ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА

ПРИ СЕПТИЧЕСКОМ ШОКЕ

Методическое пособие

Екатеринбург

2012

Авторы: Зав.кафедрой анестезиологии и реаниматологии Уральской государственной медицинской

академии, член президиума правления Федерации анестезиологов и реаниматологов д.м.н., профессор В.А. Руднов.

Ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии Уральской государственной медицинской академии, к.м.н. Ф.Н. Брезгин.

Екатеринбург2012

3

Список сокращений

АКТГ – адренокортикотропный гормон ГКС – глюкокортикостероидГГН – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковаяДВС – диссеминированное внутрисосудистое свёртываниеИВЛ – искусственная вентиляция ИЛ – интерлейкинКТ – кальцитонинЛПС – липополисахаридМВП – мочевыводящие путиНА – норадреналинОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапииОЦК – объём циркулирующей кровиОПС – общее периферическое сопротивлениеПОН – полиорганная недостаточностьПКТ – прокальцитонинРАСХИ – Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциямРИОРИТа – распространённость инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, эпидемиологическое исследованиеСВ – сердечный выбросРЦТ – ранняя целенаправленная терапияСрАД – среднее артериальное давлениеСВР – системная воспалительная реакцияЦВД – центральное венозное давлениеАРАСНЕ-II – шкала оценки острых и хронических функциональных измененийEPIC – European prevalence of infection in intensive care – Европейское многоцентровое ис-следование по оценке распространённости инфекций в отделениях реанимацииSSC – Surviving Sepsis Campaign – движение за выживаемость при сепсисеSOFA – sepsis organ failure assessment – шкала диагностики и оценки тяжести органной дис-функцииTNF-α – tumor necrosis factor – фактор некроза опухоли

4

Септический шок (СШ) относится к дистрибутивному типу шока и характеризуется острым развитием неадекватной тканевой перфузии с формированием тканевой гипоксии в результате системного снижения транспорта кислорода и повреждения механизмов его ути-лизации на уровне клетки.

Диагностические критерии Согласительный комитет Конференции ACCP/SCCM определил критерии СШ сле-

дующим образом: «…наличие сепсис – индуцированной гипотонии (систолическое АД < 90 мм рт. ст. или его снижение на 40 и более мм рт. ст. от базового) несмотря на адек-ватную инфузию, наряду с присутствием признаков снижения периферического кровотока, которые могут включать, но не ограничиваться повышением уровня лактата, олигоурией или нарушением сознания [1, 2]. Таким образом, следует выделять четыре ключевых признака, указывающих на развитие СШ: клинические доказательства наличия инфекции, проявления синдрома системной воспалительной реакции (СВР), клинико-лабораторные признаки ор-ганной гипоперфузии в сочетании с артериальной гипотензией, не устраняемой с помощью инфузии и требующей использования вазопрессоров

Применительно к детям раннего возраста, предложены следующие критерии СШ:– двукратная регистрация артериальной гипотензии (снижение систолического АД бо-

лее, чем на 1/3 от возрастной нормы), или– необходимость назначения вазопрессоров (исключая допамин менее 5 мкг/кг/мин), или– присутствие хотя бы одного их признаков тяжелого сепсиса для детей [6]. Признаки тяжёлого сепсиса для детей в свою очередь включают либо наличие синдрома

СВР в сочетании с неврологическим дефицитом (шкала Глазго), либо в сочетании с повыше-нием уровня лактата в крови более 1,6 ммоль/л, либо в сочетании со снижением темпа диуре-за менее 1мл/кг/час в течение 2-х часов. При диагностике СВР частота дыхания и сердечных сокращений соотносятся с верхней границей возрастной нормы данных параметров. В связи с тем, что артериальная гипотония у детей раннего возраста является проявлением позднего декомпенсированного шока принято в качестве основополагающих критериев, прежде все-го, считать клинические признаки: снижения периферической перфузии (снижение уровня сознания, холодные, цианотичные конечности, симптом «белого пятна»> 2 сек. и снижение диуреза).

ЭпидемиологияУнификация терминологии и критериев диагноза позволили приблизиться к оценке рас-

пространённости СШ. Первоначальные представления о его встречаемости были сделаны посредством анализа категорий больных, включённых в несколько многоцентровых контро-лируемых исследований, посвящённых оценке эффективности различных лекарственных средств у пациентов с сепсисом. В результате было определено, что пациенты с СШ состав-ляют 58% от всех больных с тяжёлым сепсисом [3].

Более точные данные получены в ходе многоцентрового эпидемиологического когортно-го проспективного исследования, охватившего 14364 пациента 28 ОРИТ Европы, Израиля и

5

Канады. По его итогам установлено, что пациенты с СШ составляли 6,3% от всех больных прошедших через интенсивный этап лечения, при этом в 63,2% случаев он являлся ослож-нением госпитальных инфекций (ГИ) [4]. J.Annane et al. сообщают о возросшей частоте СШ во французских ОРИТ, на долю, которого приходится 9,7 случаев на 100 поступлений [7].

Последние эпидемиологические сведения были получены в рамках проводимой в США национальной Программы улучшения качества хирургической помощи. Анализ 363897 па-циентов находившихся на лечении в хирургических отделениях США продемонстрировал более высокую распространённость СШ как осложнения, развившегося в период пребыва-ния в стационаре по сравнению с ТЭЛА и инфарктом миокарда: 1,6%; 0,3%; 0,2% [12].

Согласно европейскому исследованию SOAP – study СШ чаще развивался при наличии бактериемии (42,4%), очага инфекции в брюшной полости (39,8%) и лёгких (29,8%), у паци-ентов старшей возрастной группы с тяжёлой сопутствующей патологией.

Бактериемия, связанная с некоторыми микроорганизмами, может сопровождаться разви-тием более тяжёлой СВР, ПОН и большей частотой развития шока. Так, сравнение тяжести состояния и исходов, показывает, что грамнегативная бактериемия, чаще сочетается с раз-витием шока и характеризуется более высоким индексом тяжести по шкале АРАСНЕ-II [11].

О распространённости СШ в России можно в определённой степени судить по 2-м мно-гоцентровым исследованиям. В первом из них, посвящённом фармакоэпидемиологии сепси-са в котором участвовало 7 центров 6 городов различных регионов России, доля больных с СШ составила 26,1% от всех включённых пациентов с тяжёлым сепсисом [5]. Во втором – РИОРИТа, в котором приняло участие 62 центра 29 городов Российской Федерации, распро-странённость инфекций в ОРИТ рассчитывалась как процент больных с инфекцией от всех находящихся на день исследования. В среднем на день регистрации доля больных с инфек-цией различной локализации и разной степенью тяжести патологического процесса среди пациентов отделений реанимации составила 34,1% (0 – 83,3%). При этом у 20,2% больных с инфекцией отмечалось развитие септического шока. Таким образом, на пациентов с СШ в ОРИТ России приходилось около 7% от всех госпитализированных [64].

ПатогенезВ нормальных условиях непосредственный механизм вазодилатации заключает-

ся в активации гуанилатциклазы в гладких мышцах сосудов с последующей конверсией гуанозинтрифосфата(GTP) в 3,5 циклический гуанозинмонофосфат(cGMP}, в результате чего происходит накопление внутриклеточного кальция, снижения содержания миозина и мышца расслабляется (рис.1) [15].

6

Рис.1. Механизмы регуляции сосудистого тонуса. Адаптировано из [15].

