Роль системы управления рисками в профилактике

осложнений фармакотерапии

А.В. Астахова, В.К.Лепахин

Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств

Современные лекарства подобны атомной энергии - они могут принести как огромную пользу, так и огромный вред.

Сэр Деррик Данлоп Первый председатель Комитета по безопасности лекарств Великобритании

Рост численности серьезных, а также с летальными исходами НПР

• Осложнения лекарственной терапии вышли в США на 4-6- место среди основных причин смертности населения

• За период с 1998 по 2005 гг. по данным FDA: число сообщений о серьезных НПР при применении

рецептурных ЛС увеличилось в США в 2,6 раза (с 34 966 в 1998 г. до 89 842 в 2005) г.

• Число летальных исходов, вызванных рецептурными ЛС, увеличилось в 2,7 раза (с 5519 в 1998 г. до 15107 в 2005 г.)

• В целом число серьезных НПР (серьезных и летальных) выросло в 4 раза больше, чем число выписанных рецептов

Lazarou J и соавт.1998г.

Moore TJ, et al. Arch Intern Med  2007;167(16):1752-1759.

Статистика

• Более 120 ЛС средств отозваны с рынка ЕС за последние 10 лет в связи с проблемами безопасности

• 33% из них отозваны в первые 2 года после регистрации

• 50% в первые пять лет

В базе данных ВОЗ о НПР

более 5 000 000 сообщений

≈ 50% из них связаны с нерациональным

применением лекарственных средств, медицинскими ошибками и

недоучетом особенностей состояния организма больного

Динамика поступления сообщений о НПР

ЛПУ 726

Ф.К. 3482008 г.

2009 г. Рег.центры и ЛПУ – 3 336

Фарм.компании 2 721

1 074

6 057

2007 г. 192

2010 1кв.

Ожидается поступление10-12 тыс. сообщений2 228

В 6 раз

Биопрепараты и их аналоги

• Отмечается значительный рост числа биопрепаратов (БП)

(Увеличение на 12-15% в год)• В настоящее время на международном рынке – более

200 БП• Около 300 БП - на стадии клинических

исследований• БП составляют 22% и 24% от числа всех

инновационных препаратов, одобренных соответственно в ЕС и FDA к 2006 году.

Особенности биопрепаратов• Природные источники сырья• Видоспецифичность • Сложная структура молекулы• Высокий молекулярный вес• Зависимость активности /безопасности от многих

факторов • Разный механизм действия при разных заболеваниях• Сложный процесс производства – трудности

воспроизведения партий одного и того же препарата• Сложности тестирования• Выраженная иммуногенность• Канцерогенность

Различия между генериками и биоаналогами

• «Генерики» биологических продуктов не идентичны, они являются биоаналогами.

• Генерик- воспроизведенное лекарственное средство

• Генерик идентичен оригиналу по химической структуре, качеству, биоэквивалентности, дозировке, показаниям, профилю безопасности

Лекарственные средства на основе нанотехнологий

К настоящему времени невозможно предсказать каким будет генетический и

биологический ответ только на основании их уникальных необычных свойств

Поэтому требуется тщательное изучение безопасности нанотехнологического ЛС в

каждом конкретном случае его назначения

Система управления рисками (СУР)

Совокупность деятельности и мероприятий в области фармаконадзора, направленных на выявление, предотвращение и уменьшение

рисков, связанных с ЛС

Задачи СУР

• Разработка и реализация мер по снижению рисков

• Оценка соотношения пользы и риска• Оценка эффективности мер• Коррекция мер в случае необходимости

Система управления рисками разрабатывается :

