類固醇與骨質疏鬆症類固醇與骨質疏鬆症

台大醫院內科 台大醫院內科 謝松洲謝松洲

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什麼是骨質疏鬆症什麼是骨質疏鬆症

一種全身性骨量降低，使骨骼微細結構一種全身性骨量降低，使骨骼微細結構發生破壞的疾病，會導致骨骼的脆弱，發生破壞的疾病，會導致骨骼的脆弱，結果使發生骨折的危險性增加。結果使發生骨折的危險性增加。

英文字義英文字義 == 多孔的骨骼多孔的骨骼

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骨質疏鬆骨質疏鬆

骨質密度的減少骨質密度的減少 伴隨骨質強度的減少伴隨骨質強度的減少 增加骨折的風險增加骨折的風險

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低骨質密度的危險因子低骨質密度的危險因子

變矮變矮 體重輕體重輕 年紀大年紀大 初經晚初經晚 停經停經 停經後長短停經後長短 抽菸抽菸 鈣的攝取鈣的攝取 喝酒喝酒 危險因子不能取代骨密度檢查危險因子不能取代骨密度檢查

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常見引起骨質疏鬆的藥物常見引起骨質疏鬆的藥物

長期類固醇的使用長期類固醇的使用 壓制量甲狀腺素壓制量甲狀腺素 肝素肝素 促性腺激素釋放激素類製劑促性腺激素釋放激素類製劑 長效型黃體素長效型黃體素 抗癲癇藥物抗癲癇藥物 巴比妥藥物巴比妥藥物 環孢靈環孢靈 含鋁製酸劑含鋁製酸劑 交換樹脂交換樹脂 維他命維他命 AA 過量過量

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類固醇引起的骨質疏鬆症類固醇引起的骨質疏鬆症

西元西元 19321932 年，學者年，學者Harvey CushingHarvey Cushing描繪出腎上腺皮質類描繪出腎上腺皮質類固醇過度製造與骨質固醇過度製造與骨質疏鬆的關連性疏鬆的關連性

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腎上腺皮質類固醇腎上腺皮質類固醇

19381938 年，第一次從腎上腺淬取出天然的腎年，第一次從腎上腺淬取出天然的腎上腺皮質類固醇上腺皮質類固醇

19471947 年，合成的腎上腺皮質荷爾蒙問世，年，合成的腎上腺皮質荷爾蒙問世，迅速被使用於人類自體免疫病的類固醇治療迅速被使用於人類自體免疫病的類固醇治療

19491949 年，年， HenchHench 等因類固醇用於治療類等因類固醇用於治療類風濕性關節炎的顯著臨床療效獲得諾貝爾獎風濕性關節炎的顯著臨床療效獲得諾貝爾獎

至目前為止，類固醇藥仍是是最強的抗發炎至目前為止，類固醇藥仍是是最強的抗發炎及免疫調節藥物之一及免疫調節藥物之一

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腎上腺皮質類固醇腎上腺皮質類固醇

一般所稱的美國仙丹一般所稱的美國仙丹 以減少臨床的症狀為主以減少臨床的症狀為主 輔以部份病程的控制輔以部份病程的控制 迅速有放迅速有放 最強的抗發炎藥物最強的抗發炎藥物

不當使用的後遺症不當使用的後遺症 滿月臉、水牛肩等滿月臉、水牛肩等 免疫抵抗力下降、延緩傷口癒合免疫抵抗力下降、延緩傷口癒合 骨質疏鬆、白內障、血管循環障礙骨質疏鬆、白內障、血管循環障礙 (( 股骨頭壞股骨頭壞

死死 ))