Развитие шока при сепсисе связано с тремя основными механизмами: снижением пери-ферического сосудистого тонуса; ранней, прогрессирующей миокардиальной дисфункцией и потерей ОЦК вследствие повышенной сосудистой проницаемости и его секвестрации в микроциркуляторном русле. Большинство из отмеченных нарушений вызваны прямыми или опосредованными эффектами провоспалительных цитокинов, продуцируемых активирован-ными лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Эндотоксин, TNF, IL-1, IL-6 – главные проксимальные медиаторы, инициирующие системное воспаление, но ведущая роль в фор-мировании шока принадлежит монооксиду азота(NO) [15]. Высокие концентрации NO вы-зывают падение периферического сосудистого тонуса, сочетающееся со снижением ответа сосудистой стенки на центральные и гуморальные регуляторные стимулы.

В первоначальный период шока в генезе сосудистой недостаточности принимают уча-стие и ряд короткоживущих эндогенных субстанций, таких как гистамин, простациклин, брадикинин, освобождающихся в результате дегрануляции тучных клеток или тромбоци-тов. В дальнейшем монооксид азота остаётся единственным фактором, поддерживающим персистирующую вазодилатацию [1, 15]. Регуляция синтеза NO осуществляется с помощью фермента NO-синтетазы (NOS), существующей в 2-х конститутивных (ceNO) и одной инду-цибельной (iNOS) формах. Липополисахарид, пептидогликан, TNF-α, IL-1β и фактор, акти-вирующий тромбоциты (FAP) стимулируют продукцию эндотелиальными клетками iNOS, с появлением которой и связан неконтролируемый синтез монооксида азота (рис.2).

7

Рис.2. Механизм вазодилатации, при септическом шоке, связанном с грам(-) и грам(+) инфекцией. Адаптировано из [15].

Клинические формы и гемодинамические варианты септического шока

Наиболее типичный вариант гемодинамического профиля раннего СШ это гипердина-мический – повышенный сердечный выброс (СВ) в сочетании со сниженным общим пери-ферическим сосудистым сопротивлением(ОПС). Тем не менее, уже в этот момент регистри-руются проявления миокардиальной дисфункции в виде снижения инотропизма миокарда. Поддержанию увеличенного СВ в этой ситуации способствует сниженный уровень постна-грузки и эндогенная гиперкатехоламинемия.

Данный гемодинамический вариант СШ характерен для пациентов с сохранной контрак-тильной функцией сердца, без выраженной гиповолемии или при её быстром устранении. Клинически, ему соответствует фаза «теплого шока» – сухой, гиперемированный, тёплый кожный покров, в сочетании с умеренными проявлениями органной дисфункции.

По мере нарастания феномена депонирования ОЦК из-за микроциркуляторных рас-стройств и капиллярной утечки вклад в падение СВ, помимо нарастающей кардиодепрессии, начинает вносить и снижение возврата крови к сердцу.

Низкий СВ ассоциирует с выраженными расстройствами периферической циркуляции,

8

что сопровождается формированием картины «холодного шока» и тяжёлой полиорганной недостаточности – гиподинамический вариант.

Развитию депрессии контрактильной функции миокарда способствуют провоспали-тельные медиаторы (TNF, IL-1 и др.) и снижение чувствительности ß1-адренорецепторов к катехоламинам. Кроме того, в реализации кардиодепрессорного эффекта также участвуют фактор активации тромбоцитов(PAF) и NO [1, 15].

Длительность фаз СШ не имеет чётких временных границ, а зависит от конкретной кли-нической ситуации, особенностей взаимодействия инфект-макроорганизм, исходного функ-ционального фона больного.

Обозначенные варианты представляют собой крайние точки обширной гемодинамиче-ской палитры при данном патологическом процессе. В реальной практике ведения больных СШ на этапе ОРИТ существует ряд промежуточных типов нарушения кровообращения, по-явление которых определяет степень гиповолемии и характер проводимого лечения, начиная с до госпитального этапа. В частности, гипердинамический шок может сочетаться с гипово-лемией, а гиподинамический – как с выраженным дефицитом ОЦК, так и нормоволемией, при разновариантных изменениях ударного объёма сердца.

Периферическая циркуляция при септическом шокеКровообращение на уровне микрососудов регулируется через сложное взаимодействие

нейроэндокринных, паракринных и механосенсорных механизмов. Главной задачей такой комплексной регуляции является достижение баланса между локальным уровнем транспор-та кислорода и метаболическими потребностями тканей.

В силу специфических особенностей СВР микроциркуляторное русло – главная мишень и доминирующий локус повреждения при сепсисе. При развитии СШ микроциркуляторные нарушения особенно выражены. Даже при значительно увеличенном СВ и транспорте кис-лорода к тканям имеет место уменьшение артерио – венозной разницы по кислороду и повы-шение содержания лактата, в том числе, и из-за снижения его периферической экстракции.

Одной из причин низкой экстракции служит снижение числа функционирующих ка-пилляров. В свою очередь неспособность капилляров к выполнению их главного предна-значения – интеграции кровотока и метаболизма через доставку кислорода связана с рядом событий характерных для сепсиса: повреждением механизмов ауторегуляции кровотока, деформацией эритроцитов и их повышенной адгезией к эндотелию, внешней компрессией отёчной жидкостью, образованием микротромбов и, наконец, запуском артериовенозного шунтирования.

Другой важной причиной низкого потребения кислорода считают повреждение фермент-ных систем митохондрий – «митохондриальный дистресс-синдром».

Отмеченные изменения касаются не только самих капилляров, но и приносящих артери-ол и посткапиллярных венул. В итоге, микроциркуляторная дисфункция в остром периоде шока является ведущей причиной полиорганной недостаточности (ПОН). Повышение ка-пиллярной проницаемости и её следствие –«синдром утечки» могут создавать существен-ные трудности в обеспечении приемлемого уровня минутного объёма сердца. Следует также

9

иметь в виду, что микроциркуляторные расстройства возникают ещё до появления гипотен-зии, а величина системного артериального давления при СШ не отражает величину тканевой перфузии и не совпадает с числом функционирующих капилляров.

Важно отметить, что описанные изменения, по степени выраженности в различных ор-ганах и тканях, как правило, носят неравномерный характер, что формирует специфическую клиническую картину органно-системной дисфункции [13, 14].

Нейроэндокринная регуляция и системное воспалениеСтереотипный ответ организма на воздействие агрессивных факторов, названный

Г.Селье общим адаптационным синдромом или стресс-ответом направлен на восстановле-ние гомеостаза и, в конечном счёте, на повышение выживаемости, безусловно, задействован и при СШ.

Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы – ГГНС – результат по-вышения секреции паравентрикулярными ядрами гипоталамуса кортикотропин-релизинг гормона (КРГ) и аргинин-вазопрессина. В свою очередь КРГ стимулирует продукцию АКТГ передним гипофизом. Вазопрессин действует с ним синергистически в отношении секреции АКТГ. Увеличение секреции кортизола происходит не только под прямым влиянием АКТГ, но и связано с действием некоторых метаболических и иммунных факторов. Иммунная си-стема, ось ГГН вместе с симпато-адреналовой системой тесно интегрированы в процессе системного воспаления. Секреция адреналина и норадреналина надпочечниками служит мощным стимулом для либерации провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-11.

Среди других эндогенных субстанций, потенцирующих стресс ответ при сепсисе и СШ, наряду с вазопрессином следует отметить апелин и копептин.

