06в14 30-алашеев - общая методология клинических исследований

Общая методология клинических исследований

Казань – 2014

к.м.н. Алашеев Андрей МарисовичЗаведующий неврологическим отделением, ГБУЗ СО "СОКБ №1"Главный невролог Министерства здравоохранения Свердловской области

Зачем знать методологию?

Публикация в известном журнале

Высокая читаемость

Высокая цитируемость

Высокий личный индекс цитирования

Научное признание

Монетизация успеха

Но другие тоже этого хотят! Как опередить конкурентов?

© Алашеев А.М. 2014

Как попасть в журнал с высоким импакт-фактором?

Соответствие публикации принятым стандартам

Высокое качество исследования

Интересный вопрос исследования


Откуда взять интересный вопрос?

• Собственный опыт– По мере накопления собственного опыта

появляются важные клинические вопросы неимеющие пока научно обоснованного решения

• Опыт наставника– Научный руководитель

• Мировой опыт– Чтение периодики, в том числе обзорных статей,

посвящённых нерешённым вопросам клиническоймедицины и путям их решения (framework)

А если всё уже изучено до нас?


Правильная постановка вопроса

• Популяция (Population)

• Больные c ишемическим инсультомP• Вмешательство (Intervention)

• Внутривенный тромболизис алтеплазойI• Сравнение (Comparison)

• ПлацебоC• Исход (Outcome)

• Доля независимых в повседневной жизниO• Временной интервал (Time)

• Через 90 дней после инсультаT© Алашеев А.М. 2014

Как обеспечить качество исследования?

• Наука – деятельность по производству нового знания.

• Новое знание должно быть истинным, следовательно, логически обоснованным и воспроизводимым посредством опыта.

• Качество исследования зависит от того как тщательно контролировались случайные и систематические ошибки, уводящие нас от истины.

РКИ

Неконтролируемые исследования

Личный опыт

Об

ъек

тивн

ост

ь


Ошибки

• Случайные ошибки– Мы судим по малому о

великом, поэтому случайные ошибки неизбежны!

– Биостатистика

• Систематические ошибки– Клиническое исследование –

это не идеальный эксперимент

– Клиническая эпидемиология– Основным свойством

систематической ошибки является невозможность её обнаружения на этапе анализа данных

Целевая популяция

Доступная популяция

Исследуемая популяция

Методология научных исследований – это метод избежатьошибок и способ отделить случайное от закономерного.


Источник ошибок

Идеальный эксперимент Клиническое исследование

Все участники одинаковые Пациенты все разные

Вмешательство одинакововоспроизводимо у всех участников

Воспроизводимость неодинаковая,потому что пациенты могут несоблюдать режим лечения

Все участники наблюдаютсяодинаково

Пациенты могут отказаться отучастия в исследование

Только погрешность измеренияявляется источником ошибок

Не все факторы, влияющие наисход контролируются, а некоторыеих них могут быть ещё не известны

Ошибка измерения мала всравнении с эффектомвмешательства

Оценка часто затруднительна исубъективна, ошибка велика и дажеможет быть больше наблюдаемогоэффекта


Виды ошибок

Ошибки

Системные

Отбора Информации

Случайные

Принять ложь

Отвергнуть истину


Ошибки отбора

1. Ошибка, связанная с добровольным участием в исследовании

– В исследовании более охотно включаются лица с какими-либо болезнями

2. Ошибка, связанная с отказами от участия

– В исследовании менее охотно включаются лица с какими-либо болезнями

3. Ошибка, связанная с наблюдением в специализированных центрах

– В исследовании оказываются лица с тяжёлыми, нетипичными формамизаболевания, не отражающие реальное положение дел в общейпопуляции

4. Ошибка согласия на длительное наблюдение

– С течением времени в длительных исследованиях остаётся все большебольных людей, так как здоровые отказываются наблюдаться (нетмотивации)

5. Ошибка потери из-под наблюдения:

– При высокой частоте выбывания возникает опасность, что выбывшие как-то отличаются от оставшихся в исследовании


Ошибки информации

1. Ошибка воспоминания– Больные люди, как правило, лучше помнят своё

прошлое, включая все негативные моменты2. Ошибка исследователя

– Различия в квалификации исследователей,отсутствие единого протокола и обученияперсонала могут привести к разной интерпретацииодних и тех же данных

3. Ошибка метода– Использование разных методов для исследования

одного и того же показателя может привести кложным различиям


Контроль ошибок

• Контроль ошибок отбора– Обеспечить всем членам

популяции равные шансы попасть в исследование –случайная выборка.

