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第 28 章 核苷酸代谢. 一 核酸的酶促降解. 二 嘌呤和嘧啶的分解. 三 核苷酸的生物合成. 核苷酸是核酸的基本单位: 1. 核酸生物合成的前体 2. 生物大分子合成时的活性中间物 如 UDPG 合成葡萄糖, CDP 二脂酰甘油合成磷脂 3.ATP 能量货币 4.cAMP , cGMP 胞内信使 5. 组成辅酶 6. 酶活性共价修饰基团. 核酸内切酶. 核酸酶. 核酸外切酶 蛇毒,牛脾. 一 核酸的酶促降解. 核酸酶. 磷酸单脂酶. 核酸. 单核苷酸. 核苷. 核苷磷酸化酶. 核苷酶. 嘧啶(嘌呤). 嘧啶(嘌呤). - PowerPoint PPT Presentation
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第 28章 核苷酸代谢
一 核酸的酶促降解
二 嘌呤和嘧啶的分解
三 核苷酸的生物合成
核苷酸是核酸的基本单位:1. 核酸生物合成的前体
2.生物大分子合成时的活性中间物
如 UDPG 合成葡萄糖, CDP 二脂酰甘油合成磷脂
3.ATP 能量货币
4.cAMP , cGMP 胞内信使
5. 组成辅酶
6. 酶活性共价修饰基团
一 核酸的酶促降解
核酸核酸酶
单核苷酸
核酸酶
核酸内切酶
核酸外切酶
蛇毒,牛脾
磷酸单脂酶核苷
嘧啶(嘌呤)核糖(脱氧核糖)
核苷酶核苷磷酸化酶
嘧啶(嘌呤)
核糖 -1- 磷酸
脱氧核糖 -1- 磷酸
核糖 -5- 磷酸磷酸戊糖途径
醛缩酶
乙醛
甘油醛 -3- 磷酸
二 嘌呤和嘧啶的分解
(一)嘌呤的分解嘌呤代谢的终产物
尿酸 灵长类,短毛狗,鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫
尿囊素 哺乳动物(灵长类除外)、腹足类
尿囊酸 硬骨鱼
尿素 大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类氨 甲壳类、咸水瓣鳃类
嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下,脱去磷酸生成嘌呤核苷,然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱,最后经氧化生成尿酸 (uric acid) ,经尿液排出体外。
尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物 ,但在鸟类,尿酸则可继续分解产生尿囊素。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常,可致血中尿酸水平升高,以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏,临床上表现为皮下结节,关节疼痛等。
核苷酸酶 脱氨酶 核苷酶 AMP AR IR I H2O Pi H2O NH3 Pi R-1-P 黄嘌呤氧化酶 核苷酸酶 核苷酶 鸟嘌呤酶 GMP GR G X 尿酸 H2O Pi Pi R-1-P H2O Pi
鸟嘌呤脱氨酶催化 X的生成
黄嘌呤氧化酶的产物是过氧化氢
I
X
ADA
尿酸在某些动物中可进一步分解
尿酸氧化酶 :——尿囊素
尿囊素酶:——尿囊酸
尿囊酸酶:——尿素
脲酶:——NH3+CO2
别嘌呤醇对黄嘌呤氧化酶的抑制
可治疗痛风,避免尿酸的积累
嘌呤核苷酸的抑制血中尿酸含量:正常: 2~ 6mg% ;痛风症:超过 8mg%
别嘌呤醇N
N
C
N
N
OH
N
N
N
C
N
OH
次黄嘌呤
黄嘌呤 尿酸黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤氧化酶鸟嘌呤
(-)
(-)
(二)嘧啶(胞嘧啶和尿嘧啶)的降解:
胞嘧啶脱氨酶 二氢尿嘧啶脱氢酶 二氢嘧啶酶 C U DHU β -脲基丙酸 H2O NH3 NADPH+H+ NADP+ H2O
β -脲基丙酸酶 β -丙氨酸 + NH3 + CO2 H2O
嘧啶(胸腺嘧啶)的降解:
二氢胸腺嘧啶脱氢酶 二氢嘧啶酶 T DHT β -脲基异丁酸 NADPH+H+ NADP+ H2O
