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华中科技大学同济医学院附属同济医院 丁 虎. 基因分型指导华法林使用 起始剂量. Warfarin Metabolism Pathway. CYP2C9 和 VKORC1 变异对华法林剂量的影响. N Engl J Med 2005;352:2285-93. PLos Genetics. 2009;115:3130-3138. A Genome-Wide Association Study. 国际华法林遗传药理学协会搜集了 5700 例使用华法林治疗的病人,其中 5052 例国际标准化比值在 2 到 3 之间的用于本研究的数据分析。 - PowerPoint PPT Presentation
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华中科技大学同济医学院附属同济医院
丁 虎
基因分型指导华法林使用起始剂量
Warfarin Metabolism Pathway
CYP2C9 和 VKORC1 变异对华法林剂量的影响
N Engl J Med 2005;352:2285-93
PLos Genetics. 2009;115:3130-3138 A Genome-Wide Association Study
国际华法林遗传药理学协会搜集了 5700例使用华法林治疗的病人,其中 5052例国际标准化比值在 2 到 3 之间的用于本研究的数据分析。 遗传药理法则 临床法则 固定剂量随机化 4/5的病人用于建模 1/5 病人用于验证遗传药理法则
获得精确剂量
从互连网获取结果
根据不同的目标 INR 数值计算华法林用量
随着研究的进展我们发现,临床因素、人口统计变异值以及两个基因的变异——CYP2C9 和 VKORC1 对病人华法林的剂量需求产生重要影响。
在 2007 年,食品和药品监管局( FDA )在华法林的产品说明上建议在使用Warfarin 前对 CYP2C9 和 VKORC1 进行基因检测,但是并没有提供一个使用遗传因素预测华法林个体治疗剂量的特殊方法。
华法林代谢通路关键酶变异的临床意义及临床检测
1.CYP2C9 突变的临床意义:
2. VKORC1 基因突变 VKORC1-8191 (VKORC1:-1639G>A, rs61162043),
突变使基因表达减低,需要用更大剂量的华法林3. CYP4F2 基因突变
CYP4F2 基因突变( (rs2108622, V433M) :
TT 基因型使其代谢还原型 Vitamin K 的活性减低 Vitamin K 的量 , 因此需要增加华法令的剂量(比 CC 型每天增加 1mg)
4. rs11676382 in GGCX 每个 G 需减少华法令剂量 6.1% 。
5. rs339097 in CALU
CALU 基因 rs339097 变异 G ,增加华法令剂量 14.5%
如何检测 ? 静脉采血 1-2ml ( 10分钟)基因组 DNA提取( 10分钟)
指导和提示临床华法林使用剂量
3130xl遗传分析仪器( 1 小时)
样品准备( 6-8小时)
每周二、周五进行基因分型指导华法林剂量检测,一般当天晚上会有结果,第二天报告可到临床医生手中。
身高 体重 合并用药
代谢异常个体在人群中比例多大?
病例 1.
60 岁男性 2009 年行冠脉搭桥 + 二尖瓣置换术,术后每日口服阿司匹林 1 片、华法林 2.5mg* 。 2010 年起间断出现肉眼血尿 , 多于就医用抗感染治疗。 2012 年9 月全程鲜红色,无痛,伴排尿困难、腰部酸胀。 2012 年 9 月 11 日 B 超提示“肾脏小结石和膀胱肿瘤”而手术,结果示膀胱内凝血块
患者 2012 年 9 月 11 日入院后即停用阿司匹林和华法林抗凝, 9 月 12 日 INR 5.64 。
基因分型提示患者 CYP2CP*3 为 CC 纯合突变型,属华法林极低剂量组,根据 NEJM 文献公式计算的建议剂量为 6 mg/week
结论: CYP2C9 突变型 VKORC1 突变型 建议: 建议剂量 6 mg/week
结论: CYP2C9 突变型 VKORC1 突变型
病例 2
病例 3
多 大 获 益 ? Epstein 896 病人 ( 基因分型 ) 随访 6 个月 Vs. 2688 历史对照 Mayo Clinic 与历史对照组相比,基因分型队列总体的住院
率下降 31% ,因出血或血栓的住院减少 28% 。 在应用华法林前对患者进行基因检测可能改善
应用华法林的安全性和有效性。
J Am Coll Cardiol 2010;55:2804-2812
临床快速诊断方法的建立
基因诊断项目转化的技术问题——以华法林基因诊断为例
传统检测方法的局限性酶切:容易出现假阳性和假阴性探针:灵敏度和特异性高,但价格昂贵测序:诊断金标准,但步骤繁琐 耗时长( 2 天),价格昂贵 专门机器,专门人员维护
不同检测方法比较
展望和小结
基因诊断在疾病易感风险预测,临床用药指导和安全评估
等个体化医疗中华法林的安全窗口
小, CYP2C9 , VKORC1, CYP4F2 和GGCX 基因
预报其使用剂量能明显改善临床实践,有重要临床意义