Апелин – нейропептид, синтезируемый в ядрах гипоталамуса и способствующий секре-ции КРГ и АКТГ. Копептин – гликопептид, способствует образованию пре-про-вазопрессина и служит суррогатным маркером вазопрессина в плазме при СШ.

Кортизол (гидрокортизон) – главный эндогенный глюкокортикоид (ГК), секретируемый корой надпочечников, в норме более чем на 90% связывается со специфическим глобулином. При сепсисе содержание этого белка заметно падает и концентрация свободного кортизола существенно возрастает.

Повышение уровня кортизола имеет позитивное значение, ограничивая секрецию про-воспалительных цитокинов, посредством прямого воздействия на тканевые макрофаги и лейкоциты. Ещё до не давнего времени прогессирующее системное воспаление связывали исключительно с относительной ГК недостаточностью или снижением секреции КРГ, АКТГ, кортизола.

D. Annane используя тест с кортикотропином, показал, что около 60% пациентов с СШ крайне слабо отвечали секрецией кортизола на его введение [7].

В настоящее время накопились факты, указывающие на важную роль развития резистент-ности ГК-рецепторов. Снижение чувствительности ГК-рецепторов связывают со снижением их ядерной транслокации как результата циркуляции высоких концентраций как свободного, так и связанного кортизола. Была установлена и взаимосвязь между снижением плотности

10

ядерных ГК-рецепторов и исходом при высоком уровне кортизола в сосудистом русле. [10]. В этой связи Meduri предложил термин – «системное воспаление, ассоциированное с рези-стентностью к ГК – рецепторам».

У части больных СШ надпочечниковая дисфункция может быть связана и его структур-ными изменениями – кровоизлиянием или инфарктом. Подобные изменения чаще встреча-ются при коагулопатии потребления тяжёлой степени и системном кандидозе [9].

Дифференциальная диагностика Пациенты в фазе тёплого шока обычно не вызывают трудностей в диагностике. Типич-

ные гемодинамические профили при различных вариантах шока представлены в табл.1.Проблемы с постановкой диагноза возникают у больных без установленного инфекци-

онного очага с клиническими проявлениями «холодного шока» ассоциирующего с низким сердечным выбросом, в особенности у лиц с ИБС в анамнезе и предсуществующими изме-нениями на ЭКГ. Ситуацию осложняет и возможность повышения тропонинов при СШ без развития инфаркта миокарда и, наоборот, числа лейкоцитов при коронарогенном поврежде-нии сердца или ТЭЛА.

Кроме того, сатурация гемоглобина кислородом в смешанной венозной крови или в кро-ви верхней полой вены может иметь разнонаправленные значения.

Таблица 1. Гемодинамические профили при различных вариантах шока

Вид шока ДЗКЛА СВ ОПСС SVO2

Гиповолемический ↓ ↓ ↑ ↓

Обструктивный (ТЭЛА) или N или ↓ ↑ ↓

Кардиогенный ↑ ↓ ↑ ↓

Дистрибутивный ↓ или N ↑ или N ↓ ↓ или N

Примечание: СВ – Сердечный выброс, ДЗКЛА – давление заклинивания капилляров лёгочной арте-рии, ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление; SVO2 – сатурация гемоглобина кисло-родом в смешанной венозной крови.

В данной ситуации помощь в диагностике причины шока может оказать УЗИ сердца и определение содержания прокальцитонина ПКТ в плазме крови.

ПКТ – полипептид, предшественник кальцитонина, включающий в себя 116 аминокис-лотных остатков, с молекулярной массой (Мм) около 12, 6 КD.

У здоровых людей гормон кальцитонин (КТ) секретируется С-клетками щитовидной железы после внутриклеточного расщепления прогормона. Концентрация же ПКТ в плазме крови в норме ничтожна – (менее 0,1 нг/мл).

Однако, при СВ, индуцированном бактериями наблюдается повышение его содержание в крови в диапазоне от 1нг/мл до 1000 нг/мл и выше без изменения концентрации КТ [17]. В этом случае в синтез и секрецию ПКТ помимо С-клеток щитовидной железы включаются

11

клетки надпочечников, ЖКТ, селезёнки, головного и спинного мозга, печени, поджелудоч-ной железы, лёгких и жировой ткани [16]. Доказано, что ПКТ обладает высокой стабильно-стью и в плазме крови до КТ не расщепляется, его период полувыведения составляет около 25–30 часов. Установлено заметное различие в содержание ПКТ в зависимости от стадии инфекционного процесса – локальная инфекция / сепсис/ тяжёлый сепсис/ септический шок [18]. Сравнительный анализ групп больных с СВР и сепсисом показал, что в течение первых двух дней ПКТ в группе «сепсис» примерно в 10 раз превышал уровни у лиц с СВР неинфек-ционного генеза. Так у пациентов с СВР неинфекционного генеза уровень ПКТ составлял 0,12–0,04 нг/мл; при сепсисе – (2,36–0,59 нг/мл); при сепсисе с органной дисфункцией – (37,1–16,4 нг/мл); септическом шоке – (44,8–22,0 нг/мл).

Интенсивная терапия септического шокаВысокий риск развития неблагоприятного исхода при тяжёлом сепсисе и септическом

шоке послужил основанием для создания междисциплинарных рекомендательных Протоко-лов объединяющих наиболее обоснованные с позиций доказательной медицины положения интенсивной терапии и консолидированные мнения авторитетных экспертов. Наибольшее признание специалистов получили клинические рекомендации Европейского общества ин-тенсивной терапии (ESICM) и международного сообщества Surviving Sepsis Campaign (SSC), а в нашей стране – Российской ассоциации специалистов по лечению хирургических инфек-ций (РАСХИ) [1–2]. Опираясь на результаты контролируемых исследований, экспертами SSC сформулирован базисный комплекс интенсивной терапии, который должен быть, реализован в течение первых суток после госпитализации и постановки диагноза. Предложено выделе-ние базисного комплекса (Sepsis bundles) интенсивной терапии, составляющие компоненты которого реализуются в определённой временной последовательности.

В первые 6 часов от момента постановки диагноза приоритетное значение имеют:– Оценка исходного кислородного долга, посредством измерения уровня молочной кис-лоты (МК) в плазме крови;

– Реализация алгоритма ранней целенаправленной оптимизации гемодинамики;– Исследование крови и биологических сред(при клинических признаках инфекции)на стерильность до назначения антимикробных препаратов;

– Старт эмпирической антибиотикотерапии (АБТ) в течение 1-го часа от развития шока в соответствии с локусом инфекции и местом её возникновения, согласно существую-щему протоколу;

– Адекватный контроль источника инфекции.

Алгоритм ранней целенаправленной оптимизации гемодинамики при развитии септического шока

Инфузионная терапия и введение катехоламинов принадлежат к первоначальным меро-приятиям поддержания гемодинамики, которые должны быть начаты немедленно, с момента констатации факта развития шока до поступления пациента в ОРИТ. Предполагается, что значимость соблюдения алгоритма ранней целенаправленной терапии (РЦТ) является особо важной для лиц имеющих тканевую гипоксию с содержанием молочной кислоты (МК) в

12

плазме крови, превышающим 4 ммоль/л [1].Следует стремиться к быстрому достижению целевых значений следующих параметров: ЦВД – 8–12 мм рт.ст., АДср более 65 мм рт.ст., диурез 0,5 мл/кг/ч (Рис.3).