– Мотивировать участников исследования к участию, любыми способами добиваться высокой вовлечённости и низкого выбывания.

• Контроль ошибок информации– Максимально

использовать объективные методы оценки

– Использовать стандартизованный, единый протокол обследования

– Обучать всех исследователей-исполнителей единым стандартам

Если Вам не удалось контролировать какую-либо ошибку, тообязательно укажите об этом в публикации © Алашеев А.М. 2014

Главное правило успешного клинического исследования

• Необходим обзор литературы:– Как ранее решалась проблема?– Какие популяции изучались?– Какие были дизайны исследований?– Какие конечные точки изучались?– Как и чем они измерялись (какой «инструментарий»)?– Какие размеры эффекта получены?– Как быстро шёл набор пациентов?– Какая была частота выбытия из исследования?– Какие были методологические ошибки?


Поиск информации

• Регистры клинических исследований

– http://grls.rosminzdrav.ru (Россия)

– http://www.chictr.org (Китай)

– https://www.clinicaltrialsregister.eu (Евросоюз)

– http://www.clinicaltrials.gov (США)

– http://www.controlled-trials.com (Великобритания)

– http://www.umin.ac.jp/english (Япония)

– http://www.anzctr.org.au (Австралия и Новая Зеландия)

• Поисковые системы медицинских публикаций

– http://elibrary.ru/

– http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

– http://www.sciencedirect.com/

• Статьи, на которые ссылаются другие публикации по теме

• Конференции (не опубликованные работы)

А если я не знаю английский язык?


Создание собственной библиотеки

http://www.mendeley.com© Алашеев А.М. 2014

Обеспечить обобщениерезультатов!

• Больные, которые попали в Ваше исследование не интересуют никого, кроме Вас самих. Всех остальных интересует перенос (обобщение) Вашего опыта на своих больных.

– В исследовании и публикациях уделяйте особе внимание описанию исследуемой популяции и методу формирования выборки!


Популяция

• Целевая популяция или интересующая популяция– Группа, о которой Вы судите

или интересуетесь

• Доступная популяция– Подгруппа целевой

популяции, которая потенциально доступна для Вашего исследования

• Исследуемая популяция– Подгруппа из доступной

популяции, которая включена в Ваше исследование




Выборка – это процесс в результате которого субъект из доступнойпопуляции становится участником исследования © Алашеев А.М. 2014

Популяция




• Подходит для исследуемого вопроса

• Специфические демографические и клинические характеристики

• Репрезентативна для целевой популяции

• Специфические географические и временнЫехарактеристики

• Репрезентативна для доступной популяции

• Чёткий метод формирования выборки


Как достичь репрезентативности выборки

• Тщательно определите критерии включения и невключения– Критерии включения

• Характеристики, которые ясно определяют, кто в целевой популяции– Например, возраст, раса/этнос, пол, временной период, география

– Критерии невключения• Характеристики, которые ясно определяют, кто не в целевой

популяции– Например, сопутствующая патология, невозможность

соблюдения протокола, противопоказания (если это интервенционное исследование)

• Процесс отбора участников исследования долженбыть таким, чтобы исследуемая популяция быласлучайной выборкой из доступной популяции


Способы формирования выборки

• Случайная выборка– Каждый субъект имеет равный шанс попасть в выборку

• Систематическая выборка– Субъекты выбираются из списка через равные

интервалы (например, из списка жителей выбирается каждый пятый)

• Кластерная выборка– Случайная выборка из кластеров субъектов (например,

все больные ПСО разных ЛПУ)

• Стратифицированная выборка– Популяция делится на подгруппы (страты) и из каждой

страты делается случайная выборка


Расчет размера выборки

Размер выборки

Наука

РесурсыЭтика

• Выборка должна быть

– Достаточной для выявления ожидаемого эффекта

– Реальной для набора участников исследования

– Оправданной по соотношению вреда и пользы для участников исследования

Рассмотрите набор больных из нескольких центров© Алашеев А.М. 2014

Конечные точки исследования

• Конечная точка – это математически выраженная цельисследования.– Описание цели на языке, доступном для статистического расчёта и

количественного выражения– Должна быть исчислима и измерима

• Первичная конечная точка (ПКТ) – это параметр, которыйопределяет успех или неудачу исследования.– Всегда только одна– Должна быть выражением основного клинически значимого

показателя (например, независимость от посторонней помощи)– Может быть комбинированной (например, все значимые

сердечно-сосудистые события)

• Вторичные конечные точки– Все остальные конечные точки– Отражают дополнительные задачи исследования


Дизайн исследования

• Дизайн исследования – это способ попытаться

– Исключить систематические ошибки

– Минимизировать случайные ошибки

– Обеспечить обобщаемость результатов исследования


Что и как изучаем?