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腎上腺皮質類固醇腎上腺皮質類固醇

脈衝治療脈衝治療 大量短期的治療，迅速達到關節發炎的緩解大量短期的治療，迅速達到關節發炎的緩解 一種治療的方式或手段一種治療的方式或手段

低劑量維持療法低劑量維持療法 依疾病種類及病情需要決定依疾病種類及病情需要決定

停藥停藥 非類固醇消炎止痛藥的替代藥非類固醇消炎止痛藥的替代藥

不適宜非類固醇消炎止痛藥的治療如胃潰瘍、不適宜非類固醇消炎止痛藥的治療如胃潰瘍、腎功能代償不全腎功能代償不全

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腎上腺皮質類固醇腎上腺皮質類固醇

辨認長期類固醇治療的好處，取代儘可能避辨認長期類固醇治療的好處，取代儘可能避免使用類固醇的觀念免使用類固醇的觀念

以低劑量療法來降低副作用以低劑量療法來降低副作用 對於發炎性自體免疫病，類固醇仍然是最有對於發炎性自體免疫病，類固醇仍然是最有效療法之一效療法之一

紛擾了六十年，對於腎上腺皮質類固臨床使紛擾了六十年，對於腎上腺皮質類固臨床使用的風險、好處及合宜使用，仍然有許多爭用的風險、好處及合宜使用，仍然有許多爭議議

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Diseases Commonly Rx’s with Steroids

Hemolytic Anemia

Inflammatory LungDiseases

Rheumatoid Arthritis

Giant CellAtertitis

Behcet’s

Crohn’s Disease MS flares

Systemic Lupus

PMR Asthma Ulcerative Colitis

Polymyositis

Wegener’s

ImmuneMediated

Neuropathy

Polychondritis

PseudotumorCerebri

RS3PEDermatomyositis

Lymphoma

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類固醇引起之骨質疏鬆症類固醇引起之骨質疏鬆症流行病學及影響流行病學及影響

19991999 年的研究顯示，紅斑性狼瘡的病患發生骨年的研究顯示，紅斑性狼瘡的病患發生骨折的機率更是一般人的五倍之多折的機率更是一般人的五倍之多 這個研究族群被檢測出紅斑性狼瘡的年齡平均為這個研究族群被檢測出紅斑性狼瘡的年齡平均為33.233.2歲，而發生骨折的病患平均年齡為歲，而發生骨折的病患平均年齡為 48.248.2 ，但，但從檢測到第一次骨折的平均年齡為從檢測到第一次骨折的平均年齡為 5.45.4 年年

近幾年來紅斑性狼瘡病患之平均壽命延長，骨質疏鬆近幾年來紅斑性狼瘡病患之平均壽命延長，骨質疏鬆症所造成的骨折對這類病患健康的威脅也越來越大症所造成的骨折對這類病患健康的威脅也越來越大

類固醇所造成的骨質流失是兩階段式的，首先是類固醇所造成的骨質流失是兩階段式的，首先是剛使用的前幾個月會使骨質快速地流失剛使用的前幾個月會使骨質快速地流失 10~15 10~15 %% ，接著是緩慢地每年流失，接著是緩慢地每年流失 2~5 %2~5 % 。。 平均每日平均每日 2121毫克類固醇，第一年可流失毫克類固醇，第一年可流失 27%27%

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類固醇引起之骨質疏鬆症類固醇引起之骨質疏鬆症流行病學及影響流行病學及影響

類固醇廣泛使用在許多風濕性或自體免疫性疾病類固醇廣泛使用在許多風濕性或自體免疫性疾病 類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、乾癬性關節炎、多發性類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、乾癬性關節炎、多發性硬化症等硬化症等

治療必須的用藥之ㄧ，但相對的也會造成相當的副作用治療必須的用藥之ㄧ，但相對的也會造成相當的副作用 骨質明顯流失為其中之ㄧ，而骨質流失的現象不論骨質明顯流失為其中之ㄧ，而骨質流失的現象不論是何種疾病、性別或年齡皆會發生是何種疾病、性別或年齡皆會發生