β -脲基异丁酸酶 β -氨基异丁酸 + NH3 + CO2 H2O
(一)嘌呤核苷酸的从头合成三 核苷酸的生物合成
从头合成途径:
通过利用一些简单的前体物,如 5- 磷酸核糖,氨基酸,一碳单位及 CO2 等,逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis) 。这一途径主要见于肝脏,其次为小肠和胸腺。
原料:磷酸核糖, Gly, Gln , Asp, CO2, N5-N10-CH=FH4 , N10-CHO-FH4, ATP合成部位: Cytosol合成过程:
–IMP(inosine monophosphate) 的合成–AMP GMP 的合成–AMP ADP ATP–GMP GDP GTP
CO2 ↓ C6 Asp→ N1 C5 N7 ← Gly(4,5,7) | | | N10-CHO FH4→ C2 C4 C8 ← N5,N10=CH-FH4 N3 N9 ↑ ↑ Gln
甘氨坐中间,谷氮站两边,
左手开天门,头顶二氧碳。
1.合成步骤: 可分为三个阶段: ⑴ 次黄嘌呤核苷酸的合成: 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下,消耗 ATP ,由 5- 磷酸核糖合成 PRPP(5- 磷酸核糖 -1-焦磷酸 )。然后再经过大约 10步反应,合成第一个嘌呤核苷酸——次黄苷酸( IMP )。
磷酸核糖焦磷酸合成酶5- 磷酸核糖 PRPP→→→→IMP ATP
嘌呤核苷酸的合成过程
O
OH OH
CH2
OP
OH
5-Á×ËáºËÌÇ R-5-P
O
OH OH
CH2
OP
O¡ªP ¡«P
Á×ËáºËÌǽ¹Á×ËáPRPP
Gln Glu
O
OH OH
CH2
OP NH2
1-°±»ù-5-Á×ËáºËÜÕPRA
Gly
ATP
O
OH OH
CH2
O
P NHC
H2C NH2
O
¸Ê°±õ£°·ºËÜÕËá
GARN5,N10-CH=FH4
FH4
O
OH OH
CH2
OP
NHC
H2C NH
O CHO
¼×õ£¸Ê°±õ£ºËÜÕËá
GlnGlu
O
OH OH
CH2
OP
NH
C
H2C NH
CHOHN
¼×õ£¸Ê°±ßäºËÜÕËáFGASMR
H2O
O
OH OH
CH2
OP
H2N
H
CH
NC
C
N
5-°±»ùßäßòºËÜÕËáAIR
CO2
O
OH OH
CH2
OP
O
C
H2NCH
NC
CN
HO
°±»ù-4-ôÈ»ùßäßòºËÜÕËáCAIR
Asp
O
OH OH
CH2
OP
ON C
H2NCH
NC
CN
H
HOOCC
H2CCOOH
H
5-°±»ù-4-£¨çúçêËᣩ°±»ù¼×õ£ßäßòºËÜÕËá
SAICAR
fumarate
O
OH OH
CH2
OP
O
N C
H2NCH
NC
CN
HH
5-°±»ù-4-°±»ù¼×õ£ßäßòºËÜÕËá(AICAR)
N5-CHO-FH4O
OH OH
CH2
OP
O
NC
CH
NC
CN
HH
NHC
O
5-¼×õ£°±»ù-4-°±»ù¼×õ£ßäßòºËÜÕËá (FAICAR)
H2O O
OH OH
CH2
OP
O
NC
CH
NC
CN
H
NHC
´Î»ÆàÑßʺËÜÕËáIMP
ATP AMP
R-5-P5- 磷酸核糖
O
OH OH
CH2O
P
OHATP AMP
PRPP磷酸核糖焦磷酸
O
OH OH
CH2
OP
O P~ Gln Glu
PRA1- -5-氨基 磷酸核苷
O
OH OH
CH2
OP NH2
P
ATP
Gly
甘氨酰胺核苷酸
O
OH OH
CH2
O
P NHC
H2C NH2
O
FH4
N5,N10-CH=FH4
甲酰甘氨酰核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
NHC
H2C NH
O CHO
GluGln
甲酰甘氨咪核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
NHC
H2C NH
CHOHN
H2O
5-氨基咪唑核苷酸
O
OH OH
CH2
OP H2N
H
CH
NC
CN
CO2