• Для новых ЛС• Для новых ЛС при расширении

показаний к применению• Для ЛС, в отношении которых

появились новые данные о безопасности• По требованию контрольно-

разрешительных органов JAMA 2008 Oct. 300 (16); 1887-96

Согласно требованиям закона в странах ЕС и США

Фармацевтические компании обязаны представить

план управления рисками для каждого нового препарата

JAMA 2008 Oct. 300 (16); 1887-96

План управления рисками

Характеристика безопасности

План фармаконадзора

Оценка необходимости в дополнительных мероприятиях для

уменьшения рисков

Директива ЕС: ICHE2E

Характеристика безопасности лекарств

• По данным доклинических испытаний• По данным КИ• Неблагоприятные побочные реакции на

ЛС (выявленные и возможные риски, требующие дополнительного изучения)

• Взаимодействия с ЛС и пищевыми продуктами и травами.

Основные задачи фармаконадзора в системе управления рисками

Оценка рисковВыявление рисков

Уменьшение рисков Сообщение о рисках

План уменьшения рисков - составная часть плана управления рисками

План фармаконадзора

Оценка выявленных значимых рисков

Оценка потенциальных значимых рисков

Определение значимой недостающей информации

1 2

3

План фармаконадзораоснован на:

• Характеристике безопасности ЛС• Описании методов фармаконадзора• Плана действий для оценки

выявленных проблем безопасности

Меры по снижению рисков при применении ЛС

• Мед.руководства для специалистов и пациентов,

• Разъяснение условий применения ЛС,

• Ограничение числа назначаемых ЛС,

• Информированное согласие,

• Учет врачей, назначающих ЛС

• Учет пациентов, получающих ЛС

• Маркировка упаковки,• Административные

решения (ограничение применения ЛС, изм. дозировок и др.)

• Внесение предостережения в инструкцию,

• Письма-предупреждения для врачей и пациентов,

• Образовательные программы и коммуникационные связи.

Меры, принимаемые для снижения рисков

Препараты

Руководства для медработников и пациентов

Разъяснение условий прим

енения ЛС, в том

числе путем ограничения числа вы

писываем

ых

ЛС Инф

ормированное согласие

Регистрация врачей, назначающ

их ЛС

Регистрация пациентов

Маркировка упаковки

Ограничение распространения

Адм

инистративные реш

ения по ограничению распространения

Внесение вы

деленного предостережения в инструкцию

Письм

а-предупреждения для врачей и пациентов

Образовательны

е программ

ы и ком

муникационны

е связи

Изотретиноин + + + + + +Талидомид + + + + + + +Мизопростол + +Сибутрамин + +Рибавирин + + + +Варениклин + +Мифепристон + + + + +Клозапин + + + + +Линдан +

МизопростолMisoprostol – синтетический аналог простагландина

Е1.

Используется для профилактики и лечения язвенной болезни, а также для медикаментозного

прерывания беременности на ранних сроках совместно с Мифепристоном.

В России зарегистрирован под торговыми названиями:

Сайтотек, Миролют, Мизопростол, Мизопростол –ГПМЦ.

Серьезные НПР, возникающие при приеме Мизопростола

Гиперстимуляция матки с вероятностью ее разрыва. В некоторых случаях требуется гистерэктомия. Мизопростол противопоказан женщинам, имеющим в анамнезе операцию кесарева сечения или рубцы на матке.

Длительные и обильные кровотечения в постабортном периоде, требующие стационарного лечения.

Вероятность неполных абортов, требующих хирургического вмешательства.

По тератогенности мизопростол отнесен к категории «Х», что означает высокую вероятность рождения ребенка с аномалиями развития и уродствами.

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/19268slr037.pdf

ЕМЕА рекомендует приостановить действие лицензии на продажу Сибутрамина

Сибутрамин – средство для лечения ожирения

В ходе исследования SCOUT* было выявлено повышение риска развития серьезных сердечно - сосудистых осложнений

Полученные данные имеют большое клиническое значение, т.к. у пациентов с избыточной массой тела и ожирением имеется изначально высокий риск развития сердечно - сосудистых осложнений.