Для коррекции гиповолемии с одинаковой эффективностью могут использоваться как кристаллоиды, так и искусственные коллоиды, хотя в последнее время число противников их применения возросло. Большинство специалистов применяет комбинацию инфузион-ных сред. Из искусственных коллоидов, вероятно, предпочтение следует отдавать гелофу-зину или ГЭК 130\0,4 (в дозе до 15–20 мл/кг), не обладающих заметным нефроповрежда-ющим действием. При реализации протокола РЦТ рекомендуется придерживаться следу-ющего темпа инфузии – 1000 мл кристаллоидов или 300–500 мл коллоидов за 30 минут, с последующим повторением до достижения целевых параметров ЦВД. Скорость инфузии снижают при резком повышении ЦВД, отсутствии признаков улучшения периферической перфузии. Необходимо обращать внимание на индивидуальный подбор величины ЦВД у пациентов на ИВЛ, при исходной лёгочной гипертензии и диастолической дисфункции его верхней предел может составлять 15 мм рт ст.. В этих условиях инвазивный мониторинг гемодинамики с помощью катетера Swan-Ganz расширяет возможности контроля и оценки эффективности терапии, однако доказательств повышения выживаемости при его исполь-зовании не получено. Аналогичное заключение на данный момент времени можно сделать и в отношении технологии PiCCO. Следует понимать, что силу значительной вариабель-ности степени повреждения эндотелия и состояния лимфодренажа в легких, диастоличе-ской функции желудочков, однозначно определить величину оптимальной преднагрузки затруднительно.

Добавление добутамина и эритроцитарной массы (ЭМ) может быть рассмотрено при ге-матокрите менее 30% и сатурации крови в верхней полой вене или правом предсердии ме-нее 70%. Следует учитывать, что подключение добутамина, будет обоснованным только при нормальной или повышенной преднагрузке и сниженном сердечном выбросе.

В педиатрической практике также поддерживается мнение о необходимости проведения достаточно агрессивной тактики инфузионной терапии. Оправданность такой тактики обо-снованна проведенными исследованиями и убедительно показывает положительное влияние агрессивной тактики восполнения ОЦК на летальность [68–71]. Начинать инфузионную те-рапию необходимо с болюсного введения изотонических растворов в дозе 20 мл/кг в тече-нии 5–10 минут [71]. Дальнейший темп введения жидкости должен осуществляться путем мониторинга сердечного выброса на основании общеклинических данных, включающих частоту сердечных сокращений, диурез, капиллярное кровенаполнение, уровень сознания. Остается не решенным вопрос о приоритетном введении тех или иных растворов (коллоиды или кристаллоиды. С точки зрения практического подхода наиболее рациональным является разумное сочетание данных инфузионных сред [74–76, 68]. Единственным сдерживающим фактором проведения волемической нагрузки у детей является стойкое повышение давления наполнения желудочков без увеличения сердечного выброса. Клиническими признаками во-лемической перегрузки у детей могут являться гепатомегалия, набухание яремных вен, при-знаки расширения границ сердца, а также отека легких на рентгенограмме. Золотым стан-

13

дартом оценки адекватности проведения инфузионной терапии у детей с септическим шоком по-прежнему остается мониторинг ЦВД [79].

В целом, как качественный состав инфузионной программы, так и её объём должен опре-деляться особенностями пациента: степенью гиповолемии, фазой синдрома ДВС, наличием признаков синдрома «капиллярной утечки», уровнем альбумина крови и тяжестью острого лёгочного повреждения. В частности ограничительная стратегия инфузионной терапии при ОРДС сокращала длительность ИВЛ и повышала выживаемость у лиц острым повреждени-ем почек. Оптимальный уровень гемоглобина для пациентов с сепсисом специально не ис-следовался. Между тем, на них распространяют те же подходы, что и для большинства дру-гих критических состояний. К трансфузии ЭМ прибегают при снижении уровня гемоглобина менее 70 г/л, поддерживая его в диапазоне 70–80 г/л. Более высокий уровень гемоглобина может понадобиться больным с ИБС, сердечной недостаточностью или лактат-ацидозом.

Рис. 3. Алгоритм ранней целенаправленной терапии [1].

< 8 мм рт.ст.

8-12 мм рт.ст.

≥ 65 мм рт. ст.

≥ 70%

<65 мм рт.ст.

<70%

<70%

Катетеризацияцентральной

вены

Инфузионная терапия

Вазоактивные препараты

Трансфузия эритроцитарной массы до Ht ≥ 30%

Инотропная поддержка добутамином(до 20 мкг/кг/мин)

ЦВД

СрАД

ScvO2

Эффект

Седация,миоплегия(если ИВЛ)

Респираторнаяподдержка

14

Целевой уровень артериального давления и мониторингНевозможность достижения адекватного перфузионного давления при нормализации

преднагрузки диктует необходимость включения препаратов повышающих сосудистый тонус. В основе рекомендации SSC-2008 – поддерживать СрАД не ниже 65 мм рт ст. лежит в

большей степени не клиническое, а физиологическое обоснование. Известно, что при СрАД менее 60 может нарушаться ауторегуляция церебрального, коронарного и почечного крово-тока [19]. Выполненные исследования по поиску оптимального уровня, показывают отсут-ствие различий в величине регионарной перфузии и функции почек при поддержании СрАД в диапазоне 65–85 мм рт ст. [21–22]. Между тем, при разделении пациентов по уровню СрАД на квартили – 70–74,3; 74,3–77,8; 77,8–82,1; 82,1–99,7 мм рт ст была установлена взаимос-вязь между суммарным расходом катехоламинов, затраченных на поддержку гемодинамики за весь период шока и неблагоприятным исходом. Повышение СрАД выше 74 мм рт ст с по-мощью катехоламинов ассоциировало с ростом метаболического ацидоза – ОР = 1,79 (1,38–2,32), почечной недостаточности – 1,49 (1,17–1,89), тромбоцитопении – 1,33 (1,06–1,68) и в конечном счёте летальностью – ОР = 1,83 (1,4–2,38) [24–26].

В итоге была сформулирована концепция минимальной достаточности уровня среднего артериального давления в 65–70 мм рт ст. Возможно, что для больных с артериальной гипер-тонией его оптимальный уровень достигает более высоких значений.

Фармакологическая характеристика средств сосудистой и инотропной поддержкиПринимая решение о выборе средств сосудистой и инотропной поддержки, при СШ сле-

дует учитывать особенности их фармакодинамики и результаты клинических исследований.Допамин является естественным предшественником адреналина и норадреналина. Его

фармакологическая активность определяется скоростью введения: при инфузии менее 5 мкг/кг/мин отмечается активация допаминовых рецепторов, способствующая увеличению ре-нального и спланхнического кровотока, незначительному повышению контрактильности миокарда без повышения потребления кислорода; в дозе 5–10 мкг/кг/мин – b1 –адреноре-цепторов; в дозе более 10 мкг/кг/мин – a – адренорецепторов.

У пациентов с СШ, не стабилизирующих гемодинамику в ответ на объёмное возмеще-ние, допамин в средней дозе 15 мкг/кг/мин повышал СрАД на 24% и доставку кислорода. Эффект на потребление кислорода был неоднозначным, тканевая оксигенация не всегда по-вышалась, по всей видимости в силу неспособности препарата влиять на микроциркуляцию, в том числе в спланхническом бассейне. Обращают внимание на стимуляцию тахикардии и риск аритмии [66]. В последнее время на больших массивах данных, полученных в результа-те многоцентровых рандомизированных исследований показано, что применение допамина при шоке в дозах выше средних ассоциируется, с достоверно большей частотой аритмий и, в группе больных с кардиогенным шоком, более высокой смертностью по сравнению с паци-ентами, получавшими норадреналин в случаях, когда средние дозы допамина оказывались недостаточными (80).

Для детей допамин является препаратом первой линии при отсутствии эффекта от про-ведения волемической нагрузки в течении первого часа. Однако, необходимо помнить о сни-женной чувствительности к допамину детей до 6 месяцев [72, 73].

15

Норадреналин (НА) – эндогенный медиатор симпатической нервной системы, мощный агонист a1– адренорецепторов с меньшим стимулирующим воздействием на b1 – рецепто-ры. НА наиболее мощный препарат среди вазопрессоров, повышает артериальное давление посредством вазоконстрикции, на 10–15% увеличивает минутный и ударный объём сердца, при этом давление наполнения не изменяется или незначительно возрастает. Широта тера-певтического действия максимальна , а диапазон используемых доз, варьируя в пределах от 0,01 до 5,0 мкг/кг/мин, позволяет 500-кратное увеличение дозы. Препарат имеет очень корот-кий период полураспада – около 1 минуты, что обеспечивает его высокую управляемость. У пациентов с неустранённой гиповолемией введение НА может сопровождаться снижением ренального, мезентериального и регионального кровотока.

Фенилэфрин (Мезатон) – селективный a1-агонист – повышает артериальное давление исключительно за счёт вазоконстрикции. У пациентов с восполненным ОЦК без гипотензии инфузия мезатона – 0,5–8 мкг/кг/мин повышала АД без увеличения ударного и минутно-го объёма сердца и снижала сердечный выброс в случае гиповолемии. В целом при шоке связанном с вазодилатацией мезатон используют редко и относят к препаратам 2-ой линии, резервируя его для применения у лиц с сопутствующей тахиаритмией. Период полураспада около 20 минут сужает возможности управления гемодинамикой в критических ситуациях.

Адреналин – мощный агонист a и b – адренорецепторов, повышает АД посредством одновременного увеличения сердечного выброса и сосудистого тонуса. В этой связи на фоне его применения увеличивается кислородный транспорт. Однако адреналин существенно по-вышает и потребность тканей в кислороде. Доказано, что при использовании адреналина увеличивается содержание лактата крови. Полагают, что это связано как со значительным повышением сосудистого тонуса так и с возрастанием его продукции [28–30].

Большинство исследований посвящённых оценке кровотока в органах брюшной полости на фоне применения адреналина сообщают о его снижении при увеличении потребления кислорода и повышении продукции СО2 [14, 25].

Наряду с этим существуют вполне обоснованные предположения непредсказуемости гемодинамического ответа на адреналин в связи с нелинейностью его фармакокинетики и зависимости исходного нейрогормонального статуса пациента [32].

Добутамин – представляет из себя смесь 2-х изомеров: D-изомер с b1 и b2 адренерги-ческой активностью и L-изомер с b1 / a1 адренергическими эффектами. Основной гемоди-намический эффект заключается в инотропной стимуляции через b1 – адренорецепторы, в результате чего увеличивается сердечный выброс и в меньшей степени артериальное дав-ление. Добутамин увеличивает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде, что может служить причиной развития нарушений ритма и усугубления ишемии.

ЛевосименданВ последние годы внимание ряда исследователей было привлечено к оценке возможно-

сти использования для повышения инотропной функции сердца при критических состояниях препаратам повышающим чувствительность миокарада к кальцию (сенситезаторы кальция). Однако, при сравнении с добутамином левосимендан не имел преимуществ по влиянию на сердечный индекс, но статистически значимо повышал индекс периферического кровотока

16

вне связи с показателями системной гемодинамики. По данному показателю левосимендан в дозе 0,2 мкг/кг/мин превосходил добутамин инфузируемый со скоростью 5 мкг/кг/мин [36–37]. Показаны и ещё некоторые полезные для тяжёлого сепсиса позитивные эффекты препарата, которые заключаются в ограничении воспаления и апоптоза [38]. В то же время отсутствие доказанных клинических преимуществ не позволяет позиционировать левоси-мендан для терапии СШ.

ВазопрессинВ нейрогипофизе синтезируется 2 гормона обладающих схожей структурой : вазопрес-

син (ВП) и окситоцин. У человека ВП присутствует в форме октапептида, называемого арги-нин-вазопрессин и секретируется клетками гипоталамуса в ответ на артериальную гипото-нию, гипоксию, гиперкапнию, гиперосмолярность, ацидоз, гипертермию, боль и инфекцию. Физиологические эффекты ВП также дозозависимы: при высоких концентрациях гормона в крови наблюдается вазоконстрикторное действие, способствующее восстановлению со-судистого тонуса при критических состояниях. Механизм повышения сосудистого тонуса отличается от действия КА и связан с активацией V1-рецепторов гладких мышц сосудов. V2 – рецепторы располагаются на собирательных канальцах и регулируют задержку воды, а V3 – в клетках ЦНС их функция состоит в модуляции секреции кортикотропина. Возмож-ность применения вазопрессина в педиатрической практике обсуждается. Единственная клиническая ситуация в которой возможно применения вазопрессина у детей – это тяжелый «теплый» шок сопровождающийся гипотензией устойчивой к введению норадреналина [79].

Обоснование выбора катехоламинов при септическом шокеС позиций современных клинических данных в качестве препарата первой линии при

септическом шоке стал рассматриваться норадреналин. Рекомендации по использованию НА в качестве стартового препарата имеют следующее обоснование.

– НА является более мощным a1-агонистом, чем допамин. В сравнительном поперемен-ном исследовании продемонстрировано, что на его инфузию отвечали подъёмом АД 93% больных с СШ, в то время как на допамин только 31%. Из 11 больных рефрактерных к до-памину 10 стабилизировали гемодинамику на НА, что сочеталось со снижением уровня лак-тата в крови и повышением диуреза. Обращают также внимание на излишнюю стимуляцию допамином ЧСС и более высокий риск аритмий [ 21].

– При нормальной или увеличенной ёмкости венозного коллектора сосудистой системы НА повышает преднагрузку и сердечный выброс, в силу возрастания градиента между арте-риальным давлением и давлением в правом предсердии без негативного влияния на регионар-ную перфузию. Характер изменений минутного объёма сердца (МОС) определяется измене-ниями преднагрузки и исходными значениями СрАД. Так больные с СШ, не демонстрирую-щие увеличение конечно-диастолического объёма (КДО) не увеличивают МОС, а при СрАД выше 85 мм рт ст. отвечают его снижением. В частности, этот феномен типичен для лиц с массивной предшествующей инфузией. В целом же увеличение преднагрузки на фоне ранне-го использования НА позволяет сократить объём инфузии и избежать излишней гидратации, поскольку положительный гидробаланс ассоциирует с неблагоприятным исходом [33].

17

– Вследствие подъёма среднего и диастолического артериального давленияна фоне НА наблюдается улучшение контрактильной функции миокарда.– Снижение регионарной перфузии в связи с вазоконстрикторным действием НА не было

подтверждено. Оказалось, что реакция микроциркуляторного русла определяется степенью артериальной гипотензии. Так у больных с СШ и угрожаемой жизни гипотонией (СрАД 45–55 мм рт ст) увеличение СрАД до 75 мм рт ст ассоциирует с повышением ренального кровотока, диуреза и тканевой оксигенации. Регистрируемые благоприятные изменения свя-зывают с увеличением количества функционирующих капилляров.