5- -4-氨基咪唑 羧酸核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
O
C
H2NCH
NC
CN
HO
5- -4-甲酰氨基 氨基甲酰 (FAICAR)咪唑核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
O
NC
CH
NC
CN
HH
NHC
O
H2O
IMP次黄嘌呤核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
O
NC
CH
NC
CN
H
NHC
N10-CHO-FH4
5- -4氨基咪唑-甲酰胺核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
O
N C
H2NCH
NC
CN
HH
fumarate
COOHHC
H2C
COOH
O
OH OH
CH2
OP
OC
H2NCH
NC
CN
NH
5- -4(N- )��氨基咪唑 琥珀酸-甲酰胺核苷酸
Asp
IMP 在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下,由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸( AMP-S),然后裂解产生 AMP ;IMP也可在 IMP 脱氢酶的催化下,以 NAD+ 为受氢体,脱氢氧化为黄苷酸( XMP ),后者再在鸟苷酸合成酶催化下,由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸( GMP )。
⑵ 腺苷酸及鸟苷酸的合成:
Asp
NAD+
Gln
裂解AMP-S
AMP
GMPXMP
IMP
AMP腺苷酸代琥珀酸
O
OH OH
CH2
OP
NC
CH
NC
CN
H
NHC
NH2
延胡索酸
O
OH OH
CH2
OP
NC
CH
NC
CN
H
NHC
NH
HOOCCH2CHCOOH
Asp
GTP
IMP次黄嘌呤核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
O
NC
CH
NC
CN
H
NHC
ATP
GluGlnO
OH OH
CH2OP
O
NC
CH
NC
CN
H
NC
H
H2N
GMP
O
OH OH
CH2
OP
O
NC
CH
NC
CN
H
NC
H
O
XMP
NAD+H2O
NADH
ADP
ATP
GDP
GTP
激酶 激酶 AMP/GMP ADP/GDP ATP/GTP ATP ADP ATP ADP NADPH+H+ 核糖核苷酸还原酶 NADP++H2O 激酶 dADP/dGDP dATP/dGTP ATP ADP
⑶ 三磷酸嘌呤核苷的合成:
(-)
(-)(-)
(-)
(-)
(-)
(+)(+)
酰基转移酶PRPP合成酶
GTPGMP GDP
ATPADPAMP
XMP
腺苷酸代琥珀酸
IMPPARPRPPR-5-P
(-)
(+)
(+)
(-)
GTPGMP GDP
ATPADPAMP
XMP
腺苷酸代琥珀酸
IMPGTP
ATP
嘌呤核苷酸从头合成的调节
(二)补救合成途径:对应从头开始 又称再利用合成途径 (salvage pathway) 。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。这一途径可在大多数组织细胞中进行。其反应为:
腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT)
A + PRPP AMP + PPi 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT)
I/G+PRPP IMP/GMP+PPi
嘌呤核苷酸补救合成的生理意义
•节约能量和一些氨基酸的消耗。•有些组织(如脑、骨髓)不能从头合成嘌呤核苷酸,只能进行嘌呤核苷酸的补救合成。
• HGPRT完全缺失的患儿,表现为自毁容貌征。
脱氧核苷酸的生成
ONCH2
O
OH OH
ONCH2
O
OH HSH
SHÁòÑõ»¯»¹Ô µ°°× ÁòÑõ»¯»¹Ô µ°°×
S
S
NADPHNADP
ºËÌǺËÜÕËá»¹Ô Ã¸
