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第 29 章 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素( adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称,简称皮质激素( corticosterioids). 内分泌系统的调节. 目的: 保持恒定的细胞环境,维持正常的生命活动 组成: 内分泌腺、内分泌细胞 分泌物质: 激素( hormones). 激素分类. 甾体化合物: 糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、 Vd 肽和氨基酸衍生物. 药物影响内分泌系统方式. 1. 应用激素替代或增加天然激素作用 2. 应用激素获取特殊反应: 抗炎等 3. 应用药物改变特定激素的浓度 - PowerPoint PPT Presentation
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第 29 章
肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素( adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称,简称皮质激素
( corticosterioids)
内分泌系统的调节• 目的:保持恒定的细胞环境,维持
正常的生命活动• 组成:内分泌腺、内分泌细胞• 分泌物质:激素( hormones)
激素分类
• 甾体化合物:糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、Vd
• 肽和氨基酸衍生物
药物影响内分泌系统方式
• 1. 应用激素替代或增加天然激素作用
• 2. 应用激素获取特殊反应:抗炎等• 3. 应用药物改变特定激素的浓度• 4. 调节激素分泌
一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)- 甾体类化合物
• 盐皮质激素—球状带分泌 (醛固酮; 11- 去氧皮质酮
等;皮质酮)• 糖皮质激素—束状带分泌 (氢化可的松;可的松等)• 性激素—网状带分泌 (雄激素;少量雌激素)
外
内
肾上腺皮质
二、化学结构及构效关系
肾上腺皮质激素基本结构
肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团
• 基本结构为甾核• C3 的酮基• C4-5 的双键• C20 的羰基
盐皮质激素化学结构
C17 上无 -OH, C11 上无 O或有 O与 C18 相联
糖皮质激素化学结构
C17 上有 -OH , C11 上有 = O 或 -OH ; C1-2 的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱
C9 引入 -F , C16 引入 -CH3 或 -OH 则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱
第一节 糖皮质激素
分 泌 调 节• 下丘脑 - 垂体前叶 - 肾上腺皮质轴调节• (促肾上腺皮质激素释放激素 CRH- 促肾
上腺皮质激素 ACTH- 皮质醇调节系统调节)
• 下丘脑 CRH 垂体前叶 +ACTH 皮质醇合成
皮质调节系统
下丘脑-
垂体前叶-
肾上腺
反馈调节通路• 正反馈调节
– CRH , ADH 促进垂体前叶分泌 ACTH ;– ACTH ,肾素 - 血管紧张素系统促进肾上腺分
泌糖、盐皮质激素;– 肾上腺皮质激素发挥外周作用
• 负反馈调节– 长负反馈:糖皮质激素抑制下丘脑分泌 CRH
垂体前叶分泌 ACTH– 短负反馈: ACTH 可抑制自身与 CRH 的释放
激素调节• 阿片肽:张力性 -CRH 分泌• 长反馈:糖皮在下丘脑和垂体 -ACTH
• 短反馈: ACTH 对 CRH 的负反馈调节• 垂体肾上腺素系统的激活:心理因素、
过冷 / 热、损伤、感染等
体内过程
• 口服、注射均可吸收– 短效制剂口服 1-2 小时起效,作用持续
8 -12 小时
• 90% 以上与血浆蛋白结合– 80% 与皮质激素结合球蛋白( CGB )
特异性结合– 15% 与白蛋白结合– 人工合成品可与转运蛋白结合
影响 CBG 合成的因素
• 雌激素促进 CBG 在肝中合成– 妊娠、雌激素治疗时 CBG 增高,
游离氢化可的松减少
• 肝、肾疾病时 CBG 合成减少,游离型皮质激素增多
• 主要在肝中代谢,与葡萄糖醛酸或硫酸结合,与未结合部分一起由尿排出
• 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效– 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼
尼松龙
• 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量