В то же время возрастание СрАД с 65 мм рт ст. до 85–90 мм рт ст., не приводило к из-менению параметров, отражающих периферический кровоток в различных бассейнах (Phi, диурез, кожный капиллярный кровоток).

В отличие от НА у пациентов с СШ, не стабилизирующих гемодинамику в ответ на объ-ёмное возмещение допамин в средней дозе 15 мкг/кг/мин повышал СрАД на 24% и доставку кислорода. Эффект на потребление кислорода был неоднозначным, тканевая оксигенация не всегда повышалась, по всей видимости в силу неспособности препарата влиять на микро-циркуляцию, в том числе в спланхническом бассейне. НА как правило увеличивал кровоток в спланхническом бассейне в большей или одинаковой степени при сопоставлении с допа-мином [25].

– В эксперименте показана способность допамина вызывать иммуносупрессию и уско-рять апоптоз лимфоцитов [67].

– Результаты мета-анализа 6 рандомизированных контролируемых исследований по оценке клинической эффективности катехоламинов при септическом шоке, включившего в разработку 2768 пациентов показаны на (Рис. 4).

Автор Норадренали ДопаминОР [95% ДИ]

Относительный риск Допамин/

НорадреналинУмерло Всего Умерло Всего

Martin et al. 7 16 10 16 1,43 [0,73–2,80]

Marik et al. 5 10 6 10 1,20 [0,54–2,67]

Ruokonen et al. 4 5 3 4 0,75 [0,32–1,74]

Marthur et al. 14 25 19 25 1,36 [0,90–2,05]

De Backer et al. 249 502 291 542 1,08 [0,98–1,19]

Patel et al. 51 118 67 134 1,16 [0,89–1,51]

Всего 330 676 396 732 1,12 [1,01–1,20]

Рис.4. Сравнительная оценка влияния на выживаемость при септическом шоке нора-дреналина и допамина. Мета-анализ. Адаптировано из [65].

Согласно приведённого мета-анализа назначение допамина по сравнению с норадре-налином сопровождалось достоверным увеличением риска смерти – ОР = 1,12 (1,01–1,20), р = 0,035 и нарушений ритма сердца – ОР = 2,34 (1,46 – 3,77), р = 0,001 [65].

18

Несмотря на идентичные клинические исходы, полученные D.Annane и соавт. в проспек-тивном контролируемом исследовании при поддержке гемодинамики адреналином в срав-нении со схемой норадреналин + добутамин, он в силу риска развития побочных эффектов, рассматривается экспертами SSC в качестве препарата 2-ой линии. В частности, для паци-ентов, не стабилизирующих артериальное давление на введение допамина или НА [39, 42].

У пациентов с различными формами тахиаритмий возможно назначение фенилэфрина, лишённого b1-активности, не повышающего возбудимость миокарда и потребление кисло-рода. Вместе с тем следует учитывать, что контролируемые исследования, обосновывающие преимущества мезатона в данной клинической ситуации в сравнении с другими катехолами-нами, отсутствуют.

Комбинированные варианты гемодинамической поддержкиОблигатное развитие миокардиальной дисфункции при СШ и зарегистрированное сни-

жение сердечного выброса ниже пороговых значений при достижении адекватного возврата крови к сердцу делает обоснованным включение в терапию препаратов повышающих кон-трактильную функцию миокарда.

Норадреналин + Добутамин. Основным показанием для добавления к вазопрессорам добутамина служит СИ менее

3–2,5 л/мин/м2 или согласно протоколу SSC-2008 снижение ScvO2 < 70%. Обычный режим дозирования – 5–20 мкг/кг/мин, использование более высоких доз нецелесообразно. Следует иметь в виду, что его подключению в схему гемодинамической поддержки должно предше-ствовать устранение гиповолемии.

A.Kumar и соавт. отметили, что реакция показателей центральной гемодинамики на добутамин может служить предиктором исхода при СШ. В этом отношении наибольшую информативную значимость имели изменения ударного объёма сердца. Так снижение или увеличение ударного индекса на 8,5 мл/м2 совпадало с выживанием или смертью в 21 из 23 случаев [33].

Допамин + мезатонИсследования данной направленности единичны и не позволяют сделать обоснованное

заключение об обоснованности применения этой комбинации препаратов [26–27].ВазопрессинУстановленные компенсаторные эффекты ВА при критических состояниях послужили

основаниям для его использования в терапии СШ [57–63].Практически все исследователи отметили повышение уровня артериального давления, снижения потребности в КА и уве-личение диуреза на фоне инфузии ВП в дозах 0,01–0,04 ед/мин. Однако, никто из них не смог показать улучшения клинических исходов при включении ВП в схему сосудистой под-держки. Не сняты подозрения и в отношении вероятности возникновения таких побочных эффектов как мезентериальная и миокардиальная ишемия. В результате экспертами SSC-2008 была сделана рекомендация о возможности использования ВП только в случае рефрак-терного шока.

19

Роль глюкокортикостероидов Несмотря на серьезное патофизиологическое обоснование, существующие доказатель-

ства клинической пользы применения ГКС в низких дозах при септическом шоке прини-маются не всеми специалистами. Неоднозначность выводов исследователей скорее связа-на с многовариантностью и динамичностью возникающего дисбаланса в системе контроля воспаления, а также трудностями его интерпретации в конкретной клинической ситуации. В этой связи общепринятые показания к ГКС не определены. Возможными показаниями для их назначения могут быть следующие: длительность шока менее суток, рефрактерный шок или необходимость использования норадреналина в дозах превышающих 0,5 мкг/кг/мин. В качестве препарата выбора может рассматриваться только гидрокортизон в дозе 200–300 мг/сутки. С позиций фармакокинетики гидрокортизона наиболее обоснованным вы-глядит инфузионный путь введения со скоростью 10 мг/час после нагрузочной дозы в 100 мг. Однако, преимущества данного варианта режима дозирования не доказаны. Через 2-е суток от начала введения необходимо оценить эффект от включения в схему терапии ГКС, но в любом случае длительность их назначения не должна превышать 7 дней.

Также как и во взрослой практике нет четких рекомендаций по использованию системных ГКС у детей. Однако существуют исследования говорящие о необходимости резервирования гидрокортизона для использования у детей с резистентностью к введению катехоламинов, а также с подозреваемой или доказанной надпочечниковой недостаточностью. В группу риска входят дети, которые ранее получали ГКС для лечения хронических заболеваний, а также дети с нарушением функции гипофиза и/или надпочечников. Было проведено два рандоми-зированных контролируемых исследования по использованию ударных доз гидорокортизо-на, но к сожалению результаты данных исследований оказались противоречивыми [77, 78]. Некоторые авторы рекомендуют использование гидрокортизона в дозе 1–2 мг/кг при условии наличия клинических данных за наличие надпочечниковой недостаточности или 50 мг/кг/сутки в виде постоянной инфузии для эмпирической терапии септического шока [79].

В целом алгоритм современной гемодинамической поддержки при септическом шоке может быть сведён к следующим положениям:

1. Препаратом выбора из катехоламинов является норадреналин, введение которого начи-нают параллельно с инфузионной терапией кристаллоидами, c последующим добавлением коллоидов в виде ГЭК – 130,4 или гелофузина;

2. Целевые значения параметров центральной гемодинамики: СрАД – 65–75 мм рт ст.; ЦВД – 8–12 мм рт ст., диурез – более 50 мл/час; SvcO2 > 70%;

3. Скорость введения норадреналина подбирают по достижению целевого уровня СрАД, начиная с 0,01 до 3–4,5 мкг/кг/мин;

4. Гидрокортизон 200–300 мг/сутки добавляют к схеме терапии при необходимости ис-пользования НА в дозе более 0, 5 мкг/кг/мин в первые сутки от развития шока, с переоценкой ответа через 48 часов. При снижении дозы НА более, чем 50% от исходного введение гидро-кортизона продолжают ещё 3–5 дней. В случае отсутствия снижения дозы НА, гидрокорти-зон отменяют;

5. Использование добутамина в дозах 2,5–20 мкг/кг/мин оправдано при нормализации

20

ЦВД и содержании SvcO2 < 70% или наличии доказательств низкого сердечного выброса;6. Целесообразность применения вазопрессина или его синтетического аналога рассма-

тривается при наличии рефрактерного шока;7. При продолжении инфузионной терапии шока после восстановления адекватного ве-

нозного возврата следует стремиться к поддержанию нулевого или слабоотрицательного ги-дробаланса.

21

Литература1. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for

management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Medicine 2008;36: 296–327.2. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение : практическое руко-

водство/ Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. 2-е изд., доп. и перер.- М.: ООО «Медицин-ское информационное агенство», 2010.- 392с.

3. Angus D., Linde-Zvirble W.T., Lidicker J. et al. Epidemiology of severe sepsis in United States: analysis of incidence, outcome, and associated cost of care.Crit Care Med 2001;29:1303–1310.

4. Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H. et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from international multicentre cohort study. Intensive Care Med 2002; 28:108–121.

5. Руднов В.А., Ложкин С.Н., Галеев Ф.С. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения сепсиса в ОРИТ. Результаты многоцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003;2.

6. Proulx F., Fagan M., Farelli S.A.et al. Epidemiology sepsis and MODS in children. Chest 1996;109: 1033–1037.

7. Annane D., Sebille V., Troche G. A3-level prognostic classifi cation in septic shock based on cortisol level and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000; 283:1038–1045.

8. Marik P. Critical illness –related corticosteroid insuffi ciency. Chest 2009;135: 181–193.9. Chrousos G. The hypothalamic-pitutary-adrenal axis and immune-mediated infl ammation. NEJM

1995;332:1351–1352.10. Meduri U., Yates C. Systemic infl ammation-associated glucocorticoid resistance and outcome of

ARDS. Ann N Y Acad Sci 2004;1024:24–53.11. Abe R., Sadhiro T., Nakamura M. et al. Gram-negative bacteremia induces greater magnitude of

infl ammatory response then gram-positive bacteremia. Crit Care 2009; 14:R27.12. Moore L., Moore F., Todd S. et al. Sepsis in general surgery: the 2005–2007 National survey quality

improvement program perspective. Arch Surg 2010;145:695–700.13. Trzeciak S., Rivers E. Clinical manifestations of disordered microcirculatory perfusion in severe

sepsis. Crit Care 2005;9(S4):20–26.14. Spronk P., Zandrstra D., Ince C. Benche-to-bedside review: sepsis is disease of the microcirculation.

Crit Care 2004;8(6):462–468.15. Landry D., Oliver J. The Pathogenesis of vasodilatory shock. NEJM 2001;345: 588–595.16. Muller B, . BeckerK.. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis. Swiss

Med Wkly 2001;131:595–602 17. Becker KL., Nylen ES., White JC. et al. Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in

infl ammation, infection, and sepsis: a journey from calcitonin back to its precursors.J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1512–1525.

18. Zeni F., Vialon A., Tardy B., Vindimian M., Page Y., et al. Serum procalcitonin in sepsis: relation to severity and cytokines (TNF, IL-6, IL-8). 34th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 4–7 October 1994, Orlando: M1.

19. Gyton A., Hall J. Textbook of medical physiology. 10th edition. Philadelphia. Saunders;2000.20. Bernstein AD., Holt AW. Vasoactive drugs and the importance renal perfusion pressure. New Horiz

1995; 3: 650–661.21. LeDoux D., Astiz M., Carpati CM. et al. Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic

shock. Crit Care Med 2000; 28: 2729–2732.22. Bourgoin A., Leon M., Delmas A. et al. Increasing mean arterial pressure in patients with septic

shock: effects on oxygen variables and renal function. Crit Care Med 2000; 28: 2729–2732.23. Varpula M., Tallgren M., Saukkonen K. et al. Hemodynamic variables related to outcomes in septic

shock. Intensive Care Med 2005; 31: 780–786.

22

24. Dunser M., Takala J., Ulmer H. et al. Arterial blood pressure during early sepsis and outcome. Intensive Care Med 2009; 35: 1225–1233.

25. Dunser M., Ruokonen E., Pettila V. et al. Association of arterial blood pressure and vasopressor load with septic shock mortality: a post hoc-analysis of multicenter trial. Crit Care 2009, 13:R181.

26. Dunser M., Haasibeder WR. Sympathetic over stimulation duaring critical illness: advers effects of adrenergic stress. Intensive Care Med 2009; 34: 293–316.

27. Annane D., Vignon P., Renault A. et al. Norepinephrine plus dobutamine infusion versus epinephrine alone for management septic shock: randomized trial. Lancet 2007; 370: 676 –674.

28. Russel JA., Walley KP., Singer J. et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. NEJM 2008; 358: 877–887.

29. Katsaracakis S., Kapralou A., Theodorou D. et al. Refractory septic shock: effi cacy and safety of very high doses of norepinephrine. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28: 307–313.

30. Subramanian S., Yilmaz M., Rehman A. et al. Liberal versus conservative vasopressor use to maintain mean arterial blood pressure during resusitation of septic shock: an observational study. Intensive Care Med 2008; 34: 157–162.

31. Povoa PR., Cameiro AH., Riberio OS. et al. Infl uence of vasopressor agents in septic shock mortality. Results from from Portuguese Community-Aquired Sepsis Study(SaCiUCI-study). Crit Care Med 2009; 37:410–418.

32. Hollenberg S. Vasopressor support in septic shock. Chest 2007; 132: 1678–1681.33. Desjars P., Pinaud M., Tasseau F et al. A reappraisal of norepinephrine therapy in human septic shock.

Crit Care Med 1987; 15:134–137.34. Hesstlvik JP, Brodin B. Low dose norepinephrine in patients with septic shock and oliguria: effects on

after load, urine fl ow, oxygen transport. Crit Care Med 1989; 17:179–180.35. Martin C., Eon B., Saux P. et al. Renal effects of norepinephrine used to treat septic shock patients.