Что изучаем? Как изучаем?

Этиология

Случай-контрольСравнение пациентов с относительно здоровымилюдьми, сходными по основным характеристикам (пол,возраст, раса и т.п.)

Диагностика

Сравнение с «золотым стандартом»Сравнение нового диагностического метода по частотевыявления и исключения патологии с «золотым»стандартом (наилучший известный метод диагностики)

ЛечениеКлиническое исследование

Сравнение двух и более групп пациентов,отличающихся по методам лечения (воздействия)

Прогноз

Когортное исследованиеИзучение групп пациентов/здоровых лиц с факторомриска (заболеванием) вплоть до развития у нихопределённого исхода


Классификация видов исследований

Клинические исследования

Неэкспериментальные

КогортныеОдномоментные

поперечныеСлучай-

контроль

Экспериментальные

Неконтролируемые Контролируемые

Параллельные Перекрёстные


Неэкспериментальныеисследования

Фактор есть

Фактора нет

Болезни нет

Болезнь есть

Выборка из тех, у кого есть болезнь

Выборка из тех, у кого нет болезни

Болезни нет

Болезнь есть

Время

Когортное Одномоментное поперечное

Случай-контроль

Популяция


Экспериментальные исследования

Вмешательство

Контроль

Время

Популяция

Оц

ен

ка


Контроль

Популяция

Оц

ен

ка


Контроль

Параллельный дизайн

Перекрёстный дизайн

Отмывочный период© Алашеев А.М. 2014

Рандомизация

• Рандомизация – процесс распределения участниковисследования по группам лечения, осуществляемыйслучайным образом– Целью рандомизации является устранение возможной

систематической ошибки, связанной с субъективностьюотбора и распределения пациентов по группам

• Виды рандомизации– Простая (AABABBAABBBAAAABBBBBBBBBBBBBA)– Блоковая с одинаковым размером блока (ABBA BAAB

ABAB ABBA)– Блоковая с неодинаковыми размерами блока (AB ABBA

AABBBAB ABAB BA)


Контроль

• Контроль – метод сбалансировать влияние прочих факторов на изучаемый исход

– Все, кто ели огурцы, умрут, поэтому огурцы вредны для здоровья

• Варианты контроля

– Отсутствие лечения

– Стандартное лечение

– Плацебо


Маскирование (Заслепление)

• Маскирование (заслепление) – это сокрытиеинформации о том, какое лечение получает пациент врамках исследования (плацебо, исследуемый препаратили препарат стандартной терапии)

• Виды исследований по степени маскирования– Открытое – когда распределённое лечение известно

пациенту и врачу-исследователю• ПКТ сделать максимально объективной• Использовать заслеплённого оценщика

– Одностороннее – когда исследователь осведомлен оназначенном лечении, а пациент нет (или наоборот)

– Двойное – ни пациент, ни исследователь не знают ополучаемом лечении


Этика клинических исследований

• Несмотря на всю пользу, получаемую в результатепроведения клинических исследований инаправленную на совершенствованиездравоохранения, никогда нельзя пренебрегатьбезопасностью, благополучием и свободой выборакаждого отдельного участника исследования

• Этические аспекты– Набора участников

• Добровольность участия• Исключение зависимости участника от исследователя

– Дизайна• Недопустимость плацебо, когда есть доказанный способ лечения

– Публикации результатов• Не публиковать результаты дважды• Публиковать негативные результаты


Стандарты публикации

• CONSORT– Единый стандарт предоставления

результатов рандомизированных контролируемых испытаний

• STARD– Представление результатов точности

диагностических тестов

• TREND– Представления результатов

нерандомизированных исследований, направленных на изменения стиля поведения и улучшения здоровья общества

• QUROM– Представление результатов мета-анализов


Мысли домой

• Всегда изучайте ранее опубликованные (инеопубликованные) работы

• Разрабатывая дизайн исследования, думайте опубликации результатов в высоко цитируемыхжурналах

• Выбирайте клинически значимые конечные точки

• Определяйте размер выборки на этапепланирования исследования

• Применяйте клиническую эпидемиологию дляконтроля систематических ошибок, а биостатистику– для случайных


Automotive

06в14 30-алашеев - общая методология клинических исследований