ÁòÑõ»¯»¹Ô µ°°×»¹Ô ø
P-P P-P
NDPdNDP
三种酶系:
硫氧还蛋白
硫氧还蛋白还原酶
核糖核苷酸还原酶
嘌呤核苷酸合成总结
IMP
AMP GMP
ADP GDP
ATP GTP
dADP
dATP
dGDP
dGTP
(三)抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制:
能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物,通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物,主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用,来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成,因而具有抗肿瘤治疗作用。
在临床上应用较多的嘌呤核苷酸类似物主要是6- 巯基嘌呤( 6-MP )。 6-MP 的化学结构与次黄嘌呤类似,因而可以抑制 IMP转变为 AMP或 GMP ,从而干扰嘌呤核苷酸的合成。
1. 嘌呤类似物
2. Gln 类似物
3. 叶酸类似物
Gln : H2N-CO-CH2-CH2-CHNH2COOH
重氮丝氨酸: N-=N+=CH-CO-O-CH2-CHNH2-COOH
氨基蝶呤、氨甲基蝶呤
6MP6-巯基嘌呤
NC
CH
NC
CN
H
NHC
SH
(6-mercaptopurine)次黄嘌呤
NC
CH
NC
CN
H
NHC
OH
6-巯基嘌呤核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
NC
CH
NC
CN
H
NHC
SH
IMP次黄嘌呤核苷酸
O
OH OH
CH2
OP
NC
CH
NC
CN
H
NHC
OH
( )
H2NC
CH2
CH2CH
COOH
NH2
O
CH2
C'O
CH2CH
COOH
NH2
O
N+N
N+N
CH2
CH2CH
COOH
NH2
O
CCH2
¹È°±õ£°·
µªÔÓË¿°±Ëá
6-Öصª-5-ÑõÕýÁÁ°±Ëá
嘌呤核苷酸的抗代谢物
NH
O
COOH
COOH
N
N N
NH H
N
H
H2N
OH
NH
O
COOH
COOH
N
N N
NH H
N
H
H2N
NH2
NH
O
COOH
COOH
N
N N
NH
N
H
H2N
NH2CH3
ËÄÇâÒ¶Ëá
°±µûßÊ
°±¼×µûßÊMTX
嘌呤核苷酸的抗代谢物
腺苷脱氨酶 (adenosine deaminase,ADA)是造成缺陷与重度联合免疫缺陷症(severe combined immunodeficiency,SCID)的重要原因之一
�脱氧腺苷
脱氧次黄苷
核糖核苷酸还原酶
ADA
激酶
dAMP
dATP
NDP
dNDP( dGDP dCDP dTTP )使 、 、 合成减少
(-)
嘧啶核苷酸的合成:先合成嘧啶环
氨甲酰磷酸 天冬氨酸
嘌呤的合成?
从糖开始先合成核苷酸
(一)从头合成途径:从头合成途径( de novo synthesis) 是指利用一些简单的前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。该过程主要在肝脏的胞液中进行。
C4 Gln→ N3 C5 氨基甲酰磷酸 | ‖ ← Asp CO2→ C2 C6 N1
嘧啶核苷酸的主要合成步骤为: 1.尿苷酸( uridine monophosphate) 的合成: 在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下,以 Gln , CO2,ATP 为原料合成氨基甲酰磷酸。后者在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下,转移一分子天冬氨酸,从而合成氨甲酰天冬氨酸,然后再经脱氢、脱羧、环化等反应,合成第一个嘧啶核苷酸,即 UMP 。
Gln+CO2+2ATP 氨基甲酰磷酸 氨甲酰天冬氨酸 乳清酸 UMP
嘧啶核苷酸的合成
H2N C O P OH
O-
O
OⅡ- +
2ATP 2ADP +Pi