Crit Care Med 1990; 18: 282–285.36. Creuter J., De Backer D., Sakr Y. et al. Sublingual capnometry tracks microcirculatory change in

septic patients. Intensive Care Med 2006; 32: 516–523.37. Meier-Hellman A., Bredle DE., Specht M. The effects of low dose dopamine on splanchnic blood

fl ow and oxygen utilization in patients with septic shock. Intensive Care Med 1997; 23: 31–37.38. Marik P., Mohedin M. The contrasting effects dopamine and norepinephrine on systemic and

splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis.JAMA 1994; 272: 1354–1357.39. Martin C., Papazian L., Perrin C. et al. Norepinephrine or dopamine for treatment hyperdynamic

septic shock. Chest 1993; 103: 1826–1831.40. Regnier B., Ropin M., Gory G. et al. Haemodynamic effects of dopamine in septic shock. Intensive

Care Med 1977; 3: 47–53.41. Wilson RF., Sibbald WJ., Jaanimagi JL. et al. Haemodynamic effects of dopamine in critically ill

septic patients. J Surg Res 1976; 20: 163–172.42. Martin C., Viviand X., Leon M. Effects of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care

Med 2000; 28: 2758–2765.43. De Backer D., Creuter J., Silva E. et al. Effects of dopamine, norepinephrine, epinephrine on the

splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003; 31: 1659–1667.44. Flancbaum L., Dick M., Dasta J. et al. A dose –response study of phenylephrine in critically ill septic

surgical patients. Eur J Clin Parmacol 1997; 51: 461–465.45. Gregory JS., Bonfi glio MS., Dasta J. et al. Experience with phenylephrine as component pharmacologic

support of septic shock. Crit Care Med 1991; 19: 1395–1400.46. Wilson W., Lipman J., Scribante J. et al. Septic shock: does adrenaline have a role as fi rst-line inotrope

agent. Anaesth Intensive Care 1992; 20: 470–474.47. Moran JL., Peisach AR et al. Epinephrine as inotopic agent in septic shock: dose – profi le analysis.

Crit Care Med 1993; 21:70–77.

23

48. Mackenzie SJ., Kapadia F., Nimmo GR et al. Adrenaline for treatment septic shock: effects on haemodynamic and oxygen transport. Intensive Care Med 1991; 17:36–39.

49. Seguin P., Bellissant E., Le Tulzo Y. et al. Effects of epinephrine compared with combination dobutamine and norepinephrine on gastric perfusion in septic shock. Clin Pharmacol Ther 2002; 71:381–388.

50. Abboud J., Lerolle N., Urien S. et al. Pharmacokinetics of epinephrine in patients with septic shock: modelization and interaction with endogenous neurohormonal status. Crit Care 2009; 13:R120.

51. Kumar A., Schupp E., Bunnell E. et al. Cardiovascular response to dobutamine sress predicts outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care 2007; 12:R35.

52. Morelli A., Donati A., Ertner C. et al. Levosimendan for resuscitation the microcirculation in patients with septic shock: a randomized controlled trial. Crit care 2010, 14:R232.

53. Alhashemi JA., Alotaibi Q. Levosimendan versus dobutamine in septic shock. Crit Care 2009;13(S1):P171.

54. Noto A., Giacomini M., Palandi A. et al. Levosimendan in septic cardiac failure. Intensive Care Med 2005;31:164–165.

55. Morelli A., De Castro S., Teboul J-L. Effects levosimendan on systemic and regional hemodynamic in septic myocardial depression. Intensive Care Med 2005;31:638–644.

56. Antoniades C., Tousoulis D., Koumallos N. Levosimendan: beyond its inotopic effect in heart failure. Pharmacol Ther 2007; 114:184–197.

57. Delmas A., Leone M., Rousseau S. et al. Clinical review : vasopressin and terlipressinin septic shock patients. Crit care 2005; vol.9(2):212–222.

58. Landry DW., Levin HR., Gallant EM. et al. Vasopressin defi ciency contribute to the vasodilatation of septic shock. Circulation 1997;95:1122–1125.

59. Malay MB., Ashton R., Landry DW. Low dose of vasopressin in treatment vasodilatory septic shock. J Trauma 1999; 47:699–703.

60. Patel BM., Chittock DR., Russel JA. Benefi cial effects of shot-term vasopressin infusion duaring severe septic shock. Anesthesiology 2002; 96:576–582.

61. Russell JA., Walley K., Singer J. et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. NEJM 2008;358:877–887.

62. Polito A., Parisini E., Ricci Z. et al. Vasopressin for treatment vasodilatory shock: an ESICM systemic review and meta-analysis. Crit Care 2011, 15(S1):P92.

63. Morelli A., Ertmer C., Rehberg S. et al. Continuous terlipressin versus vasopressin infusiоn septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Crit Care 2009, 13:R130.

64. Руднов В.А., Бельский Д.В., Дехнич А.В и исследовательская группа РИОРИТа. Распростра-ненность инфекций в отделениях реанимации России. Клиническая микробиология и анти-микробная химиотерапия 2011; №4: 294–303.

65. De Backer D., Aldecoa C., Njimi H. et al. Dopamine versus norepinephrine in treatment of septic Shock: a meta-analysis. Crit Care Med 2012; 40(3): 725–730.

66. Hollenberg S. Vasoactive drugs in circulatory shock. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:847–855.67. Oberbeck R., Schmitz D., Wilsenack K. et al. Dopamine affects cellular immune functions during

polymicrobial sepsis. Intensive Care Med 2006; 32:731–739.68. Ngo N.T., Cao X.T., Kheen R., et al. Acute management of dengue shock syndrome: a randomized

double-blind comparision of 4 intravenous fl uid regimens in the fi rst hour. Clin Infect Dis 2001; 32:204–13.

69. Willis B.A., Dung N.M., loan H.T., et al. Comparision of three fl uid solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. New Engl J Med 2005; 353:877–89.

70. Dung N.M., Day N.P., Tam D.T., et al. Fluid replacement in dengue shock syndrome: a randomized double-blind comparision of four intravenous fl uid regimens. Clin Infect Dis 1999; 29:787–94.

71. В.А. Руднов, П.И. Миронов . Клинические рекомендации по ведению больных с тяжёлым сеп-

24

сисом и септическим шоком (Surviving Sepsis Campaign 2008): анализ и комментарии. Клини-ческая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008, том 10, № 3, С 192–200.

72. Padbury JF, Agata Y, Baylen BG, et al. Pharmokinetics of dopamine in critically ill newborn infants. J Pediatr 1990; 117:472–476.

73. Allen E, Pettigrew A, Frank D, et al. Alterations in dopamine clearance and catechol-0- methyltransferase activity by dopamine infusions in children. Crit Care Med 1997;25:181–189.

74. Goldstein B, Giroir B, Randolph A, et al . International pediatric sepsis consensus conference: defi nitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6:2–8.

75. Griffel MI, Kaufman BS. Pharmacology of colloids and crystalloids. Critical Care Clinics 1992;8: 235–53.

76. Ranjit S, Kisson N, Jayakumar I. Aggressive management of dengue shock syndrome may decrease mortality rate: a suggested protocol. Pediatr Crit Care Med 2005;6:412–9.

77. Min M, U T, Aye M, Shwe TN, Swe T. Hydrocortisone in the management of dengue shock syndrome. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1975;6:573–9.

78. Sumarmo, Talogo W, Asrin A, Isnuhandojo B, Sahudi A. Failure of hydrocortisone to affect outcome in dengue shock syndrome. Pediatrics 1982;69:45–9.

79. Khilnani Р Clinical management guidelines of pediatric septic shock. Indian Journal of Critical Care Medicine 2005;9;3; 164–172.

80. De Baker D., Biston P., Devient.J., Madl CH., Chochard D, Aldecoa C., , et al..Comparison of dopamine and norepinephinephrine in the treatment of shok. The New England Jornal of Medicine 2010, t.362, №9.s.779–789.