteolisis

IP-10 LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria

MIG LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria

IL-6 Células epitelialesInterviene en la expansión de las células Th-

2 y Th-17

IL-17A, F LT CD4+

Participa en la liberación de quimiocinas de

neutrófilos e incrementa la expresión de

genes relacionados con las mucinas

Quimiocinas

MCP-1 Macrófagos y células epitelialesReclutamiento de monocitos circulantes a

través de la barrera endotelial y epitelial

MIP-1α Macrófagos y células epitelialesReclutamiento de monocitos circulantes a

través de la barrera endotelial y epitelial

IL-8 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos

LTB4 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos

GRO-α Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos

N-αPGP, PGP Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos

Fact. Crecimiento

GS-CSF MacrófagosImplicado en la supervivencia de neutrófilos

y macrófagos

TGF-β Células epitelialesFavorece la proliferación de fibroblastos e

incrementa la síntesis de colágeno

EGF Células epiteliales Secreción de mucus

15

16

Inflamación y fenotipo

17

Agenda

Inflamación pulmonar en la EPOC

Asma - EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

Inflamación sistémica en la EPOC

Differences in pulmunary Inflamation between Asthmaand CODP

18

NO = Nitric oxide, b/d = bronchodilator.Note: Gold 2010.

Inflamatory cascade in COPD and Asthma

19

Bronchoconstriction and airway hyperresponsiveness

Small airway fibrosis and alveolar destruction

Airflow limitationReversible Not fully reversible

ASTHMA COPD

Note: Gold 2010.Note: Pathology, pathogenisis, and pathophysiology 27.

Asthma death and Severe COPD

20

Note: Barnes PJ. Breathe March 2011 .Volume 7. No 3.DOI: 10.1183/20734735.026410.

ASTHMA Death Severe COPD

+ + + ASM + + +

+ + + BM -

+ Fibrosis + + +

Alveolar- disruption + + +

+ + + Inflamation + + +

21

Agenda

Inflamación pulmonar en la EPOC

Asma - EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

Inflamación sistémica en la EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

22

Note: Randell SH. PATS, 2006.

23

Remodelado pulmonar en la EPOC

Enfisema panacinar Enfisema cetroacinar

24

Agenda

Inflamación pulmonar en la EPOC

Asma - EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

Inflamación sistémica en la EPOC

Dentener

Eid

Mannino

Mendall

Yasuda

Pooled summary

Standardised mean difference of CRP

Greaterin controls

Greater in COPD

-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0

Metanálisis sistemático.

14 estudios identificadoscomo válidos

Inflamación sistémica en la EPOC - PCR

25

Note: Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

de Godoy

Yasuda

Pooledsummary

Standardised mean difference of TNF-alpha

-0.4 -0. 2 0.0 0.2 0.4 .06 .08 1.0 1.2 1.4

Di Francia

Takabatake

Inflamación sistémica en la EPOC - TNF-α

26

Note: Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

Greaterin controls

Greater in COPD

Metanálisis sistemático.

14 estudios identificadoscomo válidos

Alessandri

Engstrom (smokers)

Mannino

Pooled summary

Standardised mean difference of fibrinogen

1.6-0. 2 0.0 0.2 0.4 .06 .08 1.0 1.2 1.4

Dahl (smokers)

Inflamación sistémica en la EPOC - Fibrinógeno

27

Metanálisis sistemático.

14 estudios identificadoscomo válidos

Greaterin controls

Greater in COPD

Note: Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

Dentener

James (smokers)

Pooled summary

Standardised mean difference of leukocytes

2.0-0. 2 0.2 0.4 0.6 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8

Mannino

0.0 0.8

Inflamación sistémica en la EPOC - Leucotitos

28

Greaterin controls

Greater in COPD

Note: Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

Metanálisis sistemático.

14 estudios identificadoscomo válidos

29

Dr. Germán Peces-Barba Romero, Dra. Sandra Pérez-Rial, D. Álvaro Girón-Martínez

Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid.

Conclusión

30

La EPOC es una enfermedad inflamatoria compleja con variabilidad en la intensidad y el tipo de inflamación a nivel pulmonar y sistémico

El tipo y la intensidad de la inflamación presente en la EPOC:

- Pueden estar relacionados con la expresión fenotípica de la enfermedad

- Puede condicionar la respuesta al tratamiento

Primer MóduloCURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOCCoordinador: Dr. Luis Puente Maestu

PARTE 1

LA EPOC COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA

Dr. Germán Peces-Barba Romero

Dra. Sandra Pérez-Rial

D. Álvaro Girón-Martínez

Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid