浙医二院 肾内科 胡颖

肾病综合征Nephrotic Syndrome

诊断和鉴别诊断

• 肾病综合征的诊断思路

　　　

•步骤１　是不是肾病综合征？

Diagnostic standard

– Marked proteinuria (albuminuria) >3.5 g/24hr

– Hypoalbuminemia <30g/L – Edema– Hyperlipidemia

Not a disease but a symptom complex

　　

•步骤２：排除继发性肾病综合征

感染• 细菌性： 链球菌感染后肾炎 细菌性心内膜炎肾炎等• 病毒性： 乙肝相关性肾炎 有 HBV 感染的血清学证据 ; 有肾病综合征的临床表现 ; 肾组织有乙肝病毒抗原的沉积• 寄生虫

狼疮性肾炎 (lupus nephritis, LN)美国风湿病学会（ ACR ） 1997 年• 1 ．颊部红斑 • 2 ．盘状红斑• 3 ．光过敏• 4 ．口腔溃疡• 5 ．关节炎• 6 ．浆膜炎 • 7 ．肾脏病变 • 8 ．神经病变• 9 ．血液学疾病 • 10 ．免疫学异常 • 11 ．抗核抗体

糖尿病肾病　 除肾病综合征之外 , 有多年的糖尿病病史或

糖尿病的其他器管的微血管病变 ( 如眼底病变、周围神经炎、心肌病、动脉硬化及冠心病等 )

肿瘤相关性肾病• 骨髓瘤性肾损害• ① 好发于中老年 ;• ② 骨痛 ;• ③ 蛋白电泳 M 带 ; • ④ 尿轻链增高 • ⑤ 骨髓象显示浆细胞异常增生• 淋巴瘤肾损害： 淋巴结肿大• 发热、消瘦、肝脾肿大• 骨穿和淋巴结活检• 其他实体瘤

肾淀粉样变　(1) 好发于中老年(2) 多系统累及 ( 心、肾、消化道、皮肤和神经 )(3) 继发者常继发于慢性感染、结核、恶性肿瘤等(4) 肾脏体积增大(5) 肾活检确诊

过敏性紫癜性肾炎 除有大量蛋白尿外 , 如下特征可考虑 :

(1) 最常见于儿童 , 青年(2) 斑点状紫癜 , 常见于臀部和下肢 , 常有腹痛和

关节痛 (3) 多数紫癜后 4 ～ 8 周出现肾损害 ; (4) 血小板计数多正常

遗传性疾病（ Alport 综合征）　 除肾病综合征特点外 , 符合 :

(1) 有明显的家族病史 ; (2)30% ～ 50% 病人有神经性耳聋 , 3% ～

20% 有眼 部异常表现 ; (3) 肾活检电镜下肾小球基膜的致密层分离 , 破

碎并有电子致密颗粒沉积

毒素、药物及过敏　(1) 有蜜蜂刺伤、毒蛇咬伤、花粉过敏史 , 或注

射白喉、百日咳、破伤风疫苗等病史(2) 长期接触和服用汞、有机金、青霉素、海洛

因、丙磺舒、巯甲丙脯酸、非甾体抗炎药、华法令、利福平、造影剂等药物 , 也可引起肾病综合征

•步骤 3 确定原发性肾病综合征病理类型

原发性肾病综合征的病理类型• 微小病变型肾病 (minimal change disease ,MCD) • 局灶性节段性肾小球硬化 ( focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)

• 系膜增生性肾小球肾炎 (mesangioproliferative glomerulonephritis ）• 系膜毛细血管性肾小球肾炎 (membranoproliferative glomerulonephritis,

MPGN)

• 膜性肾病 (membranous glomerulonephritis,MN)

A normal glomerulus is shown diagramatically. The normal anionic charge barrier of slit pores in overlying podocyte cytoplasm prevents protein molecules such as albumin from passing through the endothelium. The normal mesangium contains about 2 to 4 mesangial cells, which have a macrophage-like function.

• This is a normal glomerulus by light microscopy. The glomerular capillary loops are thin and delicate. Endothelial and mesangial cells are normal in number. The surrounding tubules are normal. Life is good.

• This normal glomerulus is stained with PAS to highlight basement membranes of glomerular capillary loops and tubular epithelium. The capillary loops of this normal glomerulus are well-defined and thin

• This is IgA nephropathy (Berger disease). The IgA is deposited mainly within the mesangium, which then increases mesangial cellularity as shown at the arrow.

• This immunofluorescence pattern demonstrates positivity with antibody to IgA. Note that the pattern is that of mesangial deposition in the glomerulus.

• This is focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). An area of collagenous sclerosis runs across the middle of this glomerulus. In contrast to minimal change disease, patients with FSGS are more likely to have non-selective proteinuria, hematuria, progression to chronic renal failure, and poor response to corticosteroid therapy

• This trichrome stain of a glomerulus in a patient with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) demonstrates blue collagen deposition.

• This is membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN). As seen here, the glomerulus has increased overall cellularity, mainly increased mesangial cellularity

• This silver stain demonstrates a double contour to many basement membranes, or the "tram-tracking" that is characteristic of membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) type I that results from basement membrane reduplication.

• Here is the light microscopic appearance of membranous glomerulonephritis in which the capillary loops are thickened and prominent, but the cellularity is not increased. Membranous GN is the most common cause for nephrotic syndrome in adults. Some cases of membranous GN can be linked to hepatitis B, a carcinoma, or SLE, but many cases are idiopathic

•步骤 4 : 判断肾病综合征的并发症

主要合并症 (Complications) ：

◇ 感染 ◇ 高凝状态与血栓栓塞

◇ 肾功能损伤

◇ 蛋白质及脂肪代谢紊乱

一、感染：易感的病因

– 血免疫球蛋白水平下降

– 低蛋白血症 , 营养状况下降

– 白细胞功能下降

– 低转铁蛋白及低锌血症

– 药物：糖皮质激素、细胞毒药等

诊断感染的注意事项：– 临床表现欠典型或症状相对较轻

（反应低下，激素应用）

– 外周血 WBC 及 N% 高不一定是感染的表现

（激素作用）

– 外周血 WBC 及 N% 低不一定不存在感染

（细胞毒药物作用）

– 尿 WBC 高不一定是尿感

（肾炎活动、近端小管细胞脱落）

感染治疗策略：

– 不主张预防性用药（弊多利少）– 不损伤肾功能– 选择对病原菌敏感的药物是治疗关键：

◇ 感染定位 ◇ 临床表现 ◇早期体液培养加药敏试验

二、血栓及栓塞原因：• (1) 血液浓缩 ( 有效循环血量减少 )• (2) 高脂血症造成血液粘稠度增加 • (3) 机体凝血抗凝及纤溶系统失衡• (4) 血小板功能亢进 • (5) 免疫损伤 , 凝血因子的激活• (6 ）利尿剂和激素治疗加重高凝

血栓栓塞合并症的处理 a. 抗凝治疗

– 积极治疗原发病，减少以至阴转尿蛋白– 干预危险因子：适当扩容，避免过度利尿，降脂治疗等– 肝素、双香豆素、小量阿司匹林、潘生丁等

b.溶栓治疗

– 早期治疗

– 肝素 + 纤溶剂

– 警惕诱发 A 系栓塞（肺、脑、心）

肾内科抗凝实验室常用指标

high risk factors ： (1) Hypoalbuminemia <20g/L

(2) Fibrinogen>400g/L

(3) haemoglobin

>140g/L

(4) Anti-Thrombin-Ⅲ

<70%

3 肾功能损伤

• 急性肾衰竭• 两个方面• 肾小管功能损伤：近曲小管损害

三、急性肾功能衰竭：原因a. 有效循环血量锐减　　　　　　　　　严重低白蛋白血症、低钠血症

　　　　　失液（吐、泻、大量放腹水等）　　　　　过度利尿　　　　　不恰当使用降压药

b.不恰当使用 ACEI类药c.不恰当使用非甾体类药d. 抗菌药物所致急性肾小管坏死

急性肾功能衰竭：原因 2

e.急性肾 V 血栓形成（特别是双侧肾 V ）

f　原发病附加弥漫新月体形成等

g. 特发性急性肾衰竭 　　　 　 肾间质水肿压迫肾小管 蛋白管型阻塞 对缺血损害的敏感性增加

急性肾衰竭的处理

a.避免循环血量锐减：– 纠正低钠血症– 避免过度利尿– 必要时提升血浆胶体渗透压等

b.慎用 ACEI 、 ARB 、非甾体类抗炎药 c.治疗高凝状态，防治 RVTd.重度水肿时严格限水、盐摄入量、强化利尿e.避免使用致肾损害药物f. 及时诊断和强化治疗附加的弥慢性肾病变

四、蛋白质及脂肪代谢紊乱：

• 1 ．长期低蛋白血症可引起营养不良，小儿生长发育迟缓

• 2 ．免疫球蛋白减少造成机体免疫功能低下，易感染

• 3 ．金属结合蛋白减少造成铁铜锌等微量元素缺乏

• 4 ．内分泌结合蛋白减少造成内分泌功能紊乱• 5 ．……

内分泌功能紊乱：肾病综合征与甲状腺素代谢

1 、肾病综合征会不会引起甲减？– 血 T3、 T4 与其结合蛋白的复合物经尿丢失

2 、甲减会不会引起肾病综合征？

　自身免疫性甲状腺疾病肾病　　（ Autoimmune thyroid disease,AITD 肾

病）

AITD 肾病• AITD包括 Graves 病、桥本甲状腺炎和原发

性甲状腺功能低下• AITD患者可出现轻度蛋白尿，甚至伴发肾病

综合征• 机理考虑与自身免疫有关• 肾活检证实肾小球免疫沉积物中甲状腺抗原阳

性，病理多为膜性肾病

该患者完整的诊断：

• 原发性肾病综合征• 系膜增生性性肾小球肾炎• 继发性甲状腺功能低下• CKD 1 期

肾病综合征的治疗• １一般治疗：休息、饮食• ２对症治疗：利尿消肿、减少尿蛋白• ３主要治疗 --抑制免疫和炎症• 　　　糖皮质激素和细胞毒药物• ４抗凝治疗• ５降脂• ６中医药• ７并发症的处理

一般治疗

1. 有严重水肿、低白蛋白血症者需卧床休息2. 水肿消失、一般情况好转后，可起床活动 3. 水肿时应低盐（＜ 3g/d）饮食4. 正常量 0.8～ 1.0g/（ kg·d ）的优质蛋白（富含必需

氨基酸的动物蛋白）饮食5. 少进富含饱和脂肪酸（动物油脂）的饮食，而多吃富含

多聚不饱和脂肪酸（如植物油、鱼油）6. 进食富含可溶性纤维（如燕麦、米糠及豆类）的饮食

激素和免疫抑制剂的使用• 1.1. 糖皮质激素（糖皮质激素（ GCGC））• 2.环磷酰胺（ CTX）• 3. 霉酚酸酯（MMF）• 4.环孢霉素 A （ CsA）• 5.硫唑嘌呤 (AZA)• 6.他克莫司（ FK506）• 7.苯丁酸氮芥• 8.雷公藤制剂• 9.火把花根片

常用免疫抑制剂分类• 皮质激素类：皮质激素类：强的松（龙）、甲基强的松龙• 抑制核酸代谢类或细胞分裂药

–非选择性细胞毒药物： Aza 、 CTX– 淋巴细胞选择性： MMF 、 来氟米特（ LEF ）

• 钙调磷酸酶抑制剂– CsA 、 FK506

• 其他：　 Sirolimus( 西罗莫司，又称雷帕霉素 ) 、 Anti-

CD20

肾病综合征的主要治疗：激素　

• 激素用药原则：

　 首剂要足，减药要慢，维时要长

激素用法

• 经典疗法： 1mg/d/kg，服 8-12 周，或显效后 维持用药 2 周，减量每 2-3 周减 10%， 维持量 10-15mg/d ， 0.5-1 年以上。• 冲击疗法： 0.5-1g/d ， ivgtt ， qd or

qod ， 3 次一 疗程，一周后再用第 2 疗程，两疗程 间继以泼尼松口服，一般 2 ～ 3 个疗程

皮质激素的副作用

概括为两类：

• １　长期超生理剂量的激素对机体代谢和各系

　　　统的影响。

• ２　肾上腺皮质功能不全和撤停综合症。

1 激素对机体代谢和各系统的影响对脂肪代谢的影响：柯兴氏征 蛋白质营养不良、负氮平衡 糖代谢紊乱：类固醇糖尿病水电解质及酸碱平衡方面：水钠潴留、高血压、低钾低钙中枢神经系统及精神方面：兴奋、失眠；诱发精神病或癫痫 肌肉骨骼系统：肌无力、骨质疏松甚至病理骨折；影响小儿

生长发育消化系统：食欲亢进；消化性溃疡、穿孔。诱发和加重感染 其他：皮肤变薄、白内障、青光眼、末梢血白细胞增多，多汗、夜汗等

2 肾上腺皮质功能不全和撤停综合征• 肾上腺危象：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、低血糖、低血压、休克或昏迷。采用每晨顿服或隔日晨顿服用药时，HPA轴抑制轻

撤停综合征（ withdral syndrome)又称戒断综合征，当长期应用激素如减量太快或突然停用，则可出现肌痛、肌强直、关节痛、恶心、呕吐、乏力等。主因 HPA轴的长期受抑制或机体组织长期受高水平激素的影响，致正常水平的激素嫌不足所致。

• 免疫抑制剂的使用

CD4

B7 CD28

CD40 CD40L

MHC II TCR

Calcineurin

MAP kinases

IL-2IL-2

IL-2 RIL-2 R

OtherOtherT cellT cellB cellB cell

Target of rapmycin

(TOR)IL-15, IL-7, IL-9 et al.IL-15, IL-7, IL-9 et al.

Cyclin/CDKCyclin/CDK

M G2

G1 Sde novo

nucleotide

synthesis

GCanti-CD40L

FK506, CsA

GC IIBB

Sirolimus

T cellT cell

GC-RGC-R NF-NF-BBMMF

anti-IL-2R

舒莱、赛尼哌

Aza

CTX

anti-CD40

LEF

OKT3

免疫细胞活化过程

FTY720

诱导归巢诱导归巢

常用免疫抑制剂分类• 皮质激素类：皮质激素类：强的松（龙）、甲基强的松龙• 抑制核酸代谢类或细胞分裂药

–非选择性细胞毒药物： CTX 、 Aza– 淋巴细胞选择性： MMF 、 来氟米特（ LEF ）

• 钙调磷酸酶抑制剂– CsA 、 FK506

• 其他：　 Sirolimus( 西罗莫司，又称雷帕霉素 ) 、 Anti-

CD20

环磷酰胺（ CTX ）• 周期非特异性烷化剂，使 DNA双链交联而破坏 DNA结构，

促成纤维细胞凋亡。• NIH： CTX0.5～ 0.75/m2每月静滴 , 3-6月后改为每

3月 1次，疗程共 2年。• 改良国人疗法： CTX8～ 12mg/Kg连用 2天，以后每

2～ 3周重复应用，累计总剂量 <150mg/Kg。仍有疾病活动可每隔 1个月连续冲击 2天，无疾病活动时则每 3个月连续冲击 2天。疗程为 2年。

• 剂量及冲击间期强调根据疾病活动度和个体情况而定

环磷酰胺副作用

• 近期：骨髓抑制• 出血性膀胱炎• 肝损• 脱发• 胃肠道反应• 远期：致畸、致癌、性腺抑制• 膀胱癌多发生再总量 >12g 时发生

硫唑嘌呤 (AZA)

• 抗细胞代谢药，抑制鸟嘌呤核苷酸合成• 抑制作用缺乏选择性• 有骨髓抑制等副作用• 2 ～ 3mg/Kg·d, 与激素合用• 近年来主张 CTX冲击 6～ 8次后改为此药与激素合用，控制病情后撤下

霉酚酸酯（ Mycophenolate mofetil, MMF)

• 在体内代谢为霉酚酸 (MPA)后通过后者抑制鸟嘌呤核苷酸合成而起作用。

• MPA选择性抑制 T、 B 淋巴细胞增殖• 抑制动脉血管平滑肌增殖• 下调淋巴细胞表面粘附分子表达

MMF作用环节

G0 G0 G1 S G2/M G1/0

APC

类固醇

抗原激活

IL2R

细胞因子（ IL-2) 合成

CsAFK506类固醇

IL-2反应

Rapamycin

DNA 合成

AzaMMF

有丝分裂

CTX

霉酚酸酯（ Mycophenolate mofetil, MMF)

• 适应症：难治性肾病，激素及 CTX无效者或有

　　　　　 CTX 、 CSA使用禁忌；血尿明显或伴

　　　　　血管炎表现者更宜选用

优点：肝肾毒性小

用法：为 1-2g/d ， bid ， 3-6个月逐渐减量，维 , 持 6-12个月

About CsA － 1985~Meyrier. NDT 2003;18(Suppl 6):vi79-vi86

• 最佳指征：– MCD （激素依赖、反复复发 、激素毒性）– 缓解率 70 － 80％– CsA 治疗 1 年内剂量从 5mg/kg/d 减至最低维持剂量– 小剂量维持 3 年后 25％患者可停药维持缓解

• 最差指征：– 激素抵抗型 FSGS 、病初血管病变重、间质病变重、肾功能减退– CR <20%– PR 并非完全意味疾病控制– 肾毒性危险性高– 如 CsA 治疗 4 － 5月 无效或 Scr上升，应及时撤药

• CsA与激素合用可增加缓解率至 30％

About CsA － 1985~

• 减少 CsA 毒性

– 剂量 <5mg/kg/d– 如 Scr从基线上升 >30％时及时减量– 治疗 1 － 2 年应重复肾活检（即使肾功能稳定），检测血管

和间质病变，调整用药– 以最低剂量维持疾病缓解服药期间应监测血浓度，其谷值

　　　　　维持在 100-200ng/mL

• CsA 疗程超过 1 年时，可能减少复发

毒副作用：肝肾毒性、多毛、齿龈增生、感染、震颤、肿瘤等。

FK506在肾病综合征中的应用机制 • 更强大的免疫抑制作用

• 广泛抑制细胞因子及受体的产生： IL-2,IL-3,IL-

4,IL-5,IL-6,IL-8 及 IL-8 receptor等

• 抑制血管通透因子 (VPF)

增强抗原激活的 T 细胞凋亡

不增加 P-糖蛋白活性 抑制 IL-10的产生与作用 阻断 TGF- 受体 肝脏毒性轻 容貌外形影响少，顺应性好 减少血小板聚积 , 保护血管，预防动脉粥样硬化 ,抗血栓形成

FK506FK506 在难治性肾病综合征应用的特殊机制与特在难治性肾病综合征应用的特殊机制与特点点

FK506 的毒副作用

• 感染• 肾毒性• 神经毒性• 高血压• 高血糖• 胃肠毒性

“多靶点免疫抑制治疗” 2007-9

• 免疫性肾损伤的形成途径是多元性的• 免疫复合物肾炎的产生机制牵涉到多方面• 免疫复合物的沉积形式与部位是多样的• 各种免疫抑制剂作用部位各不相同• • 阻断免疫性肾脏病变需要多靶点的干预，不同免疫抑制剂作用在不同的位点上

微小病变型肾病

激素联合烷化剂治疗主要为有病变进展高危因素者

激素治疗敏感，预后好

膜性肾病

单用激素无效，必需联合烷化剂。效果不佳可单用小剂量环孢素或联合激素

早期膜性肾病疗效相对较好

膜性肾病易发生血栓、栓塞并发症，应予以积极防治

不同的病理类型 NS 的相应治疗方案

局灶节段性肾小球硬化

30% ～ 50%患者激素治疗有效，但显效慢，足量激素治疗 [1mg/ kg·d]可延长至 3 ～ 4 个月，效果不佳者可试用环孢素

系膜毛细血管性肾小球肾炎

疗效差，长期足量激素治疗可延缓部分儿童患者的肾功能恶化

难治性肾病

　 1 、频繁复发：指半年内复发≥ 2 次，或一年内复发≥ 3 次者。

2 、激素依赖：用药后缓解，减量或停药后 4 周内复发，恢复用药仍有效，并重复 3 次以上者

3 、激素耐药：经正规足量治疗８ -12 周无效应，尿蛋白仍≥+++，或有部分效应，尿蛋白 + ～ ++

导致难治的因素1 、治疗不规范：正规，减药方法不正规

2 、 NS 状态长期不缓解，致肾内肾外合并症增加。3 、药物副作用增加（感染、高血压、继发小管间质损伤）使疗程受影响

4 、与肾病综合征病理类型密切有关

Question ： Yes or No ?

• 1 肾病综合征患者最好无盐或低盐饮食。• 2 肾病综合征患者必须卧床休息。• 3 由于大量蛋白丢失，应该高蛋白饮食。• 4 肾病综合征早期使用 RASI有助于减少蛋白尿。• 5 应该大量补充白蛋白或血浆制品以提高血浆胶体渗透压。　

• ６中草药毒副作用小，可以放心使用。 　

重点：

• 1 、肾病综合征的诊断思路• 2 、肾病综合征合并症的发生机制及处理• 3 、糖皮质激素的用药原则及毒副作用• 4 、细胞毒药物的适应症和主要药物特点

参考书目：

•《肾脏病学》第 2 版 ，王海燕主编•《布伦纳 - 雷克托肾脏病学》第 6 版• Nephrology, Dr.J Bargman and Dr.M

Schreiber.•《内科学》第六版 ，叶任高，陆再英主编

谢谢聆听