Результаты других доступных исследований свидетельствуют о недостаточной эффективности препарата и об отсутствии стойкого эффекта после его отмены. [1]

1. http://www.ema.europa.eu/home.htm

*Sibutramine Cardiovascular OUTcomes

Административные решения в отношении биопрепаратов

В постмаркетинговый период были внесены изменения в инструкции по применению примерно четверти ( 41 из 174) зарегистрированных

в странах ЕС и США препаратов

Меры по уменьшению рисков включали : 46 писем-предостережений, 19 предостережений,

выделенных в черной рамке и 17 – непосредственных встреч с профессионалами

Перечень ЛС, в отношении которых разработана СУР (1)

• Изотретиноин• Флутиказон• Золпидем• Кломипрамин• Напроксен• Бупропион• Варениклин• Диклофенак• Метформин• Интерферон бета-1б• Эксенатид• Целекоксиб

• Микофенолат • Мелоксикам• Ибупрофен• Тамоксифен• Норфлоксацин• Амиодарон• Нортриптилин• Пароксетин• Пегинтерферон альфа-

2а• Эпоэтин альфа• Ципрофлоксацин• Флуоксетин• Фентанил

• Сулиндак• Колхицин• Метилфенидат• Рибавирин• Варфарин• Панкреатин• Дулоксетин• Флюразепам• Эфализумаб• Рибавирин• Метоклопрамид• Инфликсимаб• Метилфенидат• Сальматерол• Фенопрофен

Перечень ЛС, в отношении которых разработана СУР (2)

• Арипипразол• Венлафаксин• Пимекролимус• Этанерцепт• Абакавир• Икодекстрин• Инсулин • Гемифлоксацин• Пироксикам• Офлоксацин• Формотерол• Адалимумаб• Индометацин

• Тамоксифен• Ацитретин• Устекинумаб• Атомоксетин• Будесонид• Нилотиниб• Имипрамин• Тестостерон• Топирамид• Кеторолак• Бозентан• Телбивудин• Невирапин

• Ритонавир• Леветирацетам• Телитромицин• Мефлохин• Лопинавир• Ламотриджин• Левофлоксацин• Флувоксамин• Прегабалин• Метоклопрамид• Мифепристон• Эпоэтин – бета• Омализумаб• Оланзапин

Меры, принимаемые для снижения рисков в России

• Образовательные программы

• Информационные письма, предоставляемые специалистам и в РЦ МБЛС

• Предложения по внесению изменений в инструкцию (для принятия административных решений)

• Получение информированного согласия пациента

• Подготовка рекомендаций по обеспечению безопасности применения ЛС (Варениклин, Сибутрамин, Золпидем)

• Ограничение поставок (только в стационары и отдельные аптеки)

Одновременное применение нескольких НПВС

Пациентке 60 лет, получающей в стационарных условиях терапию по поводу остеохондроза одновременно были назначены: крем «Ортофен» накожно, «Ксефокам» внутримышечно, «Индометацин» ректально. Через 7 дней данной терапии у пациентки развился гипертонический криз с преходящими нарушениями мозгового кровообращения.

Примечание ФЦМБЛС:Возможность повышения артериального давления

описана в инструкциях по применению данных препаратов.

Причинно-следственная связь между применением ЛС и развитием гипертонического криза - вероятная.

Одновременное применение нескольких НПВС

• Пациентку 32 лет с начала января 2010 года стали беспокоить лихорадка, увеличение лимфоузлов, болевой синдром. Для купирования данных симптомов больная самостоятельно применяла «Анальгин», «Темпалгин» и «Парацетамол». Спустя 1,5 месяца от появления первых симптомов заболевания пациентка была госпитализирована в тяжелом состоянии в стационар с диагнозом: множественная лимфома, гаптеновый агранулоцитоз, лекарственный гепатит. Несмотря на проводимую терапию состояние пациентки ухудшалось, что привело к развитию летального исхода.

