Противовоспалительная активность отечественного препарата - производного бициклических

бисмочевин.

Хазиахметова В.Н.Казанский (Приволжский) федеральный

университет

Роль воспаления

• Воспаление является защитно-приспособительной реакцией организма на повреждение.

• Возникает в ответ на воздействие различных агентов экзогенной и эндогенной природы и развивается как стереотипный, комплексный, динамичный процесс, состоящий из серии биологических причинно-следственных явлений1

1. Goodman and Gilmans the phar-macological basis of therapeutics. New York: McGraw- Hill, 2006;

Роль воспаления

• Нейровоспаление - тяжелая депрессия, шизофрения

• Блокада нейровоспаления вероятно является одним из механизмов действия антидепрессантов, нейролептиков1,2,3

1. Hashioka S. Antidepressants and neuroinflammation: Can antidepressants calm glial rage down? Mini Rev Med Chem. 2011 Jun;11(7):555-64. 2. Hashioka S, McGeer PL, Monji A, Kanba S. Anti-inflammatory effects of antidepressants: possibilities for preventives against Alzheimer's disease.Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009 Mar;9(1):12-9.3. Sinead M. O’Brien, Lucinda V. Scott and Timothy G. Dinan. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004; 19: 397–403.

Мебикар(тетраметилтетраазабициклооктандион)

• Транквилизатор /производное бициклических бисмочевин

• Впервые экспериментально изучен И.Е.Зимаковой г.Казань – 1977-1978 г.г.

• C 1979г широкое клиническое применение: действие не сопровождается вялостью, сонливостью, миорелаксирующим действием, торможением психических и двигательных реакций, не вызывает зависимости, не кумулирует, обладает гиполипидемическим действием1,2,3.

1. Вальдман А.В., Заиконникова И.В., Козловская М.М., Зимакова И.Е. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1980, № 5, с. 568-570.2. Зимакова И.Е., Гараев Р.С., Салихова Р.Р., Тагирова Т.С. Тезисы докладов II Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1995, с.295-296.3. Щербатенко Л.А., Тагирова Т.С., Камбург Р.А. Казанский медицинский журнал, 1986; № 3-5, с. 321-325.

Задачи исследования (1)

Сравнительное изучение противовоспалительной активности

(резорбтивное действие) мебикараамитриптилина диазепама

Задачи исследования (2)

Изучение влияния на перекисное окисление липидов (ПОЛ) в тканях органов на фоне острого каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения мебикараамитриптилинадиазепама

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

• 83 белых лабораторных крысах обоего пола массой 150 – 230 г

• Модель воспаления – субплантарные инъекции каррагенина-лямбда (1%, Sigma) в задние лапы крыс в объеме 0.1 мл.

• Плетизмометр Ugo Basile (Италия) – объем лап крыс (отек) до введения провоспалительного агента и через 1, 2, 3, 6 и 24 ч после его введения.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Содержание диеновых конъюгатов полиненасыщенных жирных кислот (ДК) в гомогенатах органов определяли по поглощению экстрактов (среда - гептан-изопропиловый спирт) в ультрафиолетовой области при длине волны 233 нм.

• Содержание ТБК-взаимодействующих соединений определяли по цветной реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой, измеряя оптическую плотность при 532 нм.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Результаты исследования обработаны с помощью программы Statistica 511, для оценки достоверности разницы между группами использовали критерий Манна-Уитни, при р<0,05 различия считались достоверными.

Лекарственные средстваМебикар

- дневной транквилизатор (анксиолитик)

• Дозы: 10 мг/кг, 100 мг/кг, 300

мг/кг 1000 мг/кг в сутки (Мебикар, ОАО «Татхимфармпрепараты», Россия, таблетки)

• Режим введения: 6 дней внутрь до моделирования отека и 1 день после.

N

NN

NO O

Лекарственные средства• Амитриптилин –

трициклический антидепрессант - неселективный ингибитор обратного захвата норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ).

• Дозы: 1 мг/кг, 3 мг/ кг, 10 мг/кг в сутки (Лечива, таблетки)

• Режим введения: 6 дней внутрь до моделирования отека и 1 день после.

N

Лекарственные средства

• Диазепам – транквилизатор (анксиолитик) - агонист бензодиазепиновых рецепторов

• Дозы: 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1 мг/кг (Alkaloid, Македония,таблетки)

• Режим введения: 6 дней внутрь до моделирования отека и 1 день после.

N

N

Cl

O

На сроке 1 час М.в дозах 10, 100, 300, 1000 мг/кг подавлял развитие отека на 50%, 61%, 30%, 30%. На сроке максимального развития воспаления (2 часа) угнетение отечной реакции составило 56%, 47%, 30%, 38%. Наиболее длительное противовоспалительное действие в дозах 10 мг/кг и 100 мг/кг, сохранялось до 24 часов.

Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным введением каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного лечебно-

профилактического введения мебикара в динамике (n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем)

А. во всех исследуемых дозах проявлял противовоспалительное действие на сроке развития отека - 3 часа, угнетая отечную реакцию на 41%, 33%, 35%. Максимальный и наиболее длительный (до 6 часов) эффект амитриптилин проявил в дозе 1 мг/кг, подавляя отек на 27-41% на различных сроках исследования.

Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным введением каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного

лечебно-профилактического введения амитриптилина в динамике

( n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем)

Д. в дозе 0,3 мг/кг на сроках 1ч и 2 ч от начала развития воспаления подавлял отечную реакцию на 37% и 51%.

Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным введением каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного

лечебно-профилактического введения диазепама в динамике

(n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем)

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в гомогенатах печени крыс на фоне острого

каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара, амитриптилина, диазепама

n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем - p<0,05 по сравнению с интактными

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в гомогенатах селезенки крыс на фоне острого

каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара, амитриптилина, диазепама

n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в мозговой ткани крыс на фоне острого

каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара,

амитриптилина, диазепама

n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем - p<0,05 по сравнению с интактными

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в сердце крыс на фоне острого каррагенинового

воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара

n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в сердце крыс на фоне острого каррагенинового

воспаления и лечебно-профилактического введения амитриптилина

n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем

*

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в сердце крыс на фоне острого каррагенинового

воспаления и лечебно-профилактического введения диазепама

n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем

*

*

ВЫВОДЫ

1. Амитриптилин, диазепам и мебикар при резорбтивном действии на модели каррагенинового воспаления проявляют противовоспалительную активность.

2. Противовоспалительное действие мебикара отличается от амитриптилина и диазепама большей выраженностью и продолжительностью.

ВЫВОДЫ

3. Мебикар, так же как и амитриптилин, и диазепам при резорбтивном противовоспалительном действии проявляет кардиотропные свойства, снижая интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях миокарда.