谷氨酸氨基甲酰磷酸合成酶谷氨酰胺 +HCO3-
氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸合成酶 -Ⅰ 基甲酰磷酸合成酶 -Ⅱ分 布 粒体(肝) 胞液(所有细胞)氮 源 氨 谷氨酰胺变构激活剂 N- 乙酰谷氨酸 无功 能 尿素合成 嘧啶的合成
嘧啶核苷酸的合成过程氨基甲酰磷酸合成酶
谷氨酰胺+
H2N C O P OH
O-
O
O
CO2
-Ⅱ
2ATP
2ADP+PiGlu
CH COOH
NH2
CH2HOOC
Pi
天冬氨酸氨基甲酰转移酶
二氢乳清酸酶
脱氢酶
NADHNAD+
CO2脱羧酶
尿嘧啶核苷酸
CN
CH
CHC
O
O
R
NH
5 P氨甲酰天冬氨酸NH2
CN
CH
CH2
C
O
HOO
HCOOH
二氢乳清酸
CN
CH
CH2C
O
O
H
NH
COOH
乳清酸
CN
C
CHC
O
O
H
NH
COOH
磷酸核糖转移酶
PRPP PPi乳清酸核苷酸
CN
C
CHC
O
O
R
NH
COOH5 P
TMPdUMPdUDP
CTPUTPUDP
2.胞苷酸的合成:
激酶 激酶 CTP合成酶 UMP UDP UTP CTP ATP ADP ATP ADP Gln+ATP Glu+ADP+Pi
CTP和 TTP的合成
CN
CH
CHC
O
O
R
NH
5 P
CN
CH
CHC
O
R
NH
5 P
NH2
P P
CN
CH
CHC
O
O
dR
NH
5 P
CH3
UMP CTP TMP
UDP UTP CTP
Gln Glu
dUDP dUMP TMP
UMP
dCMP
ATP ADP+Pi
N5,N10- FH甲烯 4
TDP TTP
胸苷酸的合成
3.脱氧嘧啶核苷酸的合成: 核糖核苷酸还原酶 激酶
CTP CDP dCDP dCTP
H2O Pi NADPH+H+ NADP++H2O ATP ADP
H2O
Pi
dCMP
H2O
脱氨酶
NH3
dUMP
N5,N10-CH2-FH4
胸苷酸合成酶
FH4
dTMP dTDP dTTP
转移甲基,四氢叶酸起作用,氨基蝶呤、氨甲蝶呤抑制二氢叶酸还原酶
先形成脱氧尿嘧啶
TMP的合成
TMP合成酶
FH4NADP+ NADPH
FH2N5,N10-CH2-FH4
CN
CH
CC
O
O
dR
NH
5 P
CH3
CN
CH
CHC
O
O
dR
NH
5 P
dUMP TMP氨基酸
嘧啶核苷酸合成的调节
(-)
(-)
(-)
(-)
ATP+CO2+谷胺酰胺
氨基甲酰磷酸
氨基甲酰天冬氨酸
天冬氨酸
UMP
UTP CTP
PRPP ATP+5-磷酸核糖
嘌呤核苷酸
嘧啶核苷酸
天冬氨酸甲酰转移酶
氨基甲酰磷酸合成酶
尿苷胞苷激酶 UR/CR UMP/CMP ATP ADP 脱氧胸苷激酶 TdR dTMP ATP ADP
(二)补救合成途径:由分解代谢产生的嘧啶 /嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径 (salvage pathway) 。
尿苷激酶+ATP UMP+ADP尿嘧啶核苷
嘧啶磷酸核糖转移酶+PRPP嘧啶
(嘧啶:尿嘧啶,胸腺嘧啶,乳清酸,不包括胞嘧啶)
+PPi嘧啶核苷酸
抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制::
能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶核苷酸的类似物,通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。
主要的抗代谢药物是 5-氟尿嘧啶( 5-FU )。5-FU 在体内可转变为 F-dUMP ,其结构与 dUMP相似,可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性,从而抑制胸苷酸的合成。
嘧啶核苷酸的抗代谢物
尿嘧啶 阿糖胞苷
CN
CH
CHC
O
NH2
NH
OOH
OH
CH2OH
5-FU
CN
CH
CHC
O
O
H
NH
CN
CH
CC
O
O
H
NH F
FdUMP
FUTP
(与dUMP )相似
(与TTP )相似
辅酶核苷酸的生物合成
烟酰氨核苷酸
黄素核苷酸
辅酶 A