根據研究指出，使用口服類固醇藥物的人口約佔根據研究指出，使用口服類固醇藥物的人口約佔所有人口的所有人口的 0.50.5 ～～ 11 % % ，並佔，並佔 5555 歲以上婦女的歲以上婦女的1.751.75 % % 使用類固醇六個月以上的病患約有使用類固醇六個月以上的病患約有 50%50% 之高的比例會之高的比例會患有類固醇引起的骨質疏鬆症患有類固醇引起的骨質疏鬆症

這些病患的骨折風險增加這些病患的骨折風險增加 30~400 % 30~400 % ，並會造成其中，並會造成其中三分之一的病患的骨折。三分之一的病患的骨折。

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類固醇對骨質代謝的影響類固醇對骨質代謝的影響

與劑量與用藥期間相關與劑量與用藥期間相關 目前並無所謂的最低安全劑量目前並無所謂的最低安全劑量

疾病本身可增加骨質流失疾病本身可增加骨質流失 每日每日 1010毫克，毫克， 2020週約流失週約流失 7%7% 低至每日低至每日 5.65.6毫克，每年約流失毫克，每年約流失 11 至至 2%2%

骨折風險在三至六個月即增加骨折風險在三至六個月即增加 與骨質密度無直接相關與骨質密度無直接相關 平均平均 5.65.6 至至 88 毫克，骨折風險約是毫克，骨折風險約是 3434 至至 58%58%

停藥後約六個月骨質密度開始恢復停藥後約六個月骨質密度開始恢復 骨折風險在停藥第一年即可迅速恢復骨折風險在停藥第一年即可迅速恢復

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類固醇對骨質代謝的影響類固醇對骨質代謝的影響 對骨質生成的影響對骨質生成的影響——減少骨質的生成減少骨質的生成

抑制蛋白質的合成抑制蛋白質的合成 抑制骨生長因子抑制骨生長因子 增加膠原蛋白的分解增加膠原蛋白的分解 減少造骨細胞數量減少造骨細胞數量——增加造骨細胞及骨細胞的自然死亡增加造骨細胞及骨細胞的自然死亡

對骨質再吸收的影響對骨質再吸收的影響——增加骨質的再吸收增加骨質的再吸收 減少腸道的鈣質吸收減少腸道的鈣質吸收 增加鈣質的排出增加鈣質的排出 增加副甲狀腺荷爾蒙的作用增加副甲狀腺荷爾蒙的作用 減少雌激素及雄性激素的生成減少雌激素及雄性激素的生成

相對於其他骨質流失的因素，類固醇是特別快速的骨質流失相對於其他骨質流失的因素，類固醇是特別快速的骨質流失

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類固醇導致骨質疏鬆的臨床意類固醇導致骨質疏鬆的臨床意義義

在兩性都是藥物引起骨鬆症中最常見在兩性都是藥物引起骨鬆症中最常見 不論種族，可發生於任何年紀及性別不論種族，可發生於任何年紀及性別 在長期類固醇的使用，高達百分之五十在長期類固醇的使用，高達百分之五十的病人須承受骨質疏鬆的骨折的病人須承受骨質疏鬆的骨折fractures fractures

Mazziotti Trends in Endocrinology and Metabolism Vol 17(4) 2006

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增加骨折的風險增加骨折的風險Is There a Safe Dose?Is There a Safe Dose?

van Staa TP. JBMR 2000;15:993

• U.K. General Research Practice Database • Steroid users matched by age, gender and clinical

practice to non-users (n = 244,235 in each arm) • ~60% female, mean age 57 yrs

6

SpineHip

5

4

3

2

1

0

Prednisolone <2.5 mg/d

Prednisolone 2.5–7.5 mg

Prednisolone >7.5 mg

RelativeRisk

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每日類固醇劑量對非脊椎骨質疏鬆骨折的影響

van Staa TP. Rheumatology 2000;39:1383-89

1.11.21.31.41.51.61.71.11.81.92.02.12.22.32.42.52.62.72.8

Adjusted Relative Rateof Fracture (and 95% CIs)