生理效应• 糖代谢
– 升高血糖(促进糖异生,糖原合成 ↑)• 蛋白质代谢
– 负氮平衡(淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加,合成抑制;血清中氨基酸、尿中氮↑ )
• 脂肪代谢– 促进分解,抑制合成 --- 血胆固醇 ↑ ,脂肪重
新分布• 水盐代谢
– 潴钠排钾;利尿;低血钙• 核酸代谢
– 诱导特殊 mRNA 合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取
药理作用
1. 允许作用 (permissive action)
• 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应, 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件;
• 如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用; 增强胰高血糖素的升血糖作用
2. 抗炎作用
• 对抗各种原因所致炎症(物理、化学、生物、免疫等)
• 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻 ;
炎症后期延缓肉芽组织生成,防止瘢痕形成
• 同时可降低机体的防御功能,导致感染扩散、阻碍创口愈合
• 作用机制- 抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加脂皮质蛋白 -1 ( lipocortin-1 ) 抑制 PLA2
导致PGs( 扩管 )与 LTs( 趋化 )生成减少; 诱导血管紧张素转化酶( ACE) 降解缓激肽
- 抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制 ( 慢性炎症 ); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ,成纤维细胞增生,刺激 LC
增殖、分化 GCS抑制 IL-1~6, 8; TNFγ ,GM-CSF等细胞
因子的分泌,并影响其生物效应
- 抑制粘附因子的产生 (ICAM-1, E-选择素等 );
从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用
- 抑制诱导型一氧化氮合酶 (NO synthase, NOS)基因转录→NO↓
NO ↓ → 血浆渗出、水肿形成、组织损伤
- 对炎症细胞凋亡的影响 →细胞增殖相关基因 (C-myc, C-myb) 表达下调 →特异性核酸内切酶表达增高 →细胞凋亡
(作用可被GR拮抗剂 RU38486 所阻断)
3. 免疫抑制作用与抗过敏作用
• 免疫抑制作用机制- 诱导淋巴细胞 DNA降解 ;- 对淋巴细胞物质代谢的影响:抑制 DNA、 RNA蛋白质
的合成 ; 减少 LC中 RNA聚合酶活力和 ATP的生成。- 诱导淋巴细胞凋亡( T、 B淋巴细胞) ;- 抑制核转录因子NF-KB活性(减少炎性细胞因子的
生成) ; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成,与移植排斥
反应、炎症等疾病密切相关 • 抗过敏作用机制
- 抑制抗原 - 抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等
4. 抗毒抗休克作用
• 作用机制– 扩张痉挛收缩的血管,心肌收缩力增加,心输出
量增加 ;– 抑制炎性因子产生,降低血管对缩血管物质敏感
性—扩管,改善微循环 ;– 稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子MDF的形成 ; MDF可使心肌收缩力下降,心输出量减少,内脏血管收缩– 提高机体对细菌内毒素的耐受力。
5. 其他作用
• 退热作用– 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体
膜、减少内源性致热原的释放• 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加; 血小板增多,提高纤维蛋白原浓度,缩短凝血时间; 提高中性白细胞数量,但其功能下降; 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等数量减少
• 中枢神经系统– 减少脑中 γ –氨基丁酸的浓度,提高中枢兴奋性
•消化系统– 胃酸、胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,
促进消化– 大剂量可诱发或加重溃疡
•骨骼– 骨质脱钙,骨质疏松
糖皮质激素受体 (GR)• 由约 800个氨基酸构成• 其 C端与 GCS 结合;• 中央两个锌指各结合 4个半胱氨酸,为 DNA 结合区• N端的功能区 τ 1 与 DNA 结合后的转录性
基因转移活化及与其他转录因子结合有关• 激素结合功能区 τ 2 与进入核内及形成二聚体有关
GR 未活化时与一大分子蛋白质复合物结合
– 组成:两个分子的热休克蛋白 90 (Hsp90) ; 抑制性蛋白
– 作用:维持受体的折叠状态,利于糖皮质激 素与 GR 结合; 避免 GR 未活化时与靶基因 DNA 发生反应
GR受体激活后的反应
• GCS 与 GR 结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分( GRE ) 负性糖皮质激素反应成分( nGRE ) 结合 相应转录增加或减少 通过 mRNA 影响蛋白质合成
图 34-2 糖皮质激素对基因转录的影响
临床应用• 替代疗法: 急慢性肾上腺皮质机能减退症(肾上腺危象)
脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除• 严重感染或炎症(合用足量抗生素)
– 严重急性感染,伴血毒症;– 防止某些炎症后遗症。
• 自身免疫性疾病及过敏性疾病:
– 风湿、类风湿性疾病– 其他自身免疫性疾病– 枯草热、血清热– 血管神经性水肿– 过敏性鼻炎、支气管哮喘– 过敏性休克等过敏性疾病
• 抗休克治疗: 感染中毒性休克(合用足量抗生素) ,及早、短时、 大剂量突 击治疗; 过敏性休克为次选药,可与首选药肾上腺素合用; 心源性休克,须结合病因治疗; 低血容量性休克,补液补电解质等效果不佳时,合用 超大剂量皮质激素
• 血液病: 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等
• 局部应用– 皮肤病:皮炎、湿疹,肛门瘙痒等– 眼部疾病:结膜炎、角膜炎、虹膜炎
七、不良反应• 长期大量应用引起的不良反应
– 类肾上腺皮质功能亢进综合症;– 诱发或加重感染;– 消化系统并发症;– 心血管系统并发症;– 骨质疏松,肌肉萎缩,伤口愈合延迟;– 精神失常。
其他:负氮平衡;
骨质疏松;
食欲增加;
低血钾;
高血糖倾向;
消化性溃疡;
欣快(有时出现
抑制及情绪不稳定)
• 停药反应
– 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 ( 缓慢减量,减低维持量或隔日给药,停药后应激情况下补充给药)
– 反跳现象:原病复发或加重 (加大剂量给药,控制症状后逐渐减 量、停药)
八、禁忌症
• 严重精神病和癫痫;• 活动性消化性溃疡;• 骨折、创伤修复期;• 肾上腺皮质功能亢进;• 严重高血压,糖尿病,孕妇;• 抗菌药不能控制的感染等。
九、用法与疗程
• 大剂量突击疗法– 严重中毒性感染、休克
• 一般剂量长期疗法– 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等
• 小剂量替代疗法– 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失
• 隔日疗法
第二节 盐皮质激素•醛固酮和支氧皮质酮它们能促进肾远曲小管 Na +、 Cl -的重吸收和 K+、 H +排出。主要用于慢性皮质功能减退症,纠正水、电解质紊乱。
第三节 促皮质素及皮质激素抑制药
一、促皮质素 (ACTH)
• 在下丘脑 CRH 作用下,由腺垂体嗜碱细胞分泌;
• ACTH 缺乏,将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退;
• 可控制自身释放• 口服失效,只能注射应用• 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平• 易致过敏
二、皮质激素抑制药• 米托坦
–选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死,不影响球状带
• 美替拉酮– 抑制 11β – 羟化反应,干扰 11- 去氧皮质酮转
化为皮质酮及 11- 去氧氢化可的松转化为氢化可的松
第 29 章 肾上腺皮质激素• 掌握糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应与禁忌证
• 了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床应用
肝功能不良患者不宜使用的糖皮质激素是
• A、可的松(cortisone)
B、氢化可的松(hydrocortisone)
C、氢化泼尼松(prednisolone
hydroprednisone) D、地塞米松(
dexamethasone) E、倍他米松(
betamethasone)
糖皮质激素无下列何种作用
• A、抑制中枢 B、抑制肉芽组织的形成 C、稳定溶酶体膜 D、加速淋巴细胞破坏和解体 E、提高机体对细菌内毒素的耐受性
下列何种疾病不是糖皮质激素的适应症
• A、风湿性关节炎 B、支气管哮喘 C、消化性溃疡 D、感染中毒性休克 E、再生障碍性贫血
需在体内转化后才能发挥作用的糖皮质激素类药物是
• A、氢化可的松 B、地塞米松 C、泼尼松龙 D、泼尼松 E、以上都不是