Письма – предупреждения в региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств,

2009 год

№ Препарат (МНН и торговое наименование)

Наблюдаемые НПР

1

Варениклин (Чампикс) Риск развития нейропсихических реакций

2 Этанерцепт, инфликсимаб Риск развития серьезных инфекций, включая сепсис и туберкулез

3 Микофенолата мофетил (Селлсепт)

Риск развития ПМЛ (прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии)

4 БАДы, содержащие силденафил

НПР со стороны сердечно-сосудистой системы

Письма – предупреждения в региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств, 2009 год

№ Препарат (МНН и торговое наименование)

Наблюдаемые НПР, административные меры

1 Нейролептики Риск развития венозной тромбоэмболии

2 Варениклин (Чампикс) Руководство для пациентов для профилактики возникновения НПР

3 Тиболон (Ливиал) Риск развития рецидива рака4 Ампренавир,

фосампренавирРиск развития инфаркта миокарда

5 Эфализумаб (Раптива) Приостановления действия лицензии на территории ЕС

6 Мефлохин (Лариам) Риск развития пневмонии, в том числе со смертельным исходом

«Большинству людей кажется, что таблетки – это снайперская пуля, без

промаха поражающая мишень. На самом деле она больше похожа на

осколочный снаряд, бьющий « по площади»

Е.М. Тареев

Благодарю за внимание !

Правила управления рисками

• Характеристика безопасности• План действия по оценке безопасности• Рекомендации по уменьшению рисков• Оценка результатов по реализации

рекомендации.

Требования к регистрации биоаналогов

• Доказательство сопоставимости с оригиналом

• Сопоставимость биоаналогичного продукта рассматривается для:

Лекарственного продуктаАктивной субстанции

• Недостаточность сравнения по фармакопейной статье либо другим опубликованным данным

Регистрация биоаналогов: Безопасность - клинические и

постмаркетинговые исследования

• Безопасность должна быть подтверждена для значительного числа пациентов

• Изучение иммуногенности• Необходимость предоставления планов

управления рисками и фармаконадзора

Регистрация биоаналогов• Проведение доклинических и клинических

исследований с целью определения разницы в ответах на аналоги и оригинальный препарат

• Необходимы клинические исследования для доказательства эффективности

• Эффективность и безопасность оригинального продукта подтверждается для каждого из показаний к применению

Административные решения в отношении биопрепаратов

• В инструкции на 41 биопрепарат из 175, зарегистрированных в США и ЕС, были внесены изменения (за исключением вакцин, аллергенов и продуктов, предназначенных для трансфузии).

• 82 административных решения было принято в отношении этих препаратов (46 «писем – предостережений» специалистам, 17 - коммуникаций с профессионалами, 19 предостережений в черной рамке

JAMA. 2008;300(16):1887-1896.

Меры, принимаемые для снижения рисков в России

• Образовательные программы

• Информационные письма, предоставляемые специалистам и в РЦ МБЛС

• Предложения по внесению изменений в инструкцию (для принятия административных решений)

• Получение информированного согласия пациента

• Подготовка рекомендаций по обеспечению безопасности применения ЛС (Варениклин, Сибутрамин, Золпидем)

• Ограничение поставок (только в стационары и отдельные аптеки)

Данные меры по снижению рисков при применении ЛС были применены в отношении следующих препаратов:

• Изотретиноин

• Талидомид

• Мизопростол• Сибутрамин• Рибавирин

• Варениклин• Мифепристон

• Клозапин

ЗаключениеВ основе фармаконадзора лежат

следующие 3 элемента:1. Оценка выявленных значимых рисков2. Оценка потенциальных значимых

рисков3. Определение значимой недостающей

информации

«Большинству людей кажется, что таблетки – это снайперская пуля, без

промаха поражающая мишень. На самом деле она больше похожа на осколочный снаряд, бьющий « по

плошади»

Е.М. Тареев Е.М. Тареев