Average Daily Corticosteroid dosage (mg)

5 10 15 20 250

19

在健康的停經婦女，類固醇可抑制骨頭的形成 (n = 50)

Ton et. al. JBMR 2005; 20:464-70

35

30

25

20

Ng

/ml

Serum Osteocalcin (p<0.01)

PBO

PRED

(5 mg)

Study Week

0 2 4 68

20

在相同骨質密度，類固醇增加骨折風險在相同骨質密度，類固醇增加骨折風險

van Staa. Arth Rheum 2003; 48: 3224-9

GC users n=56

Nonusers n=1,899

Femoral neck BMD

40

30

20

10

0

-4.5 -3.5 -2.5 -1.5 -0.50.5

On

e Y

ear

Ver

t F

x In

cid

ence

%

21

Osteoclast Resorption

OsteoblastRecruitment

New BoneFormation

Osteoblast Apoptosis/Osteocyte Transition

正常骨頭的重塑

1 2

3 4

22

類固醇對骨頭重塑的影響

Increased OsteoclastResorption

Decreased OsteoblastRecruitment

Premature Osteoblast /Osteocyte Apoptosis

Net Bone Loss /Increased Fragility

1 2

3 4

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兩階段的骨質流失兩階段的骨質流失

快速期快速期 10-15% 10-15% 剛開始使數個月剛開始使數個月

慢速期慢速期 每年每年 2-5% 2-5%

Journal of bone and mineral research, Vol 14, No 7 1999, 1061-1066

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類固醇對骨頭結構的影響類固醇對骨頭結構的影響

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醫師對類固醇造成骨質疏鬆的認知醫師對類固醇造成骨質疏鬆的認知

Buckley LM. J Rheumatol. 1998;25:2195.

% DocsConsidering

Osteoporosis “One of Top

3 Side Effects”for

PostmenopausalWomen on

Glucocorticoids

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

FP GIM GI Neph Rheum Neuro Pulm

Low Dose

High Dose

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劑量劑量，治療期，製劑型態與骨質流，治療期，製劑型態與骨質流失失

類固醇劑量 類固醇劑量 (( 每天大於每天大於 1010 毫克毫克 ) ) 脊脊椎骨質流失約每年椎骨質流失約每年 5- 10 % 5- 10 %

劑量劑量 減少流失速度減少流失速度 骨質流失在治療的第一年骨質流失在治療的第一年 6 – 126 – 12 個月最快個月最快 類固醇引起的骨質疏鬆是可恢復的類固醇引起的骨質疏鬆是可恢復的 吸入型類固醇較少全身的作用，除非高劑量吸入型類固醇較少全身的作用，除非高劑量

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類固醇對骨頭以外組織的影響類固醇對骨頭以外組織的影響

GCMuscle

Gonadotropins

Increased Risk For Falls

Decreased Strength and

Increased Falls

HypogonadismDecreased Libido

Menstrual Irregularity

-

+

-Decreased Testosterone andEstradiol production

Atrophy andIncreased Myostatin

Cataract Formation Reduced Vision

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預防類固醇引起的骨質疏鬆預防類固醇引起的骨質疏鬆

減少外來類固醇的使用或去除過量內生性類固醇減少外來類固醇的使用或去除過量內生性類固醇 劑量及療程盡量減少及縮短劑量及療程盡量減少及縮短

即使是補充劑量即使是補充劑量 其他替代療法其他替代療法

局部療法或替代療程局部療法或替代療程 吸入型類固醇吸入型類固醇 脈衝治療與維持治療脈衝治療與維持治療

一般骨質疏鬆的保健與治療一般骨質疏鬆的保健與治療 適量重量負荷的運動 適量重量負荷的運動 (( 避免骨鬆及增加肌力避免骨鬆及增加肌力 )) 避免抽菸，過量飲酒避免抽菸，過量飲酒 避免跌倒避免跌倒 藥物治療藥物治療

謝謝 聆聽謝